KR20050090385A - 국소용 구충제 제형 및 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수 불용성 벤즈이미다졸, 살리실아닐리드 및 이의 활성 유도체 또는 염 중에서 선택된 제1 활성제와 배합된, 거대환 락톤, 또는 이의 활성 유도체 또는 염 중에서 선택된 제2 활성제를 포함하며, 제형 ℓ당 약 100g 내지 약 400g의 수의학적으로 허용되는 표면활성제; 약 200 내지 약 750g의 수의학적으로 허용되는 수-혼화성 용매; 및 약 50g 내지 약 350g의 물을 또한 포함하는, 내부 기생충 및 외부 기생충을 박멸하기 위해 가축에게 벤즈이미다졸 또는 살리실아닐리드와 거대환 락톤을 국소 투여하기 위한 수성 미셀 제형, 당해 제형을 가축에게 투여하는 방법, 및 가축에서 질병 또는 기생충 감염을 박멸 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

국소용 구충제 제형 및 치료 방법{Topical parasiticide formulations and methods of treatment}
본 발명은 내부기생충(endo-parasite) 및/또는 외부기생충(ecto-parasite) 박멸을 위해 가축에게 거대환 락톤과 벤즈이미다졸 또는 살리실아닐리드를 투여하기 위한 제형, 이러한 제형을 사용하여 가축에게 투여하는 방법, 및 가축에서 질병 또는 기생충 감염을 박멸하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
가축에서 질병 또는 기생충 감염을 치료하고/하거나 예방하기 위한 치료학적, 예방학적 및/또는 생활성 물질과 같은 활성 성분을 함유하는 다수의 제형은 공지되어 있다. 이러한 제형은 경구투여용의 정제 및 액제, 주사용 액제, 처리된 고리(treated collar) 및 귀-태그(ear-tag), 및 붓기 제형(pour-on formulation) 및 반점 제형(spot-on formulation)을 포함하는 국소용 수단을 포함한다.
초기의 이러한 제형의 많은 수는 활성 성분(들)을 치료하는 동물의 혈류로 투여하는 것이 아니라, 활성 성분을 동물의 피부 및/또는 털 표면위로 분산시키도록 고안된, 외부기생충-관련 상태의 국소 치료/예방용으로 의도되었다. 더욱 최근에, 거대환 락톤을 포함하는 특정 활성제를 양 및 소와 같은 가축의 혈류로 전달하기 위한 내부기생충박멸제(endoparasiticide) 붓기 제형이 개발되었으며, 이들은 경구용 드렌치(oral drench) 및 주사와 같은 다른 투여 형태보다도 비교적 정확한 양으로 동물에게 용이하게 적용시키는 장점을 지니고 있다.
내부기생충박멸제 치료를 위한 공지된 붓기 제형 및 반점 제형은 활성 성분을 동물에게 투여하기 위한 비수성 전달 시스템을 이용하는데, 이는 목적한 활성 성분이 실질적으로 수-불용성(특히 거대환 락톤, 레바미졸 염기, 벤즈이미다졸의 경우)이고, 구충제가 전신계로 흡수되기 위해서는 구충제의 용해가 필수적인 것으로 인식되어 있기 때문이었다.
시판되는 외부기생충박멸제 제품은 용매계 및 수성계 제형으로 시판되고 있다. 수-불용성 활성 성분은 수성 현탁액 붓기 제형, 예를 들면, 양에서의 이(lice) 치료용 델타메트린(합성 피레트로이드)[쉐링-플로우(Schering-Plough)에서 시판하는 클라우트(Clout®)] 및 소 치료용 델타메트린(합성 피레트로이드)[쉐링-플로우에서 시판하는 쿠퍼스(Coopers®) 용이 투여], 및 양의 이 치료용 디플루벤주론(곤충 성장 조절제 또는 IGR)[쉐링-플로우에서 시판하는 마그늄 IGR(Magnum IGR®)]으로 제형화되어 왔다. 이러한 치료는, 활성 성분이 피부 층을 거의 침투하지 않음을 반영하는 것으로서, 치료 후 조직속에서 발견되는 활성 성분의 농도가 낮다는 것을 특징으로 한다. 양에서 이의 박멸을 위한 수-불용성 IGR, 트리플루무론[예: 바이엘(Bayer)에서 시판하는 자프(Zapp®)]을 함유하는 용매계 제형이 또한 시판되고 있다. 수성계 제형에 대한 동일한 투여량 비율에서, 이들 용매계 제형은 치료 후 즉시 보다 높은 조직 잔류를 초래한다. 이는, 수-불용성 활성 성분이 제형속에서 가용화되는 경우, 더욱 용이하게 전신계적으로 흡수될 것이라는 주장을 뒷받침한다.
'수-불용성'은, 수 용해도가 내부기생충박멸제의 유효량이 수계 붓기 제형(water-based pour-on formulation)의 시판되는-실용적인 투여량속에 용해되기에는 불충분함을 의미한다. 실제로, 붓기 제형의 투여량은 적용 용이성과 유출(runoff)을 방지하기 위해서 체중 10kg당 1.0mL이상이어서는 안된다. 이러한 비율에서, 500kg 체중의 동물에게는 50mL의 투여량을 제공하여야 하며, 많은 동물 제중이 500kg 이상이므로, 2.0mL/10kg 투여량은 실제적이지 않다.
벤즈이미다졸 및 거대환 락톤은 간 기생충인 파스키올라 헤파티카(Fasciola hepatica)와, 쿠페리아(Cooperia), 오스테르타기아(Ostertagia) 및 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus) 종과 같은 선충에 의해 유발되는 것으로 양 및 소에서 가장 잘 인식되는 급성 또는 만성 간 흡충병을 포함하는, 가축의 다수의 중요한 내부기생충의 치료 또는 예방용 제제의 중요한 부류이다.
트리클라벤다졸은 특히 효과적인 벤즈이미다졸이며, 간을 통해 이동하는 조기 미성숙(early immature) 및 미성숙 흡충과, 담즙관내 흡충 성충을 박멸하는, 거의 모든 단계의 파스키올라 헤파티카에 대해 현재 유용한 가장 효과적인 약물이다.
살리실아닐리드 화합물은 내부기생충, 특히 파스키올라 헤파티카와, 해몬쿠스(haemonchus) 종과 같은 선충을 박멸하기 위한 다른 중요한 부류의 제제를 형성한다. 살리실아닐리드 옥시클로자니드는 간 흡충 성충(파스키올라 헤파티카) 및 소의 장에서 이동하는 미숙 파람피스톤(paramphistone) 및 유위(瘤胃)와 제2위(胃)내 어린 흡충에 대해 효과적이다. 옥시클로자니드는 수중에서 거의 불용성이며 동물에게 경구 투여에 의해 수성 현탁 제형으로 투여된다.
아버멕틴, 이버멕틴[쉐링-플로우에서 시판하는 파라막스(Paramax®), 메리알(Merial)에서 시판하는 이보멕(Ivomec®) 캐틀 푸어-온(Cattle Pour-On)], 목시덱틴[포트 돗지(Fort Dodge)에서 시판하는 사이덱틴(Cydectin®)] 및 도라멕틴[화이자(Pfizer)에서 시판하는 덱토막스(Dectomax®)]를 함유하는 시판되는 내부기생충 붓기 제품은 이, 파리 및 진드기와 같은 다수의 내부기생충 및 외부기생충을 박멸하거나 예방하기 위한 소 치료용으로 현재 시판되고 있다. 그러나, 이들 제형은 활성 성분의 동물내 효과적인 혈액 농도를 달성하고 동일한 치료 효능을 달성하기 위해서, 경구 드렌칭 기술(oral drenching technique)에 비해 활성 성분의 현저히 높은 투여 비율, 통상적으로 경구 드렌칭 비율의 2배 이상을 필요로 한다. 예를 들어, 소용의 이버멕틴 경구 용액[뉴질랜드에 등록된 메리알사의 소 투여용 이보멕(Ivomec®) 경구 용액]은 200㎍ 이버멕틴/체중 kg의 투여 비율인 반면, 이보멕 캐틀 푸어-온(Ivomec® Cattle Pour-On)은 500㎍ 이버멕틴/체중 kg의 투여량 비율이다.
트리클라벤다졸과 같은 구충제를 사용한 소내 간 흡충의 치료는 일반적으로 시판되는 제품, 예를 들면, 파시넥스(Fasinex®) 120[노바티스(Novartis)사의 120g/L 트리클라벤다졸]을 경구 드렌칭에 의해서 수행하거나, 주사[간 흡충 성충도 또한 박멸하는 메리알사의 소용 이보멕 플러스 항기생충제 주사제(Ivomec® Plus Antiparasitic Injection)]에 의해 수행한다.
살리실아닐리드 유도체의 붓기 또는 반점 제형은 일반적으로 경구 드렌치에 의해 가축에게 투여되므로 현재 시판되고 있지 않다.
경구 투여보다는 1회의 편리한 국소 적용에 의해 거대환 락톤과 배합된 벤즈이미다졸 또는 살리실아닐리드와 같은 수-불용성 화합물의 동물의 혈류로의 효율적인 전달을 통해 내부기생충 및 외부 기생충에 대해 광범위한 스펙트럼의 보호를 제공하는 것이 매우 바람직할 것이다.
"효율적인 전달"은, 활성제를 대략 경구 용량 비율에서 약 2배의 경구 용량 비율까지의 비율로 투여하여 효과적인 혈액 농도와 동일한 효능을 수득함을 의미한다.
국제 공보 제WO00/61068호(PCT/NZ00/00053)는 하나 이상의 용매속에 용해되고, 바람직하게는 간 흡충 박멸용 붓기 제형으로 투여되는, 임의로 거대환 락톤과 배합된 트리클라벤다졸을 기술하고 있다. 그러나, 평균 20의 낮은 천연 감염 흡충 챌린지(challenge)를 기초로 제공된 효능 데이타는, 당해 제형이 동일한 효능을 제공하기 위해 표준 경구 드렌치의 투여량 비율의 2.5배로 적용되었음을 나타낸다. 또한, 기술된 2개의 용매인 크실렌과 톨루엔은 매우 가연성이다. 주위 온도에서 345일 저장 후, 당해 제형의 보고된 트리클라벤다졸 함량은, 비록 아바멕틴 함량에 있어서의 감소는 없다고 하더라도, 초기 검정보다 7.5% 더 낮다. 이버멕틴의 용매계 제형은 적합하게 안정화되지 않는 경우 신속하게 분해될 수 있다.
기생충 박멸용의 살리실아닐리드 클로산텔과 거대환 락톤 이버멕틴의 용매계, 국소 투여된 제형은 미국 특허 제6,340,672호에 기술되어 있다. 당해 특허의 실시예에 기술된 활성제의 최대 농도는 이버멕틴의 경우 0.5%w/v이고 클로산텔의 경우 5%w/v이다. 이러한 농도에서, 활성제의 효과적인 혈액 농도를 달성하기 위해서는 허용되지 않는 거대 용량의 제형(실제 사용 측면에서)을 동물에게 붓는 것이 요구된다.
제WO 00/74489호(PCT/NZ00/00087)는 유화제로 안정화시킨 유중수[소야빈(soyabean)] 유액인 붓기 제형을 포함하는 살균 조성물을 기술하고 있다. 당해 제형은 임의로 벤즈이미다졸(옥스펜다졸)과 배합된, 수용성 구충제인 레바미졸(하이드로클로라이드 염으로서) 및 거대환 락톤(아바멕틴 또는 이버멕틴)을 포함한다. 당해 특허원에 기술된 제형속에는 단지 낮은 농도의 벤즈이미다졸이 존재하며(경구 드렌치 제형중에 5%w/v 이하의 옥스펜다졸), 벤즈이미다졸(옥스펜다졸 2.26%w/v) 및 거대환 락톤(0.1%w/v 아바멕틴)을 포함하는 단지 하나의 붓기 제형이 기술되어 있다. 이러한 붓기 제형이 경구 드렌치 투여와 유사한 효능으로 소의 혈류로 레바미졸을 전달하는 것으로 기술되어 있다고 해도, 거대환 락톤과 벤즈이미다졸은 낮은 효능으로 전달되므로 이들 활성제의 효과적인 혈액 농도를 달성하기 위해서는 당해 제형의 상업적으로 비실질적인 용량을 동물에게 적용해야함이 요구될 것이다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 거대환 락톤과 배합된 벤즈이미다졸 또는 살리실아닐리드를 양 및 소와 같은 동물에서 간 흡충 및 선충과 같은 내부 기생충의 광범위한-스펙트럼의 박멸을 위해 동물 혈류로 1회에 용이하게 적용하는 국소 제형을 사용하여 효율적으로 전달할 수 있는 국소 제형을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 거대환 락톤과 배합된 벤즈이미다졸 또는 살리실아닐리드는 동물에게 국소 적용되는 경우, 동물의 혈류로 목적한 활성 성분을 효율적으로 전달하는 안정한 수성 미셀 조성물(micellar composition)로 제형화될 수 있으며, 간 흡충 및 선충과 같은 내부기생충에 의한 감염에 대해 효과적인 보호를 제공함이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 거대환 락톤, 또는 이의 활성 유도체 또는 염중에서 선택된 제2의 활성제와 배합된, 벤즈이미다졸, 살리실아닐리드 및 이의 활성 유도체 또는 염중에서 선택된 제1 활성제를 포함하는 수성 미셀 제형을 제공하며, 당해 제형은 내부 기생충의 박멸을 위해 동물에게 국소 적용되며 또한 제형 1ℓ당 약 100g 내지 약 400g의 수의학적으로 허용되는 표면활성제; 약 200g 내지 약 750g의 수의학적으로 허용되는 수-혼화성 용매 및 약 50g 내지 약 350g의 물을 포함한다.
