BR112015025875B1

BR112015025875B1 - Composição injetável estável para o tratamento de uma infecção endoparasitária por helmintos em animais não humanos, composição para o tratamento de uma infecção ou infestação endoparasitária por helmintos em um animal não humano, e uso de doramectina e levamisol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Info

Publication number: BR112015025875B1
Application number: BR112015025875-1A
Authority: BR
Inventors: Guy Francis De Rose; Sachin Pundlik Kolhe
Original assignee: Zoetis Services Llc
Priority date: 2013-04-12
Filing date: 2014-04-10
Publication date: 2021-06-29
Also published as: CR20150508A; WO2014169092A1; US20160051524A1; PE20151726A1; ES2846820T3; EP2983712A1; NZ712345A; PL2983712T3; MX364170B; MX2015014310A; EP2983712B1; CL2015002976A1; BR112015025875A2; US10307405B2

Abstract

formulações de combinação veterinária estável de lactonas macrocíclicas e imidazotiazóis. a presente invenção é direcionada a composições estáveis compreendendo no mínimo uma lactona macrocíclica ou seu derivado, combinada com levamisol e um agente estabilizante de amino açúcar, opcionalmente um agente antiparasitário adicional, e um método para tratamento ou controle de uma infecção ou infestação parasitária em um animal pela administração da citada composição.

Description

Campo da invenção

[001]Esta invenção está relacionada a composições com estabilidade aumentada para combater ectoparasitas e endoparasitas em animais, compreendendo uma lactona macrocíclica ou seu derivado combinado com levamisol, e um intensifi- cador da estabilidade do amino açúcar e um veículo ou excipiente veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou misturas deste, e opcionalmente no mínimo um agente antiparasitário ativo adicional. A invenção também oferece um método melhorado para erradicação, controle e prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais compreendendo a administração das composições da invenção ao animal que necessite do tratamento.

Antecedentes da invenção

[002]Animais tais como mamíferos e aves são comumente suscetíveis à infecção e infestação endo e ectoparasitária. Ectoparasitas incluem pulgas, carrapatos, ácaros, piolhos, mosquitos e moscas que podem afetar adversamente a saúde do animal. Endoparasitas, os que vivem dentro do animal hospedeiro, também afetam adversamente a saúde do animal infectado. Hemintíase, que é frequentemente causada por um grupo de vermes parasitários, classificados como cestódeos (tênia), nematódeos (lombriga) e trematódeos (platelminto ou fascíola) são exemplos de en- doparasitas.

[003]Agentes antelmínticos e ectoparasitários têm sido eficazes contra parasitas, entretanto, resistência a compostos antiparasitários simples está se tornando comum. Combinações destes agentes foram introduzidas como uma forma de atingir uma ampla faixa de controle parasitário e para evitar taxas de resistência aumentadas.

[004]Existem desafios técnicos com relação à preparação de uma composição líquida estável que compreenda uma lactona macrocíclica ou seu derivado, com no mínimo outro agente antiparasitário, por exemplo, uma imidatiazol. WO 2009/070687 descreve uma composição com uma lactona macrocíclica e clorsulon com um intensificador de estabilidade. O pedido relata que certos agentes antipara- sitários são degradados sem a presença de um intensificador da estabilidade, por exemplo, formal glicerol e polietileno glicol. WO2010/021555 descreve uma formulação estabilizada compreendendo uma lactona macrocíclica, levamisol ou um agente equivalente, e um amido modificado como um estabilizante (isto é, fosfato de hidro- xipropil amido). WO 2011/143479 descreve uma formulação para uma solução injetável compreendendo um sistema de solventes, incluindo no mínimo um surfactante combinado a uma solução micelar que é relativamente estável e adequada para injeção. Embora estas referências descrevam o uso de vários solventes, surfactantes e intensificadores da estabilidade, nenhuma descreve o uso de um amino açúcar como um intensificador, particularmente para uso em uma composição oral, tópica e injetável.

[005]A combinação de uma lactona macrocíclica com levamisol, particularmente sais ácidos de levamisol, apresenta uma formulação estável e solúvel, a medida que o levamisol é ácido estável, enquanto as lactonas macrocíclicas são ácido lábeis e estão sujeitas à degradação hidrolítica. Lactonas macrocíclicas, ou seus derivados, tais como doramectina, selamectina, milbemicina e moxidectina são estáveis em pH neutro. A presente invenção descreve o uso de um amino açúcar como intensificador da estabilidade em uma ampla faixa de concentrações de agente anti- parasitário, proporcionando uma forma de dosagem veterinária eficaz com solubili- dade, estabilidade e tempo de armazenamento adequado, permitindo, dessa forma, uma eficácia antiparasitária aumentada e resistência reduzida.

Resumo da invenção

[006]A presente invenção é direcionada a composições estabilizadas compreendendo no mínimo uma lactona macrocíclica ou seu derivado, combinada com levamisol, e um agente estabilizante de amino açúcar. De acordo com esta invenção, foi descoberto que estas composições geralmente apresentam estabilidade aumentada dos agentes ativos, independente das concentrações do agente ativo. Estabilidade aumentada está relacionada à solubilidade aumentada e eficácia ideal.

[007]Em outro aspecto da invenção, a composição compreende uma composição veterinária com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma lactona macrocíclica ou seu derivado, uma quantidade terapeuticamente eficaz de levamisol, um agente estabilizante do amino açúcar, um veículo ou excipiente veterinariamente ou farmaceuticamente, ou misturas destes, e opcionalmente, no mínimo um agente antiparasitário adicional.

[008]Ainda em outro aspecto da invenção, a composição compreende uma composição veterinária com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma lactona macrocíclica ou seu derivado, uma quantidade terapeuticamente eficaz de leva- misol, um intensificador da estabilidade de amino açúcar, um veículo ou excipiente veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou misturas destes, e no mínimo um agente antiparasitário adicional.

[009]Ainda em outro aspecto da invenção, o agente antiparasitário adicional é um benzimidazol, de preferência o albendazol.

[010]Ainda em outro aspecto, a invenção é um método de tratamento de uma infecção ou infestação parasitária em um animal, através da administração de uma composição da presente invenção a um animal que necessite do tratamento.

[011]Ainda em outro aspecto da invenção, a composição é administrada to- picamente, oralmente ou por injeção ao animal que necessite do tratamento.

[012]A presença de um amino açúcar na composição evita surpreendentemente a degradação hidrolítica da lactona macrocíclica normalmente observada na presença de compostos ácidos, tais como cloridrato de levamisol, sem afetar significativamente a estabilidade do levamisol.

Definições

[013]De acordo com os objetivos da presente invenção, conforme descritos e reivindicados, os termos e frases são definidos conforme abaixo:

[014]“Agente(s) antiparasitário(s) adicional(ais)”, conforme utilizado na presente invenção, a menos que indicado ao contrário, se refere a no mínimo um composto ou produto veterinário ou farmacêutico que oferece uma quantidade terapeuti- camente eficaz do composto ou produto, que é útil no tratamento de uma infecção ou infestação parasitária em um animal.

[015]“Animal”, conforme utilizado na presente inveção, a menos que indicado ao contrário, se refere a um animal individual que pode ser um mamífero, ave ou peixe. Especificamente, mamífero se refere a um animal vertebrado humano ou não humano, que pertence à classe taxonômica Mammalia. Exemplos não exclusivos de mamíferos não humanos incluem animais de estimação e de criação de gado. Exemplos não exclusivos de um animal de estimação incluem cães, gatos e cavalos. Animais de estimação de preferência são cães e gatos. Com maior preferência, cães. Exemplos não exclusivos de animais para criação incluem porco, lhama, coelhos, cabra, ovelha, veado, alce, gado e bisão. De preferência, estão o gado e as ovelhas.

[016]“Infecção ou infestação”, conforme utilizado na presente invenção, a menos que indicado ao contrário, se refere ao estado ou condição de apresentar parasitas sobre ou dentro do corpo.

[017]“Lactona macrocíclica” ou seu derivado”, conforme utilizado na presente invenção, é um composto farmacêutico ou veterinário da família dos compostos da avermectina ou milbemicina incluindo avermectinas, por exemplo, ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina, selamectina e semelhantes; e milbemici- nas, por exemplo, milbemicina D, oxima milbemicina, moxidectina e semelhantes.

[018]“Parasita”, conforme utilizado na presente invenção, a menos que indicado ao contrário, se refere a endoparasitas e ectoparasitas. Endoparasitas são parasitas que vivem dentro do corpo de seu hospedeiro e incluem helmintos (por exemplo, trematódeos, cestódeos e nematódeos) e protozoários. Ectoparasitas são organismos do filo Arthropoda (por exemplo, aracnídeos e insetos) que se alimentam através ou sobre a pele de seu hospedeiro. Os aracnídeos de preferência são os da ordem Acarina, por exemplo, carrapatos e ácaros. Insetos de preferência são mosquitos, pulgas, pernilongos, moscas transmissoras de doenças (mosca dos estábulos, mosca do chifre, mosca varejeira, mutuca e semelhantes), percevejo e seme-lhantes.Composições de preferência da presente invenção podem ser utilizadas no tratamento de parasitas, isto é, tratamento de uma infecção ou infestação parasitária. Parasita(s) também abrange(m) os diferentes estágios de vida do ectoparasita e endoparasita incluindo ovos, pupa e larva que se alimentam sobre ou dentro do corpo.

[019]“Intensificador da estabilidade”, conforme utilizado na presente invenção, a menos que indicado ao contrário, se refere a uma quantidade de um amino açúcar, conforme definido na presente invenção, que oferece estabilidade melhorada ao agente antiparasitário ativo e à composição.

[020]“Quantidade terapeuticamente eficaz”, conforme utilizado na presente invenção, a menos que indicado ao contrário, se refere a uma quantidade de um ou a uma combinação de no mínimo um agente antiparasitário adicional da presente invenção que (i) trata ou evita a infecção ou infestação parasitária particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da infestação parasitária particular, ou (111) evita ou retarda o início de um ou mais sintomas da infestação parasitária particular descrita na presente invenção.

[021]Os termos “tratamento, “tratando” e semelhantes, de acordo com a presente invenção, a menos que indicado ao contrário, se referem à reversão, melhora ou inibição da condição, infecção ou infestação parasitária. Conforme utilizado na presente invenção também abrange, dependendo da condição do animal, a prevenção do início de um distúrbio ou condição, ou de sintomas associados a eles, incluindo a redução da gravidade de um distúrbio, condições ou sintomas associados antes do sofrimento com a citada infecção ou infestação. Logo, o tratamento se refereà administração dos compostos da presente invenção a um animal que no momento da aplicação não está sofrendo com a infecção ou infestação. O tratamento também abrange a prevenção da recorrência de uma infecção ou infestação ou de sintomas associados, assim como o seu “controle” (por exemplo, matar, repelir, incapacitar, deter, eliminar, melhorar, minimizar e erradicar).

[022]“Produto veterinário aceitável”, conforme utilizado na presente invenção, a menos que indicado ao contrário, indica que a substância ou composição precisa ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente com os outros componentes que compreendem uma formulação e/ou composição para tratar um animal. O termo “farmaceuticamente aceitável apresenta o mesmo significado que o descrito para veterinariamente aceitável.

[023]O termo “% peso/peso” na presente invenção se refere a fração da massa de um determinado componente da composição expresso como uma porcentagem, determinado de acordo com a fórmula mi/mtot x 100, onde mi é a massa da substância de interesse presente na composição, e mtot é a massa total da composição.

Descrição detalhada

[024]A presente invenção oferece novas composições antiparasitárias com- preendendo uma lactona macrocíclica, ou seu derivado, combinada com levamisol, juntamente com um veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, um intensificador da estabilidade e opcionalmente, no mínimo um agente antiparasitário adicional. As composições incluem formulações tópicas, injetáveis e orais, apresen-tando diferentes concentrações dos agentes antiparasitários ativos. Estas composições oferecem perfis supreendentemente eficazes da estabilidade.

[025]Métodos e usos também são fornecidos para o tratamento e/ou controle de infecções ou infestações parasitárias em animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação da invenção a um animal que necessite de tratamento. A invenção inclui no mínimo as seguintes características: (1) formulações veterinárias tópicas estáveis compreendendo uma lactona macrocíclica ou seu derivado, combinada com levamisol, um intensificador da estabilidade, juntamente com um veículo ou excipiente veterinariamente ou farmaceutica- mente aceitável, ou mistura destes, e opcionalmente, no mínimo um agente antipa- rasitário adicional, que seja adequado para administração tópica em um animal. (2) formulações veterinárias orais estáveis compreendendo uma lactona ma- crocíclica ou seu derivado, em combinação com levamisol, um intensificador da estabilidade, juntamente com um veículo ou excipiente veterinariamente ou farmaceuti- camente aceitável, ou mistura destes, e opcionalmente, no mínimo um agente anti- parasitário adicional, que seja adequado para administração oral a um animal. (3) formulações veterinárias injetáveis estáveis compreendendo uma lactona macrocíclica ou seu derivado, em combinação com levamisol, um intensificador da estabilidade, juntamente com um veículo ou excipiente veterinariamente ou farma- ceuticamente aceitável, ou mistura destes, e opcionalmente, no mínimo um agente antiparasitário adicional, que seja adequado para administração injetável a um animal. (4) métodos para o tratamento ou controle de uma infecção ou infestação parasitária em um animal compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma lactona macrocíclica ou seu derivado, em combinação com levamisol, um intensificador da estabilidade, juntamente com um veículo ou excipiente veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou mistura destes, e opcionalmente, no mínimo um agente antiparasitário adicional, que seja adequado para administração tópica a um animal. (5) métodos para o tratamento ou controle de uma infecção ou infestação parasitária em um animal compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma lactona macrocíclica ou seu derivado, em combinação com levamisol, um intensificador da estabilidade, juntamente com um veículo ou excipiente veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou mistura destes, e opcionalmente, no mínimo um agente antiparasitário adicional, que seja adequado para administração oral a um animal. (6) métodos para o tratamento ou controle de uma infecção ou infestação parasitária em um animal compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma lactona macrocíclica ou seu derivado, em combinação com levamisol, um intensificador da estabilidade, juntamente com um veículo ou excipiente veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou mistura destes, e opcionalmente, no mínimo um agente antiparasitário adicional, que seja adequado para administração injetável a um animal. (7) uso de uma composição veterinária compreendendo uma lactona macro- cíclica ou seu derivado, em combinação com levamisol, um intensificador da estabilidade, juntamente com um veículo ou excipiente veterinariamente ou farmaceutica- mente aceitável, ou mistura destes, e opcionalmente, no mínimo um agente antipa- rasitário adicional, que seja adequado para administração oral, tópica e injetável a um animal para o tratamento e controle de uma infecção ou infestação parasitária; (8) método para tratamento de uma infecção ou infestação parasitária em um animal que necessite do tratamento pela administração de uma quantidade eficaz de uma composição da presente invenção; e (9) a estabilidade melhorada das composições orais, tópicas e injetáveis da presente invenção pela adição de um amino açúcar, um agente intensificador da estabilidade.

[026]Deve ser compreendido que a presente discussão é somente uma descrição de exemplos de modalidades e não tem o objetivo de limitar os aspectos mais amplos da invenção. Logo, deve ficar claro para os versados na área que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo, aspectos descritos como parte de uma modalidade podem ser utilizados em outra modalidade para produzir uma nova modalidade. Deve ser compreendido que a presente invenção abrange tais modificações e variações que estão dentro do escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes.

[027]A presente invenção oferece uma composição veterinária para o tratamento de uma infecção ou infestação parasitária em um animal que compreende a administração de uma quantidade veterinariamente eficaz de uma composição compreendendo uma lactona macrocíclica, ou seu derivado, em combinação com leva- misol, um intensificador da estabilidade de um amino açúcar, e um veículo ou excipi- ente veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou mistura deste, e opcionalmente, no mínimo um agente antiparasitário adicional.

[028]Composições veterinárias adequadas para a presente invenção é métodos para sua preparação ficarão claros para os versados na área. Tais composições e métodos de sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em ‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19a edição (Mack Publishing Company, 1995).

[029]A presente invenção descreve numerosos números de patentes US e números de publicação WO, sendo todos incorporados como referência em suas totalidades.

[030]Na presente invenção, a lactona macrocíclica ou seu derivado inclui avermectinas e milbemicinas. Avemectinas e milbemicinas dividem o mesmo anel comum da lactona macrocíclica com 16 membros; entretanto, as milbemicinas não possuem o substituinte de dissacarídeo na posição 13 do anel lactônico. Além de serem utilizadas no tratamento dos insetos parasitários, as avermectinas e milbemi- cinas são utilizadas para tratar endoparasitas, por exemplo, infecções por lombrigas em animais. As séries de compostos de avermectina e milbemicina são produtos naturais e podem ser preparados por procedimentos semissintéticos conhecidos pelos versados na área. Algumas das avermectinas naturais são descritas na Patente U.S. No. 4.310.519, e os compostos de 22,23-diidro avermectina são descritos na Patente U.S. No. 4.199.569. Exemplos não limitantes de avermectinas incluem abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina e selamectina. As milbemicinas são derivados aglicônicos das avermectinas, tais como as descritas, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 4.144.352, 4.791.134 e 6.653.342. Os antelmínticos particularmente importantes desta família incluem moxidectina, conforme descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 7.348.417 e U.S. 4.916.154. Exemplos não limitantes de milbemicinas incluem milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, nenadectina e moxidectina. Quantidades terapeuticamente eficazes de uma lactona macrocíclica ou seu derivado, para os objetivos desta invenção, variam de cerca de 0,1% p/p a cerca de 1% p/p.

[031]As lactonas macrocíclicas e seus derivados são compostos antiparasi- tários que podem ser utilizados no tratamento de infecções e infestações endo e ec- toparasitárias em animais. Além disso, as lactonas macrocíclicas podem ser combinadas com o composto antiparasitário, levamisol. O levamisol pertence a uma classe de derivados de imidatiazol sintéticos que são utilizados como antelmínicos. O leva- misol é altamente eficaz contra nematódeos gastrointestinais e parasitas pulmonares, e contra muitos estágios de larva de outros vermes em ruminantes. Em suínos, o levamisol é eficaz tanto contra a forma adulta como os estágios iniciais do Ascaris suum. Conforme utilizado dentro do escopo da presente invenção, o levamisol, ou sal deste veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, se refere a sais inorgânicos do levamisol, tal como sais cloridrato ou fosfato, e não incluem sais orgânicos, tais como os sais de disofenol ou nitroxinil. Quantidades do levamisol ou seus sais, conforme utilizado na presente invenção, se referem a %p/p expressa como equivalentes do sal, sem levar em consideração a contribuição do contraíon do sal particular em relação à massa total. Quantidades terapeuticamente eficazes de levamisol para os objetivos da invenção variam de cerca de 4% p/p a cerca de 24% p/p.

[032]Além da lactona macrocíclica ou seu derivado combinada com levami- sol, as composições da presente invenção podem também compreender um agente antiparasitário adicional. O agente antiparasitário adicional é um benzimidazol. Os benzimidazóis são compostos orgânicos aromáticos bicíclicos, heterocíclicos originados da fusão do benzeno com o imidazol. Exemplos de derivados do benzimidazol úteis na prática da presente invenção incluem, mas não estão limitados a alben- dazol, mebendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfen- dazol, oxibendazol, parbendazol, tiabendazol, triclabendazol e semelhantes. O ben- zimidazol de preferência é o albendazol. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um benzimidazol para os objetivos desta invenção varia de cerca de 1% p/p a cerca de 5% p/p. A quantidade de preferência é de cerca de 2,4% p/p.

[033]Conforme descrito na presente invenção, a combinação de uma lactona macrocíclica ácido lábil ou seu derivado, com o imidatiazol, levamisol, é melhor protegida com o uso de um intensificador da estabilidade. Intensificadores da estabilidade incluindo glicerol formal, éteres glicol e amidos modificados, por exemplo, fos- fato de hidropropil amido, foram descritos anteriormente. Trietanolamina pode ser também utilizada como um intensificador da estabilidade. A presente invenção descreve o uso de um amino açúcar como um intensificador da estabilidade. Exemplos de amino açúcares úteis na prática da presente invenção incluem, mas não estão limitados à glicosamina, trometamina e meglumina. O amino açúcar de preferência é a meglumina. A meglumina é um amino açúcar derivado do sorbitol. Além disso, a meglumina é uma base orgânica utilizada como um agente de ajuste do pH e solubi- lizante em preparações farmacêuticas líquidas.

[034]Em algumas modalidades, os sistemas de solvente da invenção abrangem uma composição veterinária ou farmacêutica eficaz pelo fornecimento de uma solvência melhorada de um ou mais agentes ativos. Por exemplo, fornecendo um sistema de solvente que melhore a solvência de um agente ativo, tal como um agente parasiticida, uma quantidade aumentada do agente ativo pode ser incorporada à composição para administração a um animal.

[035]Em certas modalidades, esta invenção oferece composições veterinari- amente e farmaceuticamente para o tratamento de uma infecção ou infestação parasitária em animais, compreendendo uma lactona macrocíclica, ou seu derivado, le- vamisol, um intensificador da estabilidade de amino açúcar, e um ou mais veículos ou excipientes veterinariamente ou farmaceuticamente, ou suas misturas, e, opcionalmente, no mínimo um agente antiparasitário adicional.

[036]Em certas modalidades, as formulações da invenção compreendem uma quantidade do intensificador de estabilidade de um amino açúcar selecionada do grupo consistindo de glicosamina, trometamina e meglumina.

[037]Em outra modalidade, as formulações da invenção compreendem uma quantidade do intensificador da estabilidade da meglumina. Uma quantidade do in- tensificador da estabilidade da meglumina varia de cerca de 0,01% p/p a cerca de 0,2% p/p. A faixa de preferência é de cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,15% p/p.

[038]Em algumas modalidades, a estabilidade da composição da invenção é melhorada, com menos 6,0% de degradação da lactona macrocíclica quando é armazenada à temperatura de 40°C por 12 semanas, em comparação com 56% de degradação da composição não estabilizada armazenada sob as mesmas condições.

[039]Em certas modalidades, um ou mais veículos veterinariamente ou far- maceuticamente aceitáveis são empregados para melhorar a solubilidade do(s) agente(s) ativo(s) na composição. Da mesma forma, estes veículos são também escolhidos de acordo com a via de administração final preparada para a composição. As composições podem ser preparadas utilizando dissolução convencional e procedimentos da mistura. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em ‘Remington’s Veterinary Sciences’, 19a edição (Mack Publishing Company, 1995; e “Veterinary Dosage Forms: Tablets, vol. 1”, por H. Lieberman e L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). As composições da presente invenção são geralmente elaboradas em formas de dosagens farmacêuticas e veterinárias facilmente controláveis para administração. A escolha do veículo, excipiente ou mistura destes irá depender de fatores, tais como o via de administração particular, o efeito do veículo, excipiente ou mistura deste, na solubilidade e estabilidade.

[040]As composições da presente invenção são preparadas como formas líquidas. Elas incluem suspensões, soluções, xaropes, poções e elixires. Formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê ou amostra liofilizada. Poções orais são comumente preparadas pela dissolução ou suspensão do componente ativo em um meio adequado.

[041]Formulações tópicas incluem “pour-on”, “spot-on”, “multi-spot-on”, “stripe-on”, “comb-on”, “roll-on”, imersão, pulverização, mousse, shampoo, formulação em pó, géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, espumas, filmes e mi cro emulsões. As composições injetáveis e orais são preparadas para serem administradas subcutaneamente e como uma poção, respectivamente.

