BRPI0101090B1

BRPI0101090B1 - Composition for parenteral administration understanding a macrolíde compound of the class of milbemicines

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Publication number: BRPI0101090B1
Authority: BR
Publication date: 2017-09-19

Description

"COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL COMPREENDENDO UM COMPOSTO MACROLÍDEO DA CLASSE DAS MILBEMICINAS" FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A hclminiíase é uma doença amplamente difundida encontrada em muitos animais e é responsável por perdas econômicas significativos por toda parte do mundo. Entre os helmintos mais frequentemente encontrados estão os grupos de vermes referidos como nematódeos. Os nematódeos são encontrados no trato gastrintestinal, coração, pulmões, vasos sanguíneos e outros tecidos do corpo de animais e são uma causa primária de anemia, perda de peso e desnutrição nos animais infectados. Eles causam sérios danos às paredes e tecidos dos órgãos em que eles residem e, se deixados sem tratamento, podem provocar a morte dos animais infectados.

Os nematódeos mais comumente observados como sendo os agentes infecciosos de ruminantes incluem Haemonchus e Ostertagia, em geral encontrados no abomaso; Cooperia. Trichostrongyius c Nematodirus, em gerai encontrados no trato intestinal, e Dictyocauhv.v, encontrado nos pulmões. Em animais nao ruminantes, nematódeos importantes incluem Toxocam e Ancyíostoma, no intestino; e Dirofilaria. no coração de cãcs c gatos; Ascaridíw no intestino de suínos; e estrôngilos grandes e pequenos em eqüinos.

Ecfoparasitas artrópodes que comumente infectam animais de sangue quente incluem carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, moscas varejeiras; o ectoparasita Lucilía sp. de carneiros, insetos picantes e larvas dípteras migrantes tais como Hypodenna sp. cm gado, Gastwphilus cm cavalos e Cuterebm sp. em roedores, Os compostos macrolídeos tais como compostos LL-F28249a a λ, derivados de 23-oxo ou 23-imino dos compostos LL-F28249ct a λ, compostos de milbemicina, compostos de avermectina, e suas misturas são úteis para a prevenção e controle de helmintíase e infecção por acarídeos e artrópodos endo- e ectoparasitas em animais de sangue quente. A injeção parenteral de composições é um dos processos preferidos para administrar aqueles compostos.

Para prover proteção prolongada contra infecção ou infestação por helmintos, acarídeos ou artrópodo endo- ou ectoparasítico em animais de sangue quente é desejável usar composições injetáveis de liberação prolongada tendo uma carga relativamente alta de compostos macrolídeos. Não obstante, é difícil formular composições injetáveis contendo uma carga relativamente alta de compostos macrolídeos porque os compostos macrolídeos são, em geral, deficientemente solúveis em solventes convencionais usados em composições injetáveis.

As composições injetáveis contendo compostos macrolídeos, óleos vegetais e álcoois são descritas em WO 97/11709. Não obstante, aquelas referências revelam que os compostos macrolídeos podem estar presentes nas composições injetáveis em uma quantidade de apenas de 0,5% a 5% em peso. O Pedido de Patente Sul Africano N° 9708352 apresenta composições macrolídeas injetáveis contendo compostos macrolídeos; óleo de gergelim; triglicerídeos de cadeia média ou ésteres glicólicos ou ésteres de ácidos graxos; e álcoois alifáticos ou aromáticos mono ou poliídricos e seus derivados ou óleo de rícino. Contudo, as composições injetáveis descritas nesta referência contêm apenas de 0,2% a 5% p/v dos compostos macrolídeos. É um objetivo da presente invenção prover uma composição de liberação prolongada para administração parenteral que compreende uma carga relativamente alta de compostos macrolídeos. É também um objetivo da presente invenção prover um processo para prevenção e tratamento de infecção ou infestação por helmintos, acarídeos ou artrópodo endo- ou ectoparasítico em animais de sangue quente por prolongados períodos de tempo. r E outro objetivo desta invenção reduzir ou controlar a proliferação de helmintos, nematódeos e parasitas em animais de sangue quente por prolongados períodos de tempo.

