BR112020010297A2

BR112020010297A2 - composição para tratar infestações de parasitas

Info

Publication number: BR112020010297A2
Application number: BR112020010297-0A
Authority: BR
Inventors: Florence Guimberteau; Sandrine Lacoste; Romain DELCOMBEL; Hamadi Karembe
Original assignee: Ceva Sante Animale
Priority date: 2017-11-23
Filing date: 2018-11-23
Publication date: 2020-11-17
Also published as: US11872208B2; WO2019101971A1; US20200306220A1; EP3713413A1; CA3095352A1

Abstract

A presente invenção se refere a uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição. A invenção se refere ainda ao uso de tal composição para prevenir e/ou tratar infestações por parasitas.

Description

“COMPOSIÇÃO PARA TRATAR INFESTAÇÕES DE PARASITAS” CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção se refere a uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% em v/v de água a uma alíquota da dita composição.

[002] A invenção refere-se, também, a uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição, para uso na prevenção e/ou tratamento de infestações de parasitas em mamíferos não humanos.

[003] Também lida com um kit útil na prevenção e/ou tratamento de parasitas em mamíferos não humanos compreendendo uma composição como descrita acima, dentro de uma pipeta de câmara exclusiva equipada com uma ponta de aplicador.

[004] Finalmente, a invenção lida com um método de tratamento e/ou prevenção de infestações de parasitas em mamíferos não humanos que compreende administrar ao dito mamífero não humano uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição está compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medidos pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[005] Mamíferos não humanos, por exemplo, animais de companhia, como cães, filhotes de cachorro, gatos, gatinhos, coelhos, camundongos, furões, cavalos, porcos..., são frequentemente sujeitos a infestações por parasitas que se alimentam de sangue e, portanto, a infecções causadas por esses parasitas. Esses parasitas podem ser ectoparasitas, como carrapatos, pulgas, sarnas, piolhos/lêndeas, moscas, mosquitos... ou endoparasitas. Além disso, alguns desses parasitas são hospedeiros intermediários de endoparasitas, como vermes planos (ou platelmintos), ancilostomídeos, vermes de intestino ou nematelmintos (ou nematoides).

[006] Mais particularmente, o verme do coração é um nematelminto parasitário (especialmente a dirofilaria immitis) que se espalha de um hospedeiro para outro através de picadas de mosquitos (hospedeiro intermediário). Os hospedeiros definitivos e mais afetados são os cães, mas também podem infectar gatos, lobos, coiotes, raposas, furões, leões marinhos e até bovinos e seres humanos. Pode ser encontrada nos cinco continentes.

[007] O parasita é comumente chamado de "verme do coração" devido ao fato de que o estágio reprodutivo adulto do ciclo de vida do mesmo reside principalmente no ventrículo direito do hospedeiro do mesmo, onde pode viver por muitos anos. A infecção por vermes do coração pode resultar em doenças graves para o hospedeiro: dirofilariose e, mais precisamente, doença do verme do coração.

[008] Quando um mosquito morde um animal infectado, os vermes jovens, chamados microfilárias, entram no sistema sanguíneo do mosquito. Dentro de duas semanas, as microfilárias se desenvolvem em larvas infectantes dentro do mosquito e essas larvas infectantes podem ser transmitidas a outros animais quando o mosquito morde novamente.

[009] Ao entrar no sistema sanguíneo do cão por meio dessa mordida, as larvas se desenvolvem (macrofilárias) e migram para o coração do cão, onde amadurecem e se reproduzem. O ciclo de vida da dirofilaria é concluído quando as microfilárias ingeridas amadurecem em larvas infectantes no mosquito. O desenvolvimento de larvas em vermes adultos leva cerca de 180 dias em cães, enquanto o ciclo de vida de vermes do coração é de aproximadamente 6 meses.

[0010] Dirofilaria immitis aparece como vermes redondos em forma de linha branca, atingindo até 20 cm de comprimento para machos adultos (12 a 20 cm) e 31 cm para fêmeas adultas (25 a 31 cm), com diâmetro médio de 1 mm.

[0011] Os vermes do coração são encontrados principalmente na artéria pulmonar em cães com baixa carga parasitária (<50 vermes). Em infestações com alta carga parasitária (> 50 vermes), os vermes podem atingir o ventrículo direito, o átrio direito e, ocasionalmente, a veia cava. A resposta inicial inclui inchaço das pequenas artérias pulmonares e coagulação do sangue. A presença física de vermes do coração na artéria pulmonar e no ventrículo direito do coração canino e a consequente destruição de tecidos causam problemas respiratórios e circulatórios que podem ser fatais em condições de estresse ou exercício vigoroso. A hipertensão pulmonar e a insuficiência cardíaca do lado direito podem resultar em insuficiência cardíaca congestiva.

[0012] Como são necessários muitos vermes do coração para obstruir o fluxo sanguíneo em um grau significativo, os vermes do coração podem estar presentes no coração por até 2 ou 3 anos antes de causar sinais clínicos. À medida que a doença progride, o tecido pulmonar pode ser destruído, levando à tosse, enquanto danos no fígado e nos rins podem ocorrer devido à redução do fluxo sanguíneo nos órgãos. Se não tratada, a dirofilariose pode resultar em morte.

[0013] Embora estratégias de prevenção seguras, altamente eficazes e convenientes estejam disponíveis nas últimas duas décadas, a doença do verme do coração, devido à dirofilaria immitis, continua a causar danos graves e até a morte em cães e outros mamíferos (gatos, bovinos,

humanos, guiné porcino, e furões) em muitas partes do mundo. Além disso, os mosquitos parasitas e vetores continuam a se espalhar para áreas onde não foram relatados anteriormente.

[0014] Outro nematelminto que pode ser citado é a dirofilaria repens. É mais frequentemente encontrado na Europa Oriental, África e Ásia. O verme afeta cães e outros carnívoros, como gatos, lobos, leões marinhos, raposas, coiotes e ratos almiscarados. Assim como no verme dirofilaria immitis, os mosquitos (hospedeiro e vetor) transmitem microfilárias infecciosas, que se desenvolvem em macrofilárias férteis no hospedeiro definitivo das mesmas: o cão. As larvas se desenvolvem em larvas infectantes dentro do mosquito por 10 a 16 dias, antes de serem reintroduzidas em um novo hospedeiro. Os adultos de dirofilaria repens estão localizados nos tecidos subcutâneos de cães e gatos, onde amadurecem em 6 a 7 meses. Dirofilaria repens aparece como vermes redondos semelhantes a fios brancos, atingindo até 25 cm de comprimento para fêmeas adultas (25 a 30 cm), enquanto machos adultos são mais curtos, com diâmetro médio de 1 a 2 mm.

[0015] Nos dois casos (Dirofilaria repens e Dirofilaria immitis), os seres humanos também podem ser infectados como hospedeiros aberrantes. Mas, a maioria das larvas infecciosas introduzidas em seres humanos morre.

[0016] Atualmente, apenas dois derivados de arsênico estão disponíveis para o tratamento curativo de cães clinicamente infestados. Primeiro, a tiacetarsamida (Caparsolate®, da Abbott Laboratories), que é um medicamento antigo, com efeitos adversos graves, e o segundo, dicloridrato de melarsomina (Immiticide®, por Merial ou Diroban®, por Zoetis), que é um medicamento mais recente com menos efeitos colaterais. Para a quimioprofilaxia, são possíveis duas alternativas para prevenir a doença do verme do coração em cães: administração diária de citrato de dietilcarbamazina ou administração mensal de lactonas macrocíclicas.

[0017] Da mesma forma, pulgas e carrapatos podem causar desconforto ou doenças graves (babesiose, leishmaniose, bartonelose, anaplasmose...). Por exemplo, as pulgas de Ctenocephalides (ou piolhos) são hospedeiros intermediários de Dipylidium caniem (também chamado de tênia da pulga, tênia de poro duplo ou tênia do pepino), que é um parasita intestinal em cães e gatos. Essa infestação pode causar prurido anal, congestão das bolsas anais ou dermatite na região perineal.

[0018] Como tal, os carrapatos (Ixodes, Haemophilus, Dermacentor, Rhipicephalus, Amblyomma...) podem causar estresse ou prejudicar o animal. Um dos principais problemas é a transmissão de agentes patogênicos. Podem ocorrer doenças graves: boreliose (doença de Lyme, Borellia burgdorferi), babesiose (piroplasmose, Babesia sp.), Leishmaniose, rickettsiose... Os carrapatos também podem fornecer toxinas incapacitantes, inflamatórias e às vezes mortais.

[0019] Finalmente, sarnas (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp...) são difíceis de controlar/exterminar devido ao fato de que apenas poucos tratamentos eficientes existem, e o animal infectado deve ser tratado com frequência.

[0020] O controle desses parasitas é reconhecido há muito tempo como um aspecto importante dos regimes de saúde humana e animal. Embora estejam em uso várias alternativas para controlar infestações, as mesmas sofrem de muitos problemas, incluindo um espectro limitado de atividade, a necessidade de tratamento repetido (falta de adesão) e, em alguns casos raros, resistência por parasitas, em particular com o uso de carbamatos, compostos organofosforados ou piretroides. É por isso que é muito importante desenvolver novos tratamentos eficientes.

[0021] Inúmeras lactonas macrocíclicas foram comercializadas como tratamento para esses parasitas, por exemplo, ivermectina sob o nome de Ivomec® ou Heartgard® (por Merial), doramectina (Dectomax®, por Zoetis), selamectina (Stronghold®, por Zoetis), moxidectina e abamectina (Avomec®, da Merial)... Como outro exemplo, uma formulação de liberação lenta de microesferas lipídicas impregnadas de moxidectina injetadas subcutaneamente, fornecendo proteção contínua contra dirofilaria de seis meses após uma administração de dose única, foi comercializada pela Zoetis sob o nome de Moxidectin SR®, ProHeart 6® ou Guardian SR ®. É uma suspensão que requer uma preparação e uso complexos na prática veterinária em geral e que não protege contra pulgas, carrapatos e mosquitos. Além disso, esse produto foi removido voluntariamente do mercado dos EUA em setembro de 2004 devido a problemas relacionados à segurança e atualmente foi novamente permitido pela FDA sob um programa de minimização de riscos e distribuição restrita.

[0022] O afoxolaner é comercializado pela Merial (Nexgard®) contra pulgas e carrapatos, em cães, mas não é repelente: os parasitas devem morder o cão para serem expostos à substância ativa. Consequentemente, o risco de transmissão de doenças parasitárias (por exemplo, doença do coração causada por dirofilaria) não pode ser excluído.