놀랍게도, 본 발명의 수성 미셀 제형의 안정성은 나트륨 도데실 설페이트(SDS)와 같은 음이온성 표면활성제로부터 선택된 안정화제, 및/또는 가용성 포스페이트 및/또는 이염기성 포스페이트와 같은 완충제를 혼입시킴에 의해 개선시킬 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에서, 수성 미셀 제형은 음이온성 표면활성제 또는 완충제, 또는 이들의 혼합물중에서 선택된 안정화제를 포함한다. 바람직하게는 안정화제는 나트륨 도데실 설페이트와 같은 직쇄 알킬 설페이트, 또는 하나 이상의 포스페이트/이염기성 포스페이트, 또는 이들의 혼합물이다.
바람직한 양태에서는, 거대환 락톤과 배합된 벤즈이미다졸을 포함하는 수성 미셀 제형이 제공되며, 당해 제형은 내부 기생충을 박멸하기 위해 동물에게 국소 적용되고 또한 제형 ℓ당 약 100g 내지 약 300g의 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 표면활성제; 약 300g 내지 약 650g의 알킬렌 또는 디알킬렌 글리콜 모노알킬 에스테르 또는 이의 배합물중에서 선택된 알킬렌 글리콜 에테르; 약 10g 내지 약 100g의 폴리에틸렌 글리콜; 약 5g 내지 약 50g의 안정화제; 및 약 50g 내지 약 350g의 물을 포함한다.
본 양태의 특히 바람직한 측면에서, 당해 제형은 제형 ℓ당 약 180g 내지 약 240g의 벤즈이미다졸; 약 7.5g 내지 약 20g의 거대환 락톤, 또는 이의 활성 유도체 또는 염; 약 150g 내지 약 250g의 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트; 약 450g 내지 약 550g의 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르; 약 20g 내지 약 50g의 PEG 200; 약 20g의 나트륨 도데실 설페이트; 및 약 100g 내지 약 200g의 물을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에게 본 발명에 따른 미셀 제형을 국소 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에 있어서 발병되거나 기생충에 감염된 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
통상적으로, 발병되거나 감염된 상태는 파스키올라 헤파티카에 의해 유발된 것과 같은 간 흡충, 및 쿠페리아, 오스테르타기아 및 트리코스트롱길루스 및 해몬쿠스(Haemonchus) 종과 같은 선충과 관련된 상태이다.
더욱 더 통상적으로, 치료하거나 예방할 발병 또는 감염된 상태는 소 또는 양, 더욱 통상적으로 소의 발병 또는 감염 상태이다.
놀랍게도, 당해 제형의 국소 투여 부위의 위치 및 크기는 활성제를 피부를 통한 혈류로의 침투 효능에 중요한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 치료 방법의 바람직한 양태에서, 당해 제형은 포유동물의 등의 낮은 부분을 따라 띠(band)로 적용된다.
바람직하게는, 동물의 혈류로의 활성제의 전달 효능을 최대화하기 위해, 당해 제형은, 제형의 유출을 피하면서 가능한 작은 부위위에 적용됨으로써 동물 표면 cm2당 활성제의 농도를 최대화시킨다.
치료 방법의 다른 바람직한 양태에서, 당해 제형은 동물의 등위로 분무된다.
치료할 동물이 소인 경우, 당해 제형은 바람직하게는 등의 편평한 부분, 통상적으로 동물의 마지막 3번째 부분 및 가장 통상적으로는 흉부 척추로부터 시작하여 동물의 둔부쪽으로 진행하면서 적용된다. 통상적으로 동물 kg당 약 24mg의 벤즈이미다졸/살리실아닐리드와 약 1.5mg의 거대환 락톤이 적용된다. 통상적으로 적용될 제형의 띠는 너비가 약 5cm 내지 약 15cm이고, 동물의 크기에 따라 길이가 약 20cm 내지 40cm이며, 더욱 더 통상적으로, 당해 제형은 동물의 등위에 분무되며 동물의 등대 대해 분무원의 높이는 약 5cm 내지 10cm에서 유지된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료 또는 예방"은 발병 또는 감염된 상태 또는 증상을 완화시키거나 예방시키거나, 또는 기존의 어떠한 방식으로든 질병/체내 침입(infestation)의 진행 또는 기타 바람직하지 않은 증상을 예방하거나, 방해하거나, 지연시키거나 회복시키는 모든 용도를 말한다. "체내침입(infestation)" 및 상응하는 유도된 용어는 내부기생충 및/또는 외부기생충에 의한 감염에 관한 것이다.
본원에서 언급된 것으로서 "유효량"은 목적한 효과를 제공하는데 적절한 활성제의 비독성의 치료학적 또는 예방학적 양을 포함한다. "유효량"은 예를 들면, 투여되는 특정 제제, 치료되는 유형 및/또는 상태의 중증도, 치료되는 종, 대상체의 체중, 연령 및 일반적인 상태 및 투여 유형중에서 하나 이상의 다수의 인자에 따라 대상체 대 대상체별로 변할 것이다. 제공된 어떠한 경우에 대해서도, 적절한 "유효량"은 단지 정규 실험을 이용하는 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 것이다. 또한, 표적 동물에 투여하기 위한 유효량을 포함하는, 공지된 많은 활성제에 대해서는 상세한 문헌, 예를 들면, 제조업자의 카탈로그, 인터넷, 과학 잡지 및 특허 문헌을 통해 입수할 수 있다.
통상적으로 "유효량"은 질병/체내 침입의 측면에서 퇴거(recession)/감소; 질병/체내 감염 증가 또는 진행의 억제; 질병/체내 감염의 증가 또는 진행의 정지; 질병/감염의 예방; 질병/체내 감염으로 인한 불쾌감의 경감; 또는 질병을 가진 동물의 수명 연장 중의 하나 이상을 초래하기에 충분한 활성제의 양을 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약"은 제형중 성분의 농도 측면에서 통상적으로 기술된 값의 +/- 5%, 더욱 통상적으로 기술된 값의 +/- 4%, 더욱 통상적으로 기술된 값의 +/- 3%, 더욱 통상적으로 기술된 값의 +/- 2%, 더욱 더 통상적으로 기술된 값의 +/- 1% 및 더욱 더 통상적으로 기술된 값의 +/- 0.5%를 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "포함하는"은 "근본적으로 포함하는"을 의미하나, "반드시 단독으로"를 의미하지는 않는다. "포함(comprise)" 및 "포함(comprises)"과 같은 단어 "포함하는(comprising)"의 변화는 상응하게 유사한 의미를 지닌다.
수성 미셀 제형
본 발명은, 벤즈이미다졸 및 살리실아닐리드와 같은 소수성 활성제가 간 흡충 및 선충과 같은 내부기생충의 효과적인 박멸을 위해 동물의 혈류로 벤즈이미다졸/살리실아닐리드와 거대환 락톤 둘다를 효율적으로 전달하기 위해 치료량의 거대환 락톤과 함께 국소 투여용 제형으로 제공될 수 있다는 발견을 기초로 한다. 본 연구자들에 의해, 활성제의 동물 혈류로의 전달 효능은 제형 적용의 국소 위치에 의해, 활성제가 적용되는 피부의 부위를 최소화시킴에 의해 및/또는 활성제의 농도가 증가된 제형을 사용함에 의해 영향받는다는 사실이 밝혀졌다. 본 발명의 제형은 놀랍게도 하나 이상의 거대환 락톤과 배합된, 증가된 농도의 벤즈이미다졸(들) 또는 살리실아닐리드(들)이 국소 투여에 의해 동물의 혈류내로 활성 성분을 효율적으로 전달시키기 위한 단일의 조성물로 제공되도록 한다.
당해 제형은 제형 ℓ당 증가된 수준의 활성제와, 약 100g 내지 400g의 수의학적으로 허용되는 표면활성제(들); 200g 내지 750g의 수의학적으로 허용되는 수-혼화성 용매(들) 및 50g 내지 350g의 물을 포함하는 수성 미셀 조성물이다.
유리하게는, 표면활성제는 비-이온성이며, 비록 당해 표면활성제가 또한 직쇄 알킬벤젠 설포네이트; C12 내지 C16 알콜 설페이트; C12 알콕시폴리에탄옥시 설페이트; 알킬 포스페이트 및 포스포네이트 또는 이들의 배합물이거나 이들을 포함할 수 있다로 해도, 당해 표면활성제는 소르비탄 에스테르, 폴리옥시알킬화된 소르비탄 에스테르, 폴리옥시알킬화된 알킬 에테르, 폴리옥시알킬화된 지방 알콜, 폴리옥시알킬화된 지방산, 폴리알킬렌 글리콜 에스테르, 캐스터 오일(caster oil)의 폴리옥시알킬화된 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체; 아민 에톡실레이트; 알킬 페놀 에톡실레이트; 알킬 폴리사카라이드; 또는 이들의 배합물중에서 선택된다.
바람직한 표면활성제는 폴리옥시알킬화된 지방 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄- 또는 소르비톨-지방산 에스테르 또는 이들의 배합물중에서 선택되며, 특히 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄- 또는 소르비톨-지방산 에스테르이다.
일반적으로, 폴리옥시알킬렌 소르비탄- 또는 소르비톨-지방산 에스테르는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르이다. 에코테릭(Ecoteric®) 계열[훈츠만(Huntsman) 제조원]의 것과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 바람직하다. 특히 바람직한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 표면활성제는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트[에코테릭(Ecoteric®) T 20] 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트[에코테릭(Ecoteric®) T 80]이다.
통상적으로 폴리옥실화된 지방 알콜은 천연 또는 합성 알콜의 폴리알킬렌 옥사이드 유도체이며, 테릭[Teric® (훈츠만 제조원)] 계열로 제공된 것과 같은 합성 알콜의 폴리알킬렌 옥사이드 유도체가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 테릭(Teric®) BL8이다.
일반적으로, 제형중에 사용된 표면활성제의 양은, 제형의 총 양을 기준으로 하여, 약 100g/L 내지 약 400g/L, 통상적으로 약 100g/L 내지 약 300g/L, 더욱 통상적으로 약 150g/L 내지 약 300g/L, 더욱 더 통상적으로 약 150g/L 내지 약 250g/L의 표면활성제이며, 더욱 더 통상적으로는 약 175g/L 내지 약 225g/L, 바람직하게는 약 200g/L이다.
수-혼화성 용매(들)은 에탄올; 이소프로판올; 벤질 알콜; 글리콜 에테르; 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜; 또는 2개 이상의 이들 용매의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
특히 바람직한 수-혼화성 용매는 글리콜 에테르이며, 특히 액체 폴리에틸렌 글리콜과 배합된 글리콜 에테르이다. 특히 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 200이다.
일반적으로, 글리콜 에테르는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르[글리솔브 피엠(Glysolv PM®), 훈츠만 제조원], 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르[에틸 디 글리솔브(Ethl di Glysolv®), 훈츠만 제조원], 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르[부틸 디 글리솔브(Butyl di Glysolv®) 또는 부틸 디골(Butyl Digol®), 훈츠만 제조원], 및 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 등을 포함하는 알킬렌 글리콜 알킬 에테르이다. 특히 바람직한 글리콜 에테르는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르[에틸 디 글리솔브(Ethyl diGlysolv®) 및/또는 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르[부틸 디 글리솔브(Butyl di Glysolv®) 또는 부틸 디골(Butyl Digol®)이다.
일반적으로, 제형중에 사용된 수-혼화성 용매(들)의 양은, 제형의 총 양을 기준으로 하여, 약 200g/L 내지 약 750g/L, 통상적으로 약 300g/L 내지 약 650g/L, 더욱 통상적으로 약 300g/L 내지 약 550g/L 및 더욱 더 통상적으로 약 400g/L 내지 약 550g/L, 바람직하게는 450g/L 내지 약 550g/L의 범위이나, 미셀 제형에 사용된 특정 용매(들) 및 미셀 제형에 포함된 활성제의 양에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 바람직한 측면에 따라서, 당해 제형이 글리콜 에테르와 액체 폴리에틸렌 글리콜 둘다를 포함하는 경우, 제형중에 사용된 글리콜 에테르의 양은 제형의 총 양을 기준으로 하여, 약 350g/L 내지 약 650g/L, 더욱 통상적으로 약 400g/L 내지 약 600g/L 및 더욱 더 통상적으로 약 450g/L 내지 약 550g/L, 바람직하게는 약 450g/L 내지 약 500g/L를 포함한다. 제형중에 사용된 액체 폴리에틸렌 글리콜의 양은, 제형의 총 양을 기준으로 하여, 통상적으로 약 10g/L 내지 약 100g/L, 더욱 통상적으로 약 20g/L 내지 약 70g/L, 더욱 더 통상적으로 약 20g/L 내지 약 50g/L, 바람직하게는 약 30g/L의 범위이다.
일반적으로, 제형중 사용된 물의 양은, 제형의 총 양을 기준으로 하여, 약 50g/L 내지 약 350g/L, 통상적으로 약 100g/L 내지 약 300g/L, 더욱 통상적으로 약 100g/L 내지 약 250g/L, 및 더욱 더 통상적으로 약 150g/L 내지 약 200g/L, 바람직하게는 약 150g/L의 범위이다.
적합한 벤즈이미다졸의 예는 티아벤다졸로서 공지된 2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸; 알벤다졸로서 공지된 [5-(프로필티오)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카밤산 메틸 에스테르; 알벤다졸 설폭사이드 또는 알벤다졸 옥사이드로서 공지된 [5-(프로필설피닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카밤산 메틸 에스테르; 캄벤다졸로서 공지된 [2-(4-티아졸릴)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카밤산 1-메틸에틸 에스테르; 펜벤다졸로서 공지된 [5-(페닐티오)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카밤산 메틸 에스테르; 메벤다졸로서 공지된 (5-벤조일-1H-벤즈이미다졸-2-일)카밤산 메틸 에스테르; 옥스펜다졸로서 공지된 [5-(페닐설피닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카밤산 메틸 에스테르; 옥시벤다졸로서 공지된 (5-프로폭시-1H-벤즈이미다졸-2-일)카밤산 메틸 에스테르; 파르벤다졸로서 공지된 [5-(N-부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카밤산 메틸 에스테르; 사이클로벤다졸로서 공지된 메틸 5-사이클로프로필카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일카바메이트; 플루벤다졸로서 공지된 메틸 5-(4-플루오로벤조일)-1H-벤즈이미다졸-2-일카바메이트; 트리클라벤다졸로서 공지된 5-클로로-6-(2,3-디클로로페녹시)-2-(메틸티오)-벤즈이미다졸; 및 룩사벤다졸로서 공지된 [5-(4-플루오로-페닐설포닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카밤산 메틸 에스테르를 포함한다.
벤즈이미다졸 항기생충제는 양에 있어서 하나 이상의 해몬쿠스(Haemonchus), 오스테르타기아(Ostertagia), 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus), 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아, 부노스토뭄(Bunostomum), 스트롱길로이데스(Strongyloides), 트리쿠리스(Trichuris), 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum), 차베르티아(Chabertia), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 모니에지아(Moniezia) 및 파스키올라에 대해서, 및 소에 있어서 해몬쿠스, 오스테르타기아, 트리코스트롱길루스, 네마토디루스, 쿠페리아, 부노스토뭄, 카필라리아(Capillaria), 스트롱길로이데스, 트리쿠리스, 오에소파고스토뭄, 차베르티아, 딕티오카울루스, 모니에지아 및 파스키올라에 대해 활성이다.
벤즈이미다졸로서 특히 바람직한 것은 트리클라벤다졸이다.
가축에서 파스키올라 및 해몬쿠스 종의 박멸에 사용하기 위한 적합한 살리실아닐리드 화합물의 예는 옥시클로자니드 (3,3'5,5'6-펜타클로로-2'-하이드록시살리실아닐리드), 클로산텔 (5'-클로로-4'-(4-클로로-알파-시아노벤질)-3,5-디요도살리실-o-톨루이다이드), 라폭사니드 (3'-클로로-4'-(4-클로로페녹시)-3,5-디요도살리실아닐리드) 및 니클로사미드 (2',5-디클로로-4'-니트로살리실아닐리드), 및 클리옥사나이드, 브로티아나이드 및 브로목사나이드를 포함한다.
살리실아닐리드 유도체 및 가축에서 내부기생충을 박멸하기 위한 이의 용도는 미국 특허 제3,914,418호, 제3,927,071호, 제3,989,826호, 제4,005,218호 및 제4,025,647호 및 시드니 대학, 수의과학내 대학원(Post Graduate Foundation in Veterinary Science)의 제이. 에이치. 아룬델(J. H. Arundel)의 "수의과용 구충제", 및 머크(Merck) 사의 수의학 매뉴얼(http://www.merckvetmanual.com/mvm/index.jsp?cfile=htm/bc/191415.htm)에 기술되어 있다.
옥시클로자니드가 본 발명에 따른 제형중에 사용하기에 특히 바람직한 살리실아닐리드이다.
통상적으로, 거대환 락톤(들)은 이버멕틴(유럽 특허 제295117호에 기술된 22,23-디하이드로아버멕틴 B1), 아바멕틴, 아버멕틴 A1a, 아버멕틴 A1b, 아버멕틴 A2a, 아버멕틴 A2b, 아버멕틴 B1a, 아버멕틴 B1b, 아버멕틴 B2a 및 아버멕틴 B2b로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 또한 통상적으로, 거대환 락톤은 유럽 특허원 제0214731호, 제0284176호, 제0308145호, 제0317148호, 제0335541호 및 제0340832호에 설정된 바와 같이 이소프로필 또는 (S)-2급-부틸 그룹외에 25-치환체에 그룹을 갖는 유도체와 같이, 천연적으로 존재하는 아버멕틴의 활성 유도체로부터 선택될 수 있다. 또한 통상적으로, 본 발명의 제1 측면의 거대환 락톤은 목시덱틴(및 유럽 특허 공보 제259779A호에 기술된 유도체), 도라멕틴 및 이의 유사체(유럽 특허 공보 제0214731B호), 셀라멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신 옥심, 밀베마이신 D(항생제 B41D) 및 이의 유사체(미국 특허 제3,950,360호에 기술)를 포함하는 밀베마이신, 및 네마덱틴스(유럽 특허 공개공보 제170006A호에 기술)를 포함할 수 있다.
거대환 락톤 항기생충제는 양에서 해몬쿠스, 오스테르타기아, 트리코스트롱길루스, 네마토디루스, 쿠페리아, 스트롱길로이데스, 트리쿠리스, 오에소파고스토뭄, 차베르티아 및 딕티오카울루스중 하나 이상에 대해 및 소에서 해몬쿠스, 오스테르타기아, 트리코스트롱길루스, 네마토디루스, 쿠페리아, 오에소파고스토뭄 및 딕티오카울루스에 대해 활성이다.
거대환 락톤으로서 특히 바람직한 것은 이버멕틴이다.
일반적으로, 존재하는 경우, 제형중에 사용된 벤즈이미다졸의 양은 제형의 총 양을 기준으로 하여, 약 90g/L 내지 약 360g/L, 통상적으로 약 90g/L 내지 약 300g/L, 더욱 통상적으로 약 150g/L 내지 약 300g/L, 더욱 더 통상적으로 약 180g/L 내지 약 270g/L, 및 더욱 더 통상적으로 약 180g/L 내지 약 240g/L, 바람직하게는 약 240g/L의 범위이다. 체중 kg당 일반적으로 약 9mg 내지 약 36mg, 통상적으로 약 9mg 내지 약 30mg, 더욱 통상적으로 약 15mg 내지 약 30mg, 더욱 더 통상적으로 약 18mg 내지 약 27mg, 및 더욱 더 통상적으로 18mg 내지 약 24mg, 바람직하게는 약 24mg의 벤즈이미다졸이 포유동물에게 단일 용량으로서 국소 적용된다.
일반적으로, 존재하는 경우, 제형중에 사용된 살리실아닐리드의 양은 제형의 총 양을 기준으로 하여, 약 125g/L 내지 약 500g/L, 통상적으로 약 160g/L 내지 약 375g/L, 더욱 통상적으로 약 200g/L 내지 약 350g/L, 더욱 더 통상적으로 약 250g/L 내지 약 350g/L, 및 더욱 더 통상적으로 약 300g/L 내지 약 330g/L, 바람직하게는 약 330g/L의 범위이다. 일반적으로, 체중 kg당 약 12.5mg 내지 약 50mg의 옥시클로자니드, 통상적으로 약 16mg 내지 약 37.5mg, 더욱 통상적으로 약 20mg 내지 약 35mg, 더욱 더 통상적으로 약 25mg 내지 약 35mg, 및 더욱 더 통상적으로 약 30mg 내지 약 35mg, 바람직하게는 약 33mg의 살리실아닐리드가 포유동물에게 단일 용량으로 국소 적용된다.
일반적으로, 제형중에 사용된 거대환 락톤의 양은 제형의 총 양을 기준으로 하여, 약 2.5g/L 내지 약 25g/L, 통상적으로 약 4g/L 내지 약 20g/L, 더욱 통상적으로 약 7.5g/L 내지 약 20g/L, 더욱 더 통상적으로 약 7.5g/L 내지 약 15g/L, 및 바람직하게는 약 15g/L의 범위이다. 일반적으로, 체중 kg당 약 0.25mg 내지 약 2.5mg, 통상적으로 약 0.4mg 내지 약 2.0mg, 더욱 통상적으로 약 0.75mg 내지 약 2.0mg, 더욱 더 통상적으로 약 0.75mg 내지 약 1.5mg, 및 바람직하게는 약 1.5mg의 거대환 락톤이 포유동물에게 단일 용량으로 국소 적용된다.
유리하게는, 본 발명에 따른 수성 미셀 제형은 또한 안정화제를 포함한다. 바람직하게는 안정화제는 직쇄 알킬 설페이트(예를 들면, 나트륨 도데실 설페이트)와 같은 음이온성 표면활성제, 직쇄 알킬 벤젠 설포네이트(예: 칼슘 도데실 벤젠 설포네이트) 및 통상적으로 가용성의 일염기성 및/또는 이염기성 포스페이트중에서 선택된 완충제 중에서 선택된다.
나트륨 도데실 설페이트는 제형중에 안정화제로서 제형의 총 양을 기준으로 하여, 약 10g/L 내지 약 30g/L, 더욱 통상적으로 약 10g/L 내지 약 20g/L의 범위로 통상 사용되며; 포스페이트는 제형중에 제형의 총 양을 기준으로 하여, 약 1g/L 내지 약 10g/L, 더욱 통상적으로 약 1g/L 내지 약 5g/L 및 더욱 통상적으로 약 1g/L 내지 2g/L의 범위로 통상 사용된다.
수성 미셀 제형은 또한 하나 이상의 추가의 수의학적 부형제를 포함할 수 있으며, 단, 이들은 미셀 제형을 불안정화시키지 않는다.
제형을 제조하는데 사용하기 위한 수의학적으로 허용되는 부형제는 예를 들면, 글리콜 에테르 에스테르; 점도 개질제/현탁화제, 예를 들면, 젤라틴, 야채 검(예: 크산탄 검), 셀룰로즈 유도체(예: 미세결정질 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈와 같은 음이온성 또는 비이온성 셀룰로즈 에테르), 훈증 실리카(콜로이드성 이산화규소) 또는 폴리비닐피롤리돈 중합체, 및 비굼(VEEGUM®)[반데르빌트(Vanderbilt)사의 등록 상표]과 같은 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는 수-비혼화성 용매와 같은 추가의 용매를 포함할 수 있다.
적합한 수의학적으로 허용되는 부형제의 예는 염색약(dye)을 포함한다.
염색약은 치료한 포유동물이 치료하지 않은 포유동물과 구별될 수 있도록 한다. 염료(dyestuff)는 담체속에 용해되거나, 현탁되거나 또는 분산될 수 있다. 착색제의 특성은 중요하지 않으며, 광범위한 적합한 염색약 및 안료가 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있을 것이다. 착색제는 수중에서 가용성이거나 불용성일 수 있다. 그러나, 일반적으로, 염료는 사라져서 피부 또는 털을 영구적으로 표지하지 않을 정도로 생분해가능해야할 것이다. 적합한 염색약 제제의 일부 예는 FD&C 브릴리언트 블루(Brilliant Blue) 1번[헥사콜 브릴리언트 블루(Hexacol Brilliant Blue)사의 브릴리언트 블루 FCF], 및 파스트 스칼렛 안료(Fast Scarlet Pigment) 3610을 포함한다.
본 발명의 미셀 제형의 제조 방법
본 발명에 따른 미셀 제형은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 및 기술에 의해 제조될 수 있다.
통상적으로 당해 제형은 단순 공정을 사용하여 제조할 수 있다:
단계 1. 총 용적의 80%의 수-혼화성(비 가연성) 용매와 표면활성제를 제조 용기에 충전시킨다. 40℃ 내지 75℃로 가열한다(에탄올 및 이소프로판올과 같은 화염성 용매, 주요 수-혼화성 용매로서 가해지거나 또는 소량의 성분으로서 가해지거나에 상관없이 주위 온도에서 사용된다).
단계 2. 용해될 때까지 계속 교반 및 가열을 증가시키면서 벤즈이미다졸 또는 살리실아닐리드를 가한다.
단계 3. 후속적으로 물을 가하고, 임의로 안정화제와 염색약을 가하면서, 용해될 때까지 교반한다.
단계 4. 교반을 지속하면서 실온으로 냉각시킨다.
단계 5. 용해될 때까지 교반을 증가시키면서 거대환 락톤을 가한다(또한, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 가연성 용매를 보조 용매로서 가하는 경우, 이들을 이 단계에서 가한다).
단계 6. 나머지 용매를 용적이 되도록 가한다.
질병 또는 체내 침입의 치료 및/또는 예방법
본 발명에 따른 제형은 포유동물의 등에 당해 제형을 적용시킴에 의해, 포유동물, 통상적으로 양 또는 소와 같은 가축에 있어 내부 기생충에 의한 질병 또는 체내 침입을 치료하고/하거나 예방하는데 사용할 수 있다. 박멸될 수 있는 중요한 질병/체내 침입은 양 및 소에의 간 흡충, 선충 및 이와, 소에서의 버팔로 파리(buffalo fly) 및 진드기를 포함한다.
당해 제형을 동물 등의 편평한 부분-대략 흉부 척추의 위치에서부터 시작하여 대략 동물의 둔부쪽으로 작업하여, 당해 제형을 동물의 등의 마지막 3번째 부분까지 적용시키는 경우 치료된 동물의 혈류내로 활성제가 최적으로 흡수되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 적용 유형은 목에서 시작하는 적용에서보다 더욱 월등하게 효과적인 것으로 밝혀졌다.
포유동물의 혈류로의 활성제의 전달 효능은 또한 당해 제형이 적용되는 표면 적을 최소화시키는 경우에, 당해 제형의 유출을 피하면서 최대로되어, 통상적으로 소의 경우 약 100cm2 내지 약 400cm2의 면적, 및 양의 경우 약 100cm2의 면적을 덮는 경우 동물 표면의 cm2당 활성제의 농도가 최대화되는 것으로 밝혀졌다.
통상적으로 당해 제형은 포유동물의 등 위에, 바람직하게는 포유동물의 등에 대해 고정 높이로 분무함으로써 적용된다.
소의 경우, 제형의 띠는 통상적으로 흉부 척추로부터 시작하여 동물의 둔부쪽으로 진행한다. 통상적으로 약 18mg 내지 약 24mg의 벤즈이미다졸 및 약 0.75mg 내지 약 2.0mg의 거대환 락톤이 동물 kg당 적용된다. 더욱 통상적으로, 트리클라벤다졸과 이버멕틴이 활성제인 경우, 제형중에 약 18mg 내지 약 24mg, 바람직하게는 약 24mg의 트리클라벤다졸 및 약 0.75mg 내지 약 2.0mg, 바람직하게는 약 1.5mg의 이버멕틴이 동물 kg당 적용된다. 바람직하게는 당해 양의 활성제는 포유동물에게 동물 kg당 약 0.05mL 내지 약 0.1mL로, 및 약 5cm 내지 약 15cm 너비의 띠로 적용된다. 통상적으로 두수당 약 100kg 내지 약 180kg 체중의 젖을 뗀 송아지의 경우, 약 10mL 내지 약 18mL의 제형을 동물의 등에, 흉부 척추로부터 시작하여 동물의 둔부쪽으로 작업하면서 동물의 등에 대해 약 15cm의 고정 높이로 분무시켜 적용된 제형의 띠가 약 10cm 내지 약 15cm 너비 및 약 20cm의 길이가 되도록 하는 경우, 우수한 결과가 수득되었다.
이제 본 발명의 바람직한 형태를 단지 예로써, 비교데이타를 포함하는 하기 실시예를 참조로하여 기술할 것이며, 당해 실시예는 본 발명의 영역 또는 취지를 어떠한 방식으로든 한정하지는 않는다.
실시예 1
수성 미셀 제형 및 이들의 제조 방법
1.1 제형 A
성분 g/L
트리클라벤다졸 240
이버멕틴 7.5
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트[에코테릭(Ecoteric®) T 20] 200
폴리에틸렌 글리콜 200 (PEG 200) 30
물 150
나트륨 도데실 설페이트 20
브릴리언트 블루 FCF 0.16
디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 1L가 되도록 하는 양
1.2 제형 B
성분 g/L
트리클라벤다졸 240
이버멕틴 7.5
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트[에코테릭(Ecoteric®) T 20] 200
폴리에틸렌 글리콜 200 (PEG 200) 30
물 250
나트륨 도데실 설페이트 20
브릴리언트 블루 FCF 0.16
디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 1L가 되도록 하는 양
1.3 제형 C
성분 g/L
트리클라벤다졸 120
이버멕틴 5.0
합성 알콜의 폴리알킬렌 옥사이드 유도체[테릭(Teric®) BL 8] 200
벤질 알콜 30
물 150
인산 이수소나트륨 7.84
인산 이나트륨수소 0.91
브릴리언트 블루 FCF 0.16
디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 1L가 되도록 하는 양
1.4 제형 D
성분 g/L
트리클라벤다졸 120
이버멕틴 5.0
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트[에코테릭(Ecoteric®) T 80] 200
벤질 알콜 30
물 250
인산 이나트륨수소 0.91
인산 이수소나트륨 7.84
브릴리언트 블루 FCF 0.16
프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르[글리솔브 피엠(Glysolv PM®)] 1L가 되도록 하는 양
1.5 제형 E
성분 g/L
옥시클로자니드 350
이버멕틴 7.5
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트[에코테릭(Ecoteric®) T 80] 200
물 150
나트륨 도데실 설페이트 20
브릴리언트 블루 FCF 0.16
디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 1L가 되도록 하는 양
1.6 제형 F
성분 g/L
트리클라벤다졸 240
이버멕틴 10.0
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트[에코테릭(Ecoteric®) T 20] 200
폴리에틸렌 글리콜 200(PEG 200) 30
물 150
나트륨 도데실 설페이트 20
브릴리언트 블루 FCF 0.16
디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 1L가 되도록 하는 양
1.7 제형 G
성분 g/L
트리클라벤다졸 240
이버멕틴 15.0
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트[에코테릭(Ecoteric®) T 20] 200
폴리에틸렌 글리콜 200(PEG 200) 30
물 150
나트륨 도데실 설페이트 20
브릴리언트 블루 FCF 0.16
디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 1L가 되도록 하는 양
본 발명에 따른 다른 안정한 수성 미셀 제형은 실시예 2 및 3에 기술되어 있다.
당해 제형은 하기 공정으로 제조하였다:
단계 1. 총 용적의 80%의 수-혼화성 용매와 표면활성제를 제조 용기에 충전시킨다. 교반하면서 40℃ 내지 75℃로 가열한다.
단계 2. 용해될 때까지 계속 교반 및 가열을 증가시키면서 벤즈이미다졸 또는 살리실아닐리드를 가한다.
단계 3. 후속적으로 물을 가하고, 임의로 안정화제와 염색약을 가하면서, 용해될 때까지 교반한다.
단계 4. 교반을 지속하면서 실온으로 냉각시킨다.
단계 5. 용해될 때까지 교반을 증가시키면서 거대환 락톤을 가한다.
단계 6. 나머지 용매를 용적이 되도록 가한다.
실시예 2
약력학적 연구
물질 및 방법
본 발명에 따른 제형을 동물(소)의 혈류로 벤즈이미다졸과 거대환 락톤을 전달하는데 있어서 이들의 효능에 대해 시험하고, 시판되는 표준 드렌치[파시넥스(Fasinex 120®)] 및 실험적 용매계 트리클라벤다졸/이버멕틴 붓기 제형에 의해 동물의 혈류로 이들 제제를 전달하는데 있어서의 효능과 비교하였다.
천연적으로 또는 인공적으로 감염된 흡충 및 선충을 지닌 소[통상적으로 헤레포드(Hereford) 또는 헤레포드 교배종)를 우리 시도(pen trial) 및 들판 시도(field trial)에서 사용하였다. 제시된 시도내에서 동물을 치료 그룹으로 배당하며, 각각의 그룹은 유사한 평균 체중 및 흡충과 선충을 지닌다. 실험 치료를 시판되는 프로토콜에 따라 제형의 정확한 전달을 보증하기 위해 플라스틱 막(plastic shroud)이 장착된 시판되는 백라이너 건(backliner gun)을 사용하여 등라인을 따라 적용시켰다.
혈액 샘플(혈장)을 지정된 시간 간격에서 목정맥의 정맥천자에 의해 취하였다. 혈장중 트리클라벤다졸 및 이버멕틴 잔류물에 대한 분석을 수행하고 추천되는 약정 연구소가 보고하였다.
이버멕틴을 아세토니트릴을 사용하여 혈장으로부터 추출하고 증발시킴으로써 농축시켰다. 샘플을 고상 추출(SPE)에 의해 세정하고 크로마토그래피하며 이버멕틴은 형광성 검출을 사용하는 역상 HPLC를 사용하는 N-메틸 이미다졸 유도체로서 측정하였다.
트리클라벤다졸은 에틸 아세테이트를 사용하여 혈장으로부터 추출하였다. 농축시킨 후 SPE를 세정하고, 트리클라벤다졸과 이의 설폰 및 설폭사이드 대사산물을 UV 검출을 사용하는 역상 HPLC에 의해 분석하였다.
결과
효과적인 흡충박멸제 생성물의 개발에 대한 초기 실현가능한 연구는 트리클라벤다졸 만의 약력학적 프로파일을 기초로 하였다. 활성제의 생이용성이, 드렌치 치료와 비교하여 붓기 제형으로 적용한 후 항상 지연된다는 기록에도 불구하고, 12mg/체중 kg의 비율로 적용시, 실험 제형에 대한 혈장 농도는 현재 시판되는 흡충박멸제인 파시넥스(Fasinex®) 120 (2일 후 트리클라벤다졸 Cmax 16.5㎍/mL)으로 생산된 최대 트리클라벤다졸 혈장 농도(Cmax)에서 표적화되었다.
표 1을 참조로 하여, 하기 결과를 수득하였다.
제 1의 실현가능한 시도(갓 젖을 뗀 헤레포드 수컷 송아지, 평균 체중 약 200kg, 그룹당 2마리)에서, 용매계 제형[N-메틸 피롤리돈/부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®), 제형 1]인, 트리클라벤다졸을 50mg/kg에서 적용시켜 현재 시판되는 흡충박멸제인, 파시넥스(Fasinex®) 120(15.7㎍/mL, 7일 후)와 유사한 혈장 수준을 달성하였다. 이러한 투여량 비율은 시판되고 있지 않다.
제 2의 실현가능한 시도((갓 젖을 뗀 헤레포드 수컷 및 암컷 송아지, 평균 체중 약 160kg, 그룹당 3마리)에서, 트리클라벤자졸 투여량 비율을 더욱 상업적으로 허용되는 농도(12mg/kg)로 감소시켰다. 표면활성제[테릭(Teric® BL8)]을 제형 1에 가하여 제형의 가죽 습윤성을 증진시킴으로써 제형 2(비 수성 미셀)을 제조하고, N-메틸 피롤리딘 용매를 제거하였다. 달성된 트리클라벤다졸 Cmax(총 대사산물) 혈장 농도는 낮았다(2.0㎍/mL).
제형 1에 15%의 물을 첨가하여 제형 3(상기 실시예 1.3에 기술된 제형 C, 수성 미셀)을 수득하였으며, 이는 달성된 트리클라벤다졸 Cmax를 4.8㎍/mL로 증가시켰다.
