NO175882B - Fremgangsmåte ved fremstilling av parenterale, antiparasittiske formuleringer av forbindelsen 25-cykloheksyl-avermectin B1 - Google Patents

Fremgangsmåte ved fremstilling av parenterale, antiparasittiske formuleringer av forbindelsen 25-cykloheksyl-avermectin B1 Download PDF

Info

Publication number
NO175882B
NO175882B NO901637A NO901637A NO175882B NO 175882 B NO175882 B NO 175882B NO 901637 A NO901637 A NO 901637A NO 901637 A NO901637 A NO 901637A NO 175882 B NO175882 B NO 175882B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
avermectin
formulations
parenteral
cyclohexyl
Prior art date
Application number
NO901637A
Other languages
English (en)
Other versions
NO175882C (no
NO901637D0 (no
NO901637L (no
Inventor
Stephen Richard Wicks
Edward Davison
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898908071A external-priority patent/GB8908071D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO901637D0 publication Critical patent/NO901637D0/no
Publication of NO901637L publication Critical patent/NO901637L/no
Publication of NO175882B publication Critical patent/NO175882B/no
Publication of NO175882C publication Critical patent/NO175882C/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/10Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en parenteral formulering av 25-cykloheksyl-avermectin Bl.
Forbindelsen har formelen (I)
Denne forbindelsen er medlem av avermectin-familien, som er beskrevet i EP 0214731. Avermectinene er meget aktive antiparasittiske midler med spesiell anvendelse som an-thelmintika, ectoparasiticider, insekticider og acari-cider.
Antiparasittiske midler blir på passende måte administrert til dyr ved å bruke parenterale, subkutane eller intramuskulære formuleringer. Vann er generelt en passende væske for injeksjon, men avermectiner har en meget lav løselighet i vann og enkle vandige løsninger er altfor fortynnet til å kunne brukes. Enkelte avermectiner kan løses i vann ved å bruke overflateaktive stoffer som løselighetsforbedrende midler og passende organiske ko-løsningsmidler og erholde en micellisk løsning som beskrevet i US 4389397. Slike formuleringer gir imidlertid ikke de doser av aktive forbindelser som er påkrevet for å fjerne både indre og ytre parasitter hos dyr.
EP 14 6414 beskriver ko-løsningsmiddel-løsninger av avermectiner i en blanding av glyserolformal og propylenglykol eller i propylenglykol inneholdende en liten meng-de vann, for parental anvendelse. Propylenglykol er imidlertid kjent for å medføre irritasjoner ved subkutan eller intramuskulær injeksjon. I tillegg kan mindre meng-der vann i disse formuleringer medføre hydrolytisk ned-bryting av avermectinet.
Slike formuleringer som inneholder vann-blandbare organiske løsningsmidler for avermectin, har en tendens til å gi uønsket lokal utfelling av avermectin på injeksjonsstedet. Dette kan resultere i irritasjon og oppsvulming av injeksjonsstedet og i utilstrekkelig og ikke vedvarende antiparasittisk virkning.
Det kommersielt tilgjengelige middel "Ivomec injectable for cattle", en ko-løsningsmiddelformulering av et avermectin kjent som ivermectin, kan bare brukes ved subkutan anvendelse og kan medføre irritasjon og oppsvulming på inj eksj onsstedet.
En alternativ metode for å frembringe en injiserbar løs-ning av et avermectin er å oppløse avermectinet i en far-masøytisk akseptabel olje. Bruk av arachis- (peanøtt) og bomullsfrø-oljer, samt etyloleat, som løsningsmiddel for enkelte avermectiner er beskrevet i britisk patent 2166-43 6. Arachisolje og bomullsfrøolje gir imidlertid ikke en løsning med minst 1 % w/v konsentrasjon av forbindelse 1, som er det generelt ønskede for veterinærprodukter. Vete-rinær-formuleringer blir vanligvis anvendt eller lagret på gårder ved lave temperaturer, ned til 4 "C og til og med lavere, og selv om avermectinet er tilstrekkelig løselig i oljen ved vanlig romtemperatur, kan det felles ut eller danne en overmettet løsning når det utsettes for lave temperaturer og på denne måte bli ustabilt. Rent etyloleat og blandinger av oljer som inneholder en stor andel etyloleat, angriper i uakseptabel grad visse plast-eller gummikomponenter som er vanlige i veterinærsprøy-ter. Av denne årsak kan ikke ren sesamolje brukes som et injiserbart løsningsmiddel under praktiske feltforhold.
