NO175882B - Fremgangsmåte ved fremstilling av parenterale, antiparasittiske formuleringer av forbindelsen 25-cykloheksyl-avermectin B1 - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av parenterale, antiparasittiske formuleringer av forbindelsen 25-cykloheksyl-avermectin B1 Download PDFInfo
- Publication number
- NO175882B NO175882B NO901637A NO901637A NO175882B NO 175882 B NO175882 B NO 175882B NO 901637 A NO901637 A NO 901637A NO 901637 A NO901637 A NO 901637A NO 175882 B NO175882 B NO 175882B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- avermectin
- formulations
- parenteral
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 19
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title description 4
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 title description 3
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 12
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 claims 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 5
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940007210 ivomec Drugs 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 2
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 2
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000257161 Calliphoridae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241000238680 Rhipicephalus microplus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en parenteral formulering av 25-cykloheksyl-avermectin Bl.
Forbindelsen har formelen (I)
Denne forbindelsen er medlem av avermectin-familien, som er beskrevet i EP 0214731. Avermectinene er meget aktive antiparasittiske midler med spesiell anvendelse som an-thelmintika, ectoparasiticider, insekticider og acari-cider.
Antiparasittiske midler blir på passende måte administrert til dyr ved å bruke parenterale, subkutane eller intramuskulære formuleringer. Vann er generelt en passende væske for injeksjon, men avermectiner har en meget lav løselighet i vann og enkle vandige løsninger er altfor fortynnet til å kunne brukes. Enkelte avermectiner kan løses i vann ved å bruke overflateaktive stoffer som løselighetsforbedrende midler og passende organiske ko-løsningsmidler og erholde en micellisk løsning som beskrevet i US 4389397. Slike formuleringer gir imidlertid ikke de doser av aktive forbindelser som er påkrevet for å fjerne både indre og ytre parasitter hos dyr.
EP 14 6414 beskriver ko-løsningsmiddel-løsninger av avermectiner i en blanding av glyserolformal og propylenglykol eller i propylenglykol inneholdende en liten meng-de vann, for parental anvendelse. Propylenglykol er imidlertid kjent for å medføre irritasjoner ved subkutan eller intramuskulær injeksjon. I tillegg kan mindre meng-der vann i disse formuleringer medføre hydrolytisk ned-bryting av avermectinet.
Slike formuleringer som inneholder vann-blandbare organiske løsningsmidler for avermectin, har en tendens til å gi uønsket lokal utfelling av avermectin på injeksjonsstedet. Dette kan resultere i irritasjon og oppsvulming av injeksjonsstedet og i utilstrekkelig og ikke vedvarende antiparasittisk virkning.
Det kommersielt tilgjengelige middel "Ivomec injectable for cattle", en ko-løsningsmiddelformulering av et avermectin kjent som ivermectin, kan bare brukes ved subkutan anvendelse og kan medføre irritasjon og oppsvulming på inj eksj onsstedet.
En alternativ metode for å frembringe en injiserbar løs-ning av et avermectin er å oppløse avermectinet i en far-masøytisk akseptabel olje. Bruk av arachis- (peanøtt) og bomullsfrø-oljer, samt etyloleat, som løsningsmiddel for enkelte avermectiner er beskrevet i britisk patent 2166-43 6. Arachisolje og bomullsfrøolje gir imidlertid ikke en løsning med minst 1 % w/v konsentrasjon av forbindelse 1, som er det generelt ønskede for veterinærprodukter. Vete-rinær-formuleringer blir vanligvis anvendt eller lagret på gårder ved lave temperaturer, ned til 4 "C og til og med lavere, og selv om avermectinet er tilstrekkelig løselig i oljen ved vanlig romtemperatur, kan det felles ut eller danne en overmettet løsning når det utsettes for lave temperaturer og på denne måte bli ustabilt. Rent etyloleat og blandinger av oljer som inneholder en stor andel etyloleat, angriper i uakseptabel grad visse plast-eller gummikomponenter som er vanlige i veterinærsprøy-ter. Av denne årsak kan ikke ren sesamolje brukes som et injiserbart løsningsmiddel under praktiske feltforhold.
Foreliggende oppfinnelse er ment å frembringe en parenteral formulering av forbindelsen (i), hvilken formulering er effektivt både mot indre og ytre parasitter og tole-reres godt av dyr, både ved subkutan og intramuskulær injeksjon og er kompatibel med vanlig injeksjons-utstyr.
I henhold til oppfinnelsen frembringes en løsning av 25-cykloheksyl-avermectin Bl, forbindelse I, i et løsnings-middel bestående av 50 - 95 volum-% sesamolje og resten etyloleat.
