ES2233566T3 - Composiciones de liberacion prolongada para la adminsitracion parenteral de macrolitos. - Google Patents

Composiciones de liberacion prolongada para la adminsitracion parenteral de macrolitos.

Info

Publication number
ES2233566T3
ES2233566T3 ES01302438T ES01302438T ES2233566T3 ES 2233566 T3 ES2233566 T3 ES 2233566T3 ES 01302438 T ES01302438 T ES 01302438T ES 01302438 T ES01302438 T ES 01302438T ES 2233566 T3 ES2233566 T3 ES 2233566T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition according
group
solvent
mixtures
hlb
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01302438T
Other languages
English (en)
Inventor
William David Steber
Sivaja Ranjan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings LLC, Wyeth LLC filed Critical Wyeth Holdings LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2233566T3 publication Critical patent/ES2233566T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Composición para administración parenteral que comprenden, referidas en peso a volumen, del 5% al 30% de un compuesto macrólido o una mezcla de compuestos macrólidos; del 1% al 10% de un tensioactivo bajo en HLB que tiene un HLB de 1 a 9 o una mezcla de tensioactivos bajos en HLB que tienen un HLB de 1 a 9; del 1% al 20% de un co-disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por un alcohol aromático, una amida cíclica y mezclas de los mismos; y un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por triglicéridos de ácidos grasos de cadena media C6-C14, ésteres de glicol de ácidos grasos de cadena media y mezclas de los mismos.

Description

Composiciones de liberación prolongada para la administración parenteral de macrólitos.
Antecedentes de la invención
La helmintiasis es una enfermedad extendida observada en muchos animales y es responsable de importantes pérdidas económicas en todo el mundo. Entre los helmintos encontrados con más frecuencia está el grupo de gusanos denominados nemátodos. Los nemátodos se encuentran en el aparato digestivo, corazón, pulmones, vasos sanguíneos y otros tejidos del cuerpo de animales y son la causa principal de la anemia, de la pérdida de peso y de la malnutrición en los animales infectados. Ellos ocasionan daños graves en las paredes y el tejido de los órganos en los que residen y, si se dejan sin tratar, pueden producir la muerte de los animales infectados.
Los nemátodos encontrados con más frecuencia que son los agentes infecciosos de los rumiantes incluyen Haemonchus y Ostertagia generalmente observados en el cuajar; Cooperia, Trichostrongylus y Nematodirus observados generalmente en los intestinos y Dictyocaulus observado en los pulmones. En los animales no rumiantes los nemátodos importantes incluyen Toxocara y Ancylostoma en el intestino y Dirofilaria en el corazón de perros y gatos; Ascaridae en el intestino del cerdo; y grandes y pequeños estróngilos en los equinos.
Los ectoparásitos artrópodos que infectan normalmente los animales de sangre calientes incluyen garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, moscardas, el ectoparásito Lucilia sp. de las ovejas, insectos picadores y larvas de dípteros emigrantes tales como Hypoderma sp. en las vacas, Gastrophilus en los caballos y Cuterebra sp. en los roedores.
Los compuestos macrólidos tales como los compuestos LL-F28249\alpha-\lambda, los derivados 23-oxo o 23-imino de los compuestos LL-F28249\alpha-\lambda, los compuestos de milbemicina, los compuestos de avermectina y las mezclas de los mismos son útiles para la prevención y control de la helmintiasis y la infección por ácaros y artrópodos endo- y ectoparásitos en los animales de sangre caliente. La inyección parenteral de las composiciones es uno de los procedimientos preferidos para la administración de estos compuestos.
Para proporcionar protección prolongada en la infección por helmintos, ácaros o artrópodos endo- o ectoparásitos o en la infestación en los animales de sangre caliente es deseable utilizar composiciones inyectables de liberación prolongada que tengan una cantidad relativamente grande de compuestos macrólidos. Sin embargo es difícil formular composiciones inyectables que contengan una cantidad relativamente grande de compuestos macrólidos porque los compuestos macrólidos son, en general poco solubles en los disolventes convencionales utilizados en las composiciones inyectables.