Foreliggende oppfinnelse er ment å frembringe en parenteral formulering av forbindelsen (i), hvilken formulering er effektivt både mot indre og ytre parasitter og tole-reres godt av dyr, både ved subkutan og intramuskulær injeksjon og er kompatibel med vanlig injeksjons-utstyr.
I henhold til oppfinnelsen frembringes en løsning av 25-cykloheksyl-avermectin Bl, forbindelse I, i et løsnings-middel bestående av 50 - 95 volum-% sesamolje og resten etyloleat.
Den foretrukne løsningsmiddelblandingen består av 75 - 90 % sesamolje og resten etyloleat.
Det foretrukne innhold av avermectin for subkutan eller intramuskulær injeksjon er 1 - 30 mg/ml og mest foretruk-ket ca. 10 mg/ml.
Formuleringene i henhold til oppfinnelsen er en-faseløs-ninger og er effektive ved behandling av en rekke forhold forårsaket av endoparasitter spesielt helminthiasis, som vanligvis er forårsaket ev en gruppe parasittormer beteg-net som nematoder og som kan medføre betydelig økonomisk tap ved produksjon av svin, får, hester, storfe og også påvirke husdyr og fjærfe. Forbindelsene er også effektive mot andre nematoder som påvirker forskjellig dyrearter, f.eks. Dirofilaria hos hunder, og forskjellige parasitter som kan infisere mennesker, inklusive gastro-intestinale parasitter såsom Anclystoma f Necator, Ascaris. Stroncrvlo-ider, Trichinella. Capillaria. Trichuris, Enterobius og
parasitter som fins i blod eller annet vev og organer som f.eks. filiarialormer og de ekstra-intestinale former av
Stronayloider og Trichinella.
Formuleringene i henhold til oppfinnelsen er også verdi-fulle ved behandling av ectoparasittiske infeksjoner, spesielt anthropod-ectoparasitter hos dyr og fugler, som f.eks. blodmidd, midd, lus, fluer, spyfluer, bitende insekter og migrerende tovingede larver som kan påvirke krøtter og hester.
Det er uventet funnet at formuleringene i henhold til oppfinnelsen har egenskaper som er overlegne i forhold til de kjente formuleringer som er nevnt over, ved at de utviser liten eller ingen irritasjoner på injeksjonsstedet ved administrering til dyr ved subkutane eller intramuskulære injeksjoner og gir vedvarende antiparasittisk virkning.
En annen fordel med løsningene i henhold til oppfinnelsen er at når formuleringsbeholderen inneholder estere av umettede syrer, er avermectinet beskyttet mot luftoksyd-ering ved lengre tids lagring.
Løsningene i henhold til oppfinnelsen kan enkelt frem-stilles ved oppløsning av forbindelse I i sesamoljeetyl-oleatblanding og steriliseres og pakkes for administrering på vanlig måte.
Formuleringene i henhold til oppfinnelse blir nå beskrevet ved de følgende illustrerende eksempler.
Eksempler
Løsninger av 25-cykloheksyl-avermevtin Bl i oljeformuler-ingene ble fremstilt og testet ved metodene angitt nedenfor.
Eksempel 1
Følgende ingredienser ble brukt for å fremstille en injiserbar løsning inneholdende 10 mg av forbindelse I i 1 ml nominell 90/10 blanding av sesamolje og etyloleat :
Etyloleatet og sesamoljen ble blandet og varmet opp til 80 °C under nitrogenspyling. Forbindelse I ble deretter tilsatt til de varme oljene til den var oppløst, og den resulterende løsning ble raskt avkjølt, og volumet ble om nødvendig justert til 1 ml med sesamolje. Denne endelige løsningen ble sterilisert ved membran-filtrering og pakket aseptisk.
