KR920006913B1 - 구충제 제형 - Google Patents

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내용 없음.

Description

구충제 제형

본 발명은 25-사이클로헥실-아베르멕틴(avermectin) Bl으로 공지된 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 비경구 투여용 제형의 제조에 관한 것이다.

상기 화합물은 유럽 특허공보 제0214731호에서 기술되고 특허청구된 아베르멕틴 부류의 일원이다. 아베르멕틴은 특히 구충제, 체외 기생체 구충제, 살충제 및 살비제로서의 용도를 갖는 고활성 구충제이다.

구충제는 비경구 투여, 피하내 투여 또는 근육내 투여용 제형을 사용하여 동물에 투여하는 것이 가장 편리하다. 물은 일반적으로 편리한 주사용 액체이지만, 아베르멕틴의 물에 대한 용해도는 매우 낮으며 단순한 수용액은 너무 묽어서 사용할 수 없다. 특정 아베르멕틴을 가용화제로서 계면활성제 및 적당한 유기 보조용제(co-solvent)를 사용하여 물에 용해시켜 미합중국 특허 제4389397호에 기술된 바와 같이 미셀(micellar) 용액을 형성시킬 수 있다. 그러나, 이러한 제형은 동물의 체내 및 체외 기생체 모두를 만족스럽게 제거하기에 충분한 투여량의 활성 화합물을 제공하지 못한다.

유럽 특허공보 제146414호에는 비경구용으로 사용하기 위한, 글리세롤 포르말 및 프로필렌 글리콜의 혼합물 또는 소량의 물을 함유하는 프로필렌 글리콜 중의 아베르멕틴의 보조용매 용액을 기술하고 있다. 그러나, 프로필렌 글리콜은 피하내 또는 근육내 주사시 자극을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 이외에도, 이러한 제형중의 소량의 물은 아베르멕틴의 가수분해를 유발시킬 수 있다.

아베르멕틴을 위한 수혼화성 유기용매를 포함하는 이러한 제형은 주사부위에서 아베르멕틴의 바람직하지 않은 국부침전을 일으키는 경향이 있다. 이러한 제형은 주사부위에서 자극 및 팽윤을 일으키며 비효율적이고 일관되지 않은 구충효능을 제공할 수 있다.

사실, 시판되는 구충제인 "소 주사용 이보멕(Ivomec)"은 이베르멕틴(ivermectin)으로 공지된 아베르멕틴의 보조용매 제형으로서 피하내 투여용으로만 적합하고 주사부위에서 자극 및 팽윤을 유발시킬 수 있다.

아베르멕틴의 주사용액을 제공하는 다른 방법은 약제학적으로 허용되는 오일중에 아베르멕틴을 용해시키는 것이다. 특정 아베르멕틴을 위한 용매로서 땅콩유(땅콩) 및 면실유, 및 에틸 올레에이트를 사용하는 방법이 영국 특허공보 제2166436호에 기술되어 있다. 그러나, 땅콩유 및 면실유는 수의약품에 통상적으로 요구되는 바와 같이, 화합물(Ⅰ)을 1% W/V 농도 이상 함유하는 용액을 제공하지 못한다. 수의학적 제형은 통상적으로 4℃ 또는 심지어 그보다 낮은 온도에서 저장소에 저장되고 사용되며, 통상의 실온에서 오일 중에 아베르멕틴이 충분히 용해될 경우라도, 냉조건에 노출되는 경우 침전되거나 과포화 용액을 형성하여 사용할 수 없게 된다. 순수한 에틸 올레에이트, 및 주로 에틸 올레에이트를 함유하는 오일의 혼합물은 통상적으로 사용되는 수의학용 주사기의 특정 플라스틱 또는 고무 성분을 비허용치까지 손상시킨다.

유럽 특허원 제285561호는 순수한 참기름을 상이한 그룹의 화합물인 밀베마이신을 위한 용매로서 사용할 수 있음을 언급하고 있다. 비교점도 및 주입능 연구를 통해, 순수한 참기름은 점도가 매우 높아 통상적인 수의학용 주사기 장치를 사용하여 주사 용매로서 사용할 수 없다는 것을 밝혀내었다. 이러한 이유 때문에, 순수한 참기름을 실제 사용 조건하에서 주사 용매로서 사용할 수 없다.