Las composiciones inyectables que contienen compuestos macrólidos, aceites vegetales y alcoholes se describen en el documento WO 97/11709. Sin embargo, esta referencia describe que los compuestos macrólidos pueden estar presentes en las composiciones inyectables en una cantidad de sólo 0,5% a 5% en peso.
La solicitud de la patente sudafricana nº 9708352 correspondiente al documento WO 98/11902 describe composiciones de macrólidos inyectables que contiene compuestos macrólidos; aceite de sésamo; triglicéridos de cadena media o ésteres de glicol o ésteres de ácidos grasos; y alcoholes alifáticos o aromáticos mono- o polihídricos y sus derivados o aceite de ricino. Sin embargo, las composiciones inyectables descritas en esta referencia contienen solamente desde 0,2% hasta 5% p/v de compuestos macrólidos.
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición de liberación prolongada para administración parenteral que comprende una cantidad relativamente grande de compuestos macrólidos.
Asimismo un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición para su utilización para la prevención o el tratamiento de la infección por helmintos, ácaros o artrópodos endo- o ectoparásitos o la infestación en los animales de sangre caliente durante periodos de tiempo prolongados.
Otro objetivo de esta invención consiste en reducir o controlar la proliferación de helmintos, nemátodos y parásitos en los animales de sangre caliente durante periodos de tiempo prolongados.
Estos y otros objetivos de la presente invención se harán más evidentes en la descripción de los mismos indicada a continuación y en las reivindicaciones adjuntas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones de liberación prolongada para administración parenteral que comprenden, referidas en peso a volumen: 5% a 30% de un compuesto macrólido o una mezcla de compuestos macrólidos; 1% a 10% de un tensioactivo bajo en HLB o una mezcla de tensioactivos bajos en HLB; 1% a 20% de un co-disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por un alcohol aromático, una amida cíclica y mezclas de los mismos; y un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, ésteres de glicol de ácidos grasos de cadena media y mezclas de los mismos.
La presente invención proporciona además un procedimiento para la prevención o el tratamiento de la infección o infestación por helmintos, ácaros o artrópodos endo- o ectoparásitos en un animal de sangre caliente, procedimiento que comprende la administración parenteral al animal de una cantidad eficaz desde un punto de vista antihelmíntico, acaricida o artrópodo endo- o ectoparasiticida de la composición de esta invención.
Breve descripción de la figura
La Fig. 1 es un gráfico que representa el perfil de concentración en la sangre de moxidectina en terneros tratados con la composición número 2.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, las composiciones de liberación prolongada para la administración parenteral comprenden un compuesto macrólido; un tensioactivo bajo en HLB; un co-disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por un alcohol aromático y una amida cíclica y mezclas de los mismos; y un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y ésteres de glicol de ácidos grasos de cadena media y mezclas de los mismos. La invención proporciona además un procedimiento para la prevención o el tratamiento de la infección o infestación por helmintos, ácaros o artrópodos endo- o ectoparásitos en animales de sangre caliente.
Las composiciones de liberación prolongada de esta invención comprenden, referidas en peso a volumen: 10% a 20% de compuesto macrólido o mezcla de compuestos macrólidos; 1% a 10% de un tensioactivo bajo en HLB o mezcla de tensioactivos bajos en HLB; 1% a 15% de co-disolvente; y el disolvente.
Se ha observado únicamente que las composiciones de liberación prolongada que presentan cantidades relativamente grandes de compuestos macrólidos se pueden obtener cuando se utiliza un tensioactivo bajo en HLB en combinación con el co-disolvente y el disolvente de la presente invención. El ritmo de absorción de los compuestos macrólidos en medicamentos de inyección subcutánea de liberación prolongada se controla de forma ventajosa mediante la combinación de la invención de un tensioactivo bajo en HLB, un co-disolvente y un disolvente para conseguir: (1) eficacia terapéutica prolongada; (2) concentraciones pico en sangre relativamente bajas; y (3) absorción esencialmente completa. La eficacia prolongada es ventajosa porque los animales necesitarán ser tratados con menos frecuencia. Proporcionando concentraciones pico en sangre relativamente bajas, las composiciones de la invención reducen el riesgo de toxicidad generalizada asociada a concentraciones altas en sangre de determinados compuestos macrólidos. La absorción prácticamente completa es muy deseable porque reduce el riesgo de irritación inaceptable en el punto de inyección y minimiza los restos en el punto de inyección y/o en el
tejido.