[0023] Uma composição de imidaclopride e moxidectina é comercializada pela Bayer (Advocate®) para tratar gatos contra pulgas, carrapatos e prevenir dirofilariose, mas não é repelente.

[0024] Uma composição de imidaclopride e permetrina é comercializada pela Bayer (Advantix®) para tratar cães contra pulgas, carrapatos e mosquitos, mas não é eficiente contra parasitas internos, como a dirofilaria.

[0025] A selamectina de uso no local (spot-on) é comercializada pela Zoetis (Revolution®) para exterminar pulgas adultas e evita que ovos de pulgas choquem por um mês e é indicada para prevenção e controle de infestações por pulgas (Ctenocephalides felis), prevenção de dirofilariose causada por Dirofilaria immitis, e para tratar e controlar infestações por ácaros da orelha (Otodectes cynotis). O Revolution® também é indicado para o tratamento e controle de infecções por nematelmintos (Toxocara cati) e ancilostomídeo intestinal (Ancylostoma tubaeforme) em gatos. A dose mínima recomendada é de 2,7 mg de selamectina por libra (6 mg/kg) de peso corporal. Mais uma vez, esse produto não é repelente, especialmente a mosquitos ou flebotomíneos, que precisam morder o animal para serem expostos à selamectina.

[0026] O documento US2013231371 se refere a uma composição pesticida de uso no local que compreende entre cerca de 0,25% a cerca de 60% (p/p) de piretroide e cerca de 0,01% a cerca de 10% (p/p) de lactona macrocíclica, mas o documento não descreve a combinação específica moxidectina/permetrina. Além disso, a composição como tal não é estável (consultar exemplo 1, Z32, do presente pedido).

[0027] O documento WO2013119442 descreve uma composição mastigável macia compreendendo uma isoxazolina, permetrina e opcionalmente moxidectina (0,5% p/p no máximo). É difícil prever os desempenhos da composição devido ao fato de que dependem da absorção pelo mamífero, e a mesma compreende uma isoxazolina e apenas opcionalmente moxidectina: nesse caso, essa composição não é endectocida.

[0028] As principais fraquezas dos produtos existentes e os desenvolvimentos mais recentes são a falta de atividade repelente, a falta de proteção contra carrapatos (por exemplo, Advocate®) e a falta de associação sinergética de duas moléculas para gerar uma composição quimicamente estável que seja simultaneamente endectocida e repelente e proteja contra dirofilariose em uma única aplicação e com ação prolongada.

[0029] De fato, nenhum dos documentos da técnica anterior divulga uma composição estável compreendendo uma lactona macrocíclica e um piretroide, em uma composição quimicamente estável, que é útil para tratar e/ou prevenir simultaneamente infestações por endo- e ectoparasitas em mamíferos não humanos, e que é, além disso, repelente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0030] Consequentemente, a fim de superar os problemas anteriores, a saber, produzir uma composição com uma eficiência de extermínio aumentada contra endoparasitas e ectoparasitas, erradicar a dirofilariose, repelir ectoparasitas, fornecer desempenhos mais previsíveis, produzir uma composição de uso fácil e de atuação longa, produzir uma composição estável compreendendo um piretroide e uma lactona macrocíclica e, finalmente, produzir esse tipo de composição que seja, além disso, quimicamente estável e que não se degrade ao longo do tempo, há uma necessidade na técnica de uma nova composição que proporcione melhor absorção e biodisponibilidade a uma concentração plasmática máxima mais baixa.

[0031] Portanto, a presente invenção tem como objetivo fornecer uma nova formulação que combina repelência e extermínio de ectoparasitas: carrapatos, pulgas, mosquitos, flebotomíneos, ácaros, ronhas, piolhos e extermínio de endoparasitas (nematelminto, ancilostomídeos, vermes do coração, tênias e vermes de intestino) e que é muito fácil de administrar (uso no local ou em linha (line-on)) e é capaz de manter uma concentração plasmática eficaz por um longo período.

[0032] A composição de acordo com a presente invenção tem inúmeras vantagens em comparação com a técnica anterior. É mais segura, não tóxica, bem aceita e quimicamente estável. Não há locais relevantes (sem manchas vermelhas, sem perda de cabelo, sem prurido, sem descamação, efeito cosmético limitado...) nem sinais clínicos negativos gerais (bioquímica/biologia) devido ao uso da composição, mas um local aceitável e tolerância geral pelo mamífero.

[0033] Devido à ação combinada da piretroide/lactona macrocíclica de acordo com a presente invenção, a composição é mais eficaz. Portanto, apenas um único aplicativo é útil, uma vez a cada mês. A composição tem uma boa permeação dérmica de moxidectina (superior aos produtos do mercado).

[0034] A composição de acordo com a presente invenção também está pronta para uso. É fácil de usar como medicamento veterinário: o usuário não precisa preparar nenhuma suspensão ou solução, nem precisa medir/calcular e extrair a quantidade conveniente de medicamento de uma seringa, de acordo com o peso do animal, portanto, a composição pode ser facilmente aplicada topicamente pelo proprietário do animal, em uma única aplicação, e não é mais necessário ser aplicada por um veterinário. É uma composição de uso no local/em linha pronta para uso. Consequentemente, não há risco de erro de dose. O regime de dosagem é perfeitamente controlado graças à pipeta pronta para uso, resultando em uma melhor observância do tratamento.

[0035] Mais uma vantagem é que a composição de acordo com a presente invenção é segura em cães deficientes em genes de resistência a múltiplos fármacos (MDR-1), em comparação com a maioria das composições compreendendo lactonas macrocíclicas e, portanto, pode ser administrada a esses cães.

[0036] Além disso, a composição de acordo com a presente invenção tem um bom perfil farmacocinético em mamíferos, especialmente em cães e gatos e tem uma tremenda eficácia contra nematoides gastrointestinais e respiratórios.

[0037] A vantagem particular da composição de acordo com a presente invenção é dupla proteção da mesma contra mosquitos e vermes do coração. É o único endectocida que é repelente e, ao mesmo tempo, o único endectocida tópico que extermina e repele carrapatos. Existe uma proteção completa contra verme do coração e mosquitos com apenas uma única aplicação.

[0038] Além disso, a administração tópica (uso no local, em linha) aumenta a eficiência da composição: existe uma proteção melhor do que com uma administração oral mensal (Blagburn, 2011). Mais particularmente, a aplicação “em linha" permite o controle da difusão dos ingredientes ativos: a composição é administrada externamente em sentido contrário ao crescimento do pelo do animal e aplicada continuamente.

[0039] Portanto, o problema resolvido pela presente invenção é fornecer uma composição veterinária ou farmacêutica quimicamente estável que compreenda um piretroide em associação com uma lactona macrocíclica que é facilmente aplicada para tratar e/ou prevenir infestações de parasitas em mamíferos não humanos, que é repelente e endectocida, que é eficiente e permite uma concentração plasmática eficiente durante um mês ou mais.

[0040] Em um primeiro aspecto, o objetivo da presente invenção é uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

[0041] Em um aspecto preferencial, o objetivo da presente invenção é uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende (i) cerca de 25 a 65% em p/v de permetrina, ou um sal da mesma, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

[0042] Um outro objetivo da invenção é uma composição veterinária ou farmacêutica (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, de preferência cerca de 25 a 65% em p/v de permetrina, ou um sal da mesma, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição, para uso na prevenção e/ou tratamento de infestações de parasitas em mamíferos não humanos.

[0043] Um terceiro objetivo da invenção é fornecer um kit útil na prevenção e/ou tratamento de parasitas em mamíferos não humanos compreendendo uma composição como descrita acima, dentro de uma pipeta de câmara exclusiva equipada com uma ponta de aplicador.

[0044] Finalmente, a invenção divulga um método de tratamento e/ou prevenção de infestações de parasitas em mamíferos não humanos que compreende administrar ao dito mamífero não humano uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende (i) cerca de 1 a 65% em p/v de piretroide, ou um sal do mesmo, preferencialmente cerca de 25 a 65% em p/v de permetrina, ou um sal da mesma, e (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) em pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0045] Em um primeiro aspecto, esta invenção se refere a uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, preferencialmente cerca de 25 a 65% em p/v de permetrina, ou um sal da mesma, e (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso,

[0046] em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

[0047] Dentro do contexto da invenção, "pelo menos" significa um ou mais, por exemplo "pelo menos um agente alcalinizante" significa um agente alcalinizante ou mais de um agente alcalinizante, por exemplo dois ou três agentes alcalinizantes.

[0048] Peso em volume, tal como utilizado neste documento, ou % em p/v significa % em peso da composição total, mais precisamente p/v é a concentração de massa definida como a massa de um constituinte dividido pelo volume da mistura. Por exemplo, 65% em p/v é igual a 650 mg/ml. Em uma modalidade preferencial, a quantidade de piretroide é 20 vezes superior à quantidade de lactona macrocíclica.

[0049] Volume por volume, conforme utilizado neste documento, ou % em v/v significa % em volume por volume da composição total, mais precisamente v/v é a fração volumétrica que é definida como o volume de um constituinte V dividido pelo volume de todos os constituintes da mistura antes da mistura.

[0050] Dentro do contexto da invenção, "composição farmacêutica" se refere a uma composição contendo fármacos usados para tratar e/ou diagnosticar, e/ou curar, e/ou prevenir doenças. Além disso, um fármaco é qualquer substância ou combinação de substâncias (composição) apresentada como tendo propriedades para tratar e/ou prevenir doenças em seres humanos; ou qualquer substância ou combinação de substâncias que possa ser usada em ou administrada a seres humanos com o objetivo de restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas, exercendo uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica, ou fazer um diagnóstico médico (de acordo com o Diretiva 2004/27/CE).

[0051] De acordo com o glossário da FDA, dentro do contexto da invenção, "composição farmacêutica" também se refere a um “fármaco" que é a forma de dosagem acabada que contém uma substância de fármaco, geralmente, mas não necessariamente em associação com outros ingredientes ativos ou inativos.

[0052] Um fármaco é definido como uma substância reconhecida por uma farmacopeia ou formulário oficial, uma substância destinada ao uso no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças, uma substância (exceto alimentos) destinada a afetar a estrutura ou qualquer função do corpo, uma substância destinada ao uso como componente de um medicamento, mas não como dispositivo ou componente, parte ou acessório de um dispositivo (produtos biológicos estão incluídos nesta definição e são geralmente cobertos pelas mesmas leis e regulamentos, mas existem diferenças em relação aos seus processos de fabricação - processo químico versus processo biológico -).

