JP2011105765A - 表面殺寄生生物処方物および処置方法 - Google Patents

表面殺寄生生物処方物および処置方法 Download PDF

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Abstract

【課題】１回で容易に適用される表面処方物を用いて、動物における内寄生生物（例えば、肝臓吸虫類および線虫）の広い範囲の制御のために、大環状ラクトンと組み合わせたベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドを効率的に動物の血流に送達することが可能な表面処方物を提供すること。
【解決手段】水性ミセル状処方物であって、該処方物は、水不溶性ベンゾイミダゾール、サリチルアニリドおよびそれらの活性な誘導体または塩から選択される第１活性薬剤を、大環状ラクトンまたはそれらの活性な誘導体もしくは塩から選択される第２活性薬剤と組み合わせて含み、該処方物は、内部寄生生物の制御のための動物への表面適用用であり、そしてまた、処方物１リットルあたり、約１００ｇ〜約４００ｇの獣医学的に受容可能な界面活性剤；約２００ｇ〜約７５０ｇの獣医学的に受容可能な水混和性溶媒；および約５０ｇ〜約３５０ｇの水を含む、処方物。
【選択図】なし

Description

本発明は、内寄生生物体および／または外寄生生物体の防除用の、大環状ラクトンと一緒でのベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドの家畜への投与のための処方物、このような処方物を家畜に投与するための方法、ならびに家畜における疾患または寄生生物感染を制御および／または予防するための方法に関する。
家畜における疾患または寄生生物体感染の処置および／または予防のための有効成分（例えば、治療物質、予防物質および／または生体活性物質）を含む多数の処方物が公知である。このような処方物としては、経口投与のための錠剤および溶液、注射可能溶液、処理された首輪および耳タグ、ならびに表面（ｔｏｐｉｃａｌ）手段（注ぎ用（ｐｏｕｒ−ｏｎ）処方物およびスポット用（ｓｐｏｔ−ｏｎ）処方物が挙げられる）が挙げられる。
初期のこのような処方物の多くは、外寄生生物体関連状態の表面処理／予防を意図しており、動物の皮膚および／または毛髪表面上に活性成分を広げるために設計されており、処置される動物の血流中に活性成分を投与することは設計されていなかった。より最近では、家庭用動物（例えば、ヒツジおよびウシ）の血流への特定の活性薬剤（大環状ラクトンが挙げられる）の送達のための殺内寄生生物体用の注ぎ用処方物が開発されており、そしてこれらは、比較的正確な量で動物に対して容易に適用されるという、他の投与形態（例えば、経口ドレンチ（ｄｒｅｎｃｈ）および注射）を超える利点を有する。
殺内寄生生物体処置のための公知の注ぎ用処方物およびスポット用処方物は、一般に、有効成分を動物へと投与するために、非水性送達系を利用する。なぜなら、目的の活性成分（特に、大環状ラクトン、レバミゾール塩基、ベンゾイミダゾール）は、実質的に水不溶性であり、そしてこの殺寄生生物が全身吸収されるためには、この殺寄生生物剤の溶解が必要であると考えられたからである。
市販の殺外寄生生物体製品は、溶媒ベースの処方物および水性ベースの処方物の両方として入手可能である。水不溶性活性剤は、水性懸濁注ぎ用処方物（例えば、ヒツジ上のシラミの処置のためのデルタメトリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ）（合成ピレスロイド）（Ｃｌｏｕｔ Ｓ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）およびウシ上のシラミの処置のためのデルタメトリン（Ｃｏｏｐｅｒｓ（登録商標）Ｅａｓｙ Ｄｏｓｅ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ならびにヒツジ上のシラミ用のジフルベンズロン（ｄｉｆｌｕｂｅｎｚｕｒｏｎ）（昆虫増殖調節剤、すなわちＩＧＲ）（Ｍａｇｎｕｍ ＩＧＲ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ））として処方されている。これらの処置は、皮膚層を通っての活性剤の低い浸透性を反映した、処置後の組織に見出される低レベルの活性剤によって特徴付けられる。ヒツジ上のシラミ制御のための、水不溶性ＩＧＲであるトリフルムロンを含む溶媒ベースの処方物（例えば、Ｚａｐｐ（登録商標）Ｂａｙｅｒ）もまた入手可能である。水性ベースの処方物に対して等価な投与割合では、これらの溶媒ベースの処方物は、処置直後に、より高度の組織残存物をもたらす。このことは、水不溶性活性剤が処方物中に溶解された場合に、この水不溶性活性剤がより容易に全身吸収されるという主張を支持する。
「水不溶性」によって、有効量の殺内寄生生物剤が、商業的に実行可能な用量の水ベースの注ぎ用処方物中に溶解されるには水溶解性が不十分であることを意味する。実用的には、ある用量の注ぎ用処方物は、１．０ｍＬ／１０ｋｇ体重（適用を容易にするため、および流出を予防するため）よりも多いべきではない。この割合では、５００ｋｇの動物は、５０ｍＬの用量を受け、それゆえ、２．０ｍＬ／１０ｋｇ用量は実用的ではない。なぜなら、多くの動物は、５００ｋｇよりも重いからである。
ベンゾイミダゾールおよび大環状ラクトンは、家畜の多数の重要な内寄生生物体（肝臓寄生生物体Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａおよび線虫（例えば、Ｃｏｏｐｅｒｉａ種、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ種およびＴｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ種）によって引き起こされる、ヒツジおよびウシにおいて最もよく認識されている、急性または慢性の肝臓吸虫類疾患が挙げられる）の処置または予防のための重要なクラスの薬剤である。
トリクラベンダゾール（ｔｒｉｃｌａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）は、特に有効なベンゾイミダゾールであり、そして全ての段階のＦａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａに対して現在利用可能な、最も有効な薬物であり、肝臓を通って移動する早期の未成熟吸虫類および未成熟吸虫類、ならびに胆管中の生体吸虫類を破壊する。
サリチルアニリド化合物は、内寄生生物（特に、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ、および線虫（例えば、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ種））の制御のための、別の重要なクラスの薬剤を形成する。サリチルアニリドオキシクロザニド（オキシクロザニド）は、ウシの腸に移動している成体肝臓吸虫類（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）および未成熟Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｎｅ、ならびに瘤胃および第二胃における若い吸虫類に対して有効である。オキシクロザニド（オキシクロザニド）は、水に非常に不溶性であり、そして動物に対して、経口投与によって、水性懸濁処方物中で投与される。
アベルメクチン、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）を含む商業的殺内外寄生生物体（ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ）注ぎ用製品（Ｐａｒａｍａｘ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ，Ｉｖｏｍｅｃ（登録商標）Ｃａｔｔｌｅ Ｐｏｕｒ−Ｏｎ，Ｍｅｒｉａｌ）、モキシデクチン（モキシデクチン）を含む商業的殺内外寄生生物体注ぎ用製品（Ｃｙｄｅｃｔｉｎ（登録商標），Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ）およびドラメクチン（ドラメクチン）を含む商業的殺内外寄生生物体注ぎ用製品（Ｄｅｃｔｏｍａｘ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）は、多数の内寄生生物体および外寄生生物体（例えば、シラミ、ハエおよびダニ）制御または予防のためにウシの処置のために現在入手可能である。しかし、これらの処方物は動物において有効成分の有効血液濃度を達成するため、および同じ処置効力を達成するために、代表的には少なくとも２倍多い経口ドレンチ割合を必要とする。例えば、イベルメクチンのウシ用経口溶液（Ｉｖｏｍｅｃ（登録商標）Ｏｒａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｔｔｌｅ，Ｍｅｒｉａｌ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄにおいて登録）は、２００マイクログラムイベルメクチン／ｋｇ体重の用量割合を有し、一方、Ｉｖｏｍｅｃ（登録商標）Ｃａｔｔｌｅ Ｐｏｕｒ−Ｏｎは、５００マイクログラムイベルメクチン／ｋｇ体重の用量割合を有する。
駆虫薬（例えば、トリクラベンダゾール）を用いたウシにおける肝臓吸虫類の処置は、一般的に、商業的製品（例えば、Ｆａｓｉｎｅｘ（登録商標）１２０（１２０ｇ／Ｌ トリクラベンダゾール，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を用いて経口ドレンチによって、および注射（ウシ用Ｉｖｏｍｅｃ（登録商標）Ｐｌｕｓ Ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎであり、成体肝臓吸虫類も制御するＭｅｒｉａｌ）によって行われる。
サリチルアニリド誘導体の注ぎ用処方物またはスポット用処方物は、現在利用可能ではなく、通常は経口ドレンチにより家畜へ投与される。
内寄生生物および外寄生生物に対する広い範囲の防御を提供するために、経口投与ではなく、１回の便利な表面適用によって動物の血流に対して、大環状ラクトンと組み合わせた水不溶性化合物（例えば、ベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリド）の効率的な送達することが強く所望される。
「効率的な送達」によって、その活性薬剤が、通常の経口投与割合の約２倍までの経口投与割合に近い割合において投与され、有効血液濃度および等価な効力を与えることを意味する。
特許文献１（国際公開番号ＷＯ００／６１０６８（ＰＣＴ／ＮＺ００／０００５３））は、必要に応じて大環状ラクトンと組み合わせたトリクラベンダゾールであって、少なくとも１つの溶媒中に溶解しており、好ましくは、肝臓吸虫類の制御のための注ぎ用処方物として投与される、トリクラベンダゾールを開示する。しかし、提供された効力データ（低い自然感染吸虫類チャレンジ平均２０に基づく）は、その処方物が、等価な効力を与えるために、標準経口ドレンチの割合の２．５倍の用量において適用されたことを示す。記載された溶媒のうちの２つ（キシレンおよびトルエン）はまた、引火性が非常に高い。報告された処方物のトリクラベンダゾール含有量は、室温における３４５日の貯蔵の後に、最初のアッセイよりも７．５％低いが、一方、アバメクチン含有量における減少はない。イベルメクチンの溶媒ベースの処方物は、適当に安定化されない限り、素早く分解し得る。
寄生生物の制御のための、サリチルアニリドクロサンテルと大環状ラクトンイベルメクチンとの溶媒ベースの表面投与処方物は、特許文献２（米国特許第６，３４０，６７２号）に記載されている。この文書の実施例において記載される活性薬剤の最大濃度は、イベルメクチンについて０．５％ｗ／ｖであり、クロサンテルについて５％ｗ／ｖである。これらの濃度において、（実用的な観点から）受容できない大きな体積の処方物は、これらの活性薬剤の有効血液濃度を達成するために、動物に注がれる必要がある。
特許文献３（ＷＯ ００／７４４８９（ＰＣＴ／ＮＺ００／０００８７））は、生物致死性組成物を開示し、それには、乳化剤を用いて安定化された油中水型（大豆）乳濁液である注ぎ用処方物を含む。その処方物は、水不溶性駆虫薬、レバミゾール（塩酸塩として）、および大環状ラクトン（アバメクチンまたはイベルメクチン）、必要に応じてベンゾイミダゾール（オクフェンダゾール（ｏｘｆｅｎｄａｚｏｌｅ））との組み合わせを含む。この文書に開示される処方物において、ごく低いレベルのベンゾイミダゾール（経口ドレンチ処方物において５％ｗ／ｖまでのオクフェンダゾール）が存在し、ベンゾイミダゾール（２．２６％ｗ／ｖ オクフェンダゾール）および大環状ラクトン（０．１％ｗ／ｖ アバメクチン）を含有するただ１つの注ぎ用処方物が開示される。この注ぎ用処方物は、ウシの血流に経口ドレンチ投与と同様の効率でレバミゾールを送達するように記載される一方、大環状ラクトンおよびベンゾイミダゾールは、低い効率で送達され、商業的に非実用的な体積のこの処方物が、これらの活性剤の有効血液濃度を達成するために動物へ適用されることが必要とされる。
国際公開第００／６１０６８号パンフレット 米国特許第６，３４０，６７２号明細書 国際公開第００／７４４８９号パンフレット
（発明の目的）
１回で容易に適用される表面処方物を用いて、動物（例えば、ヒツジおよびウシ）における内寄生生物（例えば、肝臓吸虫類および線虫）の広い範囲の制御のために、大環状ラクトンと組み合わせたベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドを効率的に動物の血流に送達することが可能な表面処方物を提供することが、本発明の目的である。
（発明の要旨）
大環状ラクトンと組み合わせたベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドが、安定な水性ミセル状組成物中に処方され得、これは、動物に対して表面的に適用される場合、それは、所望される活性成分を動物の血流へ効率的に送達し、そして内寄生生物（例えば、肝臓吸虫類および線虫）によって外寄生に対する効果的な防御を提供することが、驚いたことに現在までに見出されている。
従って、本発明は、ベンゾイミダゾール、サリチルアニリドおよびそれらの活性な誘導体または塩から選択される第１活性薬剤を、大環状ラクトンまたはそれらの活性な誘導体または塩から選択される第２活性薬剤と組み合わせて含む水性ミセル状処方物を提供し、この処方物は、内部寄生生物の制御のための動物への表面適用用であり、そしてまた、処方物１リットルあたり、以下：
約１００ｇ〜約４００ｇの獣医学的に受容可能な界面活性剤；
約２００ｇ〜約７５０ｇの獣医学的に受容可能な水混和性溶媒；および
約５０ｇ〜約３５０ｇの水
を含む。
驚いたことに、本発明の水性ミセル状処方物の安定性が、アニオン性界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））および／または緩衝剤（例えば、可溶性ホスフェートおよび／または二塩基性ホスフェート）から選択される安定剤を含むことにより改善され得ることもまた、見出されている。
従って、本発明の好ましい局面において、水性ミセル状処方物は、アニオン性界面活性剤もしくは緩衝剤、またはそれらの混合物から選択される安定剤を含む。好ましくは、その安定剤は、直鎖状アルキルスルフェート（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）もしくは１以上のホスフェート／二塩基性ホスフェート、またはそれらの混合物である。
好ましい実施形態において、大環状ラクトンと組み合わせたベンゾイミダゾールを含む水性ミセル状処方物が提供され、この処方物は内部寄生生物の制御のための動物への表面適用用であり、そしてまた、処方物１リットルあたり、以下：
約１００ｇ〜約３００ｇのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤；
約３００ｇ〜約６５０ｇの、アルキレングリコールモノアルキルエーテルもしくはジアルキレングリコールモノアルキルエーテルまたはそれらの組み合わせから選択されるアルキレングリコールエーテル；
約１０ｇ〜約１００ｇのポリエチレングリコール；
約５ｇ〜約５０ｇの安定剤；および
約５０ｇ〜約３５０ｇの水
を含む。
この実施形態の特定の好ましい局面において、その処方物は、処方物１リットルあたり、以下：
約１８０ｇ〜約２４０ｇのベンゾイミダゾール；
約７．５ｇ〜約２０ｇの大環状ラクトンまたはその活性な誘導体もしくは塩；
約１５０ｇ〜約２５０ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
約４５０ｇ〜約５５０ｇのジエチレングリコールモノブチルエーテル；
約２０ｇ〜約５０ｇのＰＥＧ ２００；
約２０ｇのドデシル硫酸ナトリウム；および
約１００ｇ〜約２００ｇの水
を含む。
本発明はまた、哺乳動物における罹病した状態または寄生生物体に外寄生された状態を処置または予防する方法であって、この方法は、この哺乳動物に、本発明に従ってミセル状処方物を表面投与する工程を包含する方法も、提供する。
代表的には、罹病した状態または外寄生された状態は、肝臓吸虫類（例えば、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａによって引き起こされる）、および線虫（例えば、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、ＴｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓおよびＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ種）またはそれらの組み合わせに関する。
さらにより代表的には、処置されるか、または予防される罹病した状態もしくは外寄生された状態は、ウシまたはヒツジ（より代表的には、ウシ）の疾患もしくは外寄生された状態である。
驚いたことに、この処方物の表面投与の領域の位置および大きさが、皮膚を超えた血流への活性薬剤の浸透の効率のために重要であることが見出された。
従って、処置の方法の好ましい局面において、その処方物は、前記哺乳動物の背中の下部分に沿ったバンド中で適用される。
好ましくは、動物の血流への活性薬剤の送達の効率を最大にするために、その処方物は処方物の流出を回避しながらも、この動物に可能な限り小さな領域上に適用されて、その結果、動物表面１ｃｍ２あたりの活性薬剤の濃度を最大にする。
処置の方法の別の好ましい局面において、その処方物は、動物の背中に噴霧される。
処置される動物がウシの場合、その処方物は、好ましくは背中の平らな部分に対して適用され、代表的には、動物の下の３分の１であり、そして最も代表的には、その動物の胸椎から始まって臀部に向かって進んで適用される。代表的には、約２４ｍｇのベンゾイミダゾール／サリチルアニリドおよび約１．５ｍｇの大環状ラクトンが、動物１キログラムあたり適用される。代表的には、適用される処方物のバンドは、約５ｃｍ〜約１５ｃｍの幅であり、動物の大きさに依存して、約２０ｃｍ〜約４０ｃｍの長さである。さらにより代表的には、その処方物は、動物の背中に噴霧され、動物の背中に対する噴霧の供給源の高さは、約５ｃｍ〜１０ｃｍに維持される。
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する：
（項目１）
水性ミセル状処方物であって、該処方物は、水不溶性ベンゾイミダゾール、サリチルアニリドおよびそれらの活性な誘導体または塩から選択される第１活性薬剤を、大環状ラクトンまたはそれらの活性な誘導体もしくは塩から選択される第２活性薬剤と組み合わせて含み、該処方物は、内部寄生生物の制御のための動物への表面適用用であり、そしてまた、処方物１リットルあたり、以下：
約１００ｇ〜約４００ｇの獣医学的に受容可能な界面活性剤；
約２００ｇ〜約７５０ｇの獣医学的に受容可能な水混和性溶媒；および
約５０ｇ〜約３５０ｇの水
を含む、処方物。
（項目２）
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせから選択される、項目１に記載の処方物。
（項目３）
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートである、項目２に記載の処方物。
（項目４）
前記水混和性溶媒が、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、またはこれらの溶媒のうちの少なくとも２つの混合物から選択される、項目１のいずれかに記載の処方物。
（項目５）
前記グリコールエーテルのうちの１以上が、アルキレングリコールモノアルキルエーテルまたはジアルキレングリコールモノアルキルエーテルから選択される、項目４に記載の処方物。
（項目６）
前記グリコールエーテルのうちの１以上が、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびジエチレングリコールモノブチルエーテルから選択される、項目５に記載の処方物。
（項目７）
グリコールエーテルおよび液体ポリエチレングリコールを水混和性溶媒として含む、項目４に記載の処方物。
（項目８）
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ２００である、項目７に記載の処方物。
（項目９）
処方物１リットルあたり約５ｇ〜約５０ｇの安定剤をさらに含み、該安定剤が、直鎖状アニオン性界面活性剤、緩衝剤およびそれらの混合物から選択される、項目１に記載の処方物。
（項目１０）
前記安定剤が、直鎖状アルキルスルフェート、直鎖状アルキルベンゼンスルホネートおよびホスフェート、またはそれらの混合物から選択される、項目９に記載の処方物。
（項目１１）
前記安定剤が、ドデシル硫酸ナトリウムである、項目１０に記載の処方物。
（項目１２）
処方物１リットルあたり約１００ｇ〜約３００ｇの界面活性剤を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１３）
処方物１リットルあたり約３００ｇ〜約６５０ｇの水混和性溶媒を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１４）
前記処方物が、処方物１リットルあたり約１０ｇ〜約１００ｇの液体ポリエチレングリコールを水混和性溶媒として含む、項目１に記載の処方物。
（項目１５）
アルキレングリコールモノアルキルエーテルまたはジアルキレングリコールモノアルキルエーテルから選択される約４５０ｇ〜約５５０ｇのグリコールエーテル、および処方物１リットルあたり１以上の水混和性溶媒として約２０ｇ〜約５０ｇの液体ポリエチレングリコールを含む、項目１３に記載の処方物。
（項目１６）
処方物１リットルあたり約１５０ｇの水を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１７）
処方物１リットルあたり約１２０ｇ〜約３００ｇのベンゾイミダゾールまたはその誘導体を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１８）
前記第１活性薬剤が、トリクラベンダゾールである、項目１６または項目１７に記載の処方物。
（項目１９）
処方物１リットルあたり約７．５ｇ〜約２０ｇの大環状ラクトンを含む、項目１に記載の処方物。
（項目２０）
処方物１リットルあたり約１５ｇの大環状ラクトンを含む、項目１９に記載の処方物。
（項目２１）
前記大環状ラクトンがイベルメクチンである、項目１９または項目２０に記載の処方物。
（項目２２）
処方物１リットルあたり、以下：
約１８０ｇ〜約２４０ｇのベンゾイミダゾール；
約７．５ｇ〜約２０ｇの大環状ラクトンまたはその活性な誘導体もしくは塩；
約１５０ｇ〜約２５０ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
約４５０ｇ〜約５５０ｇのジエチレングリコールモノブチルエーテル；
約２０ｇ〜約５０ｇのＰＥＧ２００；