El término "tensioactivo bajo en HLB", tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones, se refiere a un tensioactivo que presenta un equilibrio hidrófilo/lipófilo de 1 a 9, preferentemente de 2 a 7. Los tensioactivos bajos en HLB adecuados para su utilización en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a ésteres de sorbitán tales como trioleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán y similares; y ésteres de glicerol tales como monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerol y similares. Un tensioactivo bajo en HLB preferido es el monooleato de sorbitán que está disponible en el comercio bajo varias denominaciones comerciales incluyendo, pero sin limitarse a, CRILL® 4 (Croda Inc., Parsippany, New Jersey), LIPOSORB® O (Lipo Chemicals Inc., Paterson, New Jersey) y LIPOSORB® L (Lipo Chemicals Inc.).
Los alcoholes aromáticos adecuados para su utilización en la presente invención incluyen, pero no se limitan a alcohol bencílico, alcohol \alpha-etilbencílico, alcohol fenetílico y similares y mezclas de los mismos. Las amidas cíclicas que se pueden utilizar en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, 1-metil-2-pirrolidinona (NPM) y similares. Los co-disolventes preferidos incluyen alcohol bencílico y 1-metil-2-pirrolidinona y mezclas de los mismos.
Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media adecuados para su utilización en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a triglicéridos de ácidos grasos C_{6}-C_{14} tales como los triglicéridos de los ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico y/o mirístico y similares y las mezclas de los mismos. Los triglicéridos preferidos de ácidos grasos de cadena media incluyen mezclas de triglicéridos de los ácidos caprílico y cáprico y están disponibles bajo varias denominaciones comerciales incluyendo, pero sin limitarse a, MIGLYOL® 810 y MIGLYOL® 812 (ambos disponibles en el comercio en Creanova Inc., Somerset, New Jersey).
Los ésteres de glicol de los ácidos grasos de cadena media útiles en las composiciones de liberación prolongada de esta invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres glicólicos de ácidos grasos C_{6}-C_{14} tales como los ésteres glicólicos de los ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico y/o mirístico y similares y las mezclas de los mismos. Los ésteres glicólicos preferidos de los ácidos grasos de cadena media incluyen mezclas de diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y cáprico y están disponibles bajo varias denominaciones comerciales incluyendo, pero sin limitarse a MIGLYOL® 840 (disponible en el comercio en Creanova Inc.). En una forma de realización preferida de la presente invención, el disolvente comprende diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y
cáprico.
Los compuestos macrólidos útiles en las composiciones de esta invención incluyen, pero no están limitados a, los compuestos LL-F28249\alpha-\lambda, los derivados 23-oxo o 23-imino de los compuestos LL-F28249\alpha-\lambda, los compuestos de milbemicina, los compuestos de avermectina y las mezclas de los mismos. Los compuestos de macrólidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes U.S. nº 4.886.828; nº 5.019.589; nº 5.030.650; nº 5.055.486 y nº 5.108.992.
Los compuestos de macrólidos preferidos incluyen los compuestos denominados LL-F28249\alpha-\lambda que se aíslan (colectivamente) del caldo de cultivo de fermentación de la subespecie no cianógena del microorganismo Streptomyces cyaneogriseus, depositada en el NRLL bajo el nº de registro 15773 en depósito. El procedimiento para la preparación de LL-F28249\alpha se describe en la patente US nº 5.106.994 y su continuación la patente US nº 5.169.956.
Los compuestos LL-F28249\alpha-\lambda están representados por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados 23-oxo y 23-imino de los compuestos LL-F28249\alpha-\lambda, útiles en las composiciones de esta invención, están descritos en la patente US nº 4.916.154 y en la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
2
Un compuesto LL-F28249\alpha-\lambda preferido y un derivado 23-imino de un compuesto LL-F28249\alpha-\lambda útil en las composiciones de esta invención tienen las siguientes fórmulas estructurales:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de milbemicina adecuados para su utilización en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, milbemicina D, milbemicina oxima y los compuestos descritos en las patentes US nº 3.950.360; nº 4.346.171 y nº 4.547.520. Los compuestos de milbemicina preferidos para su utilización esta invención son milbemicina D y milbemicina oxima.