제형 확인 번호 및 유형 제형 세부사항 g 또는 mL/ℓ 투여량 비율 mg/kg 혈장 C max T max 일
1 트리클라벤다졸 250g 50 15.7㎍/mL 7
이버멕틴 2.5g
기준 용매 N-메틸 피롤리돈 400mL
부틸 디 글리솔브(Butyl diGlysolv®) 575mL
대조군 파시넥스 120 120g/L TCBZ 12 16.5㎍/mL 2
2 트리클라벤다졸 120g 12 2.0㎍/mL 7
이버멕틴 5.0g
비수성 테릭(Teric®)BL8 200g
미셀 벤질 알콜 30g
부틸 디 글리솔브(Butyl diGlysolv®) 650mL
3 트리클라벤다졸 120g 12 4.8㎍/mL 7
이버멕틴 5.0g
수성 테릭(Teric®)BL8 200g
미셀 물 150g
벤질 알콜 30g
부틸 디 글리솔브(Butyl diGlysolv®) 520mL
4 트리클라벤다졸 120g 12 8.7㎍/mL 7
이버멕틴 5.0g 0.5 1.3ng/mL 5
수성 테릭(Teric®) BL8 200g
미셀 물 250g
벤질 알콜 30g
글리솔브 피엠(Glysolv PM®) 420mL
인산이수소나트륨 7.84g
인산이나트륨수소 0.91g
5 트리클라벤다졸 120g 12 8.7㎍/mL 7
이버멕틴 5.0g 0.5 2.6ng/mL 2
수성 테릭(Teric®)BL8 200g
미셀 물 150g
벤질 알콜 30g
글리솔브 피엠(Glysolv PM®) 520mL
인산이수소나트륨 7.84g
인산이나트륨수소 0.91g
제형 확인 번호 및 유형 제형 세부사항 g 또는 mL/ℓ 투여량 비율 mg/kg 혈장 C max T max 일
6 트리클라벤다졸 120g 12 15.9㎍/mL 7
이버멕틴 5.0g 0.5 2.8ng/mL 5
수성 에코테릭(Ecoteric®) T20 200g
미셀 물 250g
벤질 알콜 30g
글리솔브 피엠(Glysolv PM®) 420mL
인산이수소나트륨 7.84g
인산이나트륨수소 0.91g
7 트리클라벤다졸 120g 12 12.9㎍/mL 7
이버멕틴 5.0g 0.5 3.0ng/mL 7
수성 에코테릭(Ecoteric®) T80 200g
미셀 물 250g
벤질 알콜 30g
글리솔브 피엠(Glysolv PM®) 420mL
인산이수소나트륨 7.84g
인산이나트륨수소 0.91g
추가의 실현가능한 시도(헤레포드 수컷 송아지, 평균 체중 약 235kg, 그룹당 3마리)에서, 제형중 수 함량을 25%로 증가시키고 부틸 디 글리솔브(Butyl diGlysolv®)를 글리솔브 피엠(Glysolv PM®)로 대체하였다. 수득되는 제형 4는 8.7㎍/mL의 증가된 트리클라벤다졸 Cmax를 제공하였으며, 이는 제형 3으로 달성한 값의 거의 2배이었다. 달성된 이버멕틴 Cmax는 5일째에 1.3ng/mL였다.
유사한 제형인, 제형 5는 수 함량이 15%이었다. 비록 트리클라벤다졸에 대한 Cmax가 8.6㎍/mL로 거의 동일하였지만, 이버멕틴에 대한 Cmax는 2일째에 2.6ng/mL이었다.
제형 4에서 테릭(Teric®) BL8을 에코테릭(Ecoteric®) T20으로 교체하여 수 함량이 25%인 제형 6을 수득하였으며, 당해 제형은 12mg/kg의 동일한 투여량 비율을 적용시킨 파시넥스(Fasinex®) 120 드렌치와 실질적으로 동일한 혈장 농도를 달성하였다(16.5㎍/mL에 대해 15.9㎍/mL의 트리클라벤다졸 Cmax). 이버멕틴에 대해 달성된 Cmax는 5일째에 2.8ng/mL이었다.
제형 7은, 테릭(Teric®) BL8을 에코테릭(Ecoteric®) T80으로 대체한 경우 트리클라벤다졸의 증가된 생이용성을 나타내었다. 트리클라벤다졸에 대해 달성된 Cmax는 2일째에 12.9㎍/mL이며 이버멕틴에 대해 달성된 Cmax는 2일째에 3.0ng/mL이었다.
표 2를 참조로 하여, 추가의 실현가능한 시도(갓 젖을 뗀 헤레포드 암컷 송아지, 평균 체중 대략 200kg, 그룹당 3마리)에서 제형의 수 함량을 150g/L로 감소시키고, 에코테릭(Ecoteric®) T80 대신 에코테릭(Ecoteric®) T20을 복귀시킨 경우, 이버멕틴의 전달 효능이 증가하였으며, 당해 제형에 대한 이버멕틴 혈장 Cmax 값은 8ng/mL 내지 13ng/mL의 범위였다.
제형 성분 g 또는 ml/ℓ 투여량 비율 mg/kg AUC 평균 혈장 혈장 C max T max 일
트리클라벤다졸 90g 9.0 72㎍.d/mL 3.6㎍/mL 9㎍/mL 5
이버멕틴 10.0g 1.0 88ng.d/mL 4.4ng/mL 8ng/mL 5
에코테릭(Ecoteric®) T20 200g
물 150g
벤질 알콜 30g
트리에탄올아민 5.0g
글리솔브 피엠(Glysolv PM®) 608mL
트리클라벤다졸 120g 12 85㎍.d/mL 4.1㎍/mL 12㎍/mL 5
이버멕틴 5.0g 0.5 52ng.d/mL 2.5ng/mL 8ng/mL 5
에코테릭(Ecoteric®) T20 200g
물 150g
벤질 알콜 30g
트리에탄올아민 5.0g
글리솔브 피엠(Glysolv PM®) 588mL
트리클라벤다졸 180g 18 139㎍.d/mL 6.8㎍/mL 18㎍/mL 5
이버멕틴 7.5g 0.75 79ng.d/mL 4.1ng/mL 13ng/mL 5
에코테릭(Ecoteric®) T20 200g
물 150g
벤질 알콜 30g
트리에탄올아민 5.0g
글리솔브 피엠(Glysolv PM®) 553mL
표 1 및 2에서 제공된 결과로부터, 활성제의 약력학은 본 발명에 따른 미셀 제형에 사용된 수 함량, 및 표면활성제의 유형과 함량 및/또는 보조 용매를 조작함으로써 목적한 바와 같이 변경시킬 수 있음이 명백하다.
용매 및 보조 용매 유형의 조작은 또한 당해 실험 과정동안에 미셀 제형의 물리적 안정성에 영향을 미치며, 부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®)와 PEG 200의 배합 사용은 시험한 제형의 트리클라벤다졸에 대해 가장 우수한 냉 저장 안정성 및 최대 농도를 제공함으로써, 비록 공개된 데이타는 없지만, 보다 추운 달에는 요구되는 효능을 달성하기 위해 활성 성분의 더욱 많은 양이 동물에게 적용될 필요가 있고, 이러한 추운 달은 통상적으로 간 흡충 박멸에 있어 가장 중요하다고 보고되어 있는 상황에서, 늦가을 또는 초봄의 보다 추운 달동안 동물에게 적용하기에 적합한 더욱 견고한 생성물을 제공함이 밝혀졌다.
실시예 3
투여량 연구
실시예 3.1-농도 효과(고정 용량)
표 2를 참조로 할때, 본 발명의 수성 미셀 제형중 트리클라벤다졸 및/또는 이버멕틴의 농도의 변경은, 동일한 용량의 제형(적용된 1mL/동물 10kg)으로 동물에게 적용하는 경우 AUC에 있어서 상응하는 변화를 제공함을 알 수 있다.
실시예 3.2- 농도 효과(고정 투여량)
표 3을 참조로 할때, 본 발명에 따른 제형의 임계 도살 효능 시도(실시예 2에서와 같은 방법; 혼합된 성의 갓 젖을 뗀 헤레포드 송아지, 평균 체중 약 200kg, 그룹당 5마리)에서, 트리클라벤다졸 240g/L를 포함하나 이버멕틴 농도를 변화시키는 본 발명에 따른 수성 미셀 제형을 고정 이버멕틴 용량 비율(0.5mg/kg)에서 트리클라벤다졸 용량 비율(12 내지 36mg/kg)을 변화시키면서 적용시켰다.
당해 결과는, 소 용적(동일한 최종 이버멕틴 투여 비율)에서 더욱 농축된 이버멕틴 투여량을 적용하는 것이 본 발명의 보다 큰 Cmax 및/또는 보다 큰 생이용성(AUC)를 포함하는 개선된 약력학 결과를 초래함을 보여준다.
제형 성분 g 또는 ml/ℓ 투여 비율 mg/kg 투여 비율 mg/kg AUC 혈장 C max T max 일
트리클라벤다졸 240g 12 1ml/20 73㎍.d/mL 8.3㎍/mL 5
이버멕틴 10g 0.5 1ml/20 104ng.d/mL 10.4ng/mL 7
에코테릭(Ecoteric®) T20 200g
PEG 200 30g
물 150g
트리에탄올아민 0.74g
브릴리언트 블루 FCF 0.16g
부틸 디 글리솔브(Butyl di Glysolv®) 491mL
트리클라벤다졸 240 24 1ml/10 129㎍.d/mL 15.1㎍/mL 5
이버멕틴 5 0.5 1ml/10 84ng.d/mL 9.5ng/mL 5
에코테릭(Ecoteric®) T20 200
PEG 200 30
물 150
나트륨 도데실 설페이트 20
브릴리언트 블루 FCF 0.16
부틸 디 글리솔브(Butyl di Glysolv®) 480mL
트리클라벤다졸 240g 36 1ml/6.67 177㎍.d/mL 18.6㎍/mL 7
이버멕틴 3.33g 0.5 1mL/6.67 82ng.d/mL 7.5ng/mL 7
에코테릭(Ecoteric®) T20 200g
PEG 200 30g
물 150g
트리에탄올아민 1.12g
브릴리언트 블루 FCF 0.16g
부틸 디 글리솔브(Butyl di Glysolv®) 498mL
다른 시도(또한 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행)에서, 180g/L의 트리클라벤다졸과 7.5g/L의 이버멕틴을 지닌 본 발명에 따른 제형과 240g/L의 트리클라벤다졸과 10g/L의 이버멕틴을 지닌 제형을 동물의 등(등의 중간으로부터 둔부쪽으로)에 상이한 크기의 면적으로, 활성 성분의 동일한 투여 비율을 유지하면서 적용시켰다. 표 4에 나타낸 결과는, 보다 작은 면적에 걸쳐 적용된 보다 높은 농도의 제형에서 이버멕틴과 트리클라벤다졸의 적용이 활성제를 더욱 생이용가능하게 함을 보여준다.
제형 세부사항 g 또는 mL/ℓ 투여 비율 (mg/kg) 평균 치료 면적(cm 2 ) 평균 혈장 농도 n AUC
트리클라벤다졸 180 12.0 110 3.3㎍/mL 65㎍.d/mL
이버멕틴 7.5 0.5 1.7ng/mL 30ng.d/mL
에코테릭(Ecoteric T 20®) 200 (1mL/15kg)
PEG 200 30
물 150
트리에탄올아민 0.15
브릴리언트 블루 FCF 0.16
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 536mL
트리클라벤다졸 240 12.0 76 5.1㎍/mL 170㎍.d/mL
이버멕틴 10.0 0.5(1mL/20kg) 2.2ng/mL 43ng.d/mL
에코테릭(Ecoteric T 20®) 200
PEG 200 30
물 150
트리에탄올아민 0.3
브릴리언트 블루 FCF 0.16
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 500mL
실시예 4-안정성 연구
제형 A의 샘플인, 실시예 1에 기술되어 있으며 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 조성물 및 제제를 4, 30 및 40℃에서 나사 뚜껑으로 밀봉된 250mL 들이 고 밀도 폴리에틸렌 병속에 저장하고, 1, 2, 3, 6 및 12개월째에 샘플을 채취하여, 이버멕틴 및 트리클라벤다졸 함량에 대해 시험하였다. 제형의 트리클라벤다졸 및 이버멕틴 함량을 UV 검출을 사용하는 역상 HPLC를 기초로 공인된 안정성을 나타내는 방법을 사용하여 측정하였다. 표 5에 제공된 당해 결과는, 증가된 저장 조건에서 제형의 화학적 안정성을 입증하고 있으며, 40℃에서 6개월 저장 후에도 활성 성분의 분해가 일어나지 않았다. 30℃에서 12개월 저장 후에도 트리클라벤다졸과 이버멕틴 성분의 분해는 여전히 측정되지 않았다. 40℃에서 12개월 후, 이버멕틴 성분의 5% 미만이 분해되었다.
저장 온도 (℃) 저장 기간(개월) 후 트리클라벤다졸 함량 (g/L) 저장 기간(개월) 후 이버멕틴 함량(g/L)
1 2 3 6 12 1 2 3 6 12
4℃ 250 248 247 241 247 7.55 7.53 7.84 7.53 7.44
30℃ 247 248 247 240 248 7.47 7.52 7.77 7.49 7.43
40℃ 247 249 241 242 246 7.45 7.55 7.71 7.41 7.25
제형 G의 샘플인, 실시예 1에 기술되어 있고 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 조성물 및 제제를 4, 30 및 40℃에서 나사 뚜껑으로 밀봉된 250mL 들이 고 밀도 폴리에틸렌 병속에 저장하고, 1, 2 및 3개월째에 샘플을 채취하여, 이버멕틴 및 트리클라벤다졸 함량에 대해 시험하였다. 제형중 트리클라벤다졸 및 이버멕틴 함량을 UV 검출을 사용한 역상 HPLC를 기초로 공인된 안정성을 나타내는 방법을 이용하여 측정하였다. 표 6에 나타낸 결과는, 가속화시킨 저장 조건에서 제형의 화학 안정성을 입증하고 있으며, 30 또는 40℃에서 2개월 저장 후에도 활성 성분의 분해가 대체로 일어나지 않았다.
저장 온도 (℃) 저장 기간(개월) 후 트리클라벤다졸 함량(g/L) 저장 기간(개월) 후 이버멕틴 함량(g/L)
1 2 3 1 2 3
4℃ 243 241 238 14.7 14.8 14.7
30℃ 241 239 236 14.5 14.5 14.6
40℃ 237 239 237 14.5 14.5 14.5
다른 안정성 시도에서, 다수의 물질을 제형에 대한 안정화제로서의 이들의 효능에 대해 시험하였으며, 여기서, 이버멕틴은 부적절하게 안정화된 제형속에서 불안정하다. 인산염 완충액을 제외하고 하기 조성(ℓ당)을 갖는 제형속에서 물질들을 10.0g/L의 농도에서 각각 시험하였다:
트리클라벤다졸 120g
이버멕틴 5.0g
테릭(Teric BL 8®) 200g
벤질 알콜 30g
물 150g
브릴리언트 블루 FCF 0.16g
부틸 디 글리솔브(Butyl Di Glysolv®) 대략 485mL(총 용적까지)
샘플을 나사 뚜껑으로 밀봉시킨 250mL 들이 고 밀도 폴리에틸렌 병속에 50℃에서 저장하고, 3개월째에 샘플을 취하여, 이버멕틴 및 트리클라벤다졸 함량에 대해 시험하였다. 제형의 트리클라벤다졸 및 이버멕틴의 함량을 UV 검출을 사용하는 역상 HPLC를 기초로 공인된 안정성을 나타내는 방법을 이용하여 측정하였다. 표 7에 제공된 데이타는, 제형의 이버멕틴 성분을 안정화시키는 것이 어려움을 나타낸다.
안정성 데이타로부터, 본 발명의 제형중의 직쇄 알킬 설페이트 나트륨 도데실 설페이트와 같은 음이온성 표면활성제, 또는 하나 이상의 일염기성/이염기성 인산염, 또는 이들의 혼합물과 같은 완충제가 이버멕틴 성분의 안정성을 현저히 개선시킨다고 결론지었다.
후보 안정화제 g/L 저장 기간후 트리클라벤다졸 함량(g/L) 저장 기간후 이버멕틴 함량(g/L)
초기 3 개월 @ 50℃ 초기 3 개월 @ 50℃ 이버멕틴 분해%
124.1 122.0 4.96 4.33 12.7
부틸화된 하이드록시 톨루엔(BHT) 10.0 123.8 122.5 4.92 4.36 11.4
에폭시드화 수지(ERL 4221) 10.0 123.2 123.2 4.89 3.45 29.4
비타민 E 아세테이트 10.0 123.1 122.2 4.87 4.36 10.5
트리에탄올아민 10.0 121.7 122.4 4.70 1.88 60.0
인산이나트륨수소인산이수소나트륨 0.18 1.57 110.0 109.5 4.39 4.24 3.4
실시예 5 - 효능 연구
물질 및 방법
흡충 및 선충에 천연적으로 또는 인공적으로 감염된 소(통상적으로 헤레포드 또는 헤레포드 교배 혈통)를 우리 및 들판 시도에서 사용하였다. 이들을 치료 그룹으로 할당하였으며, 그룹 각각은 유사한 평균 체중과 흡충 및 선충을 지녔다. 실험 치료를 등의 중간으로부터 둔부쪽으로 등선을 따라 플라스틱 막이 장착된 시판되는 백라이너 건을 사용하여 적용시킴으로써 프로토콜에 따라 제형이 정확하게 전달되도록 하였다.
시간에 따라 배설된 알 수에 있어서의 감소 또는 도살 후 회수된 위장관 및 간으로부터의 기생충 총수에 있어서의 감소에 의해 효능을 측정하였다. 보고된 데이타는 그룹 산술 평균 및/또는 그룹 기하 평균을 기초로 한다.
배설된 모충 알 수를 기초로 한 효능은 하기와 같이 계산하였다:
효능 % = 100[1 - (T2C1/T1C2)]
여기서, T, C, 1 및 2는 각각 치료된, 대조군, 치료전 및 치료후 평균 모충 알 수를 나타낸다.
모든 다른 효능 데이타는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
효능 % = 100[(C-T/C)
여기서, T 및 C는 각각 처리된 및 대조군 평균 총 모충 수를 나타낸다.
임계 도살 선충 효능 연구를 위해 동물을 치료한지 14 또는 21일 후 도살하였다.
모든 단계의 간 흡충(인공적으로 감염시킴)에 대한 임계 도살 효능 연구를 위해, 동물을 치료후 100일 째에 도살하였다.
결과
실시예 5.1
임계 도살 우리 효능 시도(천연적으로 감염된 흡충 및 선충)는 2개의 거대 시판 무리로부터 선택한 성별이 혼합된 헤레포드 및 헤레포드/앙구스 교배혈통의 갓 젖을 뗀 송아지를 포함하였다. 동물을 무작위적으로 5마리의 그룹으로 할당함으로써 각각의 그룹이 파스키올라 헤파티카 알 수 및 체중의 유사한 평균 및 범위를 갖도록 하였다. 치료 전, 동물을 연구 비축장으로 옮겨 추가의 감염을 방지하였다. 치료시 동물의 체중을 재고 상이한 투여 용량 및 활성 농도에서 트리클라벤다졸과 이버멕틴의 제형을 붓기 투여로 치료하였다. 5마리의 1개 그룹은 치료하지 않은 음성 대조군으로 남겼다.
모든 동물을 치료후 19 내지 21일째에 도살하고, 위장관 및 간을 회수하여 총 모충 및 흡충 수를 측정하였다.
상이한 농도의 활성 화합물 및/또한 상이한 부형제를 포함하는 치료 제형을 시험하였고, 이들 제형은 다음과 같다:
그룹 1 g 또는 mL/L 용량 비율(mg/kg)
트리클라벤다졸 240g 12
이버멕틴 10.0g 0.5
에코테릭(Ecoteric T20®) 200g
PEG 200 30g
물 150g
트리에탄올아민 0.74g
블릴리언트 블루 FCF 0.16g
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 491mL
그룹 2
트리클라벤다졸 240g 24
이버멕틴 5.0g 0.5
에코테릭(Ecoteric T20®) 200g
PEG 200 30g
물 150g
트리에탄올아민 1.27g
블릴리언트 블루 FCF 0.16g
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 494mL
그룹 3
트리클라벤다졸 240g 36
이버멕틴 3.33g 0.5
에코테릭(Ecoteric T20®) 200g
PEG 200 30g
물 150g
트리에탄올아민 1.12g
브릴리언트 블루 FCF 0.16g
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 498mL
그룹 4
트리클라벤다졸 240g 24
이버멕틴 5.0g 0.5
에코테릭(Ecoteric T20®) 180g
PEG 200 30g
물 150g
브릴리언트 블루 FCF 0.16g
나트륨 도데실 설페이트 20g
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 480mL
그룹 5
트리클라벤다졸 240g 24
이버멕틴 5.0g 0.5
에코테릭(Ecoteric T20®) 200g
PEG 200 30g
물 150g
브릴리언트 블루 FCF 0.16g
나트륨 도데실 설페이트 20g
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 480mL
그룹 6 g 또는 mL/L 용량 비율(mg/kg)
트리클라벤다졸 240g 24
이버멕틴 5.0g 0.5
에코테릭(Ecoteric T20®) 200g
PEG 200 30g
물 150g
브릴리언트 블루 FCF 0.16g
나트륨 도데실 설페이트 20g
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 316mL
에틸렌 글리콜디아세테이트 155mL
표 8에 나타낸 결과는, 흡충 및 선충의 효과적인 박멸이 본 발명의 수성 미셀 붓기 제형의 실질적인 용량을 사용하여 달성될 수 있음을 나타낸다.
제품은 12, 24 및 36mg/kg의 트리클라벤다졸의 투여 비율에서 성충 파스키올라 헤파티카에 대해 100% 효과적이었고 0.5mg/kg의 이버멕틴의 투여율에서 선충에 대해 효과적이었다. 당해 시도에서, 내부기생충에 대한 동물의 효과적인 치료는 240g/L의 트리클라벤다졸 및 10.0g/L의 이버멕틴(12mg/kg의 트리클라벤다졸 및 0.5mg/kg의 이버멕틴)을 포함하는 1mL/20kg의 제형을 사용하여 달성하였다.
기생충에 대한 치료 효능 % (총 모충 수의 기하 평균을 기초로 한 값을 괄호안에 제공하며, 여기서, 이들 값은 산술 평균을 기초로 한 값과 상이하다)
그룹 번호 간 추위(皺胃)
에프. 헤파티카(성충) 에이치. 콘토르투스 (성충) 오스테르타기아 아종 (성충) 티. 악세이(성충)
1 100 >99.9 >99.9 >99.9
2. 100 >99.9 98.2(96.4) >99.9
3 100 >99.9 95.8(86.6) >99.9
4 100 >99.9 89.1(81.8) >99.9
5 100 >99.9 >99.9 >99.9
6 100 >99.9 69.2(91.9) >99.9
그룹 번호 소장
트리코스트롱길루스 아종 (성충) 쿠페리아 아종 (성충) 쿠페리아 아종 (미성숙) 쿠페리아 아종 L4 네마토디루스 아종(성충)
1 94.4 88.5(96.7) >99.9 92.3(85.9) 음성
2 54.9(음성) 56.1(66.4) >99.9 >99.9 음성
3 85.9(84.9) 91.4(88.3) >99.9 >99.9 50(18.5)
4 57.7(93.8) 80.2(84.3) >99.9 >99.9 25(8)
5 92.5(96.1) 89.8(98.7) >99.9 >99.9 >99.9
6 91.5(88.3) 36.3(83.6) >99.9 53.8(75.8) >99.9
그룹 번호 대장
오에소파고스토뭄(성충) 트리쿠리스(성충)
1 >99.9 >99.9(>99.9)
2 >99.9 14.3(음성)
3 >99.9 >99.9(>99.9)
4 >99.9 >99.9(>99.9)
5 >99.9 85.7(71.2)
6 >99.9 85.7(71.2)
실시예 5.2
2가지 임계 도살 연구를 계획하여 소에서 생 흡충 파스키올라 헤파티카의 미성숙 및 성충 단계, 및 천연적으로 감염된 회충 감염에 대한 본 발명에 따른 제형(하기 참조)의 효능을 비교하였다. 산술 평균을 기초로한 파스키올라 헤파티카의 미성숙 단계와 성숙 단계에 대한 트리클라벤다졸 + 이버멕틴 붓기 제형의 효능은 각각 70.5% 및 99.2%였다. 도살시 총 모충 수를 사용하여 평가한 것으로서 시험 제형(그룹 5, 실시예 5.1, 표 8)에 의한 위장 스트롱길(strongyle)의 박멸은 추위, 소장 및 대장에서 발견된 선충의 경우 86% 내지 99.9%(산술 평균)였다.
시험 제형-실시예 1.1에서 기술됨, 제형 A
성분 g 또는 mL/L 투여 비율(mg/kg)
트리클라벤다졸 240g 24.0
이버멕틴 7.5g 0.75
에코테릭(Ecoteric T20®) 200g
PEG 200 30g
물 150g
브릴리언트 블루 FCF 0.16g
나트륨 도데실 설페이트 20g
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 대략 475mL(총 용량에 이르는 양)
실시예 5.3
3가지의 들판 시도(배설된 알의 수 감소 시험)를 계획하여 들판 조건하에서 실시예 5.2에 기술된 제형의 효능을 측정하였다. 60마리의 소를 15개의 그룹으로 나누고, 그룹중 하나는 치료하지 않은 대조군으로 남긴다. 치료하지 않은 대조군의 배설된 알의 수 >90%(AM)과 비교하여 배설된 알의 수에 있어서 감소로 평가된 바와 같이 파스키올라 헤파티카에 대한 제형의 우수한 효능이 치료후 14일째의 모든 시도에서 보고되었다.
실시예 5.4
들판 시도를 계획하여 성충 및 미성숙 생 흡충 종과, 성충 및 미성숙 선충 종의 혼합된 천연 감염에 대한 하기 제형의 효능을 측정하였다.
성분 g/L 투여 비율(mg/kg)
트리클라벤다졸 240g 24.0
이버멕틴 7.5g 0.75
에코테릭(Ecoteric T20®) 200g
PEG 200 30g
물 150g
브릴리언트 블루 FCF 0.16g
나트륨 도데실 설페이트 20g
부틸 디글리솔브(Butyl diGlysolv®) 대략 450mL(총 용량에 이르는 양)
5 및 6개월령의 체중이 112 내지 242kg인 30마리의 앙구스 교배 혈통 및 리무생(Limousin) 교배 혈통의 갓 젖을 뗀 송아지를 개개의 스트롱길 알 수의 사전 시도를 기초로 하여, 오스트레일리아 뉴 사우스 웨일즈 아르미데일에서 시행된 거대 시판 무리로부터 선택하였다. 소에게 1일 기준으로 보충 사료(메밀가루)를 제공하면서 천연 목초 및 개량 목초의 혼합물이 있는 개방된 방목장안에서 방목하였다. 아르미데일 우리에서 치료 기간에 걸쳐 소에게 자주개자리 건초를 자유롭게 제공하였다. 소를 시도 시작일 전 3개월의 기간 동안 어떠한 구충제 치료에도 노출시키지 않았다.
치료전에 소를 개별 시도전 생 스트롱길 배설물 알 수(-3일째)에 있어서 최대에서 최소로 등급을 매기고, 암컷 및 거세한 수컷으로 나누고, 차단시켜 2개의 치료 그룹으로 무작위적으로 할당함으로써 각 그룹이 그룹내 스트롱길 배설물 알 수가 유사한 평균 및 범위를 갖도록 하였다. 0일째에, 모든 시도의 소의 체중을 재고 1 백신[씨에스엘 리미티드(CSL Limited) 제조원]중 UltraVac 7로 백신처리하였다. 그룹 1의 동물은 치료하지 않고 두어 음성 대조군으로서 제공하였다. 그룹 2는 1mL/10kg의 투여 용량으로 등의 중간으로부터 꼬리의 기부까지 트리클라벤다졸(240g/L) + 이버멕틴(7.5g/L) 붓기 제형을 국소 적용하여 치료하였다. 제형이 광범위한 띠로 적용되는 것을 보장하는 원형 어플리케이터(prototype applicator)를 치료를 위해 사용하였다.
배설물 샘플을 0일째 및 시도의 7일, 14일, 21일 및 28일째에 모든 시도 소로부터 수집하였다. 스트롱길 및 간 흡충 배설물 알 수 및 유충 식별을 위한 그룹 대량 공동후배양(coproculture)을 수집된 샘플에서 수행하였다. 치료 그룹에서는 드믄 스트롱길 및 흡충 배설물 알 수가 확인되었고 산술 평균이 계산되었다. 기하 평균을 또한 전환된 개개의 알 수를 사용하여 계산하였다. 산술 및 기하 평균 그룹을 기초로 하여 치료 효능을 하기와 같이 계산하였다:
효능 % = (대조 그룹 평균 - 치료 그룹 평균) / 대조 그룹 평균 x 100
치료전 파스키올라 및 스트롱길 배설물 알 수는 많았으며, 평균 스트롱길 배설물 알 수는 802.7 e.p.g.(160 내지 6120의 범위)이고 평균 파스키올라 배설물 알 수는 46 e.p.g.(0 내지 1525의 범위)이었다. 해몬쿠스 아종, 트리코스트롱길루스 아종, 오스테르타기아 아종, 쿠페리아 아종 및 오에소파고스토뭄 아종, 쿠페리아 아종을 포함하는 그룹 거대 공동후배양물로부터 5개 속의 기생충이 확인되었다. 쿠페리아 아종은 0일 내지 28일째에 치료하지 않은 대조군의 경우 대량 공동후배양후 평균이 70%이었다. 시도동안에 걸쳐 그룹 산술 평균 및 기하 평균 파스키올라 배설물 알 수는 표 9에 나타낸다. 파스키올라 헤파티카의 우수한 박멸(>90% 효능의 산술 평균, >97% 효능의 기하 평균)이 치료후 7, 14, 21 및 28일째에 트리클라벤다졸 + 이버멕틴을 사용하는 경우 달성되었다. 산술 평균과 기하 평균 흡충 배설물 알 수를 기초로 한 치료 효능은 표 10에 나타낸다.
파스키올라 배설물 알 수 (e.p.g-그람당 알 수; 산술 평균-AM; 기하 평균-GM)
그룹 번호 0일째 7일째 14일째 21일째 28일째
AM GM AM GM AM GM AM GM AM GM
1(대조군) 58.4 44.3 86.7 44.6 86.3 55 49.1 28.6 64.2 23.8
2 159 47.2 1.4 0.4 6.8 1.3 2.6 0.3 3.3 0.6
산술 평균(AM) 및 기하 평균(GM) 흡충 배설물 알 수를 사용한 치료 효능 (치료되지 않은 대조군으로부터의 감소 %)
7일째 14일째 21일째 28일째
AM GM AM GM AM GM AM GM
98.4 99.2 92.2 97.7 94.6 99.0 94.8 97.5
시도의 기간에 걸쳐 그룹 산술 평균 및 기하 평균 스트롱길 배설물 알 수를 표 11에 나타낸다. 스트롱길에 대한 트리클라벤다졸 + 이버멕틴 붓기의 효능은 치료후 7일 및 28일째에 93%(기하 평균) 이상이었고, 치료 후 14 및 21일 째에 89.8% 및 83.5%였다. 산술 및 기하 배설물 알 수를 기초로 한 효능은 표 12에 나타낸다.
스트롱길 배설물 알 수 (e.p.g-그람당 알 수; 산술 평균-AM; 기하 평균-GM)
그룹 번호 0일째 7일째 14일째 21일째 28일째
AM GM AM GM AM GM AM GM AM GM
1(대조군) 501 601 333 137.3 163 93.6 136 64.9 173 138.4
2 747 891 112 4.5 90.0 9.6 54.3 10.7 60.0 0.6
산술 평균(AM) 및 기하 평균(GM) 스트롱길 배설물 알 수를 사용한 치료 효능 (치료되지 않은 대조군으로부터의 감소 %)
7일째 14일째 21일째 28일째
AM GM AM GM AM GM AM GM
66.4 96.7 44.7 89.8 60.1 83.5 65.4 93.4
실시예 5.5
추가의 들판 시도를 계획하여 성충 및 미성숙 생 흡충과, 성충 및 미성숙 선충 종의 혼합된 천연 감염에 대한 실시예 5.4에 기술된 제형의 효능을 측정하였다.
12 및 14개월령의 체중이 126 내지 284kg인 30마리의 앙구스 및 앙구스 교배 혈통의 암컷을 개개의 스트롱길 알 수의 사전 시도를 기초로 하여, 오스트레일리아 뉴 사우스 웨일즈 왈차에서 시행된 거대 시판 무리로부터 선택하였다. 소에게 물을 자유롭게 공급하면서 천연 목초 및 개량 목초의 혼합물이 있는 개방된 방목장안에서 방목하였다. 소를 시도 시작일전 3개월의 기간 동안 어떠한 구충제 치료에도 노출시키지 않았다.
치료전에 소를 개별 시도전 생 스트롱길 배설물 알 수(-1 일째)에 있어서 최대에서 최소로 등급을 매기고, 차단시켜 2개의 치료 그룹으로 무작위적으로 할당함으로써 각 그룹이 그룹내 스트롱길 배설물 알 수가 유사한 평균 및 범위를 갖도록 하였다. 0일째에, 모든 시도의 소의 체중을 쟀다. 그룹 1의 동물은 치료하지 않고 두어 음성 대조군으로서 제공하였다. 그룹 2는 1mL/10kg의 투여 용량에서 등의 중간으로부터 꼬리의 기부까지 트리클라벤다졸(240g/L) + 이버멕틴(7.5g/L) 붓기 제형을 국소 적용하여 치료하였다. 제형이 광범위한 밴드로 적용되었음을 보증하는 원형 어플리케이터를 치료를 위해 사용하였다.
배설물 샘플을 0일째 및 시도의 7일, 14일, 21일 및 29일째에 모든 시도 소로부터 수집하였다. 스트롱길 알 수 및 유충 식별을 위한 그룹 대량 공동후배양을 수집된 샘플에서 수행하였다. 치료 그룹에서는 드믄 스트롱길 알 수가 확인되었고 산술 평균이 계산되었다. 기하 평균을 또한 전환된 개개의 알 수를 사용하여 계산하였다. 산술 및 기하 평균 그룹 둘다를 기초로 하여, 치료 효능을 하기와 같이 계산하였다:
효능 % = (대조 그룹 평균 - 치료 그룹 평균) / 대조 그룹 평균 x 100
치료전 스트롱길 배설물 알 수는 많았으며, 평균 스트롱길 배설물 알 수는 288 e.p.g.(40 내지 1320의 범위)였다. 0일째에 해몬쿠스 아종, 오스테르타기아 아종, 쿠페리아 아종 및 오에소파고스토뭄 아종을 포함하는 4개 속의 기생충이 그룹 거대 공동후배양물로부터 확인되었다. 쿠페리아 아종은 0일 내지 29일째에 치료하지 않은 대조군의 경우 대량 공동후배양후 평균이 70 내지 80%이었다. 시도동안에 걸쳐 그룹 산술 평균 및 기하 평균 스트롱길 배설물 알 수는 표 13에 나타낸다. 스트롱길에 대한 트리클라벤다졸 + 이버멕틴 붓기의 효능은 치료 후 7일 째에 알 수에 있어서 최대 84%(산술 평균) 감소되었고, 치료 후 14, 21 및 29일째에 78%, 59% 및 63% 감소하였다. 산술 평균과 기하 평균 스트롱길 알 수를 기초로 한 치료 효능은 표 14에 나타낸다.
스트롱길 배설물 알 수 (e.p.g-그람당 알 수; 산술 평균-AM; 기하 평균-GM)
그룹 번호 0일째 7일째 14일째 21일째 28일째
AM GM AM GM AM GM AM GM AM GM
1(대조군) 344 262 203 95 267 175 216 129 208 116
2 379 273 32 2 59 22 88 21 77 26
산술 평균(AM) 및 기하 평균(GM) 스트롱길 배설물 알 수를 사용한 치료 효능 (치료되지 않은 대조군으로부터의 감소 %)
7일째 14일째 21일째 28일째
AM GM AM GM AM GM AM GM
84.2 98.2 78 87.5 59.3 83.6 62.8 77.4
실시예 5.6
투여량 평가 임계 도살 연구를 계획하여 위장 스트롱길의 혼합된 천연 감염에 대해 개발된 실시예 5.4에 기술된 국소 트리클라벤다졸 + 이버멕틴 제형(240g/L 트리클라벤다졸 및 7.5g/L 이버멕틴), 및 각각 실시예 1.6 및 1.7에 기술된 개발된 국소 트리클라벤다졸 + 이버멕틴 제형 F(240g/L 트리클라벤다졸 및 10g/L 이버멕틴) 및 G(240g/L 트리클라벤다졸 및 15g/L 이버멕틴)의 약력학 및 효능을 비교함으로써 쿠페리아 아종 및 기타 선충의 효과적인 박멸을 위한 제형중의 이버멕틴의 최적 농도를 측정하였다.
5 및 6개월령의 체중이 102 내지 164kg인 50마리의 헤레포드 및 앙구스 교배 혈통의 수컷을 개개의 스트롱길 배설물 알 수의 사전 시도를 기초로 하여, 오스트레일리아 엔에스더블유(NSW)의 노쓰 코스트의 카지노에서 거대 무리로부터 선택하였다. 소를 치료 20일 전에 오스트레일리아 아르미데일 엔에스더블유의 "커비(Kerby)"에 재위치시키고 천연 목초 및 개량 목초의 혼합물이 있는 개방된 방목장안에서 방목하였다. 시도 소에게 아르미데일 가축우리에 두는 동안(0일 내지 2일) 자주개자리 건초를 제공했다. 소는 시도 개시일전 3개월동안 트리클라벤다졸 또는 이버멕틴에 노출시키지 않았으며 거대환 락톤에 대한 위장 스트롱길에 의한 내성을 지니지 않았다.
치료 5일 전에 각각의 동물로부터 개개의 배설물 알 수와 대량 공동배양을 위해 배설물 샘플을 수거하였다. 3개의 혈액 샘플을 트리클라벤다졸 및 이버멕틴 혈장 분석을 위해 수집하였다. 치료 1일 전에 25회 시도 소를 아르미데일 가축우리에 다시 위치시키고, 개개의 알 수에 따라 최대에서 최저로 등급을 매기고(-5일째), 후속적으로 차단시켜 5마리 동물의 5개 그룹으로 무작위적으로 분배함으로써, 각각의 그룹이 스트롱길 배설물 알 수의 유사한 평균 및 범위를 지니도록 하였다. 제1 그룹의 동물을 치료하지 않고 두어서 음성 대조군으로 제공하였다. 그룹 2를 240g/L의 트리클라벤다졸 + 7.5g/L의 이버멕틴을 붓기 제형으로 처리하였다. 그룹 3을 240g/L의 트리클라벤다졸 + 10.0g/L의 이버멕틴 붓기 제형으로 처리하였다. 그룹 4를 240g/L 트리클라벤다졸 + 15.0g/L 이버멕틴 붓기 제형으로 처리하였다. 모든 제형을 등의 중간으로부터 꼬리의 기부까지 1mL/10kg의 투여량(투여량 공개 표에 따라)으로 국소 적용하였다. 치료 2일 후 모든 소를 아르미데일 가축우리로부터 커비 비육장에 나머지 시도를 위해 재배치시켰다.