Den foretrukne løsningsmiddelblandingen består av 75 - 90 % sesamolje og resten etyloleat.
Det foretrukne innhold av avermectin for subkutan eller intramuskulær injeksjon er 1 - 30 mg/ml og mest foretruk-ket ca. 10 mg/ml.
Formuleringene i henhold til oppfinnelsen er en-faseløs-ninger og er effektive ved behandling av en rekke forhold forårsaket av endoparasitter spesielt helminthiasis, som vanligvis er forårsaket ev en gruppe parasittormer beteg-net som nematoder og som kan medføre betydelig økonomisk tap ved produksjon av svin, får, hester, storfe og også påvirke husdyr og fjærfe. Forbindelsene er også effektive mot andre nematoder som påvirker forskjellig dyrearter, f.eks. Dirofilaria hos hunder, og forskjellige parasitter som kan infisere mennesker, inklusive gastro-intestinale parasitter såsom Anclystoma f Necator, Ascaris. Stroncrvlo-ider, Trichinella. Capillaria. Trichuris, Enterobius og
parasitter som fins i blod eller annet vev og organer som f.eks. filiarialormer og de ekstra-intestinale former av
Stronayloider og Trichinella.
Formuleringene i henhold til oppfinnelsen er også verdi-fulle ved behandling av ectoparasittiske infeksjoner, spesielt anthropod-ectoparasitter hos dyr og fugler, som f.eks. blodmidd, midd, lus, fluer, spyfluer, bitende insekter og migrerende tovingede larver som kan påvirke krøtter og hester.
Det er uventet funnet at formuleringene i henhold til oppfinnelsen har egenskaper som er overlegne i forhold til de kjente formuleringer som er nevnt over, ved at de utviser liten eller ingen irritasjoner på injeksjonsstedet ved administrering til dyr ved subkutane eller intramuskulære injeksjoner og gir vedvarende antiparasittisk virkning.
En annen fordel med løsningene i henhold til oppfinnelsen er at når formuleringsbeholderen inneholder estere av umettede syrer, er avermectinet beskyttet mot luftoksyd-ering ved lengre tids lagring.
Løsningene i henhold til oppfinnelsen kan enkelt frem-stilles ved oppløsning av forbindelse I i sesamoljeetyl-oleatblanding og steriliseres og pakkes for administrering på vanlig måte.
Formuleringene i henhold til oppfinnelse blir nå beskrevet ved de følgende illustrerende eksempler.
Eksempler
Løsninger av 25-cykloheksyl-avermevtin Bl i oljeformuler-ingene ble fremstilt og testet ved metodene angitt nedenfor.
Eksempel 1
Følgende ingredienser ble brukt for å fremstille en injiserbar løsning inneholdende 10 mg av forbindelse I i 1 ml nominell 90/10 blanding av sesamolje og etyloleat :
Etyloleatet og sesamoljen ble blandet og varmet opp til 80 °C under nitrogenspyling. Forbindelse I ble deretter tilsatt til de varme oljene til den var oppløst, og den resulterende løsning ble raskt avkjølt, og volumet ble om nødvendig justert til 1 ml med sesamolje. Denne endelige løsningen ble sterilisert ved membran-filtrering og pakket aseptisk.
Eksempel 2
Ved å anvende metoden i eksempel 1 ble følgende ingredienser brukt for å fremstille en injiserbar løsning inneholdende 10 mg av forbindelse I i 1 ml av en nominell 50/50 blanding av sesamolje og etyloleat:
Eksempel 3
Ved å bruke metoden i eksempel 1 ble følgende ingredienser brukt for å fremstille en injiserbar løsning inneholdende 10 mg av forbindelse I i 1 ml av en nominell 75/25 blanding av sesamolje og etyloleat:
Eksempel 4
Effekten av forbindelse I mot ectoparasitter ble bestemt ved å bruke en modifikasjon av metoden beskrevet av L. G. Cramer et al. i Vet, record. (1988), 122. 611-612.
Forbindelse I ble administrert til to grupper storfe ved subkutan injeksjon i en dose på 2 00 jig/kg på dag 0. Gruppe A fikk forbindelse I i en vandig micelle-formulering i henhold til US 4389397, inneholdende 2,5 mg av forbindelse I, 120 g Tween 80<®>, 200 mg glyserol-formal, ca. 10 mg benzylalkohol og resten vann pr. ml formulering.
Gruppe B ble behandlet med forbindelse I i formuleringen i eksempel 1. De behandlede grupper, sammen med en kon-trollgruppe for hver behandling, ble deretter infisert med Boophilus microplus-larver på dag 0, 2 og 4, og midden fikk utvikle seg til voksne individer. De resulterende blodfylte voksne midd av hunnkjønn ble samlet opp mellom dag 21 og 32, og det daglige talte antall er vist i tabell 1.
Behandling med formuleringen i eksempel 1 forsinket både produksjonen av voksne midd av hunnkjønn og resulterte i færre oppsamlede midd.
Eksempel 5
Toleransen overfor avermectin-formuleringer ble bestemt etter injeksjon i semimembran-muskelen hos storfe. Dyrene ble humant avlivet 7 og 14 dager etter behandlingen, og injeksjonsområdet og det omkringliggende vev ble fjernet. Vevene ble undersøkt ved masse-patologi, og lesjonene på insjeksjonsstedet ble evaluert ifølge systemet beskrevet nedenfor.
0 = normalt, ingen synlige lesjoner
1 = lite arr
2 = stort arr
3 = innkapslinger < 1,0 cm<3>
4 = innkapslinger > 1,0<2,5 cm<3>
5 = innkapslinger > 2,5 cm<3>
Poengtallene 0, 1 og 2 betraktes som akseptable. Verdier større enn 2 har innkapslinger. Forbindelse I i formuleringene i eksemplene 1 og 2 ble administrert til storfe ved intramuskulær injeksjon i en dose på 2 00 jig/kg. Injeksjonsstedets toleranse ble sammenlignet med tilsva-rende for det antiparasittiske middel Ivermectin (Vare-merke; "Ivomec for cattle") gitt i samme dose på samme måte.
Forbindelse I i formuleringen i eksempel 1 og 2 ble godt tolerert med noen få mindre lesjoner 7 døgn etter injek-sjonen, som forsvant fullstendig etter 14 døgn. I motset-ning til dette ble Ivomec dårlig tolerert etter 7 døgn med innkapslinger som fremdeles var synlige 14 døgn etter behandlingen.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en parenteral løsning av 25-cykloheksyl-avermectin Bl, karakterisert ved at den omfatter oppløs-ning av 25-cykloheksyl-avermectin Bl i et løsningsmiddel bestående av 50 - 95 volum-% sesamolje og resten etyloleat.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at løsningsmiddelet inneholder 75 - 9 0 volum-% sesamolje og resten etyloleat.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 - 2, karakterisert ved at den erholdte løsnin-gen inneholder 1-30 mg/ml 25-cykloheksyl-avermectin Bl.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at løsningen inneholder ca. 10 mg/ml 25-cykloheksyl-avermectin Bl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898908071A GB8908071D0 (en) | 1989-04-11 | 1989-04-11 | Antiparasitic formulations |
| SG27894A SG27894G (en) | 1989-04-11 | 1994-02-22 | Injectable compositions containing 25-cyclohexyl-avermectin B1 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901637D0 NO901637D0 (no) | 1990-04-10 |
| NO901637L NO901637L (no) | 1990-10-12 |
| NO175882B true NO175882B (no) | 1994-09-19 |
| NO175882C NO175882C (no) | 1994-12-28 |
Family
ID=26295191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901637A NO175882C (no) | 1989-04-11 | 1990-04-10 | Fremgangsmåte ved fremstilling av parenterale, antiparasittiske formuleringer av forbindelsen 25-cykloheksyl-avermectin B1 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0393890B1 (no) |
| JP (1) | JPH0647548B2 (no) |
| CN (1) | CN1035356C (no) |
| AP (1) | AP133A (no) |
| AU (1) | AU609660B2 (no) |
| CY (1) | CY1777A (no) |
| DK (1) | DK0393890T3 (no) |
| EG (1) | EG18956A (no) |
| ES (1) | ES2052173T3 (no) |
| FI (1) | FI92015C (no) |
| GR (1) | GR3005794T3 (no) |
| HK (1) | HK39294A (no) |
| NO (1) | NO175882C (no) |
| OA (1) | OA09203A (no) |
| RU (1) | RU1836084C (no) |
| SG (1) | SG27894G (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19613972A1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl |
| EP0928136B1 (en) * | 1996-06-05 | 2003-10-22 | Ashmont Holdings Limited | Injectable compositions |
| DE19638045A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen |
| KR20000025762A (ko) * | 1998-10-14 | 2000-05-06 | 유충식 | 이버멕틴류의 가용화 조성물 |
| GB9827727D0 (en) | 1998-12-16 | 1999-02-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| NZ590141A (en) * | 2008-06-24 | 2012-05-25 | Merial Ltd | Anthelminthic formulations including castor oil and another vegetable oil |
| CA2750626C (en) * | 2009-02-16 | 2013-10-01 | Pfizer Inc. | High dosage doramectin formulation |
| WO2011043962A2 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Wyeth Llc | Compositions comprising adjuvant, macrolide and proteinaceous antigen and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1182857B (it) * | 1984-09-14 | 1987-10-05 | Glaxo Group Ltd | Composti antibiotici, composizioni antiparassitarie che li contengono e procedimento per prepararli ed applicarli |
| ES8802229A1 (es) * | 1985-04-30 | 1988-04-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos. |
| US4707470A (en) * | 1985-05-17 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | Polyene antibiotic emulsion formulation |
| EP0285561A3 (de) * | 1987-03-27 | 1989-10-25 | Ciba-Geigy Ag | Parasitizide und insektizide Milbemycin-Derivate |
| ATE87926T1 (de) * | 1987-11-09 | 1993-04-15 | Pfizer | Ethylierte avermectine. |
-
1990
- 1990-04-06 EP EP90303716A patent/EP0393890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-06 ES ES90303716T patent/ES2052173T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-06 DK DK90303716.6T patent/DK0393890T3/da active
- 1990-04-09 AP APAP/P/1990/000174A patent/AP133A/en active
- 1990-04-10 FI FI901816A patent/FI92015C/fi active IP Right Grant
- 1990-04-10 RU SU904743681A patent/RU1836084C/ru active
- 1990-04-10 AU AU53119/90A patent/AU609660B2/en not_active Ceased
- 1990-04-10 NO NO901637A patent/NO175882C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-04-10 OA OA59772A patent/OA09203A/xx unknown
- 1990-04-11 JP JP2096150A patent/JPH0647548B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 EG EG22590A patent/EG18956A/xx active
- 1990-04-11 CN CN90102072A patent/CN1035356C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-24 GR GR920402116T patent/GR3005794T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG27894A patent/SG27894G/en unknown
- 1994-04-28 HK HK39294A patent/HK39294A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY177795A patent/CY1777A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI92015C (fi) | 1994-09-26 |
| RU1836084C (ru) | 1993-08-23 |
| FI901816A0 (fi) | 1990-04-10 |
| CN1035356C (zh) | 1997-07-09 |
| SG27894G (en) | 1995-03-17 |
| FI92015B (fi) | 1994-06-15 |
| NO175882C (no) | 1994-12-28 |
| CY1777A (en) | 1995-10-20 |
| DK0393890T3 (da) | 1992-09-28 |
| EP0393890A1 (en) | 1990-10-24 |
| AU5311990A (en) | 1990-11-08 |
| AP9000174A0 (en) | 1990-04-30 |
| ES2052173T3 (es) | 1994-07-01 |
| JPH02290820A (ja) | 1990-11-30 |
| JPH0647548B2 (ja) | 1994-06-22 |
| AP133A (en) | 1991-06-05 |
| OA09203A (fr) | 1992-06-30 |
| GR3005794T3 (no) | 1993-06-07 |
| NO901637D0 (no) | 1990-04-10 |
| HK39294A (en) | 1994-05-06 |
| CN1046282A (zh) | 1990-10-24 |
| EG18956A (en) | 1994-04-30 |
| EP0393890B1 (en) | 1992-08-12 |
| NO901637L (no) | 1990-10-12 |
| AU609660B2 (en) | 1991-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0732936B1 (de) | Adjuvans für antigene, verfahren zur herstellung und verwendung | |
| EP1136081B1 (en) | Sustained-release compositions for the parenteral administration of macrolides | |
| DE69432982T2 (de) | Pour-on formulierung enthaltend polymerische material, glykole und glyzeriden | |
| DE60038106T3 (de) | Anthelmintische zusammensetzungen | |
| CA2022892A1 (en) | Long active injectable formulations containing triacetin | |
| DE102004021281A1 (de) | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin | |
| JPH05246893A (ja) | 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤 | |
| NO175882B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av parenterale, antiparasittiske formuleringer av forbindelsen 25-cykloheksyl-avermectin B1 | |
| US6001822A (en) | Antiparasitic formulations | |
| RU2591082C2 (ru) | Антипаразитарная композиция, содержащая макроциклический лактон и левамизол, и способ лечения паразитарной инфестации | |
| CA2014157C (en) | Antiparasitic formulation containing 25-cyclohexyl-avermectin b1 | |
| KR920006913B1 (ko) | 구충제 제형 | |
| DE4445074A1 (de) | Adjuvans für Antigene, Verfahren zur Herstellung und Verwendung | |
| BRPI0101090B1 (pt) | Composition for parenteral administration understanding a macrolíde compound of the class of milbemicines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |