JP2006508108A - 表面殺寄生生物処方物および処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
処置される動物の血流中に活性成分を投与することは設計されていなかった。より最近では、家庭用動物(例えば、ヒツジおよびウシ)の血流への特定の活性薬剤(大環状ラクトンが挙げられる)の送達のための殺内寄生生物体用の注ぎ用処方物が開発されており、そしてこれらは、比較的正確な量で動物に対して容易に適用されるという、他の投与形態(例えば、経口ドレンチ(drench)および注射)を超える利点を有する。
1回で容易に適用される表面処方物を用いて、動物(例えば、ヒツジおよびウシ)における内寄生生物(例えば、肝臓吸虫類および線虫)の広い範囲の制御のために、大環状ラクトンと組み合わせたベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドを効率的に動物の血流に送達することが可能な表面処方物を提供することが、本発明の目的である。
大環状ラクトンと組み合わせたベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドが、安定な水性ミセル状組成物中に処方され得、これは、動物に対して表面的に適用される場合、それは、所望される活性成分を動物の血流へ効率的に送達し、そして内寄生生物(例えば、肝臓吸虫類および線虫)によって外寄生に対する効果的な防御を提供することが、驚いたことに現在までに見出されている。
約100g〜約400gの獣医学的に受容可能な界面活性剤;
約200g〜約750gの獣医学的に受容可能な水混和性溶媒;および
約50g〜約350gの水
を含む。
約100g〜約300gのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤;
約300g〜約650gの、アルキレングリコールモノアルキルエーテルもしくはジアルキレングリコールモノアルキルエーテルまたはそれらの組み合わせから選択されるアルキレングリコールエーテル;
約10g〜約100gのポリエチレングリコール;
約5g〜約50gの安定剤;および
約50g〜約350gの水
を含む。
約180g〜約240gのベンゾイミダゾール;
約7.5g〜約20gの大環状ラクトンまたはその活性な誘導体もしくは塩;
約150g〜約250gのポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;
約450g〜約550gのジエチレングリコールモノブチルエーテル;
約20g〜約50gのPEG 200;
約20gのドデシル硫酸ナトリウム;および
約100g〜約200gの水
を含む。
(水性ミセル状処方物)
本発明は、内寄生生物(例えば、肝臓吸虫類および線虫)の効果的な制御のために、ベンゾイミダゾール/サリチルアニリドおよび大環状ラクトンの両方を動物の血流へ効果的に送達するために、疎水性活性薬剤(例えば、ベンゾイミダゾールおよびサリチルアニリド)が、治療量の大環状ラクトンと一緒に表面投与用処方物中に提供され得るという知見に基づく。本研究によって、哺乳動物の血流への活性薬剤の送達の効率は、処方物の適用の表面位置により影響され、活性薬剤が適用される皮膚の領域および/または増大した濃度の活性薬剤を有する処方物の使用を最小にするということもまた見出されている。本発明の処方物は、驚くことに、1以上の大環状ラクトンと組み合わせた増大した濃度のベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドが、表面投与によって哺乳動物の血流へ活性薬剤を効率的に送達するために、単一組成物の中に提供されることを可能にする。
約100g〜400gの獣医学的に受容可能な界面活性剤;
200g〜750gの獣医学的に受容可能な水混和性溶媒;および
約50g〜350gの水
を含む。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Ecoteric(登録商標)シリーズ(Huntsman)のもの)が好ましい。特に好ましいポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの界面活性剤は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Ecoteric(登録商標)T 20)およびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Ecoteric(登録商標)T 80)である。