Estes e outros objetivos da presente invenção tomar-se-ão mais aparentes a partir da sua descrição estabelecida, adiante, abaixo e das reivindicações anexas.

SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção provê composições de liberação prolongada para administração parenteral que compreende em uma base de peso para volume: cerca de 5% a 30% de um composto macrolídeo ou mistura de compostos macrolídeos; cerca de 1% a 10% de um tensoativo de baixo HLB ou mistura de tensoativos de baixo HLB; cerca de 1% a 20% de um co-solvente selecionado do grupo que consiste de um álcool aromático, uma amida cíclica e suas misturas; e um solvente selecionado do grupo que consiste de triglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média, ésteres glicólicos de ácidos graxos de cadeia média e suas misturas. A presente invenção ainda provê um processo para prevenção e tratamento de infecção ou infestação por helmintos, acarídeos ou artrópodo endo- ou ectoparasítico em um animal de sangue quente cujo processo compreende administrar parentalmente ao animal uma quantidade anti-helminticamente, acaricidamente, ou artrópodo endo ou ecto-parasiticidamente eficaz da composição desta invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA A figura 1 é um gráfico que descreve o perfil da concentração sangüínea de moxidectina nos bezerros tratados com a composição número 2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo cora a presente invenção, as composições de liberação prolongada compreendem um composto macrolídeo; um tensoativo de baixo HLB; um co-solvente selecionado do grupo que consiste de um álcool aromático e uma amida cíclica e suas misturas; e um solvente selecionado do grupo que consiste de triglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média e ésteres glicólico de ácidos graxos de cadeia média e suas misturas. A invenção também provê um processo para prevenção ou tratamento de infecção ou infestação por helmintos, acarídeos ou artrópodo endo- ou ectoparasítico em um animais de sangue quente.

Composições de liberação prolongada preferidas desta invenção compreendem em uma base de peso para volume cerca de 10% a 20% do composto macrolídeo ou mistura de compostos macrolídeos; cerca de 1% a 10% do tensoativo de baixo HLB ou mistura de tensoativos de baixo HLB; cerca de 1% a 15% do co-solvente; e o solvente.

De modo único, foi observado que composições de liberação prolongada que têm cargas relativamente altas de compostos macrolídeos podem ser obtidas quando um tensoativo de baixo HLB é usado em combinação com o co-solvente e o solvente da presente invenção. Vantajosamente, a taxa de absorção de compostos macrolídeos provenientes de depósitos de injeção subcutanea é controlada através da combinação inventiva de um tensoativo de baixo HLB, co-solvente e solvente para alcançar: (1) eficácia terapêutica de longa duração; (2) níveis sanguíneos de pico relativamente baixo; e (3) absorção essencialmente completa. A eficácia de longa duração é vantajosa porque os animais precisarão ser tratados com menos freqüêneia. Provendo-se níveis sanguíneos de pico relativamente baixo, as composições inventivas reduzem o risco de toxicidade sistêmica associada com altos níveis sanguíneos de certos compostos macrolídeos. A absorção essencialmente completa é altamente desejável porque reduz o risco de irritação nos sítios de injeção inaceitável, e minimiza os resíduos do sítio de injeção e/ou tecido. A expressão “tensoativo de baixo HLB” como usado no relatório descritivo e nas reivindicações refere-se a um tensoativo que tem um equilíbrio hidrofílico/lipofílico de cerca de 1 a 9, preferivelmente de cerca de 2 a 7. Tensoativos de baixo HLB adequados para uso nas composições desta invenção incluem, mas não limitados a estes, ésteres de sorbitano tais como monooleato de sorbitano, estearato de sorbitano, laurato de sorbitano, trioleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, e outros; e ésteres de glicerol tais como monolaurato de glicerila, monooleato de glicerol, e outros. Um tensoativo de baixo HLB preferido é o monooleato de sorbitano que é comercialmente disponível sob uma variedade de nomes comerciais, incluindo, mas a estes não se limitando, CRILL® 4 (Croda Inc., Parsippany, New Jersey), LIPOSORB® O (Lipo Chemicals Inc., Paterson, New Jersey), e LIPOSORB® L (Lipo Chemicals Inc.). Álcoois aromáticos adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a estes, álcool benzílico, álcool a-etilbenzílico, álcool fenetílico e outros e suas misturas. Amidas cíclicas que podem ser usadas nas composições desta invenção incluem, mas não estão limitados a estes, l-metil-2-pirrolidinona (NMP) e outros. Co-solventes preferidos incluem álcool benzílico e l-metil-2-pirrolidinona e suas misturas.