Los compuestos de avermectina que son adecuados para su utilización en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, abamectina, ivermectina, doramectina, eprinomectina, selamectina y los compuestos descritos en las patentes US nº 4.199.569 y nº 4.310.519 siendo preferidos ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina. Doramectina y un procedimiento para su preparación se describen en la patente US nº 5.089.480.
\newpage
Una composición de liberación prolongada especialmente preferida para la administración a animales de sangre caliente comprende, referida en peso a volumen, 10% a 20% de moxidectina; 1% a 8% de éster(es) de sorbitán, preferentemente monooleato de sorbitán; 1% a 12% de alcohol aromático, preferentemente alcohol bencílico; y un disolvente que comprende diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y cáprico.
Las composiciones de esta invención pueden comprender además otros agentes conocidos en la técnica, tales como conservantes (p. ej., metilparabeno y propilparabeno), colorantes, antioxidantes y similares. En general, estos agentes se presentarían en las composiciones en una cantidad hasta el 2% referido en peso a volumen.
Las composiciones de la presente invención se pueden preparar administrando una mezcla del compuesto macrólido; tensioactivo bajo en HLB; co-disolvente y disolvente. El procedimiento de preparación preferido comprende: (1) mezclar una mezcla de tensioactivo bajo en HLB; el co-disolvente y el disolvente para obtener una solución; y (2) mezclar el compuesto macrólido con la solución.
Cuando se administran por vía parenteral, las composiciones de esta invención son muy eficaces para prevenir o tratar la infección e infestación de helmintos, ácaros y artrópodos endo- y ectoparásitos durante periodos de tiempo prolongados en animales de sangre caliente tales como vacas, ovejas, caballos, camellos, ciervos, cerdos, cabras, perros, gatos, pájaros y similares.
Los ejemplos siguientes se presentan con el fin de facilitar una comprensión adicional de la invención, principalmente con objeto de ilustrar las formas de realización específicas de los mismos. La invención no se ha de considerar limitada por éstos, excepto lo definido en las reivindicaciones.
Ejemplo 1 Preparación de composiciones de liberación prolongada de moxidectina
Una solución de monooleato de sorbitán (4,2 g, CRILL® 4, disponible en el comercio en Croda Inc., Parsippany, New Jersey), un diéster de propilenglicol de los ácidos cáprico/caprílico-MIGLYOL® 840 (71,1 g, disponible en el comercio en Creanova Inc., Somerset, New Jersey) y alcohol bencílico (7,3 g) se agita a 50-60ºC, se trata en fracciones con moxidectina (17,3 g, 90% real), se agita hasta que se disuelve la moxidectina, se enfría a temperatura ambiente y se filtra para dar la composición de liberación prolongada de moxidectina identificada como composición número 1 en la Tabla II.
En la Tabla II se obtienen las composiciones de liberación prolongada de moxidectina identificadas como números de composición 2 a 9 utilizando esencialmente el mismo procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
5
Ejemplo 2 Evaluación de las composiciones de liberación prolongada de moxidectina contra parásitos de nemátodos intestinales
Se agrupan de manera apropiada terneros Holstein con respecto a su peso y sexo antes de la asignación al azar en grupo de tratamiento. Se administra a los terneros una de dos dosis de composición 2 de la Tabla II o se dejan sin tratar. De este modo, existen dos grupos de tratamiento, más un grupo de referencia sin tratar. Se administra a los terneros a los 133, 91 ó 35 días antes de la infección experimental los parásitos nemátodos Ostertagia ostertagi y Cooperia oncophora. Se inyecta a los terneros las composiciones en el tejido subcutáneo de los pabellones auditivos externos de la oreja. Se extraen muestras de sangre de todos los animales para análisis de las concentraciones de moxidectina en el suero los días seleccionados entre 0 y 154 días después de la dosis. Se realiza la necropsia en los terneros aproximadamente 22 días después de la infección experimental y se extraen el cuajar y los intestinos delgados, se procesan y se hace un recuento de gusanos.
Los grupos de tratamiento son los siguientes:
Grupo de tratamiento Número de composición^{1} Dosis de moxidectina (mg/kg)
A 2 1,5
B 2 1,0
^{1}En la Tabla II del Ejemplo 1.
