EA002628B1

EA002628B1 - Водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто- и эндопаразитозов

Info

Publication number: EA002628B1
Application number: EA200100223A
Authority: EA
Inventors: Сергей Вячеславович Семенов; Дмитрий Александрович Жемеричкин; Владимир Александрович Сидоркин
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество "Нита-Фарм"
Priority date: 2000-02-14
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2002-08-29
Also published as: EA200100223A3; RU2162699C1; EA200100223A2; AU3064501A; WO2001058464A1

Abstract

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для лечения эндо- и эктопаразитозов. Задача данного изобретения - создание лекарственной формы, удобной в применении, нетоксичной в терапевтических дозах и с эффективной концентрацией в организме, достаточной для полного излечения после однократной инъекции препарата. Сущность изобретения заключается в том, что водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина или авермектина для лечения экто- и эндопаразитозов, содержащая в качестве растворителя воду, диметилацетамид или пропиленгликоль или глицероформаль как сорастворитель, поверхностно-активные вещества, такие как твин 80, солютол, кремофор или другие полиоксиэтилированные производные природных масел в качестве мицеллообразующего агента, бензиловый спирт или парабены как консерванты, фосфатно-цитратный буфер, дополнительно содержит витамин Е (токоферол) при следующем содержании компонентов, мас.%:

Description

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для лечения эндо- и эктопаразитозов.

Ивермектин-22,23 -дигидропроизводное авермектина Б!, макроциклического лактона, который получают микробиологическим синтезом. Известны безводные инъекционные лекарственные формы ивермектина (ксгтссбп&ЛЬатссЦпЛУС СатрЬе11 ебк. 8рпидег Уег1ад., 1989), содержащие в качестве вспомогательных компонентов такие вещества как глицероформаль, пропиленгликоль и поливинилпирролидон, при следующих соотношениях компонентов: ивермектин или авермектин - 0,1-7,5% (мас.%); пропиленгликоль - 50-90% (мас.%); глицероформаль - 10-50% (мас.%); поливинилпирролидон - 0-5% (мас.%).

Эти лекарственные формы обладают высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, вызывают раздражение и опухоль в месте инъекции, являются токсичными (присутствие неводных растворителей и преципитация ивермектина в тканях организма). К тому же курс лечения большинства паразитозов данными лекарственными формами ивермектина всегда состоит не менее чем из двух инъекций препарата, так как после одной инъекции эффективная концентрация ивермектина в тканях организма поддерживается в течение 7-9 дней, а этого недостаточно для полного выздоровления. Полный курс развития большинства паразитов при оптимальных условиях составляет 14-20 дней, препарат не действует на яйца паразитов (Ф. А. Волков, В.А. Апалькин Ивермектины в ветеринарии, Новосибирск 1995).

Прототипом данного изобретения является патент США № 4389397МПК А61К31/70 Раствор ивермектина в воде. В этом патенте заявлена стабилизированная водная (мицеллярная) лекарственная форма авермектина или ивермектина в концентрации от 0,1 до 7,5% вес/объём, содержащая следующие вспомогательные компоненты:

поверхностно-активное вещество - твин 80 или полиоксоэтиленсорбит моностеарат или полиоксоэтиленсорбит моноизостеарат в концентрации от 0,5 до 25% вес/объём;

сорастворитель (стабилизатор действующего вещества) - глицероформаль или глицерин, или пропиленгликоль в концентрации от 10 до 60% вес/объём;

консервант - бензиловый спирт или парабен в концентрации от 1 до 5% вес/объём.

Недостатком указанной лекарственной формы является высокая общая токсичность, связанная с большой концентрацией ивермектина в крови в первые часы после введения. По эффективной концентрации эта лекарственная форма идентична препарату с неводными растворителями.

Задача данного изобретения - создание лекарственной формы ивермектина, удобной в применении, нетоксичной в терапевтических дозах и с эффективной концентрацией в организме, достаточной для полного излечения после однократной инъекции препарата.

Сущность изобретения заключается в том, что водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина или авермектина для лечения экто- и эндопаразитозов, содержащая в качестве растворителя воду, диметилацетамид или пропиленгликоль или глицероформаль как сорастворитель, поверхностно-активные вещества, такие как твин 80, солютол, кремофор или другие полиоксиэтилированные производные природных масел в качестве мицеллообразующего агента, бензиловый спирт или парабены как консерванты, фосфатноцитратный буфер, дополнительно содержит витамин Е (токоферол) при следующем содержании компонентов, мас.%:

Активнодействующее вещество 0,1-7,5

Сорастворитель 10-60

Мицеллообразующий агент (ПАВ) 4-20 Консервант 0,5-2,0

Фосфатно-цитратный буфер рН 6,0-7,0 До 0,9

Витамин Е 0,7-7,0

Вода дистиллированная Остальное

Исследования метаболизма ивермектина в организме показали, что его деградация осуществляется монооксигеназной системой печени, после чего окисленные продукты в виде коньюгатов выводятся почками. (Гуегтесбп&АЬатесйи. XVС СатрЬе11 ебк. 8рпидег Уег1ад., 1989). Этот процесс приводит к быстрому уменьшению эффективной концентрации ивермектина в организме и соответственно неполному излечению. Мы предполагаем, что скорость деградации ивермектина, переведенного в водно-дисперсную (мицеллярную) форму в печени, можно уменьшить путем введения токоферола (витамина Е). Это явление использовано нами в данном изобретении.

Способ приготовления

Сорастворитель, ивермектин или авермектин, ПАВ, витамин Е перемешивают до полного растворения при температуре 30-50°С. К полученному раствору добавляют буфер рН 6,0-7,0 с рассчитанным количеством воды. После полного смешения, проводят контроль рН, затем полученную лекарственную форму стерилизуют мембранной фильтрацией и асептически расфасовывают в подходящую тару.

В данной лекарственной форме могут использоваться следующие активные вещества (субстанции):

Авермектин А1а и А1в;

Авермектин В1 а и В1 в;

Ивермектин (22,23-дигидроавермектин В1а и

В1в);

Мильбемицин.

Примеры соотношений компонентов в мицеллярной лекарственной форме ивермектина

Во всех примерах ивермектин можно заменить вышеназванными субстанциями без измене3 ния физико-химических и фармакологических свойств препарата.

Пример 1.

Приведены оптимальные соотношения и наиболее предпочтительные виды компонентов.

Наименование компонентов	Количество, мас.%
Ивермектин	1,0
Диметилацетамид	40,0
Солютол	14,0
Бензиловый спирт	1,0
Витамин Е	4,0
Фосфатно-цитратный буфер, рН 6,5	0,09
Вода дистиллированная	Остальное

Пример 2.

Приведена рецептура с максимальным количеством сорастворителя и соответствующих количеств других компонентов.

Наименование компонентов	Количество, мас.%
Ивермектин или авермектин	1,0
Диметилацетамид	60,0
Солютол	4,0
Бензиловый спирт	0,5
Витамин Е	0,7
Фосфатно-цитратный буфер, рН 6,5	0,12
Вода дистиллированная	Остальное

Увеличение количества сорастворителя до 60% влечет за собой уменьшение таких компонентов как ПАВ, консервант и витамин Е ввиду неустойчивости водной дисперсии.

При дальнейшем увеличении количества сорастворителя или увеличения других вышеназванных компонентов происходит разрушение мицелл (водной дисперсии) и расслоение жидкости.

Пример 3.

Приведена рецептура с минимальным количеством сорастворителя и соответствующих количеств других компонентов.

Наименование компонентов	Количество, мас.%
Ивермектин или авермектин	1,0
Диметилацетамид	10,0
Солютол	20,0
Бензиловый спирт	2,0
Витамин Е	7,0
Фосфатио-цитратиый буфер, рН 6,5	0,2
Вода дистиллированная	Остальное

В этом случае добавляют максимальное количество ПАВа, консерванта и антиоксиданта, т. к. при меньшем количестве этих компонентов водная дисперсия также становится неустойчивой. С другой стороны, дальнейшее увеличение вышеназванных компонентов приводит к резкому повышению вязкости лекарственной формы, и как следствие, невозможность проведения инъекций.

Проведенные испытания показали, что уменьшение или увеличение компонентов в рецептуре приводит к качественному изменению свойств лекарственной формы.

Проведены эксперименты с использованием в качестве ПАВ, сорастворителя и консерванта других перечисленных ранее веществ при тех же процентных соотношениях. При этом достигались практически идентичные результаты.

Испытания заявленной лекарственной формы проведены на сельскохозяйственных и лабораторных животных. Определена острая токсичность, влияние на организм повышенных доз препарата, а также время нахождения эффективной концентрации в плазме крови. Исследована терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы при эндо- и эктопаразитозах сельскохозяйственных животных по сравнению с прототипом и аналогом.

Таблица 1. Данные по острой токсичности, эффективной концентрации вариантов заявленной лекарственной формы, прототипа и аналога (препарат ивермектина на неводной основе).

	Острая токсичность, мыши (внутрибрюшинное введение), мг/кг веса	Время удержания эффективной концентрации действующего вещества в крови, дни
		Коровы	Овцы
Пример 1	43-46	13,8	12,8
Пример 2	41-47	13,6	12,7
Пример 3	40-45	13,7	12,6
Прототип	20-25	8,9	8,1
Аналог	25-30	9,0	8,3

Таблица 2. Данные по терапевтической эффективности вариантов заявленной лекарственной формы, прототипа и аналога (препарат ивермектина на неводной основе) при эндои эктопаразитозах сельскохозяйственных животных.

Препарат	Доза и кратность введения, мл на 50 кг веса	Терапевтическая эффективность при эндо- и эктопаразитозах, %
Крупный рогатый скот	Мелкий рогатый скот
Пример 1	1,0 двукратно	100	100
1,0 однократно	72,3-100	57,8-100
1,5 однократно	100	95,2-100
Пример 2	1,0 двукратно	100	100
1,0 однократно	65,7-100	53,3-100
1,5 однократно	91,6-100	83,0-100
Пример 3	1,0 двукратно	100	100
1,0 однократно	65,2-100	54,7-100
1,5 однократно	89,4-100	81,5-100
Прототип	1,0 двукратно	97,5-100	89,4-100
1,0 однократно	21,8-100	16,2-100
Аналог	1,0 двукратно	96,8-100	87,3-100
1,0 однократно	23,2-100	16,7-100

Варианты заявленной лекарственной формы удобнее в применении, чем прототип и аналог их можно вводить внутримышечно, что менее трудоемко, особенно у овец. При введении как подкожно так и внутримышечно они не вызывают раздражения и местной реакции тканей. Терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы по сравнению с прототипом и аналогом при различных эндо- и эктопаразитозах крупного рогатого скота выше на 41,1-50,5%; овец - на 36,6-43,4% соответственно.

Таким образом для достижения максимального терапевтического эффекта при однократном введении необходимо использовать дозу 1,5 мл на кг веса тела. При этом заявленный препарат не вызывает токсических явлений в отличие от известных.

Claims

Водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто- и эндопаразитозов, включающая активнодействующее вещество, сорастворитель, поверхностно-активное вещество, консервант, фосфатно-цитратный буфер и дистиллированную воду в качестве растворителя, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит витамин Е при следующем содержании компонентов, мас.%:

Ивермектин или авермектин 0,1-7,5

Сорастворитель 10-60

Мицеллообразующий агент (ПАВ) 4-20

Консервант 0,5-2,0

Фосфатно-цитратный буфер рН 6,0-7,0 До 0,9

Витамин Е 0,7-7,0

Вода дистиллированная Остальное