Os triglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média adequados para uso nas composições desta invenção incluem, mas a estes não se limitam, triglicerídeos de ácidos graxos C6-Ci4 tais como triglicerídeos de ácidos capróico, caprílico, cáprico, láurico e/ou mirístico e outros e suas misturas. Triglicerídeos preferidos de ácidos graxos de cadeia média incluem as misturas de triglicerídeos de ácidos caprílico e cáprico e estão disponíveis sob uma variedade de nomes comerciais, incluindo, mas não limitados a estes, MIGLYOL® 810 MIGLYOL® 812 (ambos disponíveis comercialmente de Creanova Inc., Somerset, New Jersey).

Esteres glicólicos de ácidos graxos de cadeia média úteis nas composições de liberação prolongada desta invenção incluem, mas a estes não se limitam, ésteres glicólicos de ácidos graxos C6-Ci4 tais como ésteres glicólicos dó ácidos capróico, caprílico, cáprico, láurico e/ou mirístico e outros e suas misturas. Ésteres glicólicos preferidos de ácidos graxos de cadeia média incluem as misturas de diésteres glicólicos de propileno de ácidos caprílico e cáprico e estão disponíveis sob uma variedade de nomes comerciais incluindo, mas não limitados a estes, MIGLYOL® 840 (disponível comercialmente da Creanova Inc.). Em uma modalidade preferida da presente invenção, o solvente compreende diésteres glicólicos de propileno de ácidos caprílico e cáprico.

Compostos macrolídeos úteis nas composições desta invenção incluem, mas não estão limitados a estes, compostos LL-28249a a λ, derivados 23-oxo ou 23-imino de compostos LL-28249a a λ, compostos de milbemicina e compostos de avermectina e suas misturas. Os compostos macrolídeos incluem, mas não estão limitados a estes, aqueles descritos nas Patentes U.S. 4.886.828; 5.019.589; 5.030.650; 5.055.486 e 5.108.992 aqui incorporadas por referências.

Compostos macrolídeos preferidos incluem os compostos designados LL-F28249a a λ, que são (coletivamente) isolados do caldo de fermentação do microorganismo Streptomyces cyaneogriseus subespécie noncyanogenus, depositado na NRRL sob número de acesso 15773. O processo para preparação de LL-F28249a é apresentado na Patente U.S. 5.106.994 e sua continuação, na Patente U.S. 5.169.956, aqui incorporadas por referência.

Os compostos de LL-F28249a a λ são representados pela seguinte fórmula estrutural: Os derivados 23-oxo e 23-imino dos compostos LL-F28249a a λ, úteis nas composições desta invenção, são apresentados na Patente U.S N° 4.916.154, aqui incorporada por referência, e na tabela I.

TABELA I

Um composto LL-F28249a a λ preferido e derivado 23-imino de um composto LL-F28249cc a λ úteis nas composições desta invenção têm as seguintes fórmulas estruturais: moxidectina [23-(0-metiloxima) - LL-F28249a] Compostos de milbemicina adequados para uso nas composições desta invenção incluem, mas não estão limitados a estes, milbemicina D, oxima de milbemicina e aqueles compostos descritos nas Patentes U.S Nos. 3.950.360; 4.346.171 e 4.547.520, aqui incorporadas por referências. Compostos de milbemicina preferidos para uso nesta invenção são milbemicina D e oxima de milbemicina.