本発明に従うミセル状処方物は、当業者に公知の方法および技術によって調製され得る。
総体積の80%の水混和性(不燃性)溶媒および界面活性剤を製造容器に入れる。40℃〜75℃に加熱する(可燃性溶媒(例えば、エタノールおよびイソプロパノール)は、主要な水混和性溶媒として加えられようと、または微量成分として加えられようと、室温において用いられるべきである)。
ベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドを、溶解するまで持続的に攪拌および加熱しながら、増やしながら加える。
溶解するまで攪拌しながら、連続的に水を加え、必要に応じて安定剤または色素を加える。
持続的に攪拌しながら、室温まで冷却する。
溶解するまで攪拌しながら、増やしながら大環状ラクトンを加える(可燃性溶媒(例えば、エタノールまたはイソプロパノール)が共溶媒として加えられる場合もまた、ここで加えられるべきである)。
残った溶媒を、体積まで加える。
本発明に従う処方物は、哺乳動物(代表的には、家畜(例えば、ヒツジもしくはウシ))における内寄生生物による疾患もしくは外寄生の処置および/または予防のために、その処方物を哺乳動物の背中に適用することよって用いられ得る。制御され得る重要な疾患/外寄生としては、ヒツジおよびウシにおける肝臓吸虫類、線虫およびシラミ、ならびにウシにおける水牛ハエ(buffalo fly)およびダニが挙げられる。
(工程1)
総体積の80%の水混和性溶媒および界面活性剤を製造容器に入れる。攪拌しながら40℃〜75℃に加熱する。
ベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドを、溶解するまで持続的に攪拌および加熱しながら、増やしながら加える。
溶解するまで攪拌しながら、連続的に水を加え、必要に応じて安定剤または色素を加える。
持続的に攪拌しながら、室温まで冷却する。
溶解するまで攪拌しながら、増やしながら大環状ラクトンを加える。
残った溶媒を、体積まで加える。
(材料および方法)
本発明に従った処方物を、ベンゾイミダゾールおよび大環状ラクトンを哺乳動物(ウシ)の血流に送達するそれらの効力について試験した。そして、それらの薬剤を動物の血流に送達する効力を、標準的な市販のドレンチ(Fasinex 120(登録商標))と実験の溶媒ベースのトリクラベンダゾール/イベルメクチン注ぎ用処方物とによって比較した。
効率的な殺吸虫剤製品の開発のための最初の実行可能性研究は、トリクラベンダゾールのみの薬物動態学的プロフィールに基づいた。ここで留意すべきは、活性薬剤の生物学的利用能は、ドレンチ処置と比較して注ぎ用処方物としての適用の後に常に遅れるけれども、実験処方物についての血液血漿レベルは、現在利用可能な殺吸虫剤(Fasinex(登録商標)120(2日後、トリクラベンダゾール Cmax 16.5μg/mL))を12mg/kg体重の割合で適用したときに生成される最大トリクラベンダゾール血漿レベル(Cmax)を標的としたということであった。
(実施例3.1 濃度効果(一定体積))
表2を参照して、本発明の水性ミセル状処方物においてトリクラベンダゾールおよび/またはイベルメクチンの濃度を変更することは、同じ体積(1mL適用/10kg動物)の処方物中で動物に適用される場合、AUCにおける対応した変化を提供することが示され得る。
表3を参照して、本発明に従う処方物の臨界屠殺効力試験(実施例2による方法;雄雌混合のヘレフォードの離乳したウシ、平均体重およそ200kg、1群につき5頭の動物)において、240g/Lのトリクラベンダゾールを含むが、イベルメクチン濃度が異なる本発明に従う水性ミセル状処方物を、一定のイベルメクチン投与割合(0.5mg/kg)であるが、異なったトリクラベンダゾール投与割合(12〜36mg/kg)において適用した。
処方物Aのサンプル(組成および調製は、実施例1に記載)は、ドデシル硫酸ナトリウムを含み、これを、ねじ蓋で密封された250mLの高密度ポリエチレンボトル中に、4℃、30℃および40℃において貯蔵した。1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月および12ヶ月においてサンプリングし、イベルメクチン含有量およびトリクラベンダゾール含有量について試験した。処方物のトリクラベンダゾール含有量およびイベルメクチン含有量を、UV検出を用いる逆相HPLCに基づく有効な安定性を示す方法を用いて決定した。この結果は、表5において提供され、加速貯蔵条件における処方物の化学的安定性を実証する。事実上、活性成分の分解は、40℃において6ヶ月貯蔵した後でさえも起こらなかった。30℃において12ヶ月貯蔵した後にもなお、測定されるトリクラベンダゾール成分およびイベルメクチン成分の分解はなかった。40℃において12ヶ月貯蔵した後に、イベルメクチン成分の5%未満の分解が起こった。