La Tabla III, mostrada a continuación, resume la eficacia de la composición 2 en dos dosis (1,5 y 1,0 mg/kg de peso corporal) para impedir la infección por O. ostertagi y C. oncophora. La infección por O. ostertagi se impide a los 35, 91 y 133 días después de la administración; la eficacia es casi el 100% en ambas concentraciones de dosis. De este modo, se demuestra claramente la eficacia a largo plazo frente a este organismo patógeno. La infección por C. oncophora no se impide en ninguno de los periodos de la prueba. Sin embargo, se sabe que este organismo es relativamente insensible a los compuestos macrólidos incluyendo la moxidectina.
El perfil de la concentración en sangre de moxidectina a lo largo del tiempo en los animales tratados (tal como se muestra en la Figura 1) demuestra las propiedades exclusivas y sorprendentes de las composiciones de la invención. Estas características incluyen: absorción retardada; concentración pico en sangre relativamente baja y fase de eliminación terminal prolongada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
6

Claims (21)

1. Composición para administración parenteral que comprenden, referidas en peso a volumen, del 5% al 30% de un compuesto macrólido o una mezcla de compuestos macrólidos; del 1% al 10% de un tensioactivo bajo en HLB que tiene un HLB de 1 a 9 o una mezcla de tensioactivos bajos en HLB que tienen un HLB de 1 a 9; del 1% al 20% de un co-disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por un alcohol aromático, una amida cíclica y mezclas de los mismos; y un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por triglicéridos de ácidos grasos de cadena media C_{6}-C_{14}, ésteres de glicol de ácidos grasos de cadena media y mezclas de los mismos.
2. Composición según la reivindicación 1, que comprende del 10% al 20% del compuesto macrólido o mezcla de compuestos macrólidos; del 1% al 10% del tensioactivo bajo en HLB o mezcla de tensioactivos baja en HLB; y del 1% al 15% del co-disolvente.
3. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto macrólido se selecciona de entre el grupo que consta de un LL-F28249\alpha-\lambda, un derivado de 23-oxo o 23-imino de un LL-F28249\alpha-\lambda, una milbemicina y una avermectina y mezclas de los mismos.
4. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto macrólido se selecciona de entre el grupo que consta de LL-F28249\alpha-\lambda, moxidectina, milbemicina D, milbemicina oxima, ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina.
5. Composición según la reivindicación 4, en la que el compuesto macrólido es moxidectina.
6. Composición según la reivindicación 1, en la que el alcohol aromático se selecciona de entre el grupo que consta de alcohol bencílico, alcohol \alpha-etilbencílico, alcohol fenetílico y mezclas de los mismos; y la amida cíclica es 1-metil-2-pirrolidinona.
7. Composición según la reivindicación 1, en la que el co-disolvente comprende alcohol bencílico.
8. Composición según la reivindicación 1, en la que los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media comprenden triglicéridos de los ácidos caprílico y cáprico; y los ésteres de glicol de ácidos grasos de cadena media comprenden diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y cáprico.
9. Composición según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo bajo en HLB se selecciona de entre el grupo que consta de un éster de sorbitán, un éster de glicerol y mezclas de los mismos.
10. Composición según la reivindicación 9, en la que el tensioactivo bajo en HLB se selecciona de entre el grupo que consta de monooleato de sorbitán, estearato de sorbitán, laurato de sorbitán y mezclas de los mismos.
11. Composición según la reivindicación 10, en la que el tensioactivo bajo en HLB es monooleato de sorbitán.
12. Composición según la reivindicación 1, que comprende del 10% al 20% de moxidectina; del 1% al 8% de monooleato de sorbitán; del 1% al 12% de alcohol bencílico; y un disolvente que comprende diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y cáprico.
13. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto macrólido es moxidectina; el tensioactivo bajo en HLB se selecciona de entre los grupos que constan de un éster de sorbitán, un éster de glicerol y mezclas de los mismos y el co-disolvente comprende alcohol bencílico.
14. Composición según la reivindicación 1 para su utilización en la prevención o el tratamiento de la infección o infestación por helmintos, ácaros o artrópodos endo- o ectoparásitos en un animal de sangre caliente, en la que se administra por vía parenteral al animal una cantidad eficaz desde el punto de vista antihelmíntico, acaricida o artrópodo endo- o ectoparasiticida de una composición según la reivindicación 1.