[0053] De acordo com a presente invenção, o termo "veterinário" tem a mesma definição que "farmacêutico", mas adaptado aos animais (significando seres não humanos): "animal" significa qualquer estágio vivo de qualquer membro do reino animal, exceto seres humanos. Mais precisamente, um “fármaco veterinário" (ou medicamento ou composição) significa qualquer substância ou mistura de substâncias que é usada ou é fabricada, vendida ou representada como adequada para uso no diagnóstico, tratamento, controle, erradicação, mitigação ou prevenção de doença ou estado físico ou mental anormal ou sintomas da mesma em um animal; ou restaurar, corrigir, controlar ou modificar qualquer função física, mental ou orgânica em um animal.

[0054] A composição como divulgada neste documento é uma composição estável. Como utilizado neste documento, "composição estável" se refere à estabilidade química, o que significa uma estabilidade termodinâmica da composição química: a composição está em seu estado mais baixo de energia ou equilíbrio químico com seu ambiente. Este pode ser um equilíbrio dinâmico, em que átomos ou moléculas individuais mudam de forma, mas seu número geral em uma forma particular é conservado. Esse tipo de equilíbrio termodinâmico químico persistirá indefinidamente, a menos que a composição seja alterada. A composição é "quimicamente equilibrada": o equilíbrio químico é o estado em que os reagentes e os produtos estão presentes em concentrações que não têm mais tendência a mudar com o tempo. Normalmente, esse estado resulta quando a reação direta prossegue na mesma taxa que a reação reversa. As taxas de reação das reações direta e reversa geralmente não são zero, mas iguais. Assim, não há alterações significativas nas concentrações dos reagentes e produtos. A composição não se degrada com o tempo e é igualmente eficiente após muitas semanas ou meses de armazenamento.

[0055] As lactonas macrocíclicas são classificadas em dois grupos de moléculas estruturalmente relacionadas: milbemicinas e avermectinas (ivermectina, doramectina, abamectina, eprinomectina e selamectina). A primeira lactona macrocíclica veterinária, a ivermectina, foi introduzida como um fármaco antiparasitário em 1981 e a tremenda eficácia da mesma contra nematoides e artrópodes levou o controle de parasitas a um novo nível. Vermes do coração (larvas de L3 e L4) são particularmente sensíveis às lactonas macrocíclicas.

[0056] No entanto, foi constatado cedo que certas raças de cães com deficiência de MDR-1 são altamente suscetíveis aos efeitos tóxicos das lactonas macrocíclicas. Uma raça sensível bem conhecida é o cachorro collie. Portanto, a dose máxima tolerada em collie e cães relacionados determina o intervalo aceitável de dose terapêutica.

[0057] Mais particularmente, a ivermectina tem uma margem de segurança estreita em cães sensíveis. Portanto, o uso da mesma é restrito à prevenção de dirofilariose (6 μg/kg por os ou 80 μg/kg topicamente). A ivermectina não tem atividade clinicamente relevante contra carrapatos e pulgas que infestam cães. A selamectina é bem tolerada em cães deficientes em MDR1. É a única lactona macrocíclica com atividades curativas e preventivas contra pulgas (efeitos adulticidas e do tipo regulador de crescimento de insetos). A selamectina também tem uma atividade acaricida, clinicamente limitada pelo lento início de ação (3 a 5 dias), pelo espectro estreito (Dermacentor variabilis e Rhipicephalus sanguineus) e pela necessidade de aplicações frequentes: semanalmente ou a cada duas semanas. A milbemicina oxima é aplicada apenas por via oral (comprimidos) e é bem tolerada por cães deficientes em MDR1. É um fármaco nematocida puro, ativo contra os estágios adultos dos nematoides gastrointestinais. No entanto, Uncinaria stenocephala é refratária à milbemicina oxima quando administrada na dose recomendada. A milbemicina oxima também é valiosa no controle da dirofilariose francesa (Angiostrongylus vasorum), quando aplicada quatro vezes em intervalos semanais. A moxidectina é aplicada por via oral para a prevenção de dirofilariose (3 μg/kg) e topicamente para o controle de nematoides gastrointestinais e respiratórios. A aplicação tópica é segura em cães collie. A moxidectina tem uma tremenda eficácia contra os nematoides gastrointestinais e respiratórios (adultos, adultos imaturos e estágios L4). A aplicação mensal recomendada também é eficaz contra nematoides respiratórios. A moxidectina é a lactona macrocíclica ideal para o controle de nematoides gastrointestinais e respiratórios de cães.

[0058] As milbemicinas são usadas como agentes antiparasitários contra vermes, carrapatos e pulgas. De acordo com o presente pedido, milbemicinas (ou milbemicina) significam milbemicina oxima, moxidectina ou misturas das mesmas, e mais preferencialmente a lactona macrocíclica é moxidectina.

[0059] A moxidectina (ou milbemicina B) tem a fórmula estrutural (milbemicina B, número CAS 11350706-5, peso molecular 639,8 g.mol -1):

[0060] Mais particularmente, a quantidade de lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, é compreendida em uma quantidade de cerca de 0,05 e 25% em peso em volume (p/v) da composição, especialmente entre 1 a 10% em p/v, especialmente entre 2 a 5% em p/v, especialmente entre 2 a 2,5% em p/v, mais preferencialmente a lactona macrocíclica está presente em uma quantidade de 2,5% em p/v da composição total, e a lactona macrocíclica preferencial é a moxidectina.

[0061] A composição de acordo com o presente pedido compreende ainda um piretroide. “Piretroide (ou piretroides)" inclui composto orgânico semelhante às piretrinas naturais produzidas pelas flores dos piretros (Chrysanthemum cinerariaefolium e Chrysanthemum coccineum). Os piretroides são inseticidas, têm propriedades repelentes e geralmente são inofensivos aos seres humanos. Diferentes tipos de piretroides podem ser escolhidos para a composição do presente pedido: aletrina, bifentrina, ciflutrina, cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, heptaflutrina, imiprorina, lâmbda, ciaoltrina, meperflutrina, metoflutrina, momfluorotrina, permetrina, paletrina, proflutrina, resmetrina, silfluofena, sumitrina, tau-fluvalinato, teflutrina, tetrametrina, tetrametilflutrina, tralometetrina e transflutrina. Mais especificamente, os piretroides de acordo com a presente aplicação são deltametrina, ou metoflutrina, ou momfluorotrina, ou flumetrina, ou permetrina. Ainda mais especificamente, o piretroide de acordo com a presente aplicação é permetrina.

[0062] A fórmula estrutural da permetrina (Nix®, cas n ° 52645-53-1, peso molecular 391,29 g.mol-1) é:

[0063] A permetrina (ou (±)-3-fenoxibenzil 3-(2,2- diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato) tem quatro estereoisômeros (dois pares enantioméricos) graças aos dois estereocentros no anel ciclopropano (consultar abaixo). O par transenantiomérico é conhecido como transpermetrina.

enantiômero (1S,3R)-trans enantiômero (1R,3S)-trans enantiômero (1S 3S)-cis enantiômero (1R,3R)-cis

[0064] De acordo com a presente invenção, a permetrina é uma mistura isomérica compreendendo uma razão cis/trans de cerca de 40/60, o que significa uma razão cis/trans de 36 a 44/66 a 56, ou de 40/60. O termo "cis" se refere neste documento a uma mistura de isômeros (1S,3S) e (1R,3R) e o termo "trans" se refere neste documento a uma mistura de isômeros (1R,3S) e (1S,3R).

[0065] No presente pedido, o termo “cerca de" inclui todos os valores dentro de um intervalo de 10% do número indicado (acima ou abaixo do valor numérico), especialmente todos os valores dentro de um intervalo de 8% do número indicado, mais especialmente todos os valores dentro de uma faixa de 6% do número indicado, mais especialmente todos os valores dentro de uma faixa de 5% do número indicado, mais especialmente todos os valores dentro de uma faixa de 4% do número indicado, mais especialmente todos os valores dentro de uma faixa de 3% do número indicado, mais especialmente todos os valores dentro de um intervalo de 2% do número indicado, e ainda mais especialmente todos os valores dentro de um intervalo de 1% do número indicado.

[0066] Mais particularmente, a quantidade de piretroide, ou um sal do mesmo, é compreendida entre 1 e 65% em p/v da composição, especialmente entre 5 a 60% em p/v, especialmente entre 10 a 55% em p/v, especialmente entre 15 a 55% em p/v, especialmente entre 20 a 55% em p/v, especialmente entre 25 a 52% em p/v, especialmente entre 35 a 51% em p/v, principalmente entre 35 a 50% em p/v, especialmente entre 45 a 50% em p/v ou igual a 50% em p/v da composição. Em uma modalidade preferencial, o piretroide é permetrina. Em uma modalidade mais preferencial, a quantidade de permetrina, ou um sal da mesma, é compreendida entre 25 e 65% em p/v da composição, especialmente entre 30 a 60% em p/v, especialmente entre 30 a 55% em p/v, especialmente entre 40 a 55% em p/v, especialmente entre 45 a 55% em p/v, especialmente entre 45 a 52% em p/v, especialmente entre 45 a 51% em p/v, especialmente entre 45 a 50% em p/v, especialmente entre 48 a 50% em p/v. Mais preferencialmente, a permetrina está presente em uma quantidade de pelo menos 45% em p/v da composição total, ou igual a 50% em p/v da composição total.

[0067] Os termos lactonas macrocíclicas (incluindo milbemicina) e piretroides (incluindo permetrina) também compreendem os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. O sal pode ser cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato de nitrato, fumarato, citrato, tartarato, acetato, maleato, toluenossulfonato, metanossulfonato ou misturas dos mesmos.

[0068] Além disso, os inventores constataram surpreendentemente que a adição de um agente alcalinizante à composição da presente invenção e a estabilização do pH entre 6,5 e 8,5 estabiliza a composição acima mencionada. As concentrações de piretroide, agente alcalinizante e lactona macrocíclica e o controle da acidez de acordo com a presente invenção permitem estabilizar eficientemente a composição resultante.

[0069] Portanto, a composição de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um agente alcalinizante. Dentro do contexto da invenção, "agente alcalinizante" se refere a uma base (fraca, forte) usada para manter o pH (potencial de hidrogênio: acidez ou basicidade) de uma solução próxima a um valor específico após a adição de outra base. A função de um agente tampão é equilibrar quimicamente uma solução impedindo uma mudança rápida no pH quando ácidos ou bases são adicionados. De acordo com a presente invenção, agentes alcalinizantes incluem tampões de sorbato (sorbato de potássio, sorbato de sódio...), tampões de fosfato (fosfato de potássio monobásico, fosfato de sódio dibásico...), tampões de carbonato (carbonato de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de amônio...), tampões de bicarbonato

(bicarbonato de sódio...), borato de sódio, hidróxido de potássio, citrato de potássio, lactato de sódio, acetato de cálcio, dietanolamina, monoetanolamina, trolamina, solução de amônia, hidróxido de sódio ou misturas dos mesmos. Um ou mais agentes alcalinizantes podem estar presentes na composição. De acordo com a presente invenção, o agente alcalinizante preferencial é o hidróxido de sódio, sorbato de potássio ou hidróxido de potássio, e ainda mais especialmente o hidróxido de sódio.