본 발명은 체내 및 체외 기생체 모두에 대해 효과적이고 피하내 및 근육내 투여시 모두 동물에 의한 내성이 우수하고 통상적인 주입장치로 주입할 수 있는 화합물(Ⅰ)의 비경구 투여용 제형을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라, 참기름 50 내지 95용적%와 잔여량의 에틸 올레에이트를 함유하는 용매중의 화합물(Ⅰ), 즉 25-사이클로헥실-아베르멕틴 Bl의 용액을 제공하는 것이다.

바람직한 용매 혼합물은 75 내지 90용적%의 참기름과 잔여량의 에틸 올레에이트를 함유한다.

피하내 또는 근육내 주입용 아베르멕틴의 바람직한 함량은 1 내지 30㎎/㎖이고, 가장 바람직하게는 약 10㎎/㎖이다.

본 발명에 따른 제형은 단일상 용액이고, 특히, 선충으로 기술된 기생충 그룹에 의해 가장 빈번히 일어나고 돼지, 양, 말 및 소 뿐만 아니라 가축 및 가금의 심각한 경제적 손실을 가져올 수 있는 기생충종을 포함하는 체내기생체로 인한 다양한 질병을 치료하기에 효과적이다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를들어, 개의 디로필라리아(

)를 포함하는 여러 종의 동물에 영향을 주는 다른 선충과 위장 기생체(예 : 십이지장충속(

), 아메리카구충속(

), 회충속(

), 간충속(

), 트리키넬라속(

), 카필라리아속(

), 편충속(

), 요충속(

)등, 및 혈액 또는 다른 조직 및 기관에서 발견되는 기생체(예 : 유충 및 성충단계에 있는

및

)를 포함하여 다양한 동물종을 감염시킬 수 있는 여러 기생체에 효과적이다.

본 발명의 제형은 또는 특히 진드기(tick), 용애(mite), 이, 벼룩, 금파리, 쏘는 곤충과 같은 동물 및 조류의 유인 체외 기생체, 및 소와 말에 영향을 줄 수 있는 이동 쌍시 유충을 포함하여 체외 기생체 감염을 치료하는데 가치가 있다.

예기치 않게도, 본 발명에 따른 제형은 상기한 선행기술 분야의 제형보다 우수한 특성을 보여주므로 피하내 또는 근육내 주사에 의해 동물에 투여할때 주사 부위에서 아무런 자극을 보이지 않고, 통상적으로 사용되는 표준 주사기로 사용하기에 적당하며, 일관된 구충 효능을 가진다.

또 다른 본 발명의 용액의 잇점은 제형 비히클이 불포화산이 에스테르를 포함하기 때문에, 장기간 저장시 아베르멕틴이 공기 산활로부터 보호된다는 것이다.

본 발명의 용액은, 화합물(Ⅰ)을 참기름 에틸 올레에이트 혼합물에 용해시킨 다음 통상의 방법으로 멸균시켜 투여하기 위해 포장함으로써 간단하게 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 제형은 하기 실시예에 기술된 방법으로 설명된다.

[실시예]

오일 제형중의 25-사이클로헥실-아베르멕틴 Bl의 용액을 제조하여 하기 방법으로 시험한다.

[실시예 1]

하기 성분들을 사용하여 참기름 및 에틸 올레에이트의 약 90/10 혼합물 1㎖중에 화합물(Ⅰ) 10㎎을 함유하는 주사용액을 제조한다.

화합물 (Ⅰ) 10㎎

에틸 올레에이트 0.1㎖

참기름을 가하여 1.0㎖로 만든다.

질소로 퍼징하면서 에틸 올레에이트 및 참기름을 혼합하고 80℃로 가열한다. 이어서, 화합물(Ⅰ)을 용해 될때까지 뜨거운 오일에 가하고 생성된 용액을 급냉시키고, 필요한 경우, 참기름을 사용하여 용적을 1㎖로 조절한다. 이 최종 용액을 막 여과에 의해 멸균시켜 무균상태로 포장한다.

[실시예 2]

실시예 1의 방법을 사용하여, 하기 성분을 사용하여 참기름 및 에틸 올레에이트의 약 50/50 혼합물 1㎖ 중에 화합물(Ⅰ) l0㎎을 함유하는 주사용액을 제조한다.

화합물( I ) 10㎖

에틸 올레에이트 0.5㎖

참기름을 가하여 1.0㎖로 만든다.