Compostos de avermectina que são adequados para uso nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a estes, abamectina, ivermectina, doramectina, eprinomectina, selamectina e aqueles compostos descritos nas Patentes U.S. 4.199,569 e 4.310.519, aqui incorporadas por referências, com ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina e selamectina sendo preferidas. Doramectina e um processo para sua preparação são descritos na Patente U.S. 5.089.480, aqui incorporada por referência.

Uma composição de liberação prolongada especialmente preferida para administração parenteral a animais de sangue quente compreende, em uma base de peso para volume de cerca de 10% a 20% de moxidectina; cerca de 1% a 8% de éster(es) de sorbitano, preferivelmente monooleato de sorbitano; cerca de 1% a 12% de álcool aromático, preferivelmente álcool benzílico; e um solvente compreendendo diésteres glicólicos de propileno de ácidos caprílico e cáprico.

As composições desta invenção podem ainda compreender outros agentes conhecidos na técnica, tais como preservativos (por exemplo, metilparabeno e propilparabeno), colorantes, antioxidantes, e outros. Em geral, estes agentes devem estar presentes nas composições em uma quantidade até cerca de 2% em uma base de peso para volume.

As composições da presente invenção podem ser preparadas combinando-se uma mistura de composto macrolídeo; o tensoativo de baixo HLB; o co-solvente; e o solvente. Um processo de preparação preferido compreende: (1) combinar uma mistura do tensoativo de baixo HLB; o co-solvente; e o solvente para obter uma solução; e (2) misturar o composto macrolídeo com a solução.

Quando administrada de forma parenteral, as composições desta invenção são altamente eficazes para prevenir ou tratar infecção de helminto, acarídeo e artrópodo endo- e ectoparasítico e infestação por prolongados períodos de tempo em animais de sangue quente tais como, vacas, carneiros, cavalos, camelos, cervos, suínos, cabras, cães, gatos, pássaros, e outros.

De modo a facilitar um entendimento mais extenso da invenção, os seguintes exemplos são apresentados principalmente com a finalidade de ilustrar suas modalidades específicas. A invenção não será julgada limitada através destes, exceto como definida nas reivindicações. EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE MOX1DECTINA

Uma solução de um monooleato de sorbitano (4,2 g, CRILL 4, disponível comercialmente de Croda Inc., Parsippany, New Jersey), um diéster glicólico de propileno de ácidos cáprico/caprílico - MIGLYOL® 840 (71,1 g, disponível comercialmente de Creanova Inc., Somerset, New Jersey), e álcool benzílico (7,3 g) foi agitada em 50 a 60°C, tratada às porções com moxidectina (17,3 g, 90% genuíno), agitada até que a moxidectina se dissolvesse, esfriada até temperatura ambiente, e filtrada para dar a composição de liberação prolongada de moxidectina identificada como composição número 1 na tabela II.

Usando essencialmente o mesmo procedimento, as composições de liberação prolongada de moxidectina identificadas como composições números 2 a 9 na tabela II, foram obtidas.

TABELA II INGREDIENTE/% P/V DE COMPOSIÇÕES DE LIBERAÇÃO PROLOf 1 A = CRILL® 4; B = L1P0S0RB* O; C = LIPOSORB® L. 2 A = MIGLYOL® 840; B = MIGLYOL® 812. 3 NMP = l-metil-2-pirrolidinona. EXEMPLO 2 AVALIAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE MOXIDECTINA CONTRA PARASITAS NEMATÓPEOS

INTESTINAIS

Bezerros Holstein foram bloqueados apropriadamente com relação ao peso e sexo antes da escolha aleatória para grupos de tratamento. Os bezerros receberam uma das duas dosagens da composição 2 da tabela II ou não foram tratados. Assim, havia dois grupos de tratamento, mais um grupo de controle não tratado. Os bezerros receberam as doses em 133, 91 ou 35 dias antes da infecção experimental com Ostertagia ostertagi e Coopería oncophora, parasitas nematódeos. Os bezerros receberam por injeção as composições no tecido subcutâneo da pina externa da orelha. Amostras de sangue foram tomadas de todos os animais para análise das concentrações de moxidectina no soro em dias selecionados entre 0 e 154 dias após administração das doses. Os bezerros foram submetidos a necrópsias aproximadamente 22 dias após infecção experimental, e o abomaso e intestino delgado foram removidos, processados e os vermes contados.