トリクラベンダゾール 120g
イベルメクチン 5.0g
Teric BL8(登録商標)200g
ベンジルアルコール 30g
水 150g
Brilliant Blue FCF 0.16g
Butyl Di Glysolv(登録商標) およそ485mL(体積まで)
これらのサンプルを、ねじ蓋で密封された250mLの高密度ポリエチレンボトル中に、50℃において貯蔵した。3ヶ月においてサンプリングし、イベルメクチン含有量およびトリクラベンダゾール含有量について試験した。処方物のトリクラベンダゾール含有量およびイベルメクチン含有量を、UV検出を用いる逆相HPLCに基づく有効な安定性を示す方法を用いて決定した。このデータは、表7において提供され、処方物のイベルメクチン成分の安定化が困難なことを説明する。
(材料および方法)
ウシ(代表的には、ヘレフォードまたはヘレフォード交配種)を、自然的にか、または人工的のどちらかで吸虫類および線虫の負荷に感染させ、囲いの中かつ野外実験において用いた。それらを、各々類似の平均体重ならびに吸虫類および線虫の負荷を有する処置群に割り当てた。実験の処置を、バックラインに沿って、背中の中央から臀部に向かって、プラスチックの覆いを取り付けた市販のバックライナーガンを用いて適用し、このプロトコルに従った処方物の正確な送達を確実にした。
効力%=100[1−(T2C1/T1C2)]
ここで、T、C、1および2は、それぞれ、処置された平均寄生虫の卵の数、コントロールの平均寄生虫の卵の数、処置前の平均寄生虫の卵の数および処置後の平均寄生虫の卵の数を言う。
効力%=100(C−T/C)
ここで、TおよびCは、それぞれ処置された平均総寄生虫数、およびコントロールの平均総寄生虫数を言う。
(実施例5.1)
臨界屠殺ペン(pen)効力試験(自然獲得の吸虫類および線虫)は、2つの大きな商業的な群れから選択された雄雌混合のヘレフォードおよびヘレフォード/アンガス交配種の離乳した子ウシを含んだ。、各々の群が、類似した平均および範囲のFasciola hepatica卵数および体重を有するように、これらの動物をランダムに5匹の動物の群に割り当てた。処置の前に、動物を研究畜舎に移動させ、さらなる感染を防いだ。処置において、その動物の体重を測定し、トリクラベンダゾール+イベルメクチンの処方物で処置した。その処置は、異なった投与の体積および活性濃度において注ぎ用で投与した。1つの群の5頭の動物は、未処置のネガティブコントロールとして残した。
2つの臨界屠殺研究を設計し、ウシにおける肝臓吸虫類Fasciola hepaticaの未成熟段階および成体段階、ならびに自然獲得の回虫感染に対する本発明に従う処方物の効力(下を参照のこと)を比較した。Fasciola hepaticaの未成熟段階および成体段階に対する、相加平均に基づいたトリクラベンダゾール+イベルメクチンの注ぎの効力は、それぞれ、70.5%および99.2%であった。試験処方物(群5、実施例5.1、表8)による胃腸の円虫の制御は、屠殺時の総寄生虫数を用いて評価したところ、第四胃、小腸および大腸において見出された線虫について86%〜99.9%(相加平均)であった。
3種の野外実験(糞便中の卵数減少試験)を計画し、実施例5.2において記載の処方物の効力を野外条件下で決定した。60頭のウシを、15の群に分け、1つの群を未処置のコントロールとして残した。Fasciola hepaticaに対する処方物のよい効力は、未処置のコントロールの>90%(AM)と比較した、糞便中の卵数における減少によって評価したところ、処置後14日のすべての試験において報告された。
野外実験を計画し、成体肝臓吸虫類と未成熟肝臓吸虫類との混合自然感染および成体線虫種と未成熟線虫種との混合自然感染に対する以下の処方物の効力を決定した。
効力%=(コントロール群平均−処置群平均)/コントロール群平均×100
処置前のFasciolaおよび円虫の糞便中の卵数は高く、試験の前の平均の円虫の糞便中の卵数は802.7e.p.g.(値域160−6120)であり、平均のFasciolaの糞便中の卵数は46e.p.g.(値域0−1525)であった。蠕虫の5つの属を、群バルクの糞便培養から同定し、それらは、以下を含んだ:Haemonchus spp.、Trichostrongylus spp.、Ostertagia spp.、Cooperia sppおよびOesophagostomum spp.。 Cooperia sppは、0日目〜28日目の未処置のコントロールについて、バルクの糞便培養物の平均70%を構成した。試験の期間にわたる群の相加平均および相乗平均のFasciolaの糞便中の卵数は、表9において提示される。Fasciola hepaticaの良い制御(>90%の効力の相加平均、>97%の効力の相乗平均)を、処置後の7日目、14日目、21日目および28日目においてトリクラベンダゾール+イベルメクチンの注ぎで達成した。相加平均および相乗平均の吸虫類の糞便中の卵数に基づいた処置効力は、表10において提示される。
効率%=(コントロール群平均−処置群平均)/コントロール群平均×100
処置前の円虫の糞便中の卵数は高く、平均の円虫の糞便中の卵数は288e.p.g.(値域40−1320)であった。蠕虫の4つの属を、0日目における群バルクの糞便培養から同定し、それらは、以下を含んだ:Haemonchus spp.、Ostertagia spp.、Cooperia sppおよびOesophagostomum spp.。Cooperia sppは、0日目〜29日目の未処置のコントロールについて、バルクの糞便培養物の平均70%〜80%を構成した。試験の継続期間にわたる群の相加平均および相乗平均の円虫の糞便中の卵数は、表13において提示される。回虫に対するトリクラベンダゾール+イベルメクチンの注ぎの効力は、処置7日目の卵数(相加平均)における最大84%の減少に達した。処置後14日目、21日目および29日目においては78%、59%および63%の減少であった。相加平均および相乗平均の円虫の糞便中の卵数に基づいた処置効力は、表14において提示される。
投与評価の臨界屠殺研究を計画し、実施例5.4に記載の開発中の表面トリクラベンダゾール+イベルメクチン処方物(240g/Lのトリクラベンダゾールおよび7.5g/Lのイベルメクチン)、ならびに実施例1.6に記載の処方F(開発中の表面のトリクラベンダゾール+イベルメクチン処方物)(240g/Lのトリクラベンダゾールおよび10g/Lのイベルメクチンおよび実施例1.7において記載の処方G(開発中の表面のトリクラベンダゾール+イベルメクチン処方物)(240g/Lのトリクラベンダゾールおよび15g/Lのイベルメクチン)の薬物動態および効力を比較した。これらはそれぞれ、胃腸の円虫の混合自然感染に対するものであり、それによりCooperia sppならびに他の線虫の効果的な制御のための処方物中のイベルメクチンの最適濃度を決定する。
Claims (29)
- 水性ミセル状処方物であって、該処方物は、水不溶性ベンゾイミダゾール、サリチルアニリドおよびそれらの活性な誘導体または塩から選択される第1活性薬剤を、大環状ラクトンまたはそれらの活性な誘導体もしくは塩から選択される第2活性薬剤と組み合わせて含み、該処方物は、内部寄生生物の制御のための動物への表面適用用であり、そしてまた、処方物1リットルあたり、以下:
約100g〜約400gの獣医学的に受容可能な界面活性剤;
約200g〜約750gの獣医学的に受容可能な水混和性溶媒;および
約50g〜約350gの水
を含む、処方物。 - 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせから選択される、請求項1に記載の処方物。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートである、請求項2に記載の処方物。
- 前記水混和性溶媒が、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、またはこれらの溶媒のうちの少なくとも2つの混合物から選択される、請求項1のいずれかに記載の処方物。
- 前記グリコールエーテルのうちの1以上が、アルキレングリコールモノアルキルエーテルまたはジアルキレングリコールモノアルキルエーテルから選択される、請求項4に記載の処方物。
- 前記グリコールエーテルのうちの1以上が、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびジエチレングリコールモノブチルエーテルから選択される、請求項5に記載の処方物。
- グリコールエーテルおよび液体ポリエチレングリコールを水混和性溶媒として含む、請求項4に記載の処方物。
- 前記ポリエチレングリコールが、PEG200である、請求項7に記載の処方物。
- 処方物1リットルあたり約5g〜約50gの安定剤をさらに含み、該安定剤が、直鎖状アニオン性界面活性剤、緩衝剤およびそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の処方物。
- 前記安定剤が、直鎖状アルキルスルフェート、直鎖状アルキルベンゼンスルホネートおよびホスフェート、またはそれらの混合物から選択される、請求項9に記載の処方物。
- 前記安定剤が、ドデシル硫酸ナトリウムである、請求項10に記載の処方物。
- 処方物1リットルあたり約100g〜約300gの界面活性剤を含む、請求項1に記載の処方物。
- 処方物1リットルあたり約300g〜約650gの水混和性溶媒を含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記処方物が、処方物1リットルあたり約10g〜約100gの液体ポリエチレングリコールを水混和性溶媒として含む、請求項1に記載の処方物。
- アルキレングリコールモノアルキルエーテルまたはジアルキレングリコールモノアルキルエーテルから選択される約450g〜約550gのグリコールエーテル、および処方物1リットルあたり1以上の水混和性溶媒として約20g〜約50gの液体ポリエチレングリコールを含む、請求項13に記載の処方物。
- 処方物1リットルあたり約150gの水を含む、請求項1に記載の処方物。
- 処方物1リットルあたり約120g〜約300gのベンゾイミダゾールまたはその誘導体を含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記第1活性薬剤が、トリクラベンダゾールである、請求項16または請求項17に記載の処方物。
- 処方物1リットルあたり約7.5g〜約20gの大環状ラクトンを含む、請求項1に記載の処方物。
- 処方物1リットルあたり約15gの大環状ラクトンを含む、請求項19に記載の処方物。
- 前記大環状ラクトンがイベルメクチンである、請求項19または請求項20に記載の処方物。
- 処方物1リットルあたり、以下:
約180g〜約240gのベンゾイミダゾール;
約7.5g〜約20gの大環状ラクトンまたはその活性な誘導体もしくは塩;
約150g〜約250gのポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;
約450g〜約550gのジエチレングリコールモノブチルエーテル;
約20g〜約50gのPEG200;
約10g〜約30gのドデシル硫酸ナトリウム;および
約100g〜約200gの水
を含む、請求項1に記載の処方物。 - 1リットルあたり約240gのトリクラベンダゾールおよび約15gのイベルメクチンを含む、請求項22に記載の処方物。
- 哺乳動物における罹病した状態または寄生生物体に外寄生された状態を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に、請求項1または請求項22に記載のミセル状処方物を表面投与する工程であって、ここで、該罹病した状態または寄生生物体に外寄生された状態は、哺乳動物における肝臓吸虫類の感染もしくは外寄生、線虫の感染もしくは外寄生、または肝臓吸虫類および線虫の両方の感染もしくは外寄生を含む、方法。
- 前記哺乳動物が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタおよびウマから選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記表面適用が、前記哺乳動物の背中の下部分に沿ったバンド中での前記処方物の適用を包含する、請求項24に記載の方法。
- 前記処方物が、該処方物の流出を回避して、動物表面1cm2あたりの活性薬剤の濃度を最大にしながらも、前記哺乳動物に可能な限り小さな領域上に適用される、請求項26に記載の方法。
- 前記処方物のバンドが、前記動物の胸椎から始まって臀部に向かって進んで適用され、そして動物1キログラム当り約18mg〜約24mgのトリクラベンダゾールおよび約0.75mg〜約2mgのイベルメクチンが適用される、請求項26に記載の方法。
- 動物1キログラムあたり約24mgのトリクラベンダゾールおよび約15mgのイベルメクチンが適用される、請求項28に記載の方法。
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