[0070] Como a composição do fármaco de acordo com a presente invenção é não aquosa, não é possível uma medição convencional direta do pH. Portanto, o pH da composição de acordo com a presente invenção é ajustado de modo a estar compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição. Para a medição do pH da composição, que significa a composição final que compreende componentes ativos e excipientes, é utilizado o seguinte método: em um tubo de centrifugação, 75% em v (% em volume) da composição do medicamento e 25% em v de água purificada são adicionados. A mescla é homogeneizada usando um equipamento de vórtice, depois centrifugada e o pH da fase superior (que significa a fase à base de água) é determinado. O pH da composição final do medicamento deve estar compreendido entre 6,5 e 8,5, preferencialmente 6,8 e 8,0, mais preferencialmente 7,0 e 8,0, 7,1 a 8,0, 7,2 a 8,0, 7,2 a 7,9, 7,2 a 7,8.

[0071] Antes de determinar o pH da composição final do fármaco, o pH do piretroide (permetrina) deve ser verificado: em um tubo de centrifugação são adicionados 37,5% em v da substância do medicamento, 37,5% em v de álcool benzílico e 25% em v de água purificada. A mescla é homogeneizada usando um equipamento de vórtice, depois centrifugada e o pH da fase superior (que significa a fase à base de água) é determinado.

[0072] Além da medição do pH, o valor do ácido pode ser determinado. O valor ácido (IA) é o número que expressa, em miligramas, a quantidade de hidróxido de potássio ou sódio necessária para neutralizar os ácidos livres presentes em 1 g da substância. Para determinar o valor ácido, é utilizado o seguinte método, de acordo com o capítulo 2.5.1 da farmacopeia europeia:

[0073] Dissolver 10,00 g da substância a ser examinada, ou a quantidade prescrita (m em g), em 50 ml de uma mistura de volumes iguais de etanol (96%) R e petróleo leve R3, previamente neutralizados com hidróxido de potássio a 0,1 M ou hidróxido de sódio a 0,1 M, salvo indicação em contrário, usando 0,5 ml de solução R1 de fenolftaleína como indicador. Se necessário, aquecer a cerca de 90 °C para dissolver a substância a ser examinada. Quando a substância a ser examinada dissolver, titular com hidróxido de potássio a 0,1 M ou hidróxido de sódio a 0,1 M até a cor rosa persistir por pelo menos 15 segundos (n ml de titulante). Quando o aquecimento tiver sido aplicado para ajudar na dissolução, mantenha a temperatura a cerca de 90 °C durante a titulação. O IA é calculado com a fórmula: IA = 5,611 xn/m.

[0074] No contexto da presente invenção, a determinação da IA ajuda a ajustar a quantidade de agente alcalinizante para atingir o pH alvo.

[0075] Outro objetivo da invenção é um método de fabricação da composição como descrito acima que compreende as etapas de: (i) determinar o valor ácido (IA) do piretroide, (ii) misturar todos os componentes, (ii) adicionar na composição cerca de 0,0001 x IA a 0,01 x IA mg/ml de pelo menos um agente alcalinizante para cada mg/ml de piretroide.

[0076] A quantidade de agente alcalinizante depende do grau final da permetrina, do grau de pureza da permetrina e da acidez da permetrina. O agente alcalinizante preferencial é o hidróxido de sódio e, mais especialmente, uma solução de hidróxido de sódio a 32% em peso (32 g de soda por 100 g de solução). O agente alcalinizante está presente em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,0001% em p/v a 1% em p/v da composição total, preferencialmente entre cerca de 0,001% em p/v a 0,5% em p/v, entre cerca de 0,001% em p/v a 0,3% em p/v, entre cerca de 0,001% em p/v e 0,16% em p/v, ainda mais preferencialmente cerca de 0,001, 0,01, 0,025, 0,12 ou 0,16% em p/v.

[0077] Além disso, a composição de acordo com a presente invenção inclui um ou mais dos seguintes solventes não aquosos (polar, apolar, prótico, aprótico) que são/são selecionados a partir de: álcool benzílico, dimetilsulfóxido (DMSO), N-octil-2-pirrolidona (NOP), N-metil-2- pirrolidona (NMP), carbonato de propileno, transcutol (2-(2-etoxietoxi) etanol ou éter dietilenoglicol monoetílico altamente purificado), acetona, 2-butanona, 3- metil-2-butanona, ciclo-hexanona, acetonitrila, xileno, clorobenzeno, cloreto de metileno, clorofórmio tricloroetano, cloreto de benzaldeído etileno, sulfolano, éter metil terc-butílico, éter dibutílico, acetato de etila, metacrilato acetato de propila, acetato de amila, acetato de propila, dimetilformamida (DMF), dimetilmetil acetamida (DMAC), dietilcarbonato de propileno, carbonato de etileno, acetonitrila, trietilamina, piridina, metanol, etanol, isopropanol, hexafluoroisopropanol, ácidos carboxílicos, como ácido fórmico e ácido acético, aminas primárias e secundárias, éter propileno alquílico, éter etileno alquílico, éter poliglicol alquílico, di poliglicol alil, polipropileno glicol, polietileno glicol... e misturas dos mesmos. Os solventes preferenciais são álcool benzílico, DMSO, NOP, NMP, carbonato de propileno e/ou transcutol (2-(2-etoxietoxi)etanol ou éter dietilenoglicol monoetílico altamente purificado). Em uma modalidade particular, a composição compreende um solvente como álcool benzílico, transcutol ou NMP. Em outra modalidade preferencial, a composição compreende os solventes não aquosos: álcool benzílico e/ou éter dietilenoglicol monoetílico purificado e/ou NMP.

[0078] O solvente ou a mistura de solventes estão presentes em uma quantidade entre 0,5% em p/v e 98,95% em p/v da composição total. O carbonato de propileno está presente em uma quantidade preferencial de cerca de 8,3% em p/v da composição total. Em outra modalidade, o DMSO está presente em uma quantidade preferencial de 3% em p/v da composição total. Em outra modalidade, o NOP está presente em uma quantidade preferencial de 6,6% em p/v da composição total e quantum satis

(QS) de álcool benzílico.

[0079] Além disso, a composição de acordo com a presente invenção pode ainda incluir qualquer um dos outros excipientes a seguir em uma quantidade farmaceuticamente aceitável, como, por exemplo, um ou mais: antioxidantes, agentes fluentes, corantes, lubrificantes, diluentes, conservantes, inibidores de cristalização, coloides, adesivos, espessantes, agentes tixotrópicos, agentes penetrantes, estabilizadores, agentes solubilizantes, agentes fluidificantes, agentes complexantes, vitaminas, minerais, agentes antissépticos ou combinações dos mesmos. Mais geralmente, os ingredientes ativos podem ser combinados com quaisquer aditivos sólidos ou líquidos correspondentes às tecnologias usuais de desenvolvimento de formulações.

[0080] Um excipiente ou uma substância auxiliar se refere a qualquer componente do medicamento que não seja uma substância ativa (como adjuvantes, estabilizadores, diluentes, antioxidantes, conservantes antimicrobianos...), de acordo com as farmacopeias.

[0081] Antioxidante (ou antioxidantes), quando presentes na composição, podem ser selecionados entre: 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (butil-hidroxitolueno ou BHT), vitamina E (DL-alfa-tocoferol, E307), vitamina E fosfato, vitamina A, ácido ascórbico (vitamina C), vitamina B12, polifenóis, butil- hidroxianisol (BHA), propilgalato, tocoferol, ácido ascórbico, ácido cítrico, fosfato de di-alfa-tocoferil, beta-caroteno, carotenos, carotenoides, flavonoides, compostos sulfato, L-cisteína, ácido tiodipropiônico, ácido tiolático, monotioglicol, metabissulfito de sódio e propil galato de sódio, formaldeído de sódio, acetato de sulfoxilato e misturas dos mesmos. O antioxidante preferencial é o BHT. Antioxidantes/antioxidante estão presentes em uma quantidade entre 0,001 e 2%, mais preferencialmente estão presentes em uma quantidade de 0,05% em p/v da composição, ou a quantidade de antioxidante pode ser 0% (sem antioxidante).

[0082] Os conservantes podem ser selecionados dentre:

p-hidroxibenzoato de metila, p-hidroxibenzoato de etila, fenol, ácido sórbico, cresol e clorocresol e misturas dos mesmos. Os conservantes estão presentes em uma quantidade de 0,001 a 5% em p/v da composição, ou a quantidade de conservantes pode ser 0% (sem conservante).

[0083] Os agentes espessantes ilustrativos incluem metilcelulose, hidroxietil metil celulose, hidroximetil celulose, etil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose de sódio, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de cálcio, hipromelose, povidona, polietilenoglicol, carbômeros, polivinilatos, álcool polivinílico, óxido de polietileno, polimetacrilatos e misturas dos mesmos. Os agentes espessantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 0-10% em p/v da composição, mais preferencialmente 0 a 8% em p/v, mais preferencialmente 0 a 6% em p/v, ainda mais preferencialmente 0 a 5% em p/v da composição.

[0084] Agentes complexantes ilustrativos incluem EDTA e sais dos mesmos, fosfato, nitrato, acetato, citrato e misturas dos mesmos.

[0085] Os antissépticos ilustrativos incluem p-oxibenzoato de metila, p-oxibenzoato de propila, éster de PHB, clorobutanol, álcool benzílico, butanol, butano-1,3-diol, sais de clorexidina, ácido benzoico e sais do mesmo, ácido sórbico e misturas dos mesmos.

[0086] Além disso, a composição de acordo com a presente invenção compreende ainda uma ou mais substâncias ativas adicionais, como agentes de controle ectoparasitários ou endoparasitários, antibióticos, fármacos anti-inflamatórias não esteroides, etc.

[0087] Uma substância ativa se refere a qualquer substância destinada a ser utilizada na preparação de um medicamento e, quando usada na fabricação do medicamento, torna-se uma substância ativa desse medicamento, essas substâncias se destinam a fornecer uma atividade farmacológica ou outro efeito direto para a doença, diagnóstico, cura, atenuação, tratamento ou prevenção ou para produzir um efeito sobre a estrutura e função do corpo (conforme definido nas farmacopeias).