約１０ｇ〜約３０ｇのドデシル硫酸ナトリウム；および
約１００ｇ〜約２００ｇの水
を含む、項目１に記載の処方物。
（項目２３）
１リットルあたり約２４０ｇのトリクラベンダゾールおよび約１５ｇのイベルメクチンを含む、項目２２に記載の処方物。
（項目２４）
哺乳動物における罹病した状態または寄生生物体に外寄生された状態を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に、項目１または項目２２に記載のミセル状処方物を表面投与する工程であって、ここで、該罹病した状態または寄生生物体に外寄生された状態は、哺乳動物における肝臓吸虫類の感染もしくは外寄生、線虫の感染もしくは外寄生、または肝臓吸虫類および線虫の両方の感染もしくは外寄生を含む、方法。
（項目２５）
前記哺乳動物が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタおよびウマから選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記表面適用が、前記哺乳動物の背中の下部分に沿ったバンド中での前記処方物の適用を包含する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記処方物が、該処方物の流出を回避して、動物表面１ｃｍ２あたりの活性薬剤の濃度を最大にしながらも、前記哺乳動物に可能な限り小さな領域上に適用される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記処方物のバンドが、前記動物の胸椎から始まって臀部に向かって進んで適用され、そして動物１キログラム当り約１８ｍｇ〜約２４ｍｇのトリクラベンダゾールおよび約０．７５ｍｇ〜約２ｍｇのイベルメクチンが適用される、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
動物１キログラムあたり約２４ｍｇのトリクラベンダゾールおよび約１５ｍｇのイベルメクチンが適用される、項目２８に記載の方法。
本明細書で用いられるとき、用語「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、罹病した状態もしくは症状または外寄生された状態もしくは症状を治療するか、あるいはさもなければ、どんな方法であれ、疾患／外寄生または他の所望されない症状の進行を予防するか、妨げるか、遅らせるか、または無効にする任意の用途およびすべての用途をいう。「外寄生」および相当する派生語は、内寄生生物および／または外寄生生物による外寄生に関する。
「有効量」は、本明細書で言われるとき、所望される効果を提供するために適切な非毒性の治療量の活性薬剤または予防量の活性薬剤を含む。「有効量」は、被験体毎に異なり、たくさんの因子（例えば、投与される特定の薬剤、処置される状態の型および／または重症度、処置される種、被験体の体重、年齢、および一般的状態、ならびに投与形態）のうちの１つ以上に依存する。任意のある場合について、適切な「有効量」は、当業者によって、慣習的な実験を用いるだけで決定され得る。多くの公知の活性薬剤について、広範な文献もまた、例えば、製造カタログ、インターネット、科学学術誌、および特許文献を通じて利用可能であり、それらは、標的動物に対する投与についての有効量を含む。
代表的には、「有効量」は、１以上の以下のものをもたらすために十分な活性薬剤の量を言及する：疾患／外寄生の程度における後転／減少；疾患／外寄生の増殖もしくは進行の阻害；疾患／外寄生の増殖もしくは進行の休止；疾患／外寄生の予防；疾患／外寄生が課す不快感の軽減；または疾患を有する動物の寿命の延長。
本明細書で用いられるとき、用語「約」は、処方物の成分濃度の文脈において、代表的には、言及した値の＋／−５％を意味し、より代表的には言及した値の＋／−４％、より代表的には言及した値の＋／−３％、より代表的には言及した値の＋／−２％、さらにより代表的には言及した値の＋／−１％、およびさらにより代表的には言及した値の＋／−０．５％を意味する。
本明細書で用いられるとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「主に含むが、必ずしも単独でない」ことを意味する。単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の変形物（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）は、対応して類似の意味を有する。
（発明の詳細な説明）
（水性ミセル状処方物）
本発明は、内寄生生物（例えば、肝臓吸虫類および線虫）の効果的な制御のために、ベンゾイミダゾール／サリチルアニリドおよび大環状ラクトンの両方を動物の血流へ効果的に送達するために、疎水性活性薬剤（例えば、ベンゾイミダゾールおよびサリチルアニリド）が、治療量の大環状ラクトンと一緒に表面投与用処方物中に提供され得るという知見に基づく。本研究によって、哺乳動物の血流への活性薬剤の送達の効率は、処方物の適用の表面位置により影響され、活性薬剤が適用される皮膚の領域および／または増大した濃度の活性薬剤を有する処方物の使用を最小にするということもまた見出されている。本発明の処方物は、驚くことに、１以上の大環状ラクトンと組み合わせた増大した濃度のベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドが、表面投与によって哺乳動物の血流へ活性薬剤を効率的に送達するために、単一組成物の中に提供されることを可能にする。
この処方物は、水性ミセル状組成物であって、増大したレベルの活性薬剤を含み、この処方物１リットルあたり、以下：
約１００ｇ〜４００ｇの獣医学的に受容可能な界面活性剤；
２００ｇ〜７５０ｇの獣医学的に受容可能な水混和性溶媒；および
約５０ｇ〜３５０ｇの水
を含む。
有利に、この界面活性剤は、非イオン性であり、そして、ソルビタンエステル、ポリオキシアルキル化ソルビタンエステル、ポリオキシアルキル化アルキルエーテル、ポリオキシアルキル化脂肪アルコール、ポリオキシアルキル化脂肪酸、ポリアルキレングリコールエステル、ヒマシ油のポリオキシアルキル化誘導体、ポリグリセロールエステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー；アミンエトキシレート；アルキルフェノールエトキシレート；アルキル多糖類； またはその組み合わせから選択される一方、界面活性剤は、直鎖状アルキルベンゼンスルホネート；Ｃ１２〜Ｃ１６アルコールスルフェート；Ｃ１２アルコキシポリエタンオキシスルフェート；アルキルホスフェートおよびホスホネートまたはそれらの組み合わせから選択されるアニオン性界面活性剤であり得るか、またはこれらを含み得る。
好ましい界面活性剤は、ポリオキシアルキル化脂肪アルコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルもしくはポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルまたはそれらの組み合わせから選択され、そして特に好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタン一脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルである。
一般に、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｅｃｏｔｅｒｉｃ（登録商標）シリーズ（Ｈｕｎｔｓｍａｎ）のもの）が好ましい。特に好ましいポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｅｃｏｔｅｒｉｃ（登録商標）Ｔ ２０）およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｅｃｏｔｅｒｉｃ（登録商標）Ｔ ８０）である。
代表的には、ポリオキシ化脂肪アルコールは、天然アルコールまたは合成アルコールのポリアルキレンオキシド誘導体、および合成アルコールのポリアルキレンオキシド誘導体であり、例えば、Ｔｅｒｉｃ（登録商標）シリーズ（Ｈｕｎｔｓｍａｎ）によって提供されるものが好ましい。特に好ましいのは、Ｔｒｉｃ（登録商標）ＢＬ８である。
一般には、処方物において用いられる界面活性剤の量は、処方物の総量に基づいて、約１００ｇ／Ｌ〜約４００ｇ／Ｌ、代表的には約１００ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、より代表的には約１５０ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、さらにより代表的には約１５０ｇ／Ｌ〜約２５０ｇ、およびさらにより代表的には約１７５ｇ／Ｌ〜約２２５ｇ／Ｌの界面活性剤の範囲であり、好ましくは約２００ｇ／Ｌである。
その水混和性溶媒は、エタノール；イソプロパノール；ベンジルアルコール；グリコールエーテル；液体ポリオキシエチレングリコール；またはこれらの溶媒のうちの少なくとも２つの混合物から選択され得る。
特に好ましい水混和性溶媒は、グリコールエーテルであり、特に液体ポリエチレングリコールと組み合わせたグリコールエーテルある。特に好ましいポリエチレングリコールは、ＰＥＧ ２００である。
一般に、そのグリコールエーテルは、アルキレングリコールアルキルエーテルであり、これとしては、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル（Ｇｌｙｓｏｌｖ ＰＭ（登録商標）、Ｈｕｎｔｓｍａｎ）、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｅｔｈｙｌ ｄｉ Ｇｌｙｓｏｌｖ（登録商標）、Ｈｕｎｔｓｍａｎ）、ジエチレングリコールモノブチルエーテル（Ｂｕｔｙｌ ｄｉ Ｇｌｙｓｏｌｖ（登録商標）またはＢｕｔｙｌ Ｄｉｇｏｌ（登録商標）、Ｈｕｎｔｓｍａｎ）、およびジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。特に好ましいグリコールエーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｅｔｈｙｌ ｄｉ Ｇｌｙｓｏｌｖ（登録商標））および／またはジエチレングリコールモノブチルエーテル（Ｂｕｔｙｌ ｄｉ Ｇｌｙｓｏｌｖ（登録商標）またはＢｕｔｙｌ Ｄｉｇｏｌ（登録商標））である。
一般に、処方物において用いられる水混和性溶媒の量は、処方物の総量に基づいて、約２００ｇ／Ｌ〜約７５０ｇ／Ｌ、代表的には約３００ｇ／Ｌ〜約６５０ｇ／Ｌ、より代表的には約３００ｇ／Ｌ〜約５５０ｇ／Ｌおよびさらにより代表的には約４００ｇ／Ｌ〜約５５０ｇ／Ｌ、好ましくは約４５０ｇ／Ｌ〜約５５０ｇ／Ｌの範囲であるが、用いられる特定の溶媒およびミセル状処方物に含まれる活性薬剤の量に依存して異なる。
本発明の好ましい局面に従って、その処方物がグリコールエーテルと液体ポリエチレングリコールとの両方を含む場合、処方物において用いられるグリコールエーテルの量は、処方物の総量に基づいて、代表的には約３５０ｇ／Ｌ〜約６５０ｇ／Ｌ、より代表的には約４００ｇ／Ｌ〜約６００ｇ／Ｌおよびさらにより代表的には約４５０ｇ／Ｌ〜約５５０ｇ／Ｌ、好ましくは約４５０ｇ／Ｌ〜約５００ｇ／Ｌの範囲である。処方物において用いられる液体ポリエチレングリコールの量は、処方物の総量に基づいて、代表的には約１０ｇ／Ｌ〜約１００ｇ／Ｌ、より代表的には約２０ｇ／Ｌ〜約７０ｇ／Ｌ、さらにより代表的には約２０ｇ／Ｌ〜約５０ｇ／Ｌの範囲であり、好ましくは約３０ｇ／Ｌである。
一般に、処方物において用いられる水の量は、処方物の総量に基づいて、約５０ｇ／Ｌ〜約３５０ｇ／Ｌ、代表的には約１００ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、より代表的には約１００ｇ／Ｌ〜約２５０ｇ／Ｌ、およびさらにより代表的には約１５０ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌの範囲であり、好ましくは約１５０ｇ／Ｌである。