배설물 샘플을 모든 그룹에서의 개개의 동물 각각으로부터 치료 5일전 및 치료 9일 후 치료 전과 치료 후의 개개의 배설물 알 수 및 공동후배양을 위해 수집하였다. 모든 시도 소를 치료 후 13, 14 및 15일만에 희생시켰다. 배설물 샘플, 추위, 소장 및 대장을 각각의 동물로부터 배설물 알 수, 그룹 공동후배양물 및 총 모충 수(성충 및 미성숙 모충)를 수집하였다. 치료 효능은 희생시켜 기관을 회수한 후 그룹 산술 평균 및 기하 평균 총 모충 수를 실시예 5.4 및 5.5에 기술한 바와 같이 선충 종 및 스트롱길 배설물 알 수에 의해 비교함으로써 평가하였다.
전 처리 알 수는 일반적으로 배설물 g당 480 내지 1480개의 알(e.p.g.)의 높은 범위였다.
치료 13일 내지 15일후에, 붓기 제형으로 치료한 동물은 치료하지 않은 대조군 그룹과 비교할 때, 알 수가 73%(240g/L 트리클라벤다졸 + 7.5g/L 이버멕틴) 내지 98%(240g/L 트리클라벤다졸 + 15.0g/L 이버멕틴)(산술 평균) 및 94% 내지 >99%(기하 평균)로 감소되었다(표 15 참조).
산술 및 기하 그룹 평균 배설물 알 수를 사용하여 평가한 것으로써 9일째, 및 13, 14 및 15일째의 치료 효능
그룹 치료 EPG 9일째 EPG 13 내지 15일째
산술 데이타
2 IVM 7.5mg/mL + TCBZ 240mg/mL 82.8% 72.8%
3 IVM 10mg/mL + TCBZ 240mg/mL 95.4% 89.1%
4 IVM 15mg/mL + TCBZ 240mg/mL 97.7% 97.5%
기하 데이타
2 IVM 7.5mg/mL + TCBZ 240mg/mL 96.7% 93.9%
3 IVM 10mg/mL + TCBZ 240mg/mL 99.3% 98.3%
4 IVM 15mg/mL + TCBZ 240mg/mL 99.5% 99.7%
IVM-이버멕틴, TCBZ-트리클라벤다졸, epg-그람당 알 수
부검시, 7종류의 기생충 속을 대조군 소의 위장관으로부터 회수하였으며 이의 대략 80%는 쿠페리아 아종의 성충, 미성숙 단계 및 L4 단계로 이루어져 있다. 다른 확인된 위장 선충은 트리쿠리스 아종, 네마토디루스 아종, 오에소파고소뭄 아종, 트리코스트롱길루스 아종, 해몬쿠스 아종 및 오스테르타기아 아종을 포함하며, 이들은 각각 총 알 수의 대략 5% 미만을 구성하였다.
총 모충 수 데이타는, 소장 모충인 쿠페리아 아종 및 성충 네마토디루스 아종이 치료후 제거되기에 가장 어려운 종임을 나타낸다. 효능은 제형에서 이버멕틴의 농도를 증가시킴에 의해 증진되었다.
소장 선충(트리코스트롱길루스 아종 및 쿠페리아 아종)의 성충 및 미성숙 단계에 대한 240g/L의 트리클라벤다졸 및 15.0g/L의 이버멕틴 제형 효능은 90% 이상(산술 및 기하 평균) 및 99% 이상(기하 평균)이며 단, 성충 네마토디루스의 경우에는 49.1%(산술 평균) 및 93%(기하 평균)으로 예외였다.
95% 이상의 효능(기하 및 산술 평균)이 추위 선충(해몬쿠스 아종, 오스테르타기아 오스테르타기아, 트리코스트롱길루스 악세이) 및 대장 선충(오에스파고스토뭄 아종, 트리쿠리스 아종)의 성충 및 미성숙 단계에 대해 달성되었다.
95% 이상의 효능(산술 평균 및 기하 평균)이 추위 선충에 대해 240g/L 트리클라벤다졸과 7.5g/L 이버멕틴, 및 240g/L 트리클라벤다졸과 10g/L의 이버멕틴 제형에 의해 달성되었다(단, 240g/L의 트리클라벤다졸과 10g/L의 이버멕틴 제형으로 처리한 소에서 4 단계 오스테르타기아 유충의 경우에는 예외였다). 소장 선충에 대한 효능은 이버멕틴의 농도가 증가됨에 따라 57.7%에서 99.9% 이상으로 증가하였다.
15g/L 이버멕틴 + 240g/L 트리클라벤다졸 치료된 동물로부터 부검시 회수된 기생충 수의 산술/기하 평균 및 제거율
기생충 종 15g/L 이버멕틴 + 240g/L 트리클라벤다졸
제거 %(AM) 제거%(GM)
성충 미성숙 단계 L4 단계 성충 미성숙 단계 L4 단계
추위
해몬쿠스 아종 96 >99.9 99.1 >99.9
오스테르타기아 아종 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9
트리코스트롱길루스 악세이 >99.9 >99.9
소장
트리코스트롱길루스 아종 >99.9 >99.9
쿠페리아 아종 90.7 94.6 >99.9 99.5 99.5 >99.9
네마토디루스 아종 44.9 93.3
대장
오에스파고스토뭄 아종 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9
트리쿠리스 아종 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9
3개의 혈액 샘플을 또한 치료 5일 전 및 치료 1, 3, 5 및 7일 후에 그룹 2, 3, 4 및 5의 동물로부터 트리클라벤다졸 및 이버멕틴 분석을 취해 수집하였다. 혈장 이버멕틴 Cmax 및 AUC 값은 제형중 농도에 비례하여 증가하였다(표 17 참조).
치료 그룹에 의한 이버멕틴의 성향 요약(평균 +/- 표준편차)
치료 그룹 C max (ng/mL) T max (일) AUC(ng.d/mL)
그룹 2: IVM 7.5mg/mL + TCBZ 240mg/mL 3.75±2.22 3.4±1.7 13.39±5.88
그룹 3: IVM 10mg/mL + TCBZ 240mg/mL 9.00±7.74 3.8±1.1 26.65±22.56
그룹 4: IVM 15mg/mL + TCBZ 240mg/mL 6.95±2.87 3.8±1.1 31.87±17.13
IVM-이버멕틴, TCBZ-트리클라벤다졸
요약:
제공한 투여량(1mL/체중 10kg)에 대해, 제형중 이버멕틴의 농도가 증가함에 따라 혈장 농도 및 효능도 증가하였다. 240g/L 트리클라벤다졸 및 15.0g/L 이버멕틴의 선충 효능은 더욱 높았으며 박멸하기가 어려운 소장 모충인 쿠페리아 아종 및 네마토디루스 아종에 대해 7.5 및 10.0g/L의 이버멕틴을 함유하는 상응하는 제형보다 더욱 일치하였다.
본 발명의 제형은 양 또는 소, 특히 소에 있어서 간 흡충 및 선충과 같은 내부 기생충, 및 외부 기생충에 의해 유발된 질병 및/또는 이들의 체내 침입을 치료하거나, 박멸하거나 또는 예방하고, 특히 간 흡충 및 선충의 체내 침입을 치료하고/하거나, 박멸하고/하거나 예방하는데 있어서 용이하게 사용할 수 있다.
본 발명의 특정 양태가 나열의 목적으로 본원에 기술되었다고 해도, 하기 청구의 범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 각종 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (29)

  1. 수 불용성 벤즈이미다졸, 살리실아닐리드 및 이의 활성 유도체 또는 염 중에서 선택된 제1 활성제와 배합된, 거대환 락톤 또는 이의 활성 유도체 또는 염 중에서 선택된 제 2 활성제를 포함하고, 또한 제형 ℓ당 약 100g 내지 약 400g의 수의학적으로 허용되는 표면활성제; 약 200g 내지 약 750g의 수의학적으로 허용되는 수-혼화성 용매; 및 약 50g 내지 약 350g의 물을 또한 포함하는, 내부 기생충을 박멸하기 위해 동물에게 국소 적용되는 수성 미셀 제형(aqueous micellar formulation).
  2. 제1항에 있어서, 표면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이의 배합물 중에서 선택되는 제형.
  3. 제2항에 있어서, 표면활성제가 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트인 제형.
  4. 제1항에 있어서, 수-혼화성 용매가 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알콜, 글리콜 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 또는 이들 용매 2개 이상의 혼합물 중에서 선택되는 제형.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 글리콜 에테르가 알킬렌 또는 디알킬렌 글리콜 모노알킬 에테르 중에서 선택되는 제형.
  6. 제5항에 있어서, 하나 이상의 글리콜 에테르가 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 중에서 선택된 제형.
  7. 제4항에 있어서, 수-혼화성 용매로서 글리콜 에테르 및 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제형.
  8. 제7항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG 200인 제형.
  9. 제1항에 있어서, 직쇄 음이온성 표면활성제, 완충제 및 이의 혼합물 중에서 선택된 안정화제를 제형 ℓ당 약 5g 내지 약 50g으로 추가로 포함하는 제형.
  10. 제9항에 있어서, 안정화제가 직쇄 알킬 설페이트, 직쇄 알킬 벤젠 설포네이트, 및 포스페이트, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제형.
  11. 제10항에 있어서, 안정화제가 나트륨 도데실 설페이트인 제형.
  12. 제1항에 있어서, 제형 ℓ당 약 100g 내지 약 300g의 표면활성제를 포함하는 제형.
  13. 제1항에 있어서, 제형 ℓ당 약 300g 내지 약 650g의 수-혼화성 용매를 포함하는 제형.
  14. 제1항에 있어서, 제형 ℓ당 수-혼화성 용매로서 액체 폴리에틸렌 글리콜 약 10g 내지 약 100g을 포함하는 제형.
  15. 제13항에 있어서, 제형 ℓ당 하나 이상의 수-혼화성 용매로서 알킬렌 또는 디알킬렌 글리콜 모노알킬 에테르 중에서 선택된 글리콜 에테르 약 450g 내지 약 550g, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 약 20g 내지 약 50g을 포함하는 제형.
  16. 제1항에 있어서, 제형 ℓ당 물 약 150g을 포함하는 제형.
  17. 제1항에 있어서, 제형 ℓ당 벤즈이미다졸 또는 이의 유도체 약 120g 내지 약 300g을 포함하는 제형.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 제1 활성화제가 트리클라벤다졸인 제형.
  19. 제1항에 있어서, 제형 ℓ당 거대환 락톤 약 7.5g 내지 약 20g을 포함하는 제형.
  20. 제19항에 있어서, 제형 ℓ당 거대환 락톤 약 15g을 포함하는 제형.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 거대환 락톤이 이버멕틴인 제형.
  22. 제1항에 있어서, 제형 ℓ당
    약 180g 내지 약 240g의 벤즈이미다졸;
    약 7.5g 내지 약 20g의 거대환 락톤, 또는 이의 활성 유도체 또는 이의 염;
    약 150g 내지 약 250g의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트;
    약 450g 내지 약 550g의 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르;
    약 20g 내지 약 50g의 PEG 200;
    약 10g 내지 약 30g의 나트륨 도데실 설페이트; 및
    약 100g 내지 약 200g의 물을 포함하는 제형.
  23. 제22항에 있어서, ℓ당 약 240g의 트리클라벤다졸 및 약 15g의 이버멕틴을 포함하는 제형.
  24. 제1항 또는 제22항에 따른 미셀 제형을 간 흡충 감염 또는 체내 침입, 선충 감염 또는 체내 침입, 또는 간 흡충 및 선충 둘다의 감염 또는 체내 침입을 포함하는 질병 또는 기생충에 감염된 상태의 포유동물에게 국소 투여함을 포함하여, 당해 포유동물에서 발병 상태 또는 기생충에 감염된 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 포유동물이 소, 양, 염소, 돼지 및 말 중에서 선택되는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 국소 적용이 포유동물의 등의 보다 낮은 부분을 따라 띠(band) 형태로 제형을 적용시킴을 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 제형의 유출을 피하면서 동물 표면 cm2당 활성제의 농도가 최대로 되도록, 당해 제형이 가능한한 작은 부위위에 적용되는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 제형의 띠가 동물의 흉부 척추로부터 시작하여 둔부쪽을 향해 진행하면서 동물 kg당 트리클라벤다졸 약 18mg 내지 약 24mg 및 이버멕틴 약 0.75mg 내지 약 2mg으로 적용되는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 동물 kg당 트리클라벤다졸 약 24mg 및 이버멕틴 약 15mg이 적용되는 방법.
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