[0088] Os agentes ectoparasíticos preferenciais de acordo com a presente invenção são selecionados a partir: organoclorados, organofosfatos, formamidinas, amidinas, carbamatos, piretroides (cipermetrina, flumetrina...) piretrinas, fenilpirazóis (fipronil, piriprol...), benzoilureias, neonicotinoides, (dinotefanoides, nitenpirame...), oxadiazinas, espinosinas (spinosad, spinetoram), isoxazolinas (afoxolaner, fluralaner, lotilaner, lotilaner, sarolaner), inibidores da colinesterase, reguladores de crescimento de insetos (fluazuron, metopreno, piriproxifeno, triflumuron, lufenuron, novaluron, clorfluazuron, hidropreno), e similares, ou misturas dos mesmos. O agente ectoparasítico preferencial é o fipronila.

[0089] Os agentes endoparasitários preferenciais de acordo com a presente invenção são selecionados a partir de: benzimidazóis (enbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol), imidazotiazóis (levamisol, tetramisol), pirimidinas (pirantel, tartrato de pirantel), isoquinolidas (praziquantel, epsiprantel), salicilanilidas (closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida), tetra-hidropirimidinas, derivados de amino-acetonitrila, depsipeptídeos, espiroindóis e similares, ou misturas dos mesmos. O agente endoparasitário preferencial é oxiclozanida, ou selamectina, ou milbemicina, ou praziquantel.

[0090] Na modalidade mais preferencial, a presente invenção se refere a uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, em que o piretroide é preferencialmente uma mistura isomérica compreendendo uma razão cis/trans de cerca de 40/60, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, em que a lactona macrocíclica está presente em uma quantidade de cerca de 0,05 a 25% em p/v da composição total e é preferencialmente moxidectina (iii) pelo menos um agente alcalinizante, em que o agente alcalinizante é preferencialmente hidróxido de sódio, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, de preferência selecionado a partir de álcool benzílico, éter dietilenoglicol monoetílico purificado e/ou NMP,

[0091] em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

[0092] Em uma outra modalidade mais preferencial, a presente invenção se refere a uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, em que o piretroide é preferencialmente uma mistura isomérica compreendendo uma razão cis/trans de cerca de 40/60, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, em que a lactona macrocíclica está presente em uma quantidade de cerca de 0,05 a 25% em p/v da composição total e é preferencialmente moxidectina (iii) pelo menos um agente alcalinizante, em que o agente alcalinizante está presente em uma quantidade de 0,0001% a 1% em p/v da composição total (iv) pelo menos um solvente não aquoso, de preferência selecionado a partir de álcool benzílico, éter dietilenoglicol monoetílico purificado e/ou NMP,

[0093] em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

[0094] Em uma outra modalidade mais preferencial, a presente invenção se refere a uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende: (i) cerca de 50% em p/v de permetrina ou um sal da mesma, (ii) cerca de 2,5% em p/v de moxidectina, (iii) cerca de 0,0001 a 1% em p/v da solução de hidróxido de sódio a 32% em peso e/ou cerca de 0,5% em p/v de sorbato de potássio, (iv) álcool benzílico,

[0095] em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 7,1 e 7,7, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

[0096] Outro objetivo da invenção é uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, de preferência cerca de 25 a 65% em p/v de permetrina, ou um sal da mesma, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso,

[0097] em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição, para uso na prevenção e/ou tratamento de infestações de parasitas em um mamífero não humano.

[0098] De acordo com a presente invenção, mamíferos não humanos se refere a animais de companhia ou animais domésticos ou quaisquer animais domesticados e inclui, sem limitação, cães, filhotes de cachorro, gatos, gatinhos, coelhos, ovelhas, cabras, porcos, vacas, gerbilos, cavalos, camundongos, furões, hamsters, cavalos e similares. Em uma modalidade preferencial, o mamífero não humano é um animal de estimação, como um canino ou como um gato, mais preferencialmente é um cão. O cão pode ser um cão de tamanho pequeno, um cão de tamanho médio ou um cão de tamanho grande.

[0099] "Prevenir e/ou tratar", conforme utilizado neste documento, inclui controlar, reduzir, desacelerar a progressão, erradicar, curar e/ou evitar infestações por parasitas.

[00100] Em uma modalidade específica, a composição é administrada, mais precisamente administrada topicamente, o que significa em linha ou uso no local, todos os meses. Tem uma eficácia de 1 mês ou mais, até 3 meses, por exemplo 6 semanas, 2 meses, 10 semanas ou 3 meses, de preferência a composição é administrada a cada 3 a 12 semanas, mais preferencialmente a cada 4 a 10 semanas, mais preferencialmente a cada 4 a 8 semanas, mais preferencialmente a cada 4 a 6 semanas, ainda mais preferencialmente uma vez por mês. "Eficácia" utilizada neste documento se refere a uma quantidade terapeuticamente eficaz da substância ativa para tratar e/ou prevenir doenças. Exemplos de dosagens efetivas (volume da pipeta), em cães, são:

[00101] Para 25 mg/ml de moxidectina e 500 mg/ml de permetrina, em uma pipeta (volumes de pipetas):

[00102] - cães extrapequenos (iguais a <4 kg): 0,4 ml,

[00103] - cães pequenos (> 4 a 10 kg): 1 ml,

[00104] - cães médios (> 10 a 25 kg): 2,5 ml,

[00105] - cães grandes (> 25 a 40 kg): 4 ml,

[00106] - cães extragrandes (> 40 a 60 kg): 6 ml,

[00107] Para 20 mg/ml de moxidectina e 400 mg/ml de permetrina, em uma pipeta (volumes de pipetas):

[00108] - cães extrapequenos (iguais a <4 kg): 0,5 ml,

[00109] - cães pequenos (> 4 a 10 kg): 1,25 ml,

[00110] - cães médios (> 10 a 25 kg): 3,125 ml,

[00111] - cães grandes (> 25 a 40 kg): 5 ml,

[00112] - cães extragrandes (> 40 a 60 kg): 7,5 ml,

[00113] Em uma modalidade preferencial, a concentração plasmática no animal dosado a 2,5 mg/kg de moxidectina está acima de 0,025 ng/ml, por um período de pelo menos 1 mês, ou de 1 mês, ou por um período de pelo menos 6 semanas, ou de 6 semanas, ou por um período de pelo menos 2 meses ou de 2 meses.

[00114] A composição de acordo com a invenção está na forma de uma solução líquida, solução semilíquida, suspensão, pasta, creme, espuma, pomada ou gel. A composição é administrada topicamente, por via uso no local, mais especialmente via em linha. Mais especialmente, a composição é uma composição pronta para uso e de uso no local.

[00115] "Administrado" neste documento, e mais precisamente “em linha", significa que a composição é aplicada na pele do animal, da base da cauda ao longo da coluna vertebral até as omoplatas ou do meio das costas ao longo da coluna vertebral nas omoplatas, ou menos: o comprimento da aplicação "em linha" pode, por exemplo, ser 30 cm, ou 20 cm, ou 15 cm, ou 10 cm, ou 5 cm, sendo o comprimento preferencial 10 cm. A composição é formulada como uma dose unitária adaptada ao peso e/ou tamanho do animal, e a dose inteira é aplicada ao animal. Graças ao método de aplicação em linha, a quantidade de moxidectina difusa através da pele do animal e a quantidade de permetrina na pele do animal são conhecidas e controladas.

[00116] De acordo com a presente invenção, as infestações por parasitas são causadas por mosquitos e/ou pulgas, e/ou carrapatos, e/ou nematoides, e/ou piolhos, e/ou piolhos, e/ou moscas, e/ou flebotomíneos, e/ou ácaros, e/ou mosca varejeira, e/ou ronha, mais especialmente por mosquitos e/ou pulgas, e/ou carrapatos, e/ou nematoides.

[00117] Em uma modalidade de acordo com a presente aplicação, o ectoparasita é um carrapato, que é das famílias Argasidae e/ou Ixodidae. Os gêneros são:

[00118] - Hyalomma spp.: marginatum, dromedarii, aegypticum

[00119] - Otobius spp.: megnini

[00120] - Ornithodoros spp.: moubata, porcinus

[00121] - Amblyomma spp.: americaemum, cajennense, hebraeum, maculatum, variegatum

[00122] - Dermacentor spp.: reticulatus, variabilis,

venustus, pictus e andersoni

[00123] - Haemaphysalis spp.: bispinosa, concinna, leachi, punctata

[00124] - Rhipicephalus spp.: appendiculatus, bursa, capensis, evertsi, sanguineus, simus

[00125] - Ixodes spp.: canisuga, hexagonus, ricinus, holocyclus, pacificus, persulcatus, rubicundus, scapularis, dammini, pilosus

[00126] - Boophilus spp.: annulatus, mircoplus.

[00127] Mais precisamente, os carrapatos dos cães são: Otobius, Ornithodoros, Amblyomma, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicephalus e Boophilus. Os carrapatos dos gatos são: Otobius, Ornithodoros, Amblyomma, Dermacentor, Haemaphysalis, Ixodes e Rhipicephalus.

[00128] Os carrapatos preferenciais são Dermacentor spp., Rhipicephalus spp. ou Ixodes spp.

[00129] Em outra modalidade da invenção, o ectoparasita é uma pulga. As pulgas de gatos e cães são das famílias Pulicidae e/ou Ceratophyllidae:

[00130] - Ceratophyllus spp.: gallinae

[00131] - Ctenocephalides spp.: canis, felis

[00132] - Pulex spp.: irritans

[00133] - Spilopsyllus spp.: cuniculli

[00134] - Archaeopsylla spp.: erinacei

[00135] - Echidnophaga spp.: gallinacea.

[00136] A pulga preferencial é Ctenocephalides spp. (especialmente felis).

[00137] Em outra modalidade da invenção, o ectoparasita é um piolho. Os piolhos são da família Trichodectidae:

[00138] - Felicola spp.: subrostratus

[00139] Os piolhos são das famílias Linognathidae e/ou

Trichodectidae:

[00140] - Linognathus spp.: setosus

[00141] - Trichodectes spp.: canis

[00142] Em outra modalidade da invenção, o ectoparasita é um ácaro. Os ácaros são das famílias Demodicidae, Psoroptidae, Sarcoptidae, Cheyletidae, Dermanyssidae e/ou Trombiculidae:

[00143] - Demodex spp. : cati

[00144] - Otodectes spp.: cynotis

[00145] - Notoedres spp.: cati

[00146] - Sarcoptes spp.: scabiei

[00147] - Cheyletiella spp.: blakei, parasitovorax

[00148] - Dermanyssus spp.: gallinae

[00149] - Neotrombicula spp.: autumnalis

[00150] O ácaro preferencial é Demodex spp. ou Sarcoptes spp.