適切なベンゾイミダゾールの例としては、以下が挙げられる：２−（４−チアゾリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（チアベンダゾールとして公知）；［５−（プロピルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルバミン酸メチルエステル（アルベンダゾールとして公知）；［５−（プロピルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルバミン酸メチルエステル（アルベンダゾールスルホキシド（ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）またはアルベンダゾールオキシド（ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ
ｏｘｉｄｅ）として公知）；［２−（４−チアゾリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸１−メチルエチルエステル（カンベンダゾール（ｃａｍｂｅｎｄａｚｏｌｅ）として公知）；［５−（フェニルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルバミン酸メチルエステル（フェンベンダゾールとして公知）；（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル（メベンダゾールとして公知）；［５−（フェニルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルバミン酸メチルエステル（オクフェンダゾールとして公知）；（５−プロポキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル（オキシベンダゾール（ｏｘｉｂｅｎｄａｚｏｌｅ）として公知）；［５−（Ｎ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルバミン酸メチルエステル（パーベンダゾールとして公知）；メチル５−シクロプロピルカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバメート（シクロロベンダゾール（ｃｙｃｌｏｂｅｎｄａｚｏｌｅ）として公知）；メチル５−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバメート（フルベンダゾールとして公知）；５−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−（メチルチオ）−ベンゾイミダゾール（トリクラベンダゾールとして公知）；および［５−（４−フルオロ−フェニルスルホニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルバミン酸メチルエステル（ルクサベンダゾール（ｌｕｘａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）として公知）。
ベンゾイミダゾール駆虫剤は、ヒツジにおけるＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ、Ｃｈａｂｅｒｔｉａ、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ、ＭｏｎｉｅｚｉａおよびＦａｓｃｉｏｌａ、ならびにウシにおけるＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ、Ｃｈａｂｅｒｔｉａ、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ、ＭｏｎｉｅｚｉａおよびＦａｓｃｉｏｌａの１以上に対して活性がある。
ベンゾイミダゾールとして特に好ましいのは、トリクラベンダゾールである。
家畜におけるＦａｓｃｉｏｌａ種およびＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ種の制御用に用いる、適切なサリチルアニリド化合物の例としては、オキシクロザニド（３，３’，５，５’，６−ペンタクロロ−２’−ヒドロキシサリチルアニリド）、クロサンテル（５’−クロロ−４’−（４−クロロ−α−シアノベンジル）−３，５−ジヨードサリチル−ｏ−トルイジド）、ラフォクサニド（ｒａｆｏｘａｎｉｄｅ）（３’−クロロ−４’−（４−クロロフェノキシ）−３，５−ジヨードサリチルアニリド）、およびニクロサミド（ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）（２’，５−ジクロロ−４’−ニトロサリチルアニリド）、ならびにクリオキサニド、ブロチアニドおよびブロモキサニドが挙げられる。
サリチルアニリド誘導体、および家畜における内寄生生物の制御のためのそれらの使用は、例えば、米国特許第３，９１４，４１８号；同第３，９２７，０７１号；同第３，９８９，８２６号；同第４，００５，２１８号；および同第４，０２５，６４７号、Ｊ．Ｈ．Ａｒｕｎｄｅｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｙｄｎｅｙによる「Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃｓ」、Ｐｏｓｔ Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ならびにＭｅｒｃｋ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍａｎｕａｌ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｒｃｋｖｅｔｍａｎｕａｌ．ｃｏｍ／ｍｖｍ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ？ｃｆｉｌｅ＝ｈｔｍ／ｂｃ／１９１４１５．ｈｔｍ）において記載されている。
オキシクロザニドは、本発明に従う処方物で用いるために特に好ましいサリチルアニリドである。
代表的には、その大環状ラクトンは、イベルメクチン（ＥＰ ２９５１１７において記載された、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１）、アバメクチン、アベルメクチンＡ１ａ、アベルメクチンＡ１ｂ、アベルメクチンＡ２ａ、アベルメクチンＡ２ｂ、アベルメクチンＢ１ａ、アベルメクチンＢ１ｂ、アベルメクチンＢ２ａ、およびアベルメクチンＢ２ｂからなる群より選択される。代表的には、大環状ラクトンはまた、天然に存在するアベルメクチンの活性誘導体（例えば、２５−置換基において、イソプロピル基または（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル基以外の基を有する誘導体）から選択され得、例えば、欧州特許出願０２１４７３１、０２８４１７６、０３０８１４５、０３１７１４８、０３３５５４１および０３４０８３２において記載される。代表的には、本発明の第１の局面の大環状ラクトンとしてはまた、モキシデクチン（および欧州特許公開番号２５９７７９Ａに開示される誘導体）、ドラメクチンおよびそのアナログ（欧州特許公開番号０２１４７３１Ｂに記載）、セラメクチン（ｓｅｌａｍｅｃｔｉｎ）、エプリノメクチン、ミルベマイシン（ミルベマイシンオキシム、ミルベマイシン Ｄ（抗生物質Ｂ４１Ｄ）およびそのアナログ（米国特許第３，９５０，３６０号に記載）を含む）ならびにネマデクチン（欧州特許公開番号１７０００６Ａに記載）が挙げられ得る。
大環状ラクトンの駆虫剤は、ヒツジにおけるＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ、ＣｈａｂｅｒｔｉａおよびＤｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ、ならびにウシにおけるＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、ＯｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍおよびＤｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓの１以上に対して活性である。
大環状ラクトンとして特に好ましいのは、イベルメクチンである。
一般に、存在する場合、この処方物において用いられるベンゾイミダゾールの量は、処方物の総量に基づいて、約９０ｇ／Ｌ〜約３６０ｇ／Ｌ、代表的には約９０ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、より代表的には約１５０ｇ／Ｌ〜約３００ｇ／Ｌ、さらにより代表的には約１８０ｇ／Ｌ〜約２７０ｇ／Ｌ、およびさらにより代表的には約１８０ｇ／Ｌ〜約２４０ｇ／Ｌの範囲であり、好ましくは約２４０ｇ／Ｌである。一般に、体重１ｋｇあたり、約９ｍｇ〜約３６ｍｇ、代表的には約９ｍｇ〜約３０ｍｇ、より代表的には約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、さらにより代表的には約１８ｍｇ〜約２７ｍｇ、およびさらにより代表的には１８ｍｇ〜約２４ｍｇ、好ましくは約２４ｍｇのベンゾイミダゾールが、一回の投与において哺乳動物に表面的に適用される。
一般に、存在する場合、処方物において用いられるサリチルアニリドの量は、処方物の総量に基づいて、約１２５ｇ／Ｌ〜約５００ｇ／Ｌ、代表的には約１６０ｇ／Ｌ〜約３７５ｇ／Ｌ、より代表的には約２００ｇ／Ｌ〜約３５０ｇ／Ｌ、さらにより代表的には約２５０ｇ／Ｌ〜約３５０ｇ／Ｌ、およびさらにより代表的には約３００ｇ／Ｌ〜約３３０ｇ／Ｌの範囲であり、好ましくは約３３０ｇ／Ｌである。一般に、体重１ｋｇあたり、約１２．５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシクロザニド、代表的には約１６ｍｇ〜約３７．５ｍｇ、より代表的には約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、さらにより代表的には約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、およびさらに代表的には約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、好ましくは約３３ｍｇのサリチルアニリドが、一回の投与において哺乳動物に表面的に適用される。
一般に、処方物において用いられる大環状ラクトンの量は、処方物の総量に基づいて、約２．５ｇ／Ｌ〜約２５ｇ／Ｌ、代表的には約４ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌ、より代表的には約７．５ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌおよびさらにより代表的には約７．５ｇ／Ｌ〜約１５ｇ／Ｌの範囲であり、好ましくは約１５ｇ／Ｌである。一般に、体重１ｋｇあたり、約０．２５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、代表的には約０．４〜約２．０ｍｇ、より代表的には約０．７５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、さらにより代表的には約０．７５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、好ましくは約１．５ｍｇの大環状ラクトンが、一回の投与において哺乳動物に表面的に適用される。
有利に、本発明に従う水性ミセル状処方物はまた、安定剤を含む。好ましくは、その安定剤は、アニオン性界面活性剤（例えば、直鎖状アルキルスルフェート（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、直鎖状アルキルベンゼンスルホネート（例えば、カルシウムドデシルベンゼンスルホネート））および緩衝剤から選択され、代表的には、可溶性一塩基ホスフェートおよび／または二塩基性ホスフェートから選択される。
ドデシル硫酸ナトリウムは、代表的には、処方物中で安定剤として用いられ、処方物の総量に基づいて、約１０ｇ／Ｌ〜約３０ｇ／Ｌ、より代表的には約１０ｇ／Ｌ〜約２０ｇ／Ｌの範囲で安定剤として用いられる；ホスフェートは、処方物の総量に基づいて、代表的には約１ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／Ｌ、より代表的には約１ｇ／Ｌ〜約５ｇ／Ｌ、およびより代表的には約１ｇ／Ｌ〜２ｇ／Ｌの範囲で処方物中に用いられる。
その水性ミセル状処方物はまた、そのミセル状処方物を不安定化しないという条件で、１以上のさらなる獣医学的賦形剤を含み得る。
処方物の調製に使用するための獣医学的に受容可能な賦形剤は、例えば、以下を含み得る：さらなる溶媒（例えば、グリコールエーテルエステルを含む水不混和性溶媒）；粘度調整剤／懸濁剤（例えば、ゼラチン）、植物性ゴム（例えば、キサンタンガム）、セルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース、アニオン性もしくは非イオン性のセルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース））、ヒュームドシリカ（ｆｕｍｅｄ ｓｉｌｉｃａ）（コロイド状二酸化ケイ素）、またはポリビニルピロリドンポリマー、およびケイ酸アルミニウムマグネシウム（例えば、ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ））、ならびにこれらの混合物。
獣医学的に受容可能な適切なアジュバントの例としては、色素が挙げられる。
色素は、処置された哺乳動物が、処置されていないものから区別されるのを可能にする。染料は、キャリアの中に溶解され得るか、懸濁され得るか、または分散され得る。着色剤の性質は重要ではなく、広い範囲の適切な色素および染料が当業者に公知である。その着色剤は、水に可溶であり得るか、また不溶であり得る。しかし、一般に、その染料は、生分解性であり、それゆえ、色あせて、皮膚または羊毛を永続的に標識することがない。適切な色素剤のいくつかの例としては、以下が挙げられる：ＦＤ＆Ｃ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．１（Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ ＦＣＦ，Ｈｅｘａｃｏｌ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ）、およびＦａｓｔ Ｓｃａｒｌｅｔ Ｐｉｇｍｅｎｔ ３６１０。
（本発明のミセル状処方物の調製のためのプロセス）
本発明に従うミセル状処方物は、当業者に公知の方法および技術によって調製され得る。
代表的には、その処方物は、単純なプロセスを用いて作製され得る。
（工程１）
総体積の８０％の水混和性（不燃性）溶媒および界面活性剤を製造容器に入れる。４０℃〜７５℃に加熱する（可燃性溶媒（例えば、エタノールおよびイソプロパノール）は、主要な水混和性溶媒として加えられようと、または微量成分として加えられようと、室温において用いられるべきである）。
（工程２）
ベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドを、溶解するまで持続的に攪拌および加熱しながら、増やしながら加える。
（工程３）
溶解するまで攪拌しながら、連続的に水を加え、必要に応じて安定剤または色素を加える。
（工程４）
持続的に攪拌しながら、室温まで冷却する。
（工程５）
溶解するまで攪拌しながら、増やしながら大環状ラクトンを加える（可燃性溶媒（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）が共溶媒として加えられる場合もまた、ここで加えられるべきである）。
（工程６）
残った溶媒を、体積まで加える。
（疾患または外寄生の処置および／または予防の方法）
本発明に従う処方物は、哺乳動物（代表的には、家畜（例えば、ヒツジもしくはウシ））における内寄生生物による疾患もしくは外寄生の処置および／または予防のために、その処方物を哺乳動物の背中に適用することよって用いられ得る。制御され得る重要な疾患／外寄生としては、ヒツジおよびウシにおける肝臓吸虫類、線虫およびシラミ、ならびにウシにおける水牛ハエ（ｂｕｆｆａｌｏ ｆｌｙ）およびダニが挙げられる。
処置された哺乳動物の血流への活性薬剤の最適な取り込みは、この処方物が動物の背中の平らな部分（その領域は、およそ動物の胸椎の位置）から始まり、動物の臀部に向かって進む領域に適用された場合に生じ、および効果的に、結果として哺乳動物の背中の下の３分の１への処方物の適用になったことが見出された。この適用の方法は、頸部から始まる適用よりも、顕著により効果的であることが見出された。
哺乳動物の血流へ活性薬剤を送達する効率は、処方物が適用される表面積が最小の場合に最も高く、処方物の流出を回避して、動物表面１ｃｍ２あたりの活性薬剤の濃度を最大にすることもまた見出され、代表的には、ウシについて約１００ｃｍ２〜約４００ｃｍ２、およびヒツジについて約１００ｃｍ２の領域をカバーする。
代表的には、その処方物は、哺乳動物の背中に噴霧により適用され、好ましくは、その哺乳動物の背中に対して一定の高さから噴霧される。
ウシについて、処方物のバンドは、代表的には動物の胸椎から始まって臀部に向かって進んで適用される。代表的には、動物の１キログラムあたり約１８ｍｇ〜約２４ｍｇのベンゾイミダゾールおよび約０．７５ｍｇ〜約２．０ｍｇの大環状ラクトンが適用される。より代表的には、トリクラベンダゾールおよびイベルメクチンが、処方物中に含まれる活性薬剤の場合、動物１キログラムあたり約１８ｍｇ〜約２４ｍｇ（好ましくは約２４ｍｇ）のトリクラベンダゾールおよび約０．７５ｍｇ〜約２．０ｍｇ（好ましくは約１．５ｍｇ）のイベルメクチンが適用される。好ましくは、この量の活性薬剤は、動物１キログラムあたり約０．０５ｍＬ〜約０．１ｍＬ、および約５ｃｍ〜約１５ｃｍの幅のバンドで哺乳動物に適用される。代表的には１頭あたり約１００ｃｍ〜約１８０ｋｇの体重の離乳した子ウシにおいては、約１０ｍＬ〜約１８ｍＬの処方物を動物の背中に、胸椎から始まって動物の臀部に向かって進んで噴霧することによって、良い結果が得られた。その噴霧は動物の背中に対して約１５ｃｍの一定の高さから行われ、適用された処方物のバンドは、約１０ｃｍ〜約１５ｃｍの幅かつ約２０ｃｍの長さという結果になった。
本発明の好ましい形態は、現在、実施例のみによって、比較のデータを含む続く実施例を参照して説明され、それらは決して、本発明の範囲または精神を制限すると受け取られない。
（実施例１ 水性ミセル状処方物、およびそれらの調製のためのプロセス）
Figure 2011105765
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Figure 2011105765
 本発明に従う他の安定な水性ミセル状処方物は、実施例２および実施例３において記載される。
この処方物は、以下の手順によって調製された：
（工程１）
総体積の８０％の水混和性溶媒および界面活性剤を製造容器に入れる。攪拌しながら４０℃〜７５℃に加熱する。
（工程２）
ベンゾイミダゾールまたはサリチルアニリドを、溶解するまで持続的に攪拌および加熱しながら、増やしながら加える。
（工程３）
溶解するまで攪拌しながら、連続的に水を加え、必要に応じて安定剤または色素を加える。
（工程４）
持続的に攪拌しながら、室温まで冷却する。
（工程５）
溶解するまで攪拌しながら、増やしながら大環状ラクトンを加える。
（工程６）
残った溶媒を、体積まで加える。
（実施例２ 薬物動態学研究）
（材料および方法）
本発明に従った処方物を、ベンゾイミダゾールおよび大環状ラクトンを哺乳動物（ウシ）の血流に送達するそれらの効力について試験した。そして、それらの薬剤を動物の血流に送達する効力を、標準的な市販のドレンチ（Ｆａｓｉｎｅｘ １２０（登録商標））と実験の溶媒ベースのトリクラベンダゾール／イベルメクチン注ぎ用処方物とによって比較した。
ウシ（代表的には、ヘレフォードまたはヘレフォード交配種）を、自然的にか、または人工的のどちらかで吸虫類および線虫の負荷に感染させ、囲いの中かつ野外実験において用いた。所定の試験動物の中で、各々類似の平均体重ならびに吸虫類および線虫の負荷を有する処置群に割り当てた。実験の処置は、バックライン（ｂａｃｋｌｉｎｅ）に沿って、プラスチックの覆いを取り付けた市販のバックライナーガン（ｂａｃｋｌｉｎｅｒ ｇｕｎ）を用いて適用し、このプロトコルに従った処方物の正確な送達を確実にした。
血液サンプル（血漿）を、設定された時間間隔において、頚静脈の静脈穿刺により採取した。血漿におけるトリクラベンダゾールおよびイベルメクチンの残りについての分析を行い、商業的契約研究所により報告した。
イベルメクチンをアセトニトリルを用いて血漿から抽出し、蒸発によって濃縮した。そのサンプルを、固相抽出（ＳＰＥ）クロマトグラフィーによって洗浄し、蛍光検出と一緒に逆相ＨＰＬＣを用いて、イベルメクチンをＮ−メチルイミダゾール誘導体として決定した。
トリクラベンダゾールを、酢酸エチルを用いて血漿から抽出した。濃縮およびＳＰＥ洗浄後、トリクラベンダゾールならびにそのスルホン代謝産物およびスルホキシド代謝産物を、ＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣによって分析した。
（結果）
効率的な殺吸虫剤製品の開発のための最初の実行可能性研究は、トリクラベンダゾールのみの薬物動態学的プロフィールに基づいた。ここで留意すべきは、活性薬剤の生物学的利用能は、ドレンチ処置と比較して注ぎ用処方物としての適用の後に常に遅れるけれども、実験処方物についての血液血漿レベルは、現在利用可能な殺吸虫剤（Ｆａｓｉｎｅｘ（登録商標）１２０（２日後、トリクラベンダゾール Ｃｍａｘ １６．５μｇ／ｍＬ））を１２ｍｇ／ｋｇ体重の割合で適用したときに生成される最大トリクラベンダゾール血漿レベル（Ｃｍａｘ）を標的としたということであった。
表１を参照して、以下の結果を得た。
第一の実行可能性試験（ヘレフォードの離乳した雄ウシ、平均体重およそ２００ｋｇ、１群あたり２頭の動物）において、溶媒ベースの処方物（Ｎ−メチルピロリドン／Ｂｕｔｙｌ ｄｉＧｌｙｓｏｌｖ（登録商標）、処方物１）、トリクラベンダゾールを５０ｍｇ／ｋｇにおいて適用し、現在利用可能な殺吸虫剤（Ｆａｓｉｎｅｘ（登録商標）１２０（７日後、１５．７μｇ／ｍＬ））によってのレベルと類似した血漿レベルを達成した。このような投与割合は、商業的に実行可能ではない。
第二の実行可能性試験（ヘレフォードの離乳した雄ウシおよび雌ウシ、平均体重およそ１６０ｋｇ、１群あたり３頭の動物）において、トリクラベンダゾールの投与割合を、より商業的に受容可能なレベル（１２ｍｇ／ｋｇ）に減少させた。界面活性剤（Ｔｅｒｉｃ（登録商標）ＢＬ８）を処方物１に加え、処方物２（非水性ミセル）を生成するための、処方物の隠れた湿潤性を改善した。そして、Ｎ−メチルピロリジン溶媒を除去した。達成されたトリクラベンダゾールＣｍａｘ（全代謝産物）血漿レベルは、低かった（２．０μｇ／ｍＬ）。
処方物１への１５％の水の添加は、処方物３を生成し（上の実施例１．３において記載された処方物Ｃ、水性ミセル）、これはに達成されたトリクラベンダゾールＣｍａｘを４．８μｇ／ｍＬまで増大させた。
Figure 2011105765
Figure 2011105765
 さらなる実行可能性試験（ヘレフォードの雌ウシ、平均体重およそ２３５ｋｇ、１群あたり３匹の動物）において、処方物中の水の含有量を、２５％まで増加させた。そして、Ｂｕｔｙｌ ｄｉ Ｇｌｙｓｏｌｖ（登録商標）を、Ｇｌｙｓｏｌｖ ＰＭ（登録商標）で置き換えた。この結果生じた処方物４は、増大したトリクラベンダゾールＣｍａｘ８．７μｇ／ｍＬ（処方物３で達成されたもののほぼ２倍）を提供した。達成されたイベルメクチン Ｃｍａｘは、５日において１．３ｎｇ／ｍＬであった。
類似の処方物である処方物５は、１５％の水含有量を有した。トリクラベンダゾールについてのＣｍａｘは、ほとんど同じ８．６μｇ／ｍＬであり、イベルメクチンについてのＣｍａｘは、２日において２．６ｎｇ／ｍＬであった。
処方物４においてＴｅｒｉｃ（登録商標）ＢＬ８をＥｃｏｔｅｒｉｃ（登録商標）Ｔ２０で置き換えることは、処方物６（２５％の水含有量を有する）を生じた。この処方物は、１２ｍｇ／ｋｇの等価な投与割合において適用されたＦａｓｉｎｅｘ（登録商標）１２０ドレンチ（１５．９μｇ／ｍＬのトリクラベンダゾールＣｍａｘ（１６．５μｇ／ｍＬに対して））と、実質的に同じ血漿レベルを達成した。イベルメクチンについて達成されたＣｍａｘは、５日において２．８ｎｇ／ｍＬであった。
処方物７は、Ｔｅｒｉｃ（登録商標）ＢＬ８が、Ｅｃｏｔｅｒｉｃ（登録商標）Ｔ８０で置き換えられた場合の、トリクラベンダゾールの増大した生物学的利用能を、再び示した。トリクラベンダゾールについての達成されたＣｍａｘは、１２．９μｇ／ｍＬであり、イベルメクチンについて達成されたＣｍａｘは、２日において３．０ｎｇ／ｍＬであった。
表２を参照すると、さらなる実行可能性試験 （ヘレフォードの離乳した雌ウシ、平均体重およそ２００ｋｇ、１群あたり３頭の動物）において、処方物の水含有量の１５０ｇ／Ｌへの減少、およびＥｃｏｔｅｒｉｃ（登録商標）Ｔ８０の代わりにＥｃｏｔｅｒｉｃ（登録商標）Ｔ２０へ戻すことは、イベルメクチンの送達の効率を増大させ、処方物についてのイベルメクチン血漿Ｃｍａｘ値は、８ｎｇ／ｍＬ〜１３ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
Figure 2011105765
 表１および表２において提供される結果から、活性薬剤の薬物動態は、所望により変更され得、その変更は、水含有量、および本発明に従うミセル状処方物において用いられる界面活性剤および／または共溶媒の型および含有量を操作することによって行われることは明らかである。
溶媒型および共溶媒型の操作は、これらの実験の過程の間、ミセル状処方物の物理的安定性に影響することが見出されている。Ｂｕｔｙｌ ｄｉＧｌｙｓｏｌｖ（登録商標）とＰＥＧ ２００との組み合わせの使用は、試験された処方物のトリクラベンダゾールについて最高の冷蔵安定性および最も高い最大濃度を提供し、それによって、晩秋または早春という、より涼しい時期に動物に適用するために適切な、より厳しい製品を提供した。公表されたデータはないが、必要とされる効力を得るためにより寒い時期では、より多くの量の活性成分が動物に適用される必要があり、これらの時期は代表的には、肝臓吸虫類の制御において最も重要であることが報告されている。
（実施例３ 投与研究）
（実施例３．１ 濃度効果（一定体積））
表２を参照して、本発明の水性ミセル状処方物においてトリクラベンダゾールおよび／またはイベルメクチンの濃度を変更することは、同じ体積（１ｍＬ適用／１０ｋｇ動物）の処方物中で動物に適用される場合、ＡＵＣにおける対応した変化を提供することが示され得る。
（実施例３．２ 濃度効果（一定投与））
表３を参照して、本発明に従う処方物の臨界屠殺効力試験（実施例２による方法；雄雌混合のヘレフォードの離乳したウシ、平均体重およそ２００ｋｇ、１群につき５頭の動物）において、２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾールを含むが、イベルメクチン濃度が異なる本発明に従う水性ミセル状処方物を、一定のイベルメクチン投与割合（０．５ｍｇ／ｋｇ）であるが、異なったトリクラベンダゾール投与割合（１２〜３６ｍｇ／ｋｇ）において適用した。
この結果は、より小さい体積中でのより濃縮されたイベルメクチン投与（同じ最終イベルメクチン投与割合）の適用は、改善された薬物動態の結果を生じ、イベルメクチンのより大きなＣｍａｘおよび／またはより大きな生物学的利用能（ＡＵＣ）を含むことを示す。
Figure 2011105765
 別の試験（これもまた、実施例２において記載されたように実行された）において、本発明に従う処方物であって、１８０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾールおよび７．５ｇ／Ｌのイベルメクチンを有する処方物、ならびに２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾールおよび１０ｇ／Ｌのイベルメクチンを有する処方物を、活性成分について同じ投与割合を維持しながら、動物の背中の異なった領域の大きさ（背中の中央から臀部に向かう）に適用した。この結果は、表４において示され、より小さな領域に適用されたより高い濃度の処方物におけるイベルメクチンおよびトリクラベンダゾールの適用が、その活性薬剤をより生物学的に利用可能なものにすることを示す。
Figure 2011105765
 （実施例４ 安定性研究）
処方物Ａのサンプル（組成および調製は、実施例１に記載）は、ドデシル硫酸ナトリウムを含み、これを、ねじ蓋で密封された２５０ｍＬの高密度ポリエチレンボトル中に、４℃、３０℃および４０℃において貯蔵した。１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月および１２ヶ月においてサンプリングし、イベルメクチン含有量およびトリクラベンダゾール含有量について試験した。処方物のトリクラベンダゾール含有量およびイベルメクチン含有量を、ＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣに基づく有効な安定性を示す方法を用いて決定した。この結果は、表５において提供され、加速貯蔵条件における処方物の化学的安定性を実証する。事実上、活性成分の分解は、４０℃において６ヶ月貯蔵した後でさえも起こらなかった。３０℃において１２ヶ月貯蔵した後にもなお、測定されるトリクラベンダゾール成分およびイベルメクチン成分の分解はなかった。４０℃において１２ヶ月貯蔵した後に、イベルメクチン成分の５％未満の分解が起こった。
Figure 2011105765
 処方物Ｇのサンプル（組成および調製は、実施例１に記載）は、ドデシル硫酸ナトリウムを含み、これを、ねじ蓋で密封された２５０ｍＬの高密度ポリエチレンボトル中に、４℃、３０℃および４０℃において貯蔵した。１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月においてサンプリングし、イベルメクチン含有量およびトリクラベンダゾール含有量について試験した。処方物のトリクラベンダゾール含有量およびイベルメクチン含有量を、ＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣに基づく有効な安定性を示す方法用いて決定した。この結果は、表６において提供され、加速貯蔵条件における処方物の化学的安定性を実証する。事実上、活性成分の分解は、３０℃または４０℃において２ヶ月貯蔵した後でさえも起こらなかった。
Figure 2011105765
 別の安定性試験において、多くの物質を、処方物のための安定剤としてのそれらの可能性について試験した。イベルメクチンは、不十分に安定化された処方物中で不安定である。リン酸緩衝剤以外は、これらの物質を、その他の点では、処方物中１リットルあたり以下の組成を有する処方物の中で、１０．０ｇ／Ｌの濃度において各々試験した：
トリクラベンダゾール １２０ｇ
イベルメクチン ５．０ｇ
Ｔｅｒｉｃ ＢＬ８（登録商標）２００ｇ
ベンジルアルコール ３０ｇ
水 １５０ｇ
Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ ＦＣＦ ０．１６ｇ
Ｂｕｔｙｌ Ｄｉ Ｇｌｙｓｏｌｖ（登録商標） およそ４８５ｍＬ（体積まで）
これらのサンプルを、ねじ蓋で密封された２５０ｍＬの高密度ポリエチレンボトル中に、５０℃において貯蔵した。３ヶ月においてサンプリングし、イベルメクチン含有量およびトリクラベンダゾール含有量について試験した。処方物のトリクラベンダゾール含有量およびイベルメクチン含有量を、ＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣに基づく有効な安定性を示す方法を用いて決定した。このデータは、表７において提供され、処方物のイベルメクチン成分の安定化が困難なことを説明する。
この安定性のデータから、本発明の処方物中にアニオン性界面活性剤（例えば、直鎖状アルキルスルフェートドデシル硫酸ナトリウム）、または緩衝剤（例えば、１以上の一塩基性ホスフェート／二塩基性ホスフェート）、ならびにそれらの混合物を含むことにより、イベルメクチン成分の安定性が顕著に改善されることが結論された。
Figure 2011105765
 （実施例５ 効力研究）
（材料および方法）
ウシ（代表的には、ヘレフォードまたはヘレフォード交配種）を、自然的にか、または人工的のどちらかで吸虫類および線虫の負荷に感染させ、囲いの中かつ野外実験において用いた。それらを、各々類似の平均体重ならびに吸虫類および線虫の負荷を有する処置群に割り当てた。実験の処置を、バックラインに沿って、背中の中央から臀部に向かって、プラスチックの覆いを取り付けた市販のバックライナーガンを用いて適用し、このプロトコルに従った処方物の正確な送達を確実にした。
経時的な糞便中の卵の数または屠殺の後に回収した胃腸管および肝臓からの総寄生生物体数のどちらかの減少によって、効力を測定した。報告されるデータは、群の相加平均および／または相乗平均に基づく。
糞便中の寄生虫の卵の数に基づく効力を、以下のように計算した：
効力％＝１００［１−（Ｔ２Ｃ１／Ｔ１Ｃ２）］
ここで、Ｔ、Ｃ、１および２は、それぞれ、処置された平均寄生虫の卵の数、コントロールの平均寄生虫の卵の数、処置前の平均寄生虫の卵の数および処置後の平均寄生虫の卵の数を言う。
すべての他の効力データは、以下の式を用いて計算した：
効力％＝１００（Ｃ−Ｔ／Ｃ）
ここで、ＴおよびＣは、それぞれ処置された平均総寄生虫数、およびコントロールの平均総寄生虫数を言う。
臨界屠殺線虫効力研究のために、その動物を処置後１４日または２１日において屠殺した。
すべての段階の（人工的に外寄生された）肝臓吸虫類の臨界屠殺効力研究のために、その動物を処置後１００日において屠殺した。
（結果）
（実施例５．１）
臨界屠殺ペン（ｐｅｎ）効力試験（自然獲得の吸虫類および線虫）は、２つの大きな商業的な群れから選択された雄雌混合のヘレフォードおよびヘレフォード／アンガス交配種の離乳した子ウシを含んだ。、各々の群が、類似した平均および範囲のＦａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ卵数および体重を有するように、これらの動物をランダムに５匹の動物の群に割り当てた。処置の前に、動物を研究畜舎に移動させ、さらなる感染を防いだ。処置において、その動物の体重を測定し、トリクラベンダゾール＋イベルメクチンの処方物で処置した。その処置は、異なった投与の体積および活性濃度において注ぎ用で投与した。１つの群の５頭の動物は、未処置のネガティブコントロールとして残した。
すべての動物を、処置後１９日〜２１日において屠殺し、胃腸管および肝臓を回収して、総寄生虫数および総吸虫類数を決定した。
異なった濃度の活性成分および／または異なった賦形剤を含む処置処方物を、試験した。これらの処方物は以下のとおりである：
Figure 2011105765
Figure 2011105765
 この結果は、表８において提供され、吸虫類および線虫の効果的な制御が、実用的な体積の本発明の水性ミセル状の注ぎ用処方物を用いて達成できることを示す。
この製品は、成体Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａに対して１２ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇおよび３６ｍｇ／ｋｇのトリクラベンダゾールの投与割合において１００％効果的であり、線虫に対して０．５ｍｇ／ｋｇのイベルメクチンの投与割合において効果的であった。この試験において、内寄生生物のための動物の効果的な処置を、２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾールと１０．０ｇ／Ｌのイベルメクチン（１２ｍｇ／ｋｇのトリクラベンダゾールおよび０．５ｍｇ／ｋｇのイベルメクチン）とを含む、１ｍＬ／２０ｋｇの処方物を用いて達成された。
Figure 2011105765
 （実施例５．２）
２つの臨界屠殺研究を設計し、ウシにおける肝臓吸虫類Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａの未成熟段階および成体段階、ならびに自然獲得の回虫感染に対する本発明に従う処方物の効力（下を参照のこと）を比較した。Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａの未成熟段階および成体段階に対する、相加平均に基づいたトリクラベンダゾール＋イベルメクチンの注ぎの効力は、それぞれ、７０．５％および９９．２％であった。試験処方物（群５、実施例５．１、表８）による胃腸の円虫の制御は、屠殺時の総寄生虫数を用いて評価したところ、第四胃、小腸および大腸において見出された線虫について８６％〜９９．９％（相加平均）であった。
試験処方物−実施例１．１、処方物Ａにおいて記載
Figure 2011105765
 （実施例５．３）
３種の野外実験（糞便中の卵数減少試験）を計画し、実施例５．２において記載の処方物の効力を野外条件下で決定した。６０頭のウシを、１５の群に分け、１つの群を未処置のコントロールとして残した。Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａに対する処方物のよい効力は、未処置のコントロールの＞９０％（ＡＭ）と比較した、糞便中の卵数における減少によって評価したところ、処置後１４日のすべての試験において報告された。
（実施例５．４）
野外実験を計画し、成体肝臓吸虫類と未成熟肝臓吸虫類との混合自然感染および成体線虫種と未成熟線虫種との混合自然感染に対する以下の処方物の効力を決定した。
Figure 2011105765
 ３０頭のアンガス交配種およびリムザン交配種の離乳したウシ（５〜６ヶ月齢、体重１１２〜２４２ｋｇ）を、アーミデイル、ニューサウスウェールズ、オーストラリアにおいて広がっているより大きな商業的な群れから、試験前の個々の円虫の卵数に基づいて選択した。そのウシを、囲いのない小牧地において、天然の牧草と日常的に提供される補給飼料（ソバ）を含む改良された牧草との混合物で放牧した。処置の期間にわたって、Ａｒｍｉｄａｌｅ Ｓａｌｅｙａｒｄｓにおいて、ウシは自由にＬｕｃｅｒｎｅ干し草を入手可能であった。このウシは、試験が始まる日の前の３ヶ月間、いずれの駆虫薬処置にも曝されていなかった。
処置の前に、ウシを個々の試験前の肝臓円虫の糞便中の卵数（３日目）で最も高いものから低いものに分類し、雌と去勢した雄とに分けた。そして、遮断し、群の中で円虫の糞便中の卵数の類似した平均値および範囲を有するように、２つの処置群にランダムに割り当てた。０日において、すべての試験ウシを体重測定し、１ Ｖａｃｃｉｎｅ（ＣＳＬ Ｌｉｍｉｔｅｄ）におけるＵｌｔｒａＶａｃ ７を用いてワクチン接種した。群１の動物を、未処置のままにし、ネガティブコントロールとした。群２を、トリクラベンダゾール（２４０ｇ／Ｌ）＋イベルメクチン（７．５ｇ／Ｌ）の注ぎ用処方物を用い、背中の中央から尻尾の付け根まで、１ｍＬ／１０ｋｇの投与体積で表面的に適用して処置した。処方物を広いバンドとして適用することを確実にする基本形の塗布器を、処置のために用いた。
糞便中のサンプルを、すべての試験ウシから、試験の０日目、ならびに７日目、１４日目、２１日目および２８日目に収集した。円虫および肝臓吸虫類の糞便中の卵計数ならびに幼虫の分化のための群バルクの糞便培養（ｃｏｐｒｏｃｕｌｔｕｒｅ）を、収集したサンプルについて実行した。円虫および吸虫類の糞便中の生での卵数を、処置群によって並べ替え、相加平均を計算した。相乗平均をまた、変換した個々の卵数を用いて計算した。処置効力は、群の相加平均と群の相乗平均との両方に基づいており、以下のように計算した：
効力％＝（コントロール群平均−処置群平均）／コントロール群平均×１００
処置前のＦａｓｃｉｏｌａおよび円虫の糞便中の卵数は高く、試験の前の平均の円虫の糞便中の卵数は８０２．７ｅ．ｐ．ｇ．（値域１６０−６１２０）であり、平均のＦａｓｃｉｏｌａの糞便中の卵数は４６ｅ．ｐ．ｇ．（値域０−１５２５）であった。蠕虫の５つの属を、群バルクの糞便培養から同定し、それらは、以下を含んだ：Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．、Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐおよびＯｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．。 Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐは、０日目〜２８日目の未処置のコントロールについて、バルクの糞便培養物の平均７０％を構成した。試験の期間にわたる群の相加平均および相乗平均のＦａｓｃｉｏｌａの糞便中の卵数は、表９において提示される。Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａの良い制御（＞９０％の効力の相加平均、＞９７％の効力の相乗平均）を、処置後の７日目、１４日目、２１日目および２８日目においてトリクラベンダゾール＋イベルメクチンの注ぎで達成した。相加平均および相乗平均の吸虫類の糞便中の卵数に基づいた処置効力は、表１０において提示される。
Figure 2011105765
Figure 2011105765
 試験の継続期間にわたる群の相加平均および相乗平均の円虫の糞便中の卵数は、表１１において提示される。円虫に対するトリクラベンダゾール＋イベルメクチンの注ぎの効力は、処置後７日目および２８日目で９３％（相乗平均）を超え、処置後１４日目および２１日目で８９．８％および８３．５％であった。相加的および相乗的な糞便中の卵数に基づいた効力は、表１２において提示される。
Figure 2011105765
Figure 2011105765
 （実施例５．５）
さらなる野外実験を設計し、成体肝臓吸虫類と未成熟肝臓吸虫類との混合自然感染および成体線虫種と未成熟線虫種との混合自然感染に対する、実施例５．４に記載された処方物の効力を決定した。
３０頭のアンガスおよびアンガス交配種の若い牝ウシ（１２〜１４ヶ月齢、体重１２６〜２８４ｋｇ）を、ウォルカ、ニューサウスウェールズ、オーストラリアにおいて広がっているより大きな商業的な群れから、試験前の個々の円虫の卵数に基づいて選択した。そのウシを、囲いのない小牧地において、天然の牧草と改良された牧草との混合物で、自由に水を入手可能にして放牧した。このウシは、試験が始まる日の前の３ヶ月間、いずれの駆虫薬の処置にも曝されていなかった。
処置の前に、ウシを、個々の試験前の肝臓円虫の糞便中の卵数（１日目）で最も高いものから最も低いものに分類し、遮断し、そして、群の中で円虫の糞便中の卵数の類似した平均値および範囲を有するように、２つの処置群にランダムに割り当てた。０日において、すべての試験ウシを体重測定した。群１の動物を、未処置のままにし、ネガティブコントロールとした。群２を、トリクラベンダゾール（２４０ｇ／Ｌ）＋イベルメクチン（７．５ｇ／Ｌ）の注ぎ用処方物を用い、背中の中央から尻尾の付け根まで、１ｍＬ／１０ｋｇの投与体積で表面的に適用して処置した。処方物を広いバンドとして適用することを確実にする基本形の塗布器を、処置のために用いた。
糞便中のサンプルを、すべての試験ウシから、試験の０日目、ならびに７日目、１４日目、２１日目および２９日目に収集した。円虫の糞便中の卵数ならびに幼虫の分化のための群バルクの糞便培養を、収集したサンプルについて実行した。円虫の生の卵数を、処置群によって並べ替え、相加平均を計算した。相乗平均をまた、変換した個々の卵数を用いて計算した。処置効力は、群の相加平均と群の相乗平均との両方に基いており、以下のように計算した：
効率％＝（コントロール群平均−処置群平均）／コントロール群平均×１００
処置前の円虫の糞便中の卵数は高く、平均の円虫の糞便中の卵数は２８８ｅ．ｐ．ｇ．（値域４０−１３２０）であった。蠕虫の４つの属を、０日目における群バルクの糞便培養から同定し、それらは、以下を含んだ：Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．、Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐおよびＯｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．。Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐは、０日目〜２９日目の未処置のコントロールについて、バルクの糞便培養物の平均７０％〜８０％を構成した。試験の継続期間にわたる群の相加平均および相乗平均の円虫の糞便中の卵数は、表１３において提示される。回虫に対するトリクラベンダゾール＋イベルメクチンの注ぎの効力は、処置７日目の卵数（相加平均）における最大８４％の減少に達した。処置後１４日目、２１日目および２９日目においては７８％、５９％および６３％の減少であった。相加平均および相乗平均の円虫の糞便中の卵数に基づいた処置効力は、表１４において提示される。
Figure 2011105765
Figure 2011105765
 （実施例５．６）
投与評価の臨界屠殺研究を計画し、実施例５．４に記載の開発中の表面トリクラベンダゾール＋イベルメクチン処方物（２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾールおよび７．５ｇ／Ｌのイベルメクチン）、ならびに実施例１．６に記載の処方Ｆ（開発中の表面のトリクラベンダゾール＋イベルメクチン処方物）（２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾールおよび１０ｇ／Ｌのイベルメクチンおよび実施例１．７において記載の処方Ｇ（開発中の表面のトリクラベンダゾール＋イベルメクチン処方物）（２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾールおよび１５ｇ／Ｌのイベルメクチン）の薬物動態および効力を比較した。これらはそれぞれ、胃腸の円虫の混合自然感染に対するものであり、それによりＣｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐならびに他の線虫の効果的な制御のための処方物中のイベルメクチンの最適濃度を決定する。
５０頭のヘレフォードおよびアンガス交配種の去勢ウシ（処置において、５ヶ月〜６ヶ月齢、体重１０２〜１６４ｋｇ）を、試験前の個々の円虫の糞便中の卵数に基づいて、オーストラリア、ＮＳＷ州のノースコーストのＣａｓｉｎｏにおけるより大きな群れから選択した。そのウシを、処置の２０日前に「カービー」（オーストラリア、ＮＳＷ州アーミデイル）に移動させ、天然の牧草と改善された牧草との混合物で、囲いのない小牧地で放牧した。試験ウシには、Ａｒｍｉｄａｌｅ Ｓａｌｅｙａｒｄｓにおいて飼育された間（０日目〜２日目）、Ｌｕｃｅｒｎｅの干し草を餌に与えた。このウシは、試験が始まる日の前の３ヶ月間、トリクラベンダゾールまたはイベルメクチンのいずれにも曝されておらず、大環状ラクトンに対する胃腸の円虫による公知の耐性を有していなかった。
処置の５日前に、個々の糞便中の卵数およびバルクの糞便培養のために、糞便中のサンプルを各動物から収集した。三重の血液サンプルを、トリクラベンダゾールおよびイベルメクチンの血漿分析のために収集した。処置の１日前に、２５頭の試験ウシを、Ａｒｍｉｄａｌｅ Ｓａｌｅｙａｒｄｓに再び配置し、個々の卵数（５日目）に従って最も高いものから最も低いものに分類し、続いて遮断し、各群が円虫の糞便中の卵数の類似した平均値および範囲を有するように、５頭の動物の５つの群にランダムに割り当てた。群１の動物を、未処置のままにし、ネガティブコントロールとした。群２を、２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋７．５ｇ／Ｌのイベルメクチンの注ぎ用処方物を用いて処置した。群３を、２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋１０．０ｇ／Ｌのイベルメクチンの注ぎ用処方物を用いて処置した。群４を、２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋１５．０ｇ／Ｌのイベルメクチンの注ぎ用処方物を用いて処置した。背中の中央から尻尾の付け根まで１ｍＬ／１０ｋｇの投与体積（投与ブレーク（ｂｒｅａｋ）表に従う）で、すべての処方物を表面的に適用した。処方物を広いバンドとして適用することを確実にする基本形の塗布器を、処置のために用いた。処置の２日後、すべてのウシを、残りの処置のためにＡｒｍｉｄａｌｅ Ｓａｌｅｙａｒｄからカービー畜舎に再び移した。
糞便中のサンプルを、すべての群の個々の動物から、個々の糞便中の卵数ならびに処理前および処理後の糞便培養のために処置の５日前に、次いで、９日後に収集した。すべての試験ウシを、処置後の１３日目、１４日目、および１５日目において屠殺した。糞便中のサンプル、第四胃、小腸および大腸を、糞便中の卵数、群の糞便培養および総寄生虫数（成体および未成熟）のために各動物から収集した。処置効力を、屠殺および器官の回収後の線虫種および円虫の糞便中の卵数による群の相加平均および相乗平均の総寄生虫数の比較（実施例５．４および実施例５．５において記載）によって評価した。
処置前の卵数は、一般に高く、糞便中の１グラムあたりの卵数（ｅ．ｐ．ｇ）が４８０〜１４８０の範囲であった。
処置後の１３〜１５日目において、動物は注ぎ用処方物で処置され、卵数において、未処置のコントロールと比較して、それぞれ７３％（２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋７．５ｇ／Ｌのイベルメクチン）〜９８％（２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋１５．０ｇ／Ｌのイベルメクチン）（相加平均）の間ならびに、９４％および＞９９％（相乗平均）の間の減少を生じた（表１５）。
Figure 2011105765
 剖検において、７つの属の蠕虫を、コントロールのウシの胃腸管から回収した。これらのおよそ８０％は、Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐの成体、未成熟およびＬ４段階からなっていた。同定された他の胃腸の線虫としては、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｏｍｕｍ ｓｐｐ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐおよびＯｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐが挙げられ、これらは、総数のおよそ５％以下を構成した。
総寄生虫数のデータは、小腸の寄生虫（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．および成体Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ．）は、処置を受けて取り除くことが最も困難な種であることを示した。効力は、処方物中のイベルメクチンの濃度を増大することで増加した。
成体段階および未成熟段階の小腸の線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ，Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ）に対する、２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋１５．０ｇ／Ｌのイベルメクチン処方物の効力は、成体Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ［４９．１％（相加平均）および９３％（相乗平均）］を除いて、９０％を超え（相加平均および相乗平均）、そして９９％を超えた（相乗平均）。
９５％を超える（相乗および相加）効力が、成体段階および未成熟段階の第四胃の線虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ａｘｅｉ）ならびに大腸の線虫（Ｏｅｓｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ）に対して達成された。
９５％を超える（相加平均および相乗平均）効力は、２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋７．５ｇ／Ｌのイベルメクチンおよび２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋１０ｇ／Ｌのイベルメクチン処方物によって、第四胃の線虫に対して達成された（２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋１０ｇ／Ｌのイベルメクチン処方物で処置されたウシにおける第四段階のＯｓｔｅｒｔａｇｉａ幼虫を除く）。小腸の線虫に対する効力は、増大する濃度のイベルメクチンを用いて、５７．７％から９９．９％を超えるまで増大した。
Figure 2011105765
 三重の血液サンプルをまた、トリクラベンダゾールおよびイベルメクチンの分析のために群２、群３、群４および群５の動物から、処置の５日前、次いで処置後１日目、３日目、５日目および７日目に収集した。血漿イベルメクチンＣｍａｘおよびＡＵＣ値は、処方物中の濃度に比例して増加した（表１７）。
Figure 2011105765
 （まとめ）
所定の投与体積（体重１０ｋｇあたり１ｍＬ）について、処方物中のイベルメクチンの濃度を増大することは、血漿濃度および効力を増大した。２４０ｇ／Ｌのトリクラベンダゾール＋１５．０ｇ／Ｌのイベルメクチンの線虫への効力は、特に、制御が困難な小腸の寄生虫（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐおよびＮｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ）に対して７．５ｇ／Ｌおよび１０．０ｇ／Ｌのイベルメクチンを含む対応する処方物よりも高く、そしてより一貫性があった。
本発明の処方物は、内寄生生物（例えば、肝臓吸虫類および線虫）ならびに外寄生生物によって引き起こされる疾患ならびに／もしくは内寄生生物（例えば、肝臓吸虫類および線虫）ならびに外寄生生物の外寄生を処置、制御または予防するために、容易に用いられ得る。特に、ヒツジもしくはウシ（特に、ウシ）における肝臓吸虫類外寄生および線虫外寄生を処置、制御および／または予防するために用いられ得る。
本発明の特定の実施形態が、説明の目的のために本明細書中に記載されているが、種々の改変は、続く特許請求の範囲において定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、なされ得ることが認識される。

Claims (21)

  1. 水性ミセル状処方物であって、該処方物は、サリチルアニリドまたはその塩から選択される第１活性薬剤を、大環状ラクトンまたはその塩から選択される第２活性薬剤と組み合わせて含み、該処方物は、内部寄生生物の制御のための動物への表面適用用であり、そしてまた、処方物１リットルあたり、以下：
    １００ｇ〜４００ｇの獣医学的に受容可能な界面活性剤；
    ２００ｇ〜７５０ｇの獣医学的に受容可能な水混和性溶媒；および
    ５０ｇ〜３５０ｇの水
    を含み、
    該界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせから選択される、処方物。
  2. 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートである、請求項１に記載の処方物。
  3. 前記水混和性溶媒が、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、またはこれらの溶媒のうちの少なくとも２つの混合物から選択される、請求項１のいずれかに記載の処方物。
  4. 前記グリコールエーテルのうちの１以上が、アルキレングリコールモノアルキルエーテルまたはジアルキレングリコールモノアルキルエーテルから選択される、請求項３に記載の処方物。
  5. 前記グリコールエーテルのうちの１以上が、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびジエチレングリコールモノブチルエーテルから選択される、請求項４に記載の処方物。
  6. グリコールエーテルおよび液体ポリエチレングリコールを水混和性溶媒として含む、請求項３に記載の処方物。
  7. 前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ２００である、請求項６に記載の処方物。
  8. 処方物１リットルあたり５ｇ〜５０ｇの安定剤をさらに含み、該安定剤が、直鎖状アニオン性界面活性剤、緩衝剤およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の処方物。
  9. 前記安定剤が、直鎖状アルキルスルフェート、直鎖状アルキルベンゼンスルホネートおよびホスフェート、またはそれらの混合物から選択される、請求項８に記載の処方物。
  10. 前記安定剤が、ドデシル硫酸ナトリウムである、請求項９に記載の処方物。
  11. 前記処方物が、処方物１リットルあたり１０ｇ〜１００ｇの液体ポリエチレングリコールを水混和性溶媒として含む、請求項１に記載の処方物。
  12. アルキレングリコールモノアルキルエーテルまたはジアルキレングリコールモノアルキルエーテルから選択される４５０ｇ〜５５０ｇのグリコールエーテル、および処方物１リットルあたり１以上の水混和性溶媒として２０ｇ〜５０ｇの液体ポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の処方物。
  13. 処方物１リットルあたり１５０ｇの水を含む、請求項１に記載の処方物。
  14. 処方物１リットルあたり７．５ｇ〜２０ｇの大環状ラクトンを含む、請求項１に記載の処方物。
  15. 前記サリチルアニリドが、オキシクロザニド、クロサンテル、ラフォクサニドおよびニクロサミドから選択される、請求項１に記載の処方物。
  16. 前記サリチルアニリドがオキシクロザニドである、請求項１５に記載の処方物。
  17. 前記大環状ラクトンがイベルメクチン、アバメクチン、モキシデクチン、ドラメクチン、セラメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、ミルベマイシン Ｄおよびネマデクチンから選択される、請求項１に記載の処方物。
  18. 前記大環状ラクトンがイベルメクチンである、請求項１７に記載の処方物。
  19. 哺乳動物における罹病した状態または寄生生物体に外寄生された状態を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に、請求項１に記載のミセル状処方物を表面投与する工程であって、ここで、該罹病した状態または寄生生物体に外寄生された状態は、哺乳動物における肝臓吸虫類の感染もしくは外寄生、線虫の感染もしくは外寄生、または肝臓吸虫類および線虫の両方の感染もしくは外寄生を含む、方法。
  20. 前記哺乳動物が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタおよびウマから選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記表面適用が、前記哺乳動物の背中の下部分に沿ったバンド中での前記処方物の適用を包含する、請求項１９に記載の方法。
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