15. Composición según la reivindicación 14, en la que el animal se selecciona de entre el grupo que consta de vacas, ovejas, caballos, camellos, ciervos, cerdos, cabras, perros, gatos y pájaros.
16. Composición según la reivindicación 14, en la que la composición del comprende 10% al 20% del compuesto macrólido o mezcla de compuestos macrólidos; del 1% al 10% del tensioactivo bajo en HLB o mezcla de tensioactivos baja en HLB; del 1% al 15% del co-disolvente; y el disolvente.
17. Composición según la reivindicación 14, en la que el compuesto macrólido se selecciona de entre el grupo que consta de LL-F28249\alpha-\lambda, moxidectina, milbemicina D, milbemicina oxima, ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina.
18. Composición según la reivindicación 17, en la que el compuesto macrólido es moxidectina.
19. Composición según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo bajo en HLB se selecciona de entre el grupo que consta de un éster de sorbitán, un éster de glicerol y mezclas de los mismos; el alcohol aromático se selecciona de entre el grupo que consta de alcohol bencílico, alcohol \alpha-etilbencílico, alcohol fenetílico y mezclas de los mismos; la amida cíclica es 1-metil-2-pirrolidona, los triglicéridos de los ácidos grasos de cadena media son triglicéridos de ácidos grasos C_{6}-C_{14} y los ésteres de glicol de los ácidos grasos de cadena media son ésteres de glicol de ácidos grasos C_{6}-C_{14}.
20. Composición según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo bajo en HLB es monooleato de sorbitán; el co-disolvente es alcohol bencílico; y el disolvente comprende diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y cáprico.
21. Composición según la reivindicación 14, en la que la composición comprende del 10% al 20% de moxidectina; del 1% al 8% de monooleato de sorbitán; del 1% al 12% de alcohol bencílico y un disolvente que comprende diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y cáprico.
ES01302438T 2000-03-20 2001-03-16 Composiciones de liberacion prolongada para la adminsitracion parenteral de macrolitos. Expired - Lifetime ES2233566T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19069900P 2000-03-20 2000-03-20
US190699P 2000-03-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2233566T3 true ES2233566T3 (es) 2005-06-16

Family

ID=22702398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01302438T Expired - Lifetime ES2233566T3 (es) 2000-03-20 2001-03-16 Composiciones de liberacion prolongada para la adminsitracion parenteral de macrolitos.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6552002B2 (es)
EP (1) EP1136081B1 (es)
JP (1) JP4817515B2 (es)
AR (1) AR027681A1 (es)
AT (1) ATE286406T1 (es)
AU (1) AU781682B2 (es)
BR (1) BR0101090A (es)
CA (1) CA2341281C (es)
DE (1) DE60108189T2 (es)
DK (1) DK1136081T3 (es)
ES (1) ES2233566T3 (es)
MX (1) MXPA01002861A (es)
NZ (1) NZ510538A (es)
PT (1) PT1136081E (es)
SI (1) SI1136081T1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1446103B1 (en) * 2001-10-19 2015-12-23 Idexx Laboratories, Inc. Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound
UY27412A1 (es) * 2002-08-12 2003-06-30 Carlson Internat Inc Un nuevo producto para el combate de garrapatas y el proceso para la prepaacinn.