Os grupos de tratamento estão apresentados como segue: Grupo de Tratamento Número1 da Composição Dose de Moxidectina (mg/kgt A 2 1,5 i____ B 2 1,0 1 Da tabela Π do Exemplo 1. A tabela III, mostrada abaixo, resume a eficácia da composição 2 em duas dosagens (1,5 e 1,0 mg/kg do peso corporal) para prevenir infecção de O. ostertagi e C. oncophora. A infecção de O. ostertagi é prevenida em 35,91 e 133 dias após a dosagem; a eficácia é de quase 100% em ambos os níveis de doses. Assim, a eficácia de longo prazo contra este organismo patogênico é claramente demonstrada. A infecção de C. oncophora não foi prevenida em qualquer dos períodos de testes. Não obstante, este organismo é conhecido como sendo relativamente insensível a compostos macrolídeos incluindo moxidectina. O perfil de concentração sangüínea da moxidectina nos animais no período de tratamento - como mostrado na figura 1 - demonstra as características únicas e surpreendentes das composições da invenção. Estas características incluem: absorção retardada; concentração sangüínea de pico relativamente baixo e fase de eliminação terminal longa.

TABELA III EFICÁCIA CONTRA O. OSTERTAGIE C. ONCHOPHORA “Cinco animais por grupo, 82 a 122 kg do peso corporal no dia -133 .

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composição para administração parcnteral. caracterizada pelo fato de que compreende, em uma base de peso para volume, cerca de 10% a 20% de um composto macroiídeo ou mistura de compostos macro!ídeos, em que os compostos macrolídeos são compostos milbemicinas selecionados de moxidectina, milbemicina D, oxima de milbemicina, LL-F28249oc e iaas misturas; cerca de 1% a 10% de um tensoativo de baixo HLB ou mistura de tensoatívos dc baixo HLB, em que o tensoativo de baixo HLB tem um valor dc HLB dc 1 a 9; cerca de 1% a 20% dc um co-solvente selecionado do grupo que consiste de um álcool aromático selecionado do grupo que consiste cm álcool benzilico, álcool α-etilbenzílico, álcool fenetílico c suas misturas; um amida cíclica sendo I-metíI-2-pirrolidínona, e suas misturas; e um solvente selecionado do grupo que consiste em iriglicerídeos de ácidos caprílico e cáprico e diésteres de propileno glicol de ácidos caprílico e cáprico, e suas misturas.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, o composto macroiídeo é moxidectina,

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, o co-solvente compreende álcool benzilico.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, o tensoativo de baixo HLB é selecionado do grupo que consiste de um ester de sorbitano, um éster de glíceroL e suas misturas.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo lato de que o tensoativo de baixo HLB é selecionado do grupo que consiste de monooleato dc sorbitano, estearato de sorbitano, lauraio de sorbitano, e suas misturas.

6. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que, o tensoativo de baixo HLB é monooleato de sorbitano.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, compreende cerca de 10% a 20% de moxidectina; cerca de 1% a 8% do tensoativo de baixo HBL, sendo monooleato de sorbitano; cerca de 1% a 12% de álcool benzílico; e um solvente compreendendo diésteres de propileno glicol de ácidos caprílico e cáprico.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, o composto macrolfdeo é moxidectina; o tensoativo de baixo HLB é selecionado dos grupos que consistem de um éster de sorbitano, um éster glicerol, e suas misturas; e o co-solvente compreende álcool benzílico.