[실시예 3]

실시예 1의 방법을 사용하여, 하기 성분을 사용하여 참기름 및 에틸 올레에이트의 약 75/25 혼합물 1㎖ 중에 화합물(Ⅰ) 10㎎을 함유하는 주사용액을 제조한다 :

화합물(Ⅰ) 10㎎

에틸 올레에이트 0.25㎖

참기름을 가하여 1.0㎖로 만든다.

[실시예 4]

체외 기생체에 대한 화합물(Ⅰ)의 효능은 참조 문헌에 기술된 방법의 변형법을 사용하여 측정한다[참조 : L G Cramer et al., in Vet. Record, (1988), 122, 611-612].

화합물(Ⅰ)을 두 그룹의 소에게 0일에 200㎍/㎏의 투여량으로 피하내 주사로 투여한다. 그룹 A는 제형 1㎖당 화합물(Ⅰ) 2.5㎎, 트윈(Tween) 80(등록상표명) 120㎎, 글리세롤 포르말 200㎎, 벤질 알콜 약 10㎎ 및 나머지는 물을 함유하는 미합중국 특허 제4389397호에 따른 수성 미셀 제형중의 화합물(Ⅰ)로 처리한다. 그룹 B는 실시예 1의 제형중의 화합물(Ⅰ)로 처리한다. 이어서, 처리된 각각의 대조군과 함께 처리된 그룹에 0, 2 및 4일에 부필러스·마이크로플러스(Boophilus microplus) 유충을 투입하고 진드기를 성충으로 성장시킨다. 생성된 포식한 성충 암컷 진드기를 21일 내지 32일 사이에 수집하여 평균 일일수를 표 1에 기재하였다.

[표 1]

[수집된 암컷 부필러스 마이크로플러스]

[진드기의 평균 일일수]

실시예 1의 제형으로 처리한 것 둘다 성충 암컷 진드기의 생식을 지연시키고 수집된 진드기가 거의 없다.

[실시예 5]

아베르멕틴 제형을 소의 반투막 근육내로 주사하여 이의 내성을 다음과 같이 조사한다. 동물을 처리한지 7일 및 14일째 되는 날 고통없이 희생시킨 다음, 주위 조직과 함께 주사부위를 분리한다. 조직의 총 병상에 대해 조사하고 주사부위 병변을 다음과 같은 점수 시스템을 사용하여 평가한다.

0=정상, 가시적인 병변 없음

1=경상

2=중상

3=캡슐화된 파상〈1.0㎤

4=1.0〈캡슐화된 파상〈2.5㎤

5=캡슐화된 파상〉2.5㎤

점수 0, 1 및 2는 허용되는 것으로 간주된다. 2보다 큰 점수는 캡슐화된 파상을 갖는다. 실시예 1 및 2의 제형중의 화합물(Ⅰ)은 200㎍/㎏의 용량으로 근육내 주사에 의해 소에게 투여한다. 주사부위 내성을 같은 용량으로 같은 경로에 의해 투여한 구충제인 아베르멕틴(상품명 : 소 주사용으로 이보멕)의 보조용매 제형의 내성과 비교한다.

[표 2]

[근육내 주사 부위 내성 점수의 비교]

제형 실시예 1 및 2중의 화합물(Ⅰ)은 주사후 7일째 되는 날에 단지 약간의 병변을 유발시켰을뿐 내성이 우수하며 14일까지 완전히 분해된다. 반대로, 근육내 주사에 의해 투여된 이보멕은 캡슐화된 파상을 유발시키면서 7일째 되는 날에도 거의 내성을 나타내지 않으며 주사한지 14일 후에도 가시적인 파상을 나타낸다.

Claims (7)

1. 50 내지 95용적%의 참기름 및 잔여량의 에틸 올레에이트를 함유하는, 용매중의 25-사이클로헥실-아베르멕틴 B1의 용액.
2. 제1항에 있어서, 용매가 75 내지 90용적%의 참기름 및 잔여량의 에틸 올레에이트를 함유하는 용액.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 25-사이클로헥실-아베르멕틴 B1을 1 내지 30㎎/㎖ 함 유하는 용액.
4. 제3항에 있어서, 25-사이클로헥실-아베르멕틴 B1을 약 10㎎/㎖을 함유하는 용액.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동물에게 피하내 또는 근육내 주사하기 위한 용액.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동물의 기생충 감염을 치료하기 위한 용액.
7. 제1항에 따른 용액을 주사로 투여함을 특징으로 하여, 동물의 기생충 감염을 치료하는 방법.