US7906128B2 (en) * 2002-10-21 2011-03-15 Wyeth Llc Use of neuronal sodium channel antagonists for the control of ectoparasites in homeothermic animals
US7396819B2 (en) * 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005094210A2 (en) * 2004-03-12 2005-10-13 The Hartz Mountain Corporation Multi-action anthelmintic formulations
GB0425919D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Prosidion Ltd Indole-2-carboxylic acid amides
CN102143920B (zh) 2008-09-09 2015-05-13 旭硝子株式会社 玻璃板的风冷强化装置及风冷强化方法
UY33282A (es) * 2010-03-25 2011-09-30 Novartis Ag Composiciones endoparasiticidas
KR101494594B1 (ko) * 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20140136005A (ko) 2012-03-13 2014-11-27 바이엘 뉴질랜드 리미티드 지속성 조성물
JP5717034B2 (ja) * 2012-08-27 2015-05-13 丸和バイオケミカル株式会社 マクロライド系化合物を含有する土壌線虫防除用薬剤
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US10220093B2 (en) 2013-02-28 2019-03-05 Mira Pharma Corporation Long-acting semi-solid lipid formulations
JP6363115B2 (ja) * 2013-02-28 2018-07-25 ミラ ファーマ コーポレイション 注射可能局所麻酔半固体製剤およびその組成物
ITUB20153652A1 (it) 2015-09-16 2017-03-16 Fatro Spa Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici
GB2552952B (en) * 2016-08-12 2020-03-04 Norbrook Lab Ltd Moxidectin topical liquid formulations
US11426418B2 (en) 2017-12-06 2022-08-30 Mira Pharma Corporation Injectable long-acting semi-solid gel formulations
US10561606B2 (en) 2017-12-06 2020-02-18 Mira Pharma Corporation Injectable long-acting local anesthetic semi-solid gel formulations
CA3141337A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Piedmont Animal Health Inc. Long-acting injectable formulations and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389397A (en) * 1980-08-04 1983-06-21 Merck & Co., Inc. Solubilization of ivermectin in water
JPS57171919A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Nippon Kayaku Co Ltd Orally administering composition for veterinary purposes
EP0179583A1 (en) * 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
EP0873127B1 (en) * 1995-09-25 2006-11-15 Ashmont Holdings Limited Anthelmintic macrocyclic lactone compositions
DE19613972A1 (de) * 1996-04-09 1997-10-16 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl
WO1997046204A2 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Ashmont Holdings Limited Injectable compositions
DE19638045A1 (de) 1996-09-18 1998-03-19 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen
CA2211949A1 (en) * 1997-07-21 1999-01-29 David Farley Johnson Nonaqueous compositions for parenteral administration

Also Published As

Publication number Publication date
NZ510538A (en) 2002-06-28
MXPA01002861A (es) 2002-06-04
PT1136081E (pt) 2005-03-31
BR0101090A (pt) 2001-11-06
AU2641501A (en) 2001-09-27
SI1136081T1 (en) 2005-04-30
US20020004486A1 (en) 2002-01-10
EP1136081B1 (en) 2005-01-05
CA2341281A1 (en) 2001-09-20
JP4817515B2 (ja) 2011-11-16
DE60108189D1 (de) 2005-02-10
US6552002B2 (en) 2003-04-22
DK1136081T3 (da) 2005-02-21
EP1136081A1 (en) 2001-09-26
DE60108189T2 (de) 2005-06-02
CA2341281C (en) 2010-11-02
ATE286406T1 (de) 2005-01-15
JP2001261558A (ja) 2001-09-26
AU781682B2 (en) 2005-06-09
AR027681A1 (es) 2003-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2233566T3 (es) Composiciones de liberacion prolongada para la adminsitracion parenteral de macrolitos.
US6653288B1 (en) Injectable anthelmintic compositions and methods for using same
US5965603A (en) Nonaqueous compositions for parenteral administration
JPH0672108B2 (ja) 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤
IL173057A (en) An anti-parasitic blend containing salicylicanilide that may contain one additional anti-parasitic compound
ES2290000T3 (es) Composiciones antihelminticas que contienen combinaciones de avermectinas o milbemicinas con compuestos bis-arilicos.
US6699847B2 (en) Antiparasitic formulation
EP1259244B1 (en) Veterinary compositions for the treatment of parasitic diseases
JPH02290820A (ja) 抗寄生虫剤
AU2001235489A1 (en) Veterinary compositions for the treatment of parasitic diseases
US6001822A (en) Antiparasitic formulations
AU2013201479C1 (en) Long Acting Compositions
EA002628B1 (ru) Водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто- и эндопаразитозов
KR920006913B1 (ko) 구충제 제형
BRPI0101090B1 (pt) Composition for parenteral administration understanding a macrolíde compound of the class of milbemicines
HU208252B (en) Process for producing solution against parasites and comprising avermectin derivative
NZ608177A (en) Long acting compositions
KR20040009184A (ko) 주사용 이버멕틴 조성물 및 그 제조방법