[00151] Os ácaros de cães e gatos são das famílias Boopidae, Cheyletidae, Psoroptidae, Sarcoptidae, Demodicidae, Dermanyssidae e/ou Trombiculidae:

[00152] - Cheyletiella spp.: yasguri

[00153] - Otodectes spp.: cyanoti

[00154] - Sarcoptes spp.: scabiei

[00155] - Notoedres spp.: cati

[00156] - Demodex spp.: canis

[00157] - Dermanyssus spp.: gallinae

[00158] - Neotrombicula spp.: autumnalis.

[00159] O ácaro preferencial é Sarcoptes spp. Ou Demodex spp.

[00160] Em outra modalidade da invenção, o ectoparasita é uma mosca. Moscas de gatos e cães são das famílias Calliphoridae, Sarcophagidae, Psychodidae e/ou Oestridae:

[00161] - Cordylobia spp.: anthropophaga

[00162] - Cochliomyia spp.: hominivorax, macellaria

[00163] - Chrysomya spp.: bezziana, megacephala

[00164] - Wohlfahrtia spp.: magnifica, meigeni, vigil

[00165] - Dermatobia spp.: hominis.

[00166] - Phlebotomus spp.: papatasi, perniciosus

[00167] - Lutzomyia spp.: longipalpis, verrucarum, adiketis

[00168] A mosca preferencial é phlebotomus spp ou lutzomyia spp.

[00169] Em outra modalidade da invenção, o ectoparasita é um mosquito. Os mosquitos de gatos e cães são da família Culicidae:

[00170] - Aedes spp.: cinereus, esoensis rossicus, vexans, vittatus, aegypti, albopictus...

[00171] - Anopheles spp.: anopheles, cellia, kerteszia, lophodomyia, nyssorhynchus, stethomyia, baimaia

[00172] - Culex spp.: pipiens, anips, apicalis, conservador, corniger, pilosus, reevesi, adami, rubinotus...

[00173] - Ochlerotatus spp.: acartomyia, culicelsa, gilesia, protoculex, empihals, pholeomyia, sallumia, buvirillia, caspius...

[00174] - Uranotaenia spp.: abdita, nigerrima, nigerrima, harrisoni, yunnanensis, pifanoi, leucoptera, gerdae, campestris, grasse, mayottensis, mashonaensis, madagascarensis...

[00175] Os mosquitos preferenciais são Aedes aegypti, Aedes albopictus e Culex pipiens.

[00176] A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica por serem prejudiciais a animais e humanos. Estes incluem, por exemplo, a migração de larvas dípteras.

[00177] A composição de acordo com a invenção também pode ser usada para tratar endoparasitas, mais especialmente ancilostomídeos, vermes planos, tênias, mais especialmente nematoides gastrointestinais,

nematoides cardiopulmonares e/ou vermes do coração.

[00178] Em uma modalidade da invenção, o endoparasita é um nematoide, cestoide, trematódeo e/ou acantocefalia no intestino delgado. Os vermes de gatos são das famílias Ascaridoidea, Ancylostomoidea, Rhabditoidea, Diphyllobotrhiidae, Dilepididae, Taeniidae, Diphyllobothriidae, Mesocestoididae, Diplistomatidae, Heterophydiae, Echinostomatidae, Pliganthorynchichid e Trichuroidea:

[00179] - Toxoscaris spp.: leonina

[00180] - Toxocara spp.: mystax, malayensis

[00181] - Ancylostoma spp.: braziliense, ceylanicum, tibaeforme

[00182] - Uncinaria spp.: stenocephala

[00183] - Strongyloides spp.: stercocoralis, planiceps, felis, tumefaciens

[00184] - Diphyllobothrium spp.: latum, caniem um

[00185] - Echinococcus spp. : multilocularis, oligarthrus

[00186] - Spirometra spp.: masoni, mansonoides, erinacei

[00187] - Taenia spp.: taeniaeformis

[00188] - Mesocestoides spp.: lineatus

[00189] - Alaria spp.: alata, minessotae, marcianae

[00190] - Heterophyes spp.: heterophyes, nocens

[00191] - Metagonimus spp.: yokogawai

[00192] - Apophallus spp.: donicum, mulhingi

[00193] - Cryptocotyle spp.: lingua

[00194] - Echinochasmus spp.: perfoliatus

[00195] - Euparyphium spp.: melis

[00196] - Nanophyetus spp.: salmincola

[00197] - Macracanthorhynchus spp.: hirudinaceus, catalino

[00198] - Onicola spp.: campanulatus

[00199] - Trichinella spp.: serrata, vulpis, campanula.

[00200] Os vermes de cães são das famílias Ascaridoidea, Ancylostomoidea, Rhabditoidea, Diphyllobotrhiidae, Dilepididae, Taeniidae, Diphyllobothriidae, Mesocestoididae, Diplistomatidae, Heterophydiae, Echinostomatidae, Pliganthorynchichid e/ou Trichuroidea:

[00201] - Toxocara spp.: canis

[00202] -Toxoscaris spp.: leonina

[00203] - Ancylostoma spp.: caniem um, braziliense, ceylanicum

[00204] - Uncinaria spp.: stenocephala

[00205] - Strongyloides spp.: stercoralis

[00206] - Diphyllobothrium spp.: latum, caniem um

[00207] - Echinococcus spp. : granulosus, quinus, orteleppi, multilocularis, vogeli

[00208] - Spirometra spp.: masoni, mansonoides

[00209] - Taenia spp.: hydatigena, multiceps, ovis, pisiformis, serialis, crassiceps

[00210] - Mesocestoides spp.: lineatus

[00211] - Alaria spp.: alata, americana, canis, michiganensis

[00212] - Heterophyes spp.: heterophyes, nocens

[00213] - Metagonimus spp.: yokogawai

[00214] - Apophallus spp.: donicum, mulhingi

[00215] - Cryptocotyle spp.: lingua

[00216] - Echinochasmus spp.: perfoliatus, ilocaem um

[00217] - Nanophyetus spp.: salmincola.

[00218] Os vermes intestinais preferenciais são Toxocara spp. (especialmente canis), Toxoscaris spp. (especialmente leonina), Ancylostoma spp. (especialmente caniem um), Trichuris spp. (especialmente vulpis) e Uncinaria spp. (especialmente stenocephala).

[00219] Em outra modalidade da invenção, o endoparasita é um nematoide e/ou um trematódeo no sistema circulatório. Vermes do gato são das famílias Schistosomatidae e/ou Filarioidae:

[00220] - Schistosoma spp.: japonicum, rodhaini

[00221] - Dirofilaria spp.: immitis

[00222] - Brugia spp.: pahangi, malaio

[00223] Vermes de cão são das famílias Schistosomatidae, Metastrongylidea e/ou Filarioidae:

[00224] - Angiostrongylus spp.: vasorum

[00225] - Schistosoma spp.: japonicum, spindale, incognitum,

[00226] - Heterobilharzia spp.: americana

[00227] - Dirofilaria spp.: immitis

[00228] - Brugia spp.: pahangi, malaio.

[00229] O verme do sistema circulatório preferencial é Dirofilaria spp. (dirofilariose).

[00230] Em outra modalidade da invenção, o endoparasita de gato e cachorro é um nematoide em tecidos subcutâneos: Dirofilariae spp.: repens.

[00231] Além disso, com ou sem a adição de agentes pesticidas adicionais, a composição da invenção também pode ser usada para tratar e/ou prevenir outras pragas que incluem, porém sem limitação, pragas:

[00232] - da ordem Isopoda, por exemplo Oniscusasellus, Armadillidiumvulgare e Porcellioscaber;

[00233] - da ordem Diplopoda, por exemplo Blaniulusguttulatus;

[00234] - da ordem Chilopoda, por exemplo Geophiluscarpophagus e Scutigera spp.;

[00235] - da ordem Symphyla, por exemplo Scutigerellaimmaculata;

[00236] - da ordem Thysanura, por exemplo Lepismasaccharina;

[00237] - da ordem Collembola, por exemplo, Onychiurusarmatus;

[00238] - da ordem Orthoptera, por exemplo Achetadomesticus, Gryllotalpa spp., Locustamigratoriamigratorioides, Melanoplus spp. e Schistocercagregaria;

[00239] - da ordem Blattaria, por exemplo Blattaorientalis, Periplanetaamericana, Leucophaeamaderae e Blattellagermanica;

[00240] - de ordem Dermaptera, por exemplo Forficulaauricularia;

[00241] - da ordem Isoptera, por exemplo, Reticulitermes spp.;

[00242] - da ordem Phthiraptera, por exemplo, Pediculushumanuscorporis, Haematopinus spp., Linognathus spp., Trichodectes spp. e Damalinia spp.;

[00243] - da ordem Thysanoptera, por exemplo, Hercinothripsfemoralis, Thripstabaci, Thripspalmi e Frankliniellaaccidentalis;

[00244] - da ordem Heteroptera, por exemplo, Eurygaster spp., Dysdercusintermedius, Piesmaquadrata, Cimexlectularius, Rhodniusprolixus e Triatoma spp.;

[00245] - da ordem Homoptera, por exemplo Aleurodesbrassicae, Bemisiatabaci, Trialeurodesvaporariorum, Aphis gossypii, Brevicorynebrassicae, Cryptomyzusribis, Aphis fabae, Aphis pomi, Eriosomalanigerum, Hyalopterusarundinis, Phylloxeravastatrix, Pemphigus spp., Macrosiphumavenae, Myzus spp., Phorodonhumuli, Rhopalosiphumpadi, Empoasca spp., Euscelisbilobatus, Nephotettixcincticeps, Lecaniumcorni, Saissetiaoleae, Laodelphaxstriatellus, Nilaparvatalugens, Aonidiellaaurantii, Aspidiotushederae, Pseudococcus spp. e Psylla spp.;

[00246] - da ordem Lepidoptera, por exemplo,

Pectinophoragossypiella, Bupaluspiniarius, Cheimatobiabrumata, Lithocolletisblancardella, Hyponomeutapadella, Plutellaxylostella, Malacosomaneustria, Euproctischrysorrhoea, Lymantria spp., Bucculatrixthurberi. Helicoverpa spp., Mamestrabrassicae, Panolisflammea, Spodoptera spp., Trichoplusiani, Carpocapsapomonella, Pieris spp., Chilo spp., Pyraustanubilalis, Ephestiakuehniella, Galleria mellonella, Tineolabisselliella, Tineapellionella, Hofmannophilapseudospretella, Cacoeciapodana, Capua reticulana, Choristoneurafumiferana, Clysiaambiguella, Homonamagnanima, Tortrixviridana e Cnaphalocerus spp.;