Eksempel 2
Ved å anvende metoden i eksempel 1 ble følgende ingredienser brukt for å fremstille en injiserbar løsning inneholdende 10 mg av forbindelse I i 1 ml av en nominell 50/50 blanding av sesamolje og etyloleat:
Eksempel 3
Ved å bruke metoden i eksempel 1 ble følgende ingredienser brukt for å fremstille en injiserbar løsning inneholdende 10 mg av forbindelse I i 1 ml av en nominell 75/25 blanding av sesamolje og etyloleat:
Eksempel 4
Effekten av forbindelse I mot ectoparasitter ble bestemt ved å bruke en modifikasjon av metoden beskrevet av L. G. Cramer et al. i Vet, record. (1988), 122. 611-612.
Forbindelse I ble administrert til to grupper storfe ved subkutan injeksjon i en dose på 2 00 jig/kg på dag 0. Gruppe A fikk forbindelse I i en vandig micelle-formulering i henhold til US 4389397, inneholdende 2,5 mg av forbindelse I, 120 g Tween 80<®>, 200 mg glyserol-formal, ca. 10 mg benzylalkohol og resten vann pr. ml formulering.
Gruppe B ble behandlet med forbindelse I i formuleringen i eksempel 1. De behandlede grupper, sammen med en kon-trollgruppe for hver behandling, ble deretter infisert med Boophilus microplus-larver på dag 0, 2 og 4, og midden fikk utvikle seg til voksne individer. De resulterende blodfylte voksne midd av hunnkjønn ble samlet opp mellom dag 21 og 32, og det daglige talte antall er vist i tabell 1.
Behandling med formuleringen i eksempel 1 forsinket både produksjonen av voksne midd av hunnkjønn og resulterte i færre oppsamlede midd.
Eksempel 5
Toleransen overfor avermectin-formuleringer ble bestemt etter injeksjon i semimembran-muskelen hos storfe. Dyrene ble humant avlivet 7 og 14 dager etter behandlingen, og injeksjonsområdet og det omkringliggende vev ble fjernet. Vevene ble undersøkt ved masse-patologi, og lesjonene på insjeksjonsstedet ble evaluert ifølge systemet beskrevet nedenfor.
0 = normalt, ingen synlige lesjoner
1 = lite arr
2 = stort arr
3 = innkapslinger < 1,0 cm<3>
4 = innkapslinger > 1,0<2,5 cm<3>
5 = innkapslinger > 2,5 cm<3>
Poengtallene 0, 1 og 2 betraktes som akseptable. Verdier større enn 2 har innkapslinger. Forbindelse I i formuleringene i eksemplene 1 og 2 ble administrert til storfe ved intramuskulær injeksjon i en dose på 2 00 jig/kg. Injeksjonsstedets toleranse ble sammenlignet med tilsva-rende for det antiparasittiske middel Ivermectin (Vare-merke; "Ivomec for cattle") gitt i samme dose på samme måte.
Forbindelse I i formuleringen i eksempel 1 og 2 ble godt tolerert med noen få mindre lesjoner 7 døgn etter injek-sjonen, som forsvant fullstendig etter 14 døgn. I motset-ning til dette ble Ivomec dårlig tolerert etter 7 døgn med innkapslinger som fremdeles var synlige 14 døgn etter behandlingen.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en parenteral løsning av 25-cykloheksyl-avermectin Bl, karakterisert ved at den omfatter oppløs-ning av 25-cykloheksyl-avermectin Bl i et løsningsmiddel bestående av 50 - 95 volum-% sesamolje og resten etyloleat.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at løsningsmiddelet inneholder 75 - 9 0 volum-% sesamolje og resten etyloleat.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 - 2, karakterisert ved at den erholdte løsnin-gen inneholder 1-30 mg/ml 25-cykloheksyl-avermectin Bl.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at løsningen inneholder ca. 10 mg/ml 25-cykloheksyl-avermectin Bl.
NO901637A 1989-04-11 1990-04-10 Fremgangsmåte ved fremstilling av parenterale, antiparasittiske formuleringer av forbindelsen 25-cykloheksyl-avermectin B1 NO175882C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898908071A GB8908071D0 (en) 1989-04-11 1989-04-11 Antiparasitic formulations
SG27894A SG27894G (en) 1989-04-11 1994-02-22 Injectable compositions containing 25-cyclohexyl-avermectin B1