[042]Exemplos não exclusivos de veículos veterinariamente ou farmaceuti- camente aceitáveis incluem água, álcool, óleo mineral, glicerina, glicerol formal, mi- gliol, Kolliphor HS15 (poliglicol de mono- e di-ésteres do ácido 12- hidroxiesteárico), glicerol, etileno glicol, propileno glicol, metoxipropanol, éter monoetílico de dietileno glicol, éter monometílico de dietileno glicol, éter monobutílico de dietileno glicol, te- traglicol, trietileno glicol, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, n- metilformamida, éter n-butílico de dipropileno glicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de etileno glicol, éter monometílico de etileno glicol, éter monometí- lico de dipropileno glicol, éter monoetílico de dipropileno glicol, éter monetílico de trietileno glicol, éter monometílico de trietileno glicol, polietileno glicóis, metoxipolieti- leno glicóis, polipropileno glicóis, polibutileno glicóis, acetato de monetileter dietileno, acetato de monobutileter dietileno, monometilacetamida, glicóis de polioxietileno líquidos, 2 - pirrolidona, carbonato de propileno, carbonato de butileno, álcool tetrai- drofurfurílico, solketal, xileno, dimetil isosorbida, ácidos graxos de cadeia curta, média e longa, por exemplo, ácido butírico, ácido cáprico, succínico, adípico, sebácico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido linoléico e ácido benzóico, triglicerídeos, por exemplo, óleo de castor, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de linhaça, óleo de cártamo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de coco, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de amêndoas. Os veículos veterina- riamente e farmaceuticamente podem também incluir estearatos de glicerila, hexa- noatos de glicerila, glicerídeos caprílico/crápico, triacetina, cocoato de glicerila, glice- rídeos caprílicos, ácido succínico, miristato de isopropila, oleato de etila, laurato de etila, adipato de dibutila, monocaprilato de propileno glicol, monolaurato de propileno glicol, “spider” ésteres, sebacato dibutílico, adipato dibutílico, 2 - pirrolidona, N - me- til pirrolidona, azona, gama-hexalactona, cadeia curta, média e longa de álcoois aromáticos, tais como etanol, álcool isopropílico, butanol hexanol, octanol, decanol, dodecanol, álcool esteárico e álcool benzílico, surfactantes não iônicos, tais como labrasol, HS15/kolliphor HS15, cremophor EL, Tweens, lauril sulfato de sódio e dodecil sulfato de sódio, limoneno, eucaliptol e mentol.

[043]Em certas modalidades, a composição também compreende no mínimo um excipiente veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limi- tantes destes excipientes incluem antioxidantes, conservantes antimicrobianos, ajustadores do pH, mascarantes do sabor ou aromatizantes e/ou preparações, corantes, ligantes, preenchedores, agentes de dispersão, surfactantes, inibidores da precipitação e sequestrantes de água e peróxidos.

[044]Exemplos não exclusivos de antioxidantes incluem: ácido ascórbico, vitamina E (tocoferol), derivados da vitamina E, hidroxanisol butilado (BHA) e hidroxi- tolueno butilado (BHT), ácido cítrico, propil galato, tioglicerol e semelhantes. Antioxi- dantes de preferência incluem BHA e BHT.

[045]Exemplos não exclusivos de conservantes antimicrobianos incluem sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, parabenos, ácido benzoico, ácido sórbico, ácido propiônico, cloreto de benzalcônio, timerosal e 4 - clorocresol.

[046]Exemplos não exclusivos de ajustadores do pH incluem: ácido cítrico, ácido láctico, monoetanolamina, dietanolamina e trietanolamina.

[047]Exemplos não exclusivos de ligantes incluem: sacarose, lactose, amidos, celulose, celulose modificada, tal como celulose microcristalina, metilcelulose, éteres de celulose, tais como hidroxipropil celulose, álcoois de açúcar, tais como xili- tol, sorbitol e maltitol, gelatina e polímeros sintéticos, tais como polivinilpirrolidona e polietileno glicol.

[048]Exemplos de preenchedores não exclusivos incluem amido, amido pré- gelatinizado, celulose, celulose em pó, celulose microcristalina, fosfato dibásico de cálcio, carbonato de cálcio; lactose, sacarose, glicose, álcoois de açúcar tais como manitol e sorbitol, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

[049]Exemplos não exclusivos de agentes de dispersão incluem siloxanos, tais como dimetil polisiloxano e indopóis, tais como poliisobutileno.

[050]Exemplos não exclusivos de surfactantes incluem labrasol, solutol HS15 (Kolliphor HS-15), cremaphor, span e tween.

[051]Exemplos não exclusivos de inibidores da precipitação incluem poloxâ- meros, tais como Pluronic F68 ou Pluronic F127, povinilppirrolidonas, tais como PVP K20 e K90, alginatos, xantanas e celuloses, tais como metilcelulose e etilcelulose.

[052]A invenção também oferece a titulação da quantidade do intensificador da estabilidade, que é adicionado às composições da invenção. Por exemplo, em modalidades onde o intensificador da estabilidade é a meglumina, a sua quantidade pode ser titulada, de forma que uma estabilidade ótima de um agente ativo (isto é, doramectina, moxidectina, levamisol e albendazol) seja obtida na composição.

[053]Em outro aspecto, a invenção oferece uma composição para o tratamento de uma infecção ou infestação parasítica em animais que compreende: (a) uma quantidade eficaz de no mínimo uma lactona macrocíclica ou seu derivado; (b) uma quantidade eficaz de levamisol ou um sal deste veterinariamente ou farmaceuti- camente aceitável; (c) um intensificador da estabilidade de amino açúcar; (d) no mínimo um excipiente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou misturas destes, e opcionalmente, (e) no mínimo um excipiente adicional veterinari- amente ou farmaceuticamente aceitável.

[054]Ainda em outro aspecto, a invenção oferece uma composição para o tratamento de uma infecção ou infestação parasitária em animais compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de no mínimo uma lactona macrocíclica ou seu derivado; (b) uma quantidade eficaz de levamisol ou um sal deste veterinariamente ou farma- ceuticamente aceitável; (c) uma quantidade eficaz de albendazol; (d) um intensifica- dor da estabilidade de amino açúcar; e (e) no mínimo um excipiente ou veículo vete- rinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou mistura deste.

[055]Ainda em outro aspecto, a invenção oferece uma composição para o tratamento de uma infecção ou infestação parasitária em animais compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de no mínimo uma lactona macrocíclica ou seu derivado; (b) uma quantidade eficaz de levamisol ou um sal deste veterinariamente ou farma- ceuticamente aceitável; (c) o amino açúcar meglumina como um agente estabilizan- te; (d) no mínimo um excipiente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou mistura deste.

[056]Ainda em outro aspecto, a invenção oferece uma composição para o tratamento de uma infecção ou infestação parasitária em animais compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de no mínimo uma lactona macrocíclica ou seu derivado; (b) uma quantidade eficaz de levamisol ou um sal deste veterinariamente ou farma- ceuticamente aceitável; (c) uma quantidade eficaz de albendazol; (d) o amino açúcar meglumina como um agente estabilizante; e (e) no mínimo um excipiente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, ou mistura deste.

[057]As composições da presente invenção são úteis como parasiticidas para o controle e tratamento de infecções e infestações parasitárias em um animal. As composições veterinárias da presente invenção apresentam utilidade como um ecto- parasiticida, em particular, como um acaricida e inseticida. Elas podem, em particular, serem utilizadas nos campos da medicina veterinária, criação de animais e na manutenção da saúde pública: contra acarinos e insetos que são parasitas em animais. Alguns exemplos não limitantes de acarinos e parasitas de insetos incluem carrapatos (por exemplo, Ixodes spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Am- blyomma spp., Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodo- rus spp., e semelhantes); ácaros (por exemplo, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., Psoroptes spp., Eutrombicula spp., Chorioptes spp., Demodex spp., e semelhantes); piolhos malófagos e sugadores (por exemplo., Damalinia spp., Linognathus spp., e semelhantes); pulgas (por exemplo, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp., e semelhantes); e moscas, pernilongos e mosquitos (por exemplo, da ordem Diptera); Aedes spp., Anopheles spp., Tabanidae spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Cochli- omyia spp., Muscidae spp., Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp., e semelhantes); percevejos (por exemplo, da ordem Hemiptera); baratas (Periplaneta spp, Blatella spp) e vespas e formigas (Hymenoptera spp).

[058]As composições veterinárias da presente invenção são úteis no controle de ectoparasitas e insetos que são lesivos, ou se espalham ou atuam como vetores de doenças em animais, por exemplo, os descritos na presente invenção, e mais especialmente no controle de carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, pernilongos e moscas, que podem causar, por exemplo, leishmaniose, demodicose, doença de Lyme e borreliose. As composições são particularmente úteis no controle de acari- nos e insetos que se alimentam na pele ou tecido ou sugam o sangue do animal, podendo ser administradas topicamente.

[059]As composições da presente invenção são também úteis como endopa- rasiticidas para o controle e tratamento de infecções e infestações parasitárias em um animal. Elas podem, em particular, serem utilizadas nos campos da medicina veterinária, criação de animais e manutenção da saúde pública contra nematódeos, cestódeos e trematódeos que são parasitas de animais. A helmintíase é frequentemente causada por um grupo de vermes parasitários descritos como nematódeos ou lombrigas. Outros endoparasitas que ocorrem no trato gastrointestinal de animais incluem Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Roxo- cara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius, e parasitas que são encontrados no sangue ou outros tecidos e órgãos, tais como vermes filariais e estágios extraintestinais de Strongyloides, Toxocara e Trichinella.

Exemplos

[060]As vantagens da presente invenção ficarão claras a partir dos exemplos não limitantes das composições da combinação estabilizada e não estabilizada compreendendo uma lactona macrocíclica ou seu derivado e cloridratao de levami- sol. Composições descritas como “#a”, por exemplo, 1a e 2a são composições sem o intensificador de estabilidade meglumina. Composições descritas como “#b”, por exemplo, 1b e 2b, são composições com o intensificador de estabilidade meglumina.

[061]Em cada um dos exemplos, os componentes nas proporções indicadas foram misturados em um recipiente de mistura adequado utilizando técnicas conhecidas na área. As soluções resultantes foram preenchidas em frascos de vidro lacrados, armazenados à temperatura de 40°C por até 12 semanas, e então testados por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinar a potência resultante dos componentes lactona macrocíclica e levamisol.

[062]A tabela 1 ilustra as composições 1a e 1b, compreendendo doramecti- na, levamisol, os veículos álcool benzílico e trietileno glicol, e o antioxidante BHT, com e sem meglumina. Após 12 semanas à temperatura de 40°C e umidade do ambiente, o percentual de 44% da concentração da doramectina permaneceu na formulação sem meglumina, enquanto o de 94% permaneceu na formulação com meglu- mina.

[063]A tabela 2 ilustra as composições 2a e 2b, compreendendo doramecti- na, levamisol, o veículo glicerol formal, e o antioxidante BHT, com e sem meglumina. Após 12 semanas à temperatura de 40°C e umidade do ambiente, somente o percentual de 90% da concentração da doramectina permaneceu na formulação sem meglumina, enquanto o de 97% permaneceu na formulação com meglumina.

[064]A tabela 3 ilustra as composições 3a e 3b, compreendendo moxidecti- na, levamisol, os veículos álcool benzílico, glicerol formal e trietileno glicol, e o antio- xidante BHT, com e sem meglumina. Após 12 semanas à temperatura de 40°C e umidade do ambiente, somente o percentual de 84% da concentração da moxidecti- na permaneceu na formulação sem meglumina, enquanto o de 92% permaneceu na formulação com meglumina.

[065]A tabela 4 ilustra as composições 4a e 4b, compreendendo doramecti- na, levamisol, os veículos álcool benzílico, glicerol formal e cremophor EL, e os anti- oxidantes BHA e BHT, com e sem meglumina. Após 4 semanas e 12 semanas, respectivamente, à temperatura de 40°C e umidade relativa de 75%, somente o percentual de 79% da concentração de doramectina permaneceu na formulação sem me- glumina, enquanto o de 96% permaneceu na formulação com meglumina.

[066]Como pode ser observado a partir dos dados de estabilidade das tabelas 1, 2, 3 e 4 abaixo, as composições contendo meglumina exibiram estabilidade significativamente aumentada após 12 semanas à temperatura de 40°C, quando comparadas às composições sem meglumina. Foi possível, através das formulações da presente invenção, oferecer composições farmacêuticas estabilizadas compreendendo lactonas macrocíclicas, que evitam a instabilidade conhecida por estarem associadas a composições de combinação de lactona macrocíclica. A composição ve- terinariamente ou farmaceuticamente estável compreendendo uma lactona macrocí- clica, levamisol, um ou mais veículos ou excipientes veterinariamente e farmaceuti- camente aceitáveis ou suas misturas e um amino açúcar, tal como meglumina, oferece estabilidade e tempo de armazenamento melhorados em relação às composições para tais formulações de combinação veterinárias. Tabela 1. Composição 1

Tabela 2. Composição 2

Tabela 3. Composição 3

Tabela 4. Composição 4

Claims

1. Composição injetável estável para o tratamento de uma infecção endoparasitária por helmintos em animais não humanos, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de doramectina; b. uma quantidade terapeuticamente eficaz de levamisol, ou um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo; c. um intensificador da estabilidade de açúcar amino consistindo em meglumina; d. um veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo em álcool benzílico, glicerol formal, trietileno glicol, e mistura dos mesmos.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a meglumina está presente na composição na quantidade de 0,01% p/p a 0,2% p/p.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a doramectina está presente na composição na quantidade de 0,1% p/p a 1% p/p.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o levamisol está presente na composição na quantidade de 4% p/p a 24% p/p.

5. Composição para o tratamento de uma infecção ou infestação endoparasitária por helmintos em um animal não humano, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de doramectina na quantidade de 0,1% p/p a 1% p/p; b. uma quantidade terapeuticamente eficaz de levamisol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente na composição na quantidade de 4,0% p/p a 24% p/p; c. um intensificador da estabilidade de açúcar amino consistindo em meglumina; e d. um veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo em álcool benzílico, glicerol formal, trietileno glicol, e mistura dos mesmos.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a meglumina está presente na composição em uma quantidade de 0,01% p/p a 0,2% p/p.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende ainda um antioxidante.

8. Uso de doramectina e levamisol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para fabricação de uma composição injetável estável como definida na reivindicação 1 para tratamento de uma infecção endoparasitária por helmintos em um animal não humano.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doramectina está presente na composição em uma quantidade de 0,1% p/p a 1% p/p e levamisol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na composição em uma quantidade de 4,0% p/p a 24% p/p.