[00247] - da ordem Coleoptera, por exemplo Anobiurpunctatum, Rhizoperthadominica, Bruchidiusobtectus, Acanthoscelidesobtectus, Hylotrupesbajulus, Agelasticaalni, Leptinotarsadecerlineata, Phaedoncochleariae, Diabrotica spp., Psylliodeschrysocephala, Epilachnavarivestis, Atomaria spp., Oryzaephilussurinamensis, Anthonomus spp., Sitophilus spp., Otiorrhynchussulcatus, Cosmopolites sordidus, Ceuthorrhynchusassimilis, Hyperapostica, Dermestes spp., Trogoderma spp., Anthrenus spp., Attagenus spp., Lyctus spp., Meligethesaeneus, Ptinus spp., Niptushololeucus, Gibbiurpsylloides, Tribolium spp., Tenebriomolitor, Agriotes spp., Conoderus spp., Melolonthamelolontha, Amphimallonsolstitialis e Costelytrazealandica;

[00248] - da ordem Hymenoptera, por exemplo Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomoriumpharaonis e Vespa spp.;

[00249] - da ordem Diptera, por exemplo Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Drosophila melanogaster, Musca spp., Fannia spp., Calliphoraerythrocephala, Lucilia spp., Chrysomyia spp., Cuterebra spp., Gastrophilus spp., Hyppobca. spp., Stomoxys spp. (calcitrans...), Oestrus spp., Hypoderma spp., Tabanus spp., Tannia spp., Bibiohortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., Pegomyiahyoscyami, Ceratitiscapitata, Dacusoleae, Tipulapaludosa, Hylemyia spp. e Liriomyza spp.;

[00250] - da ordem Siphonaptera, por exemplo

Xenopsyllacheopis e Ceratophyllus spp.;

[00251] - da classe dos aracnídeos, por exemplo, Escorpião maurus, Latrodectusmactans, Acarussiro, Argas spp., Ornithodoros spp., Dermanyssusgallinae, Eriophyesribis, Phyllocoptrutaoleivora, Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyommax., Amblyomma. Psoroptes spp., Chorioptes spp., Sarcoptes spp., Tarsonemus spp., Bryobiapraetiosa, Panonychus spp., Tetranychus spp., Hemitarsonemus spp. e Brevipalpus spp.

[00252] Neste pedido, cada gênero inclui todas as espécies associadas.

[00253] Outro objetivo da presente invenção é um método de tratamento e/ou prevenção de infestações de parasitas em mamíferos não humanos que compreende administrar, mais especialmente administrar topicamente, ao dito mamífero não humano uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, e (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso,

[00254] em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

[00255] Outro objetivo da presente invenção é o uso de uma composição que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, e (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso,

[00256] tendo um pH compreendido entre cerca de 6,5 e

8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição;

[00257] para produzir um fármaco para tratar e/ou prevenir infestações de parasitas em mamíferos não humanos.

[00258] Outro objetivo da presente invenção é um kit útil na prevenção e/ou tratamento de parasitas em mamíferos não humanos que compreende uma composição como descrita acima, dentro de uma pipeta de câmara exclusiva equipada com uma ponta de aplicador. A pipeta de câmara exclusiva pode ter cinco dosagens: 0,4 ml, 1 ml, 2,5 ml, 4 ml e 6 ml.

[00259] Todas as modalidades descritas acima para a composição também se aplicam ao uso da dita composição, ao método de tratamento e ao kit que compreende a dita composição, como descrito abaixo.

[00260] São descritos neste documento abaixo exemplos: preparação de composições de acordo com a presente invenção e testes de eficiência. Esses exemplos são ilustrativos e de forma alguma limitantes.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: EXEMPLO COMPARATIVO Número do lote Ingredientes (mg/ml) A14 A16 B38 A55 A133 A62 A79 C30 Z32 moxidectina 25 25 25 25 25 25 25 eprinomectina 3 ivermectina 3 permetrina 500 500 500 500 500 525 525 flumetrina 25 cifenotrina 200 metopreno 92,1 BHT 0,5 1 0,5 vitamina E 53 carbonato de potássio 0,04 0,1 carbonato de propileno 83 83 QS 1 QS 1 álcool metílico ml ml QS 1 DMSO 30 30 150 QS 1 ml ml QS 1 QS 1 QS 1 QS 1 éter monoetílico de dietileno glicol ml ml ml ml NOP 66 QS 1

NMP ml pH (de acordo com o método de 4,5 4,5 2,9 5,1 5,5 4,5 4,5 4,3 4,9 composição do medicamento)

ensaio de moxidectina (mg/ml) 24,6 24,7 19,9 24,8 24,8 24,9 25 produto de degradação da 3,1 3,1 19,1 2,3 2,3 2,3 2,2 moxidectina (%) ensaio de eprinomectina (mg/ml) 3 T=0 produto de degradação da 3,6 eprinomectina (%) ensaio de ivermectina (mg/ml) 2,9 produto de degradação da 4,8 ivermectina (%) após ensaio macrocíclico de lactona 22,4 22,4 - 23,8 22,1 2,78 2,1 22,5 22,8 armazenamento a (mg/ml) 40 °C/75% de produto de degradação umidade relativa 13,4 14,3 - 6,2 12,5 8,9 28,4 10,8 6,7 macrocíclica da lactona (%) (UR) TABELA 1: EXEMPLO COMPARATIVO

[00261] Esse exemplo mostra que as composições comparativas testadas levam a baixos valores de pH e, portanto, a maus resultados de estabilidade, e é observado um rápido aumento de produtos de degradação macrocíclica de lactona: mais de 3,5% após duas a seis semanas a 40 °C/75% RH. EXEMPLO 2: COMPOSIÇÕES ESTÁVEIS USANDO

AGENTE ALCALINIZANTE

[00262] Em um vaso de fabricação, uma porção de veículo (ou veículos) líquido, material piretroide, agente (ou agentes) alcalinizante é adicionada sob agitação. Em seguida, são adicionados antioxidantes, se houver, e lactona macrocíclica. Finalmente, o volume final alvo é completado com veículo (ou veículos) líquido.

[00263] O método a seguir é usado para medir o pH da composição: em um tubo de centrifugação, são adicionados 75% em volume (% em volume) da composição do fármaco e 25% em água purificada. A mescla é homogeneizada usando um equipamento de vórtice, depois centrifugada e o pH da fase superior (que significa a fase à base de água) é determinado. Número de lote B176 B177 B178 B117 Z32 B179 B118 B180 A99 B119 B132 B106 B120 B41 Z30 de fórmula Ingredientes (mg/ml) Número de lote de FD EA9 EA9 AJ2 FD7 FD7 FD7 83 113 113 EA7 FD7 113 44 permetrina 7 Número de lote de 003/ flumetrina 17 Moxidectina 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 Eprinomectina 1,5 Permetrina 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 525 Flumetrina 25 Carbonato de 83 83 83 83 83 83 83 83 83 83 83 83 83 83 propileno Sorbato de 0,3 0,5 0,3 1 potássio Butil Hidróxi 0,5 0,5 Tolueno Solução de hidróxido de sódio 1,2 1,7 1,3 1,2 1,2 1,2 1,6 0,75 0,25 0,11 0,7 0,25 0,01 a 32% em peso Vitamina E 10 10 Polivinilpirrolidona 10 K30 Álcool metílico QS QS QS QS QS QS QS QS QS QS QS QS Dimetilsulfóxido 30 30 Éter monoetílico

QS QS QS de dietileno glicol pH (de acordo com o método de 7,3 7,6 7,6 7,4 7,4 7,7 7,7 7,7 7,1 7,5 7,1 6,5 8,5 8,2 7,7 composição do medicamento) TABELA2: EXEMPLOSDEACORDOCOMAPRESENTEINVENÇÃO

TABELA 2BIS: ESTABILIDADE DAS COMPOSIÇÕES DA

INVENÇÃO Número Ensaio de moxidectina (mg/ml) de lote 40 °C/RH de 75% 30 °C/RH de 65% 25 °C/RH de 60% de T0 T1.5M T3M T6M T6M T9M T12M T18M T3M T6M T9M T12M T18M T24M fórmula A99 24,7 24,9 24,7 24,5 24,6 - 24,7 25,3 24,8 24,7 - 24,8 25,1 24,0 B118 25,2 24,8 24,6 24,5 25,1 25,0 24,6 - 25,1 25,2 25,3 25,3 - - B119 24,6 24,3 24,7 24,5 24,7 24,7 23,8 - 24,7 24,7 24,8 23,8 - - Número Total de produtos de degradação de moxidectina (%) de lote 40 °C/RH de 75% 30 °C/RH de 65% 25 °C/RH de 60% de T0 T1.5M T3M T6M T6M T9M T12M T18M T3M T6M T9M T12M T18M T24M fórmula A99 <0,2 0,6 0,9 2,0 0,7 - 1,2 1,6 0,2 0,4 - 0,9 1,2 1,8 B118 <0,2 0,4 1,3 1,7 0,4 1,1 1,4 - 0,4 0,2 0,5 0,6 - - B119 <0,2 0,3 0,4 0,4 0,2 20,4 0,5 - 0,3 0,2 0,2 0,2 - - Número Teste de permetrina (mg/ml) de lote 40 °C/RH de 75% 30 °C/RH de 65% 25 °C/RH de 60% de T0 T1.5M T3M T6M T6M T9M T12M T18M T3M T6M T9M T12M T18M T24M fórmula A99 491 493 494 497 490 - 508 507 494 495 - 507 510 500 B118 512 514 515 503 507 512 512 - 516 507 514 511 - - B119 508 508 511 507 502 507 505 - 512 501 508 503 - - Número Total de produtos de degradação de permetrina (%) de lote 40 °C/RH de 75% 30 °C/RH de 65% 25 °C/RH de 60% de T0 T1.5M T3M T6M T6M T9M T12M T18M T3M T6M T9M T12M T18M T24M fórmula A99 ND ND ND ND ND - ND ND ND ND - ND ND ND B118 ND ND ND ND ND ND ND - ND ND ND ND - - B119 ND ND ND ND ND ND ND - ND ND ND ND - - ND: Não detectado

[00264] Todas essas fórmulas são quimicamente estáveis para cada condição testada (menos de 3,5% de degradação de moxidectina é observada e nenhum produto de degradação de permetrina é detectado).

[00265] Todas essas fórmulas são fisicamente estáveis de -20 °C a 40 °C durante pelo menos 1 semana. EXEMPLO 3: TESTES EM MOSQUITOS

[00266] A eficiência de repelência, redução de expressão e extermínio da composição de acordo com a presente invenção) foi medida. O protocolo do estudo compreende os dois grupos seguintes de oito cães: - grupo 1: cães não tratados (controle), - grupo 2: cães tratados com uma composição de acordo com a invenção.

[00267] Os cães foram infestados com mosquitos (Aedes aegypti) no dia -7. No dia 0, o grupo 2 foi tratado com uma composição de acordo com a presente invenção. Nos dias 1, 7, 14, 21, 28, 35 e 42 (e nos dias 49 e 56 para testes nas tabelas 6 e 8), os cães dos dois grupos foram novamente infestados por mosquitos. E, nesses dias particulares, à 1 h e 24 horas após a liberação dos mosquitos, os alimentados (vivos, moribundos e mortos, tabela 3), vivos (tabelas 4 e 5) e mosquitos vivos e moribundos (tabelas 6 e 7) foram contados. Duas médias foram calculadas: média geométrica (GM) e média aritmética (AM). TABELA 3: EFICIÊNCIA DE REPELÊNCIA (MOSQUITOS VIVOS, MORIBUNDOS E MORTOS)

[00268] A eficiência (%) é igual a 100 x (Fc - Ft)/Fc, em que: - Fc é o número médio de mosquitos alimentados no grupo 1, - Ft é o número médio de mosquitos alimentados no grupo

2.

[00269] A Tabela 3 mostra a eficiência de repelência da composição de acordo com a invenção.

D1 D7 D14 D21 D28 D35 D42 Grupo 2 (AM) 87,1 95,7 93,5 90,6 91,6 80,0 56,5 Grupo 2 (GM) 88,0 96,9 93,5 93,4 92,7 88,3 62,2 Grupo 1 (AM) 0 0 0 0 0 0 0 Grupo 1 (GM) 0 0 0 0 0 0 0 TABELA 3

[00270] Pode ser concluído que a composição de acordo com a presente invenção é eficiente o suficiente para repelir mosquitos durante mais de um mês: maior ou igual a 90% (GM) e maior ou igual a 80% (AM). TABELA 4: EFICIÊNCIA IMEDIATA DE DERRUBAR (MOSQUITOS VIVOS) AOS 60 ± 5 MINUTOS APÓS A LIBERAÇÃO

[00271] A Tabela 4 mostra a eficiência de derrubar imediata (%) da composição contra mosquitos aos 60 ± 5 minutos após a liberação igual a 100x (Mkc - Mkt)/Mkc, em que: - Mkc é o número médio de mosquitos vivos no grupo 1, - Mkt é o número médio de mosquitos vivos no grupo 2. D1 D7 D14 D21 D28 D35 D42 Grupo 2 (AM) 95,4 91,5 63,0 90,8 82,5 74,4 69,9 Grupo 2 (GM) 96,9 95,0 63,8 94,1 85,0 75,2 80,6 Grupo 1 (AM) 0 0 0 0 0 0 0 Grupo 1 (GM) 0 0 0 0 0 0 0 TABELA 4

[00272] Pode ser concluído que a composição de acordo com a presente invenção é eficiente o suficiente para derrubar mais de 95% dos mosquitos 1 hora após a infestação no dia 1 e ainda mais de 80% dos mosquitos no dia 28. TABELA 5: EFICIÊNCIA DE DERRUBAR (MOSQUITOS)

VIVOS NO FINAL DA INCUBAÇÃO

[00273] A Tabela 5 mostra a eficiência de derrubar (%) da composição contra mosquitos no final da incubação (24 horas) igual a 100 x (MLc - MLt)/MLc, em que: - MLc é o número médio de mosquitos vivos no grupo 1 no final da incubação, - MLt é o número médio de mosquitos vivos no grupo 2 no final da incubação. D1 D7 D14 D21 D28 D35 D42 D49 D56 Grupo 2 (AM) 99,3 97,7 97,0 100,0 99,7 99,4 95,5 97,2 90,4 Grupo 2 (GM) 99,5 99,1 98,5 100,0 99,8 99,6 98,9 98,8 95,3 Grupo 1 (AM) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Grupo 1 (GM) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 TABELA 5

[00274] Pode ser concluído que a composição de acordo com a presente invenção é eficiente o suficiente para derrubar mais de 99% dos mosquitos 24 horas após a infestação no dia 1 e ainda mais de 98% dos mosquitos no dia 42 e ainda mais de 90% no dia 56. TABELA 6: EFICIÊNCIA IMEDIATA INSETICIDA (MOSQUITOS VIVOS E MORIBUNDOS) EM 60 ± 5 MINUTOS APÓS A

LIBERAÇÃO

[00275] A Tabela 6 mostra a eficiência inseticida imediata (%) contra mosquitos aos 60 ± 5 minutos após liberação igual a 100 x (Mc - Mt)/Mc, em que: - Mc é o número médio de mosquitos vivos e moribundos no grupo 1, - Mt é o número médio de mosquitos vivos e moribundos do grupo 2.

D1 D7 D14 D21 D28 D35 D42 Grupo 2 (AM) 50,4 88,3 54,8 38,3 23,1 35,8 8,5 Grupo 2 (GM) 74,3 92,2 55,4 41,9 26,7 38,6 29,9 Grupo 1 (AM) 0 0 0 0 0 0 0 Grupo 1 (GM) 0 0 0 0 0 0 0 TABELA 6

[00276] Pode ser concluído que a composição de acordo com a presente invenção é eficiente o suficiente para exterminar mais de 74% dos mosquitos 1 hora após a infestação no dia 1 e ainda mais de 40% dos mosquitos no dia 21. TABELA 7: EFICIÊNCIA INSETICIDA (MOSQUITOS VIVOS E MORIBUNDOS) NO FINAL DA INCUBAÇÃO

[00277] A Tabela 7 mostra que a eficiência inseticida (%) no final da incubação (24 h) contra mosquitos é igual a 100 x (Mc - Mt)/Mc, em que: - MLc é o número médio de mosquitos vivos ou moribundos no grupo controle negativo (grupo 1) - MLt é o número médio de mosquitos vivos ou moribundos no grupo 2. D1 D7 D14 D21 D28 D35 D42 D49 D56 Grupo 2 (AM) 99,0 98,5 95,5 99,2 98,9 89,7 95,1 96,7 82 Grupo 2 (GM) 99,3 99,4 97,4 99,4 99,0 92,6 98,6 98,3 88,9 Grupo 1 (AM) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Grupo 1 (GM) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 TABELA 7

[00278] Pode ser concluído que a composição de acordo com a presente invenção é eficiente o suficiente para exterminar mais de 99% dos mosquitos 24 horas após a infestação no dia 1 e ainda mais de 95% dos mosquitos no dia 42. EXEMPLO 4: TESTES EM PULGAS

[00279] No dia 29, o grupo 2 tratado com uma composição de acordo com a presente invenção foi ainda infestado de pulgas (Ctenophalides felis). As pulgas mortas foram contadas no dia 29 + 24 horas após a infestação. D30 Grupo 2 (AM) 87,7 Grupo 2 (GM) 94,1 Grupo 1 (AM) 0 Grupo 1 (GM) 0 TABELA 8

[00280] Pode ser concluído que a composição de acordo com a presente invenção é eficiente o suficiente para exterminar mais de 87% das pulgas no dia 30. EXEMPLO 5: TESTES EM CARRAPATOS

[00281] No dia 28, o grupo 2 tratado com uma composição de acordo com a presente invenção foi ainda infestado com carrapatos (Rhipicephalus sanguineus). Os carrapatos mortos foram contados no dia 28 + 24 horas após a infestação e 48 horas após a infestação. D29 D30 Grupo 2 (AM) 90,4 89,1 Grupo 2 (GM) 96,1 95,9 Grupo 1 (AM) 0 0 Grupo 1 (GM) 0 0 TABELA 9

[00282] Pode ser concluído que a composição de acordo com a presente invenção é eficiente o suficiente para exterminar mais de 90% dos carrapatos no dia 29 e ainda mais que 89% dos carrapatos no dia 30.

[00283] Todos esses resultados indicam que a composição de acordo com a presente invenção é eficiente o suficiente para repelir, reduzir a expressão e exterminar mosquitos, carrapatos e pulgas durante mais de um mês.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição veterinária ou farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.

2. Composição veterinária ou farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o piretroide é permetrina.

3. Composição veterinária ou farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a permetrina é uma mistura isomérica compreendendo uma razão cis/trans de cerca de 40/60.

4. Composição veterinária ou farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a lactona macrocíclica é moxidectina.

5. Composição veterinária ou farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a lactona macrocíclica está presente em uma quantidade de cerca de 0,05 a 25% em p/v da composição total.

6. Composição veterinária ou farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o agente alcalinizante é hidróxido de sódio.

7. Composição veterinária ou farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um solvente não aquoso é álcool benzílico, éter dietilenoglicol monoetílico purificado e/ou NMP.

8. Composição veterinária ou farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição pronta para uso e de uso no local.

9. Composição veterinária ou farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição, para uso na prevenção e/ou tratamento de infestações de parasitas em um mamífero não humano.

10. Composição veterinária ou farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o mamífero não humano é um animal de estimação, como um canino.

11. Composição veterinária ou farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 10, caracterizada pelo fato de que as infestações por parasitas são causadas por mosquitos, e/ou pulgas, e/ou carrapatos, e/ou nematoides.

12. Composição veterinária ou farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada topicamente uma vez por mês.

13. Kit útil na prevenção e/ou tratamento de parasitas em um mamífero não humano caracterizado pelo fato de que compreende uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, dentro de uma pipeta de câmara exclusiva equipada com uma ponta de aplicador.

14. Método para fabricar uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) determinar o valor ácido (IA) do piretroide, (ii) misturar todos os componentes, (ii) adicionar na composição cerca de 0,0001 x IA a 0,01 x IA mg/ml de pelo menos um agente alcalinizante para cada mg/ml de piretroide.

15. Método de tratamento e/ou prevenção de infestações de parasitas em um mamífero não humano caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente ao dito mamífero não humano uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende: (i) cerca de 1 a 65% em p/v de um piretroide, ou um sal do mesmo, (ii) uma lactona macrocíclica, ou um sal da mesma, (iii) pelo menos um agente alcalinizante, (iv) pelo menos um solvente não aquoso, em que o pH da composição é compreendido entre cerca de 6,5 e 8,5, quando medido pela adição de 25% de água a uma alíquota da dita composição.