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901637D0 NO901637D0 (no) 1990-04-10
NO901637L NO901637L (no) 1990-10-12
NO175882B true NO175882B (no) 1994-09-19
NO175882C NO175882C (no) 1994-12-28

Family

ID=26295191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901637A NO175882C (no) 1989-04-11 1990-04-10 Fremgangsmåte ved fremstilling av parenterale, antiparasittiske formuleringer av forbindelsen 25-cykloheksyl-avermectin B1

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0393890B1 (no)
JP (1) JPH0647548B2 (no)
CN (1) CN1035356C (no)
AP (1) AP133A (no)
AU (1) AU609660B2 (no)
CY (1) CY1777A (no)
DK (1) DK0393890T3 (no)
EG (1) EG18956A (no)
ES (1) ES2052173T3 (no)
FI (1) FI92015C (no)
GR (1) GR3005794T3 (no)
HK (1) HK39294A (no)
NO (1) NO175882C (no)
OA (1) OA09203A (no)
RU (1) RU1836084C (no)
SG (1) SG27894G (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19613972A1 (de) * 1996-04-09 1997-10-16 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl
EP0928136B1 (en) * 1996-06-05 2003-10-22 Ashmont Holdings Limited Injectable compositions
DE19638045A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-19 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen
KR20000025762A (ko) * 1998-10-14 2000-05-06 유충식 이버멕틴류의 가용화 조성물
GB9827727D0 (en) 1998-12-16 1999-02-10 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
NZ590141A (en) * 2008-06-24 2012-05-25 Merial Ltd Anthelminthic formulations including castor oil and another vegetable oil
CA2750626C (en) * 2009-02-16 2013-10-01 Pfizer Inc. High dosage doramectin formulation
WO2011043962A2 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Wyeth Llc Compositions comprising adjuvant, macrolide and proteinaceous antigen and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1182857B (it) * 1984-09-14 1987-10-05 Glaxo Group Ltd Composti antibiotici, composizioni antiparassitarie che li contengono e procedimento per prepararli ed applicarli
ES8802229A1 (es) * 1985-04-30 1988-04-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos.
US4707470A (en) * 1985-05-17 1987-11-17 Smithkline Beckman Corporation Polyene antibiotic emulsion formulation
EP0285561A3 (de) * 1987-03-27 1989-10-25 Ciba-Geigy Ag Parasitizide und insektizide Milbemycin-Derivate
ATE87926T1 (de) * 1987-11-09 1993-04-15 Pfizer Ethylierte avermectine.

Also Published As

Publication number Publication date
FI92015C (fi) 1994-09-26
RU1836084C (ru) 1993-08-23
FI901816A0 (fi) 1990-04-10
CN1035356C (zh) 1997-07-09
SG27894G (en) 1995-03-17
FI92015B (fi) 1994-06-15
NO175882C (no) 1994-12-28
CY1777A (en) 1995-10-20
DK0393890T3 (da) 1992-09-28
EP0393890A1 (en) 1990-10-24
AU5311990A (en) 1990-11-08
AP9000174A0 (en) 1990-04-30
ES2052173T3 (es) 1994-07-01
JPH02290820A (ja) 1990-11-30
JPH0647548B2 (ja) 1994-06-22
AP133A (en) 1991-06-05
OA09203A (fr) 1992-06-30
GR3005794T3 (no) 1993-06-07
NO901637D0 (no) 1990-04-10
HK39294A (en) 1994-05-06
CN1046282A (zh) 1990-10-24
EG18956A (en) 1994-04-30
EP0393890B1 (en) 1992-08-12
NO901637L (no) 1990-10-12
AU609660B2 (en) 1991-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0732936B1 (de) Adjuvans für antigene, verfahren zur herstellung und verwendung
EP1136081B1 (en) Sustained-release compositions for the parenteral administration of macrolides
DE69432982T2 (de) Pour-on formulierung enthaltend polymerische material, glykole und glyzeriden
DE60038106T3 (de) Anthelmintische zusammensetzungen
CA2022892A1 (en) Long active injectable formulations containing triacetin
DE102004021281A1 (de) Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
JPH05246893A (ja) 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤
NO175882B (no) Fremgangsmåte ved fremstilling av parenterale, antiparasittiske formuleringer av forbindelsen 25-cykloheksyl-avermectin B1
US6001822A (en) Antiparasitic formulations
RU2591082C2 (ru) Антипаразитарная композиция, содержащая макроциклический лактон и левамизол, и способ лечения паразитарной инфестации
CA2014157C (en) Antiparasitic formulation containing 25-cyclohexyl-avermectin b1
KR920006913B1 (ko) 구충제 제형
DE4445074A1 (de) Adjuvans für Antigene, Verfahren zur Herstellung und Verwendung
BRPI0101090B1 (pt) Composition for parenteral administration understanding a macrolíde compound of the class of milbemicines

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired