TWI314848B - Topical parasiticide formulations and methods of treatment - Google Patents

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TWI314848B
TWI314848B TW092131529A TW92131529A TWI314848B TW I314848 B TWI314848 B TW I314848B TW 092131529 A TW092131529 A TW 092131529A TW 92131529 A TW92131529 A TW 92131529A TW I314848 B TWI314848 B TW I314848B
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1314848 玖、發明說明： 【發明所屬之技術部域】 發明領域 本發明係有關用於將苯並咪唑或水楊醯苯胺與大環内 5酯投藥至家畜以控制體内及/或體外寄生蟲之配方，有關對 於豕畜投予該等配方之方法，及有關用於控制及/或預防家 畜的疾病或寄生蟲感染之方法。 【先前技術；j 發明背景 10 已知用於治療及/或預防家畜的疾病或寄生蟲感染之 數種配方，其含有活性組份諸如治療性、預防性及/或生物 活性物質。該等配方包括用於口服投藥的錠劑與溶液；可 /主射性溶液；經處理的頸圈與耳標；及局部構件，包括傾 ✓主式與點滴式配方。 15 多種早期的該等配方，係規劃用於局部治療及/或預防 體外寄生蟲相關的病況，其設計係將活性組份塗佈於該動 物的皮膚及/或毛髮表面，而非將活性組份投藥至所治療動 物的血流中。最近，已研發出殺體内寄生蟲藥傾注式配方， =用於將包括大環㈣之特定活性劑輪送JL諸如羊與牛之 2〇豕畜的血流中，及該等配方因容易以相對正確的量施用於 動物’而具有優於諸如口服藥劑與注射液之其他投藥 之優點。 ^ 方；殺體内寄生蟲藥療法之已知的傾注式與點滴式配 叙使用非水性輸送系統以將活性組份投藥至動物， 1314848 因為所探討的活性成份實質上不溶於水（特別是大環内 酯、左旋四味嗤驗、苯並°米°坐），及據信殺寄生蟲藥必需溶 解’方能以系統方式吸收該殺寄生蟲藥。 可取得溶劑基及水基配方形式之殺寄生蟲藥商品。曾 5 將水溶性活性物質配製成水懸浮液傾注式配方，如用於治 療羊蝨（雪林-普勞（Schering-Plough)公司之Clout S®)與牛 蝨（雪林-普勞（Schering-Plough)公司之Cooper® Easy Dose) 之第滅寧（deltamethrin)(—種合成的擬除蟲菊酯），及用於治 療羊蝨（雪林-普勞（Schering-Plough)公司之Magnum IGR®) 10之二氟苯卓隆(diflubenzuron)(昆蟲生長調節劑或IGR)。該 等療法的特徵在於在治療後在組織中發現低的活性物質水 平，反映極少的活性物質滲透通過皮膚層。亦可取得用於 控制羊益之含有水不溶性IGR、三氟牧隆_聰_)之溶 齊!基配方〇 3貞H (Bayef)公$之2卿⑧)。該等溶劑基配方 15在，、水基配方相备之劑量水平，在治療之後立即產生較高 的組織殘餘。其支持有關水不溶性活性物質若溶化於該配 方中將更容易以錢方式被吸收之主張。 水不溶性”-詞仙水雜*足以使—有效量的殺體 内寄生蟲藥溶於-種水基傾注式配方之商業上可行的劑量 20中n田地’傾注式配方之一劑量不應超過1 〇毫升 公斤體重(為了容易施用及避免溢流之故）。在該水平，-頭 通么斤的動物將領雙5(3毫升劑量，因此2.0毫升/10公斤體 重之劑里並不實用，因為許多動物的體重超過500公斤。 苯並味哇與大環内醋係用於治療或預防家畜之數種重 1314848 要的體内寄生蟲之重要藥劑類型，該等寄生蟲包括在羊與 牛中最容易辨識之急性或慢性肝吸蟲疾病，其係由肝寄生 蟲一肝片吸蟲(i^SCZ’o/β 及線蟲綱動物諸如庫柏線 蟲屬（Coo/?m.a)、胃線蟲屬（仏你吨7·σ)與毛圓線蟲屬 5 ⑽)物種所引起。 二氣苯咪唑是一種特別有效的苯並咪唾，及為對抗所 有階段的肝片吸蟲(Faic/θ/α /^/7<2ίΖ·ί?α)之目前可取得的最有 效藥物，其滅絕遷移通過肝臟之幼蟲期早期或幼蟲期的吸 蟲以及膽管中的成蟲期吸蟲。 10 水揚醯苯胺化合物形成用於控制體内寄生蟲特別是肝 片吸蟲（Fiwdo/a 及線蟲綱動物諸如血矛線蟲屬 (/fflewowc/ms)物種之另一重要藥劑類型。水揚醯苯胺中之 經氯水揚醯苯胺可有效對抗成蟲期肝吸蟲（肝片吸蟲 (Faicio/α /zepimVa))及在牛的小腸中遷移的幼蟲期同口蟲 15及在瘤胃與蜂窩胃中的早期成蟲期吸蟲。羥氣水揚酸醯笨 胺非常不溶於水中，及藉由口服給藥方式以一水懸浮液配 方投藥至動物。 目前可取得用於治療牛之含有阿維菌素(avermectin)、 依維菌素（ivermectin)(雪林-普勞(Schering-Plough)公司之 20 Paramax®、莫利爾（Merial)公司之Ivomec®牛隻用傾注式配 方）、莫新迪克汀(moxidectin)及多滅蟲（doramectin)之殺體 内外寄生蟲藥的傾注式商品，以控制或預防數種體内及體 外寄生蟲諸如蝨、飛蟲及蜱。然而，相較於口服灌藥技術， 該等配方需要顯著較高的活性組份投藥水平，典型地至少 1314848 為口服灌藥水平的二倍，以在該動物中達到活性成份的有 效血液濃度，及達到相同的治療功效。例如，牛隻用的依 維菌素（ivermectin) 口服溶液（在紐西蘭登記的莫利爾 (Medal)公司之lvomec®牛隻用口服溶液）的給藥水平為2〇〇 5微克依維囷素/公斤體重，而lvomec®牛隻用傾注式配方的 給藥水平為500微克依維菌素/公斤體重。 以驅蠕蟲藥諸如三氣苯咪唑治療牛的肝吸蟲之療法， 一般係以口服灌予一商品例如Fasinex® 12〇(諾瓦提斯 (Novartis)公司之120克/公升的三氣苯咪唑）進行，以及藉由 10 注射作用進行（莫利爾（Medal)公司之Ivomec® Plus牛隻用 抗寄生蟲注射液及其亦用於控制成蟲期肝吸蟲）。 目前尚無水楊醯苯胺的傾注式與點滴式配方，其一般 藉由口服灌藥投藥至家畜。 藉由一種單次、便利的局部施用而非藉由口服投藥， 15 經由有效率地輸送水不溶性化合物諸如苯並咪唑或水揚醯 苯胺及所組合使用的大環内醋至動物企流中，以提供對抗 體内寄生蟲與體外寄生蟲之廣範圍的保護，將為高度有利 的。 “有效率的輸送作用”係指活性劑係以相近於口服劑量 20 水平或至高為二倍的正常口服劑量之一水平投藥，以獲致 有效的血液濃度及相當的功效。 第WO00/61068號國際申請案（PCT/NZ00/00053)揭露 選擇性地與大環内酯組合使用及溶於至少一溶劑中之三氣 苯咪唾，其較佳以傾注式配方形式投藥以控制肝吸蟲。然 1314848 而，所提供的功效數據（基於低的吸蟲挑戰之自然感染作 用，平均值為20)顯示’為達到相當的功效，該配方係以標 準口服灌藥水平的2.5倍劑量施用。同時，所述及的二種溶 劑一二甲苯與甲苯’皆具有高度易燃性。在環境溫度中存 5 放345天之後，該配方的三氣苯咪唑含量據報導比起初的分 析值低7.5%，雖然阿巴菌素(abamectin)含量並未降低。除 非適宜地加以安定化’依維菌素(ivermectin)的溶劑基配方 可快速地分解。 第6,340,672號美國專利曾述及用於控制寄生蟲之一種 10 溶劑基的局部投藥配方，其係由水揚醯苯胺氯氰破柳胺與 大環内酯依維菌素(ivermectin)組成。在該文獻的實例中所 述之活性劑的最大濃度’就依維菌素（ivermectin)而言為 0.5%重量/體積，就氣氰碘柳胺而言為5%重量/體積。在該 專濃度，需要在動物上傾注無法接受之大量體積的該配方 15 (自實用的觀點而言），方能達到活性劑之有效血中濃度。 WO 00/74489(PCT/NZ00/00087)揭露殺生物性組成 物，其包括傾注式配方，其為經一乳化劑安定化之水於油 (大豆油）中之一乳化液。該配方包括水溶性驅蠕蟲藥、左旋 四咪唑（鹽酸鹽的形式）及一種大環内酯（阿巴菌素 20 (abamectin)或依維菌素(ivermectin))，選擇性地組合使用一 種苯並咪唑(磺唑胺酯）。在該文獻所揭露的配方中僅存在低 水平的苯並咪唑(在一口服灌藥配方中至高5%重量/體積的 續唾胺酯）’及僅揭露包含一種苯並β米唾(2.26%重量/體積的 績。坐胺酯）與一種大環内酯（〇. 1%重量/體積的阿巴菌素 1314848 (abamectin))之一傾注式配方。雖然述及該配方以相近於口 服灌藥投藥作用的效率將左旋四咪唑輸送至牛隻的血流 中’大環内酯與苯並咪唑的輸送效率低，及需要在動物上 施用商業上不切實際的體積之該配方，方能達到該等活性 5 物之有效血中濃度。 【每^明内溶_ J 發明目標 本發明之一目標係提供一局部配方，其能有效率地輸 送笨並咪唑或水楊醯苯胺及所組合使用的大環内酯至一動 10 物的血流中，以使用一種單一、容易施用的局部配方而廣 範圍地控制諸如羊與牛的動物中之體内寄生蟲，諸如肝吸 蟲與線蟲。 發明概要 如今意外地發現笨並°米°垒或水楊酿苯胺及所組合使用 15的大環内酯，可配製成一種安定的含水膠束組成物；當局 部施用至動物時，有效率地將所欲的活性組份輸送至該動 物的血流中，及提供對抗體内寄生蟲諸如肝吸蟲與線蟲之 有效的保護作用。 因此，本發明提供-種含水膠束配方，其包括選自苯 20並射、水揚醯苯胺及其活性衍生物或鹽類之一種第一活 性劑，及說合使用選自大環内醋或其活性衍生物或鹽類之 -種第二活性劑’該配方仙於局部⑽至動物以控制體 内寄生蟲，及每公升的配方亦包括： 約刚至約_克的獸醫學上可接受的表面活性劑； 1314848 約2 Ο 0至約7 5 0克的獸醫學上可接受的水混溶性溶劑； 及 約50至約350克的水。 意外地，亦發現可藉由納入一種安定劑，而增進本發 5 明的含水膠束配方之安定性，該安定劑係選自陰離子表面 活性劑諸如十二烷基硫酸鈉（SDS)及/或緩衝劑諸如可溶性 磷酸鹽及/或磷酸氫鹽。 因而，在本發明之一較佳情況，該含水膠束配方包括 一種安定劑，其係選自陰離子表面活性劑或緩衝劑或其混 10 合物。該安定劑較佳為一種直鏈烷基硫酸鹽諸如十二烷基 硫酸鈉，或為一或多種磷酸鹽/磷酸氫鹽，或為其混合物。 在一個較佳的實施例中，提供一種含水膠束配方，其 包括一種苯並51 米β坐及組合使用一種大環内S旨。該配方係用 於局部施用至動物以控制體内寄生蟲，及每公升的配方亦 15 包括： 約100至約300克的聚氧烷撐脫水山梨糖醇脂肪酸酯表 面活性劑； 約300至約650克之烷撐二醇醚，其係選自烷撐或二烷 撐二醇單烷基醚或其組合物； 20 約10至約100克的聚乙二醇； 約5至約50克的安定劑；及 約50至約350克的水。 在本發明之一特佳情況，每公升的該配方包括： 約180至約240克的苯並咪唑； 11 1314848 約7.5至約20克的大環内酯或其一活性衍生物或鹽類· 約150至約250克的聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂 醆酯； 約450至約550克的二乙二醇單丁基醚； 5 約20至約50克的PEG 200 ; 約20克的十二烷基硫酸鈉；及 約50至約350克的水。 本發明亦提供一種用於治療或預防一哺乳類動物之一 疾病或寄生蟲侵染狀態之一種方法，其包括對於該喝乳類 ° 動物局部投予如本發明的一種膠束配方。 典型地’該疾病或侵染狀態係與肝吸蟲有關，諸如由 肝片吸蟲CFosc/ο/α Λ印如/⑽)及線蟲綱動物諸如庫柏線蟲屬 (Cooperia) '胃線蟲屬、毛圓線蟲屬 (Trichostrongylus)與缸矛線轰屬（Haemonchus)物種或其组 15 合所引起。 甚至更典型地，待治療或預防之該疾病或侵染狀態， 係一種牛或羊及更典型地為牛的疾病或侵染狀態。 意外地發現該配方之局部投藥區域的位址與尺寸，攸 關活性劑滲透通過皮膚進入血流之效率。 2〇 因而，在治療方法之一較佳情況，係沿著該哺乳類動 物的背部下方之一帶狀施用該配方。 為了將輸送活性劑至該動物血流中之效率最大化，該 配方較佳施用在該動物身上之儘可能小的一區域及同時避 免該配方溢流，藉此將每平方公分的動物表面上之活性劑 12 1314848 濃度最大化。 在治療方法之另一較佳情況，係於該動物的背部喷塗 該配方。 當所治療的動物是牛時，該配方較佳施用在背部的平 5 坦部份，典型地施用在該動物的後三分之一，及最典型地 自該動物的胸椎開始及朝向臀部。典型地，每公斤動物施 用約24毫克的苯並咪唑/水楊醯苯胺及約1.5毫克的大環内 酯。典型地，依動物的尺寸而定，該配方的施用帶約5公分 至約15公分寬；及甚至典型地，係於該動物的背部喷塗該 10 配方，而噴劑來源相對於該動物背部之高度係維持於約5公 分至10公分。 如用於此之“治療或預防”一詞，係指治療或預防一疾 病或侵染狀態或癥狀，或在其他情況下以任一方式阻止、 延缓或逆轉疾病/侵染或其他不利的癥狀之惡化之任一或 15 所有用途。“侵染”與對應的衍生辭彙係關於體内及/或體外 寄生蟲之侵襲感染作用。 如用於此之“有效量”係包括足以提供所欲效應之一活 性劑的一無毒性治療或預防量。“有效量”將因個體而異， 及依數種因子中之一或多者而定，例如所投予的特定藥 20 劑；所治療的一病況之類型及/或嚴重性；所治療的物種； 該個體的重量、年齡及一般狀況；及投藥模式。就任一特 定個案而言，“有效量”可由一般技藝者以例行性實驗決定 之。同時，可經由例如廠商型錄、網際網路、科學期刊及 專利文獻取得有關多種已知活性劑之詳盡文獻，包括用於 13 1314848 投藥至標的動物之有效量。 “有效量，，典蜇地係指足以產生下列一或多者之一活化 劑的量：一疾病/侵染的程度之退隱/降低，抑制疾病/侵染 之增長或惡化；停止疾病/侵染之增長或惡化；預防疾病/ 5侵染；纾解疾病/侵染所引發的不舒適現象；或延長罹患該 疾病的動物之壽命。 如用於此之在化合物組份濃度方面之“約，’一詞，典裂 地係指所述數值之+/- 5%，更典型地係指所述數值之+/-4%，更典型地係指所述數值之+/- 3%，更典型地係指所述 10 數值之+/- 2%，甚至更典型地係指所述數值之+/_ 1%，及甚 至更典型地係指所述數值之+/- 0.5%。 如用於此之“包括”一詞，係指“主要但不必定全然包 括’’。“包括’’ 一詞之變化，諸如“包括的複數動詞態 (comprise)”與“包括的單數動詞態(c〇mpdses)”，具有對應的 15 類似涵意。 C實施方式3 發明之詳細描述 含水膠束配方 3本發明係基於下列發現：可在用於局部投藥的一齡方 提仏疏水眭/舌性劑諸如笨並咪唑與水楊醯笨胺以及〆祿 5療里的大旨，以將苯並咪…水揚醯苯胺及大環内鱗 同^有效率地輸送至動物的血流中，以有效控制體内寄生 諸如肝吸蟲與線蟲。本案發明者亦發現輸送活性劑多〆 _乳類動物的血流中之效率係、受到施用該配方的局部供 14 1314848 址、減少施用該活性劑的皮膚面積及/或使用具有較高濃度 的活性劑之配方之影響。本發明的配方意外地容許在一種 單一組成物中提供較高濃度的笨並咪唑或水楊醯苯胺以及 所組合使用的一或多種大環内酯，以藉由局部投藥而有效 5 率地將活性劑輸送至一哺乳類動物的血流中。 該配方為含水膠束配方，其包括較高水平的活性劑， 及每公升的配方包括： 約100至約400克的獸醫學上可接受的表面活性劑； 約200至約750克的獸醫學上可接受的水混溶性溶劑； 10 及 約50至約350克的水。 表面活性劑有利地為非離子性，及選自：脫水山梨糖 醇酯、聚氧烷基化脫水山梨糖醇酯、聚氧烷基化烷基醚、 聚氧烷基化脂肪醇、聚氧烷基化脂肪酸、聚烷撐二醇酯、 15蓖麻油之聚氧烷基化衍生物、聚甘油酯、乙烯化氧與丙烯 化氧之共聚物、乙氧化胺、乙氧化烷基苯酚、烷基多糖類 及其組合物；雖然表面活性劑亦可為或包括選自下列群中 的陰離子表面活性劑：磺酸烷基笨、C12至^“硫酸醇、C12 烷氣基聚乙氧硫酸酯、烷基磷酸酯與膦酸酯或其組合物。 20 較佳的表面活性劑係選自聚氧烷基化脂肪醇與聚氧乙 烯脫水山梨糖醇-或山梨醇_脂肪酸酯或其組合物，及特佳為 聚氣乙烯脫水山梨糖醇-或山梨醇-脂肪酸醋。 來氧乙烯脫水山梨糖醇-或山梨醇_脂肪酸酯一般為聚 氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。較佳為諸如Ecoteric®系列 15 1314848 (杭賜曼（Huntsman)公司）之該等I氧乙歸脫水山梨糖醇脂 肪酸酯。特佳的聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性 劑為聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Ecoteric® T 20)及聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單油酸酯（Ecoteric® T 5 80)。 聚氧烷基化脂肪酵典塑地為天然或合成醇類的聚烧撑 化氧衍生物，及較佳為合成醇類的該等聚烷撐化氧衍生 物，諸如Teric®系列（杭賜曼(Huntsman)公司）所提供者。 以配方的總量為基礎’在配方中之表面活性劑的用量 10 —般介於約100克/公升至約400克/公升之範圍，典型地約 100克/公升至約300克/公升，更典型地約150克/公升至約 300克/公升，甚至更典型地約150克/公升至約25〇克/公升， 及甚至更典型地約175克/公升至約225克/公升，較佳約2〇〇 克/公升。 水混溶性溶劑可選自：乙醇、異丙醇、节基醇、二酵 醚、液態聚乙二醇或該等溶劑中之至少二者的混合物。 特佳的水混溶性溶劑為二醇醚，特別是與液態聚乙二 醇組合使用。特佳的聚乙二醇為PEG 200。 二醇醚一般為烷撐二醇烷基醚，包括乙二醇單乙基 20 醚、乙二醇單甲基醚、丙二醇單甲基醚(杭賜曼(Huntsman) 公司的Glysolv PM®)、二丙二醇單曱基醚、二乙二醇單乙 基醚(杭賜曼(Huntsman)公司的乙基二Glysolv®)、二乙二醇 單丁基醚(杭賜曼(Huntsman)公司的丁基二Glysolv®或丁基 Digol®)及二乙二醇二乙基醚等。特佳的二醇醚為二乙二醇 16 1314848 單乙基醚（杭賜曼(Huntsman)公司的乙基二Glysolv®)及/或 二乙二醇單丁基醚（杭賜曼（Huntsman)公司的丁基二 Glysolv®或丁基Digol®)。 以配方的總量為基礎，在配方中之水混溶性溶劑的用 5 量一般介於約200克/公升至約750克/公升之範圍，典型地約 300克/公升至約650克/公升，更典型地約300克/公升至約 550克/公升，及甚至更典型地約400克/公升至約550克/公 升’較佳約450克/公升至約550克/公升；但將依所用的特定 溶劑及在膠束配方中所包含的活性劑的量而異。 10 如本發明之一較佳情況，該配方同時包括一種二醇_ 與一種液態聚乙二醇；以配方的總量為基礎，在配方中之 二醇醚的用量典型地介於約350克/公升至約650克/公升之 範圍，更典型地約400克/公升至約600克/公升，及甚至更典 型地約450克/公升至約550克/公升，較佳約450克/公升至約 15 克/公升。以配方的總量為基礎，在配方中之液態聚乙 二醇的用量典型地介於約1〇克/公升至約1〇〇克/公升之範 圍，更典型地約20克/公升至約7〇克/公升，甚至更典型地約 2〇克/公升至約50克/公升，較佳約3〇克/公升 以配方的總1為基礎，在配方中之水的用量一般介於 20約50克/公升至約35〇克/公升之範圍，典型地約100克/公升 至約300克/公升，甚至更典型地約100克/公升至約250克/公 升及甚至更典型地約150克/公升至約2〇〇克/公升，較佳約 150克/公升。 苯並咪唑的適宜實例包括：稱作噻苯咪唑之2_(4_噻 17 1314848 唑)-1Η-苯並咪唑；稱作丙硫咪唑之[5_(丙基硫代基)ih笨 並味哇-2·基]胺基甲酸甲基酯；稱作丙硫咪唾亞礙或丙硫味 嗤化氧之[5-(丙基亞續酿基)_iH-苯並咪唾·2_基]胺基甲酸 甲基酯；稱作嘍苯咪唑酯之[2-(4-嘍唑)_1Η_苯並咪唑_5_美] 5胺基甲酸1-甲基乙基酯；稱作苯硫噠唑之[5-(苯硫基)_1Η_ 苯並咪唑—2-基]胺基甲酸曱基酯；稱作甲苯咪唑之(5-笨甲醯 基-1Η-苯並咪唑_2_基）胺基甲酸甲基酯；稱作磺唑胺酯之 [5-(苯基亞磺醯基)_1Η_苯並咪唑-2_基]胺基甲酸甲基醋；稱 作乳本嚷嗤之(5-丙氧基-1Η-苯並ρ米。坐_2_基）胺基甲酸甲基 10酯；稱作丁苯咪酯之[5-(Ν-丁基)-1Η-笨並咪唑_2_基]胺基甲 酸曱基酯；稱作環苯咪唑之甲基5-環丙基羰基-1Η_苯並咪唑 -2-基胺基曱酸酯；稱作氟苯噠唑之甲基5_(4_氟苯甲醯 基)-1Η-苯並咪唑-2-基胺基甲酸酯；稱作三氣苯咪唑之5•氣 -6-(2,3-一氣苯氧基)-2-(甲基硫代基)-苯並味。坐；及稱作路 15 塞苯咪唑（luxabendazole)之[5-(4-氧-苯基磺醯基氧）_ih-笨 並咪唑-2-基]胺基曱酸曱基酯。 本並°米°坐抗寄生蟲劑具有對抗下列一或多種之活性： 丰之：矛線轰屦（Haemonchus)、胃線螽屬（Ostertagia)、毛 圓線蟲屬价〇«处心）、細頸線蟲屬（λγ⑽、庫 2〇 柏線蟲屬（Cooperz'o)、仰口線蟲屬、類圓線蟲 屬（Strongyloides)、鞭美線義屬Qjyichurjs)、管口線备屬 (Oesophagostomum)、大口陽線螽屬（Chabertia)、網尾線备 屬（D/c/^caM/批）、蒙尼條蟲屬（从⑽如⑷及肝片吸蟲屬 (Fayc^o/β)，及對抗牛之血矛線蟲屬、胃線蟲 18 1314848 屬、毛圓線蟲屬（jir/c/^/rcwg少/批）、細頸線蟲屬 (iVemai〇i/i>wi)、庫柏線蟲屬（〇0ρπ·β)、仰口線蟲屬 謂）、毛細線蟲屬（Ca;?z7/aha)、類圓線蟲屬 OSirowgyWcfes)、鞭蟲線蟲屬（TWc/mrb)、管口線蟲屬 5 (Oesophagostomum)、大口 腸象螽餍（Chabertia)、網尾溆 A 屬（D/cO^aw/w·?)、蒙尼條蟲屬（Μ^πζ·α)及肝片吸蟲屬 (Fasciola)。 特佳的苯並咪唑為三氣苯咪唑。 適用於控制家畜中的肝片吸蟲屬（7^^/〇/岣與血矛線 10 蟲屬物種之水揚醯苯胺化合物之實例，包括 羥氣水揚醯笨胺(3,3’，5,5’，6-五氣-2，-經基水楊醯苯胺）、氯 氰碘柳胺(5’-氯-4’-(4-四氯-α_氰基苄基)_3,5_二碘水楊基-鄰 -酿基甲苯胺）、氣苯磺柳胺(3，-氣-4’-(4-氣-苯氧基)-3,5-二碘 水楊醯笨胺)及氣硝柳胺(2’，5-二氣-4’-硝基水楊醯苯胺），以 15 及5-二碘乙醯水楊醯苯胺、布洛提胺(brotianide)與溴氟硝柳 胺。 水楊醯苯胺衍生物及其等在控制家畜的體内寄生蟲之 用途，曾述於例如第3,914,418號、第3,927,071號、第 3,989,826號、第4,005,218號4及第4,025,647號美國專利，及 20 澳洲雪梨大學獸醫學研究所後基金會之J. H. Arundel所著 的“獸醫用的驅蠕蟲藥乙書，及默克(Merck)獸醫學手冊 (http://www.merckvetmanual.c〇m/mvm/indez.jsp?cfile=htm/ bc/191415.htm)。 羥氣水楊醯苯胺為用於本發明的配方中之一特佳的水 1314848 揚醯苯胺。 大環内@旨典型地選自下列群中：依維菌素 (ivermectin)(如EP 295117所述之22,23-二氫依維菌素b丨)、阿 巴菌素(abamectin)、依維菌素Ala、依維菌素Alb、依維菌素 5 A〗a、依維菌素An、依維菌素Bia、依維菌素Blb、依維菌素 及依維菌素B^。大環内酯典型地亦選自天然存在的依維 菌素之活性衍生物中，諸如在25-取代基具有異丙基或(s)_ 仲-丁基以外之一基之衍生物，如述於第〇214731號、第 0284176號、第 0308145號、第 0317148號、第 0335541 號及 10第0340832號歐洲專利申請案。同時，本發明的第一部份之 大環内酯典型地包括莫新迪克，;丁（moxidectin)(及第 259779A號歐洲專利公開案所揭露之衍生物）；多滅蟲 (doramectin)及其類似物（述於第0214731B號歐洲專利公開 案）；塞拉菌素(selamectin);埃普利諾菌素(eprinomectin); 15 倍脈心(milbemycin)包括倍脈心肟、倍脈心D(抗生素B41D) 及其類似物（述於第3,950,360號美國專利）及尼瑪迪克汀 (nemadectin)(述於第170006A號歐洲專利公開案）。 大環内酯抗寄生蟲劑具有對抗下列一或多種之活性： 羊之血矛線蟲屬（//aemowc/ms).、胃線蟲屬、毛 20 圓線蟲肩（TWc/zosirowgy/w·?)、細頸線蟲屬、庫 柏線蟲屬（Cooper/α)、類圓線蟲屬、鞭蟲線 蟲屬（TWc/mri·?)、管口 線蟲屬、大口腸 線蟲屬及網尾線蟲屬;及對抗牛 之血矛線蟲屬（//aemowc/zM·?)、胃線蟲屬、毛圓 20 1314848 線蟲屬（TWc/zosirowgy/wi)、細頸線蟲屬扣〇(^rWiS)、庫柏 線蟲屬（Coopen.a)、官口線蟲屬（^5〇坤叹〇>5^〇_所)及網尾 象義屣(Dictyocaulus)。 較佳的大壤内S日為依維菌素(ivermectin)。 5 當苯並咪唑存在時，其在配方中的用量一般介於約9〇 克/公升至約360克/公升之範圍，典型地約9〇克/公升至約 300克/公升，更典型地約150克/公升至約3〇〇克/公升，甚果 更典型地約180克/公升至約270克/公升，及甚至更典型地約 180克/公升至約240克/公升，較佳約240克/公升，以配方的 10總量為基礎。一般在單一劑量中，對於一哺乳類動物局部 施用每公斤體重約9毫克至約36毫克的苯並咪唑，典型地約 9毫克至約30毫克，更典型地約15毫克至約3〇毫克，甚至更 典型地約18毫克至約27毫克，及甚至更典型地約18毫克至 約24毫克’較佳約24毫克的苯並咪唑。 15 當水楊醯笨胺存在時，其在配方中的用量一般介於約 125克/公升至約500克/公升之範圍，典型地約丨克/公升至 約375克/公升，更典型地約2〇〇克/公升至約35〇克/公升，甚 至更典型地約250克/公升至約350克/公升，及甚至更典型地 約3〇〇克/公升至約330克/公升’較佳約33〇克/公升，以配方 20的總量為基礎。一般在單一劑量中，對於一哺乳類動物局 部施用每公斤體重約12.5毫克至約50毫克的羥氣水楊醯笨 胺，典型地約16毫克至約37.5毫克，更典型地約2〇毫克至 約35毫克，甚至更典型地約25毫克至約35毫克，及甚至更 典变地約30毫克至約35毫克，較佳約33毫克的水揚醯苯胺。 21 1314848 在配方中的大環内酯用量一般介於約2.5克/公升至約 25克/公升之範圍，典型地約4克/公升至約20克/公升，更典 型地約7.5克/公升至約20克/公升，及甚至更典型地約7.5克/ 公升至約15克/公升，較佳約15克/公升，以配方的總量為基 5 礎。一般在單一劑量中，對於一哺乳類動物局部施用每公 斤體重約0.25毫克至約2.5毫克的大環内酯，典型地約0·4毫 克至約2.0毫克，更典型地約0.75毫克至約2.0毫克，甚至更 典型地約0.75毫克至約1.5毫克，較佳約1.5毫克的大環内 酯。 10 本發明的含水膠束配方有利地亦包括一種安定劑。該 安定劑較佳選自下列群中：陰離子表面活性劑諸如直鏈烷 基硫酸鹽（例如十二烷基硫酸鈉）、直鏈烷基苯磺酸鹽（例如 十二烷基苯磺酸鈣）及典型地選自可溶性磷酸二氫鹽及/或 磷酸氫鹽之緩衝劑。 15 以配方的總量為基礎，十二烷基硫酸鈉在配方中作為 一安定劑之用量典型地介於約10克/公升至約30克/公升之 範圍，更典型地約10克/公升至約20克/公升；以配方的總量 為基礎，磷酸鹽在配方中之用量典型地介於約1克/公升至 約10克/公升之範圍，更典型地約1克/公升至約5克/公升， 20 及甚至更典型地約1克/公升至約2克/公升。 含水膠束配方亦可包括一或多種其他的獸醫學賦形 劑，前提在於該等賦形劑不會導致該膠束配方的去安定化。 用於製備該配方之獸醫學上可接受的賦形劑，例如可 包括：其他溶劑，諸如例如水混溶性溶劑包括二醇醚自旨類； 22 1314848 黏度調整劑/懸浮劑，例如明膠、植物膠諸如黃耆膠、纖維 素衍生物(如微晶纖維素、陰離子或非離子纖維素醚類諸如 叛基曱基纖維素）、煙燻氧化矽(膠態二氧化矽）或聚乙烯基 °比略院酮聚合物及矽酸鋁鎂諸如VEEGUM®(R. T. 5 Vanderbilt公司），及其等的混合物。 獸醫學上可接受的賦形劑之適宜實例包括染料。 染料可促成經治療動物與未治療動物之區隔。染料可 溶於、懸浮於或分散於載劑中。著色劑之性質並不重要， 爛熟技藝者已知廣泛種類的適宜染料與顏料。著色劑可溶 10 於或不溶於水中。然而，染料一般可被生物分解，藉此褪 色及不會在皮膚或羊毛上留下永久的標記。一些適宜的染 色劑實例包括：FD&C亮藍色1號（亮藍色FCF，Hexacol亮藍） 及堅牢猩紅色顏料3610。 用於製備本發明的膠束配方之方法 15 可藉由嫻熟技藝者所知之方法與技術，製備本發明的膠束配 方。 典型地，可使用一簡單方法製造該配方： 第1步驟：在一個製造容器中裝入水混溶性溶劑（非可 燃性）的總體積之80%與表面活性劑。加熱至40°C至75°C(可 20 燃性溶劑諸如乙醇與異丙醇，不論作為主要的水混溶性溶 劑或作為少量組份，均應於環境溫度使用）。 第2步驟：在持續攪拌下，以遞增方式添加苯並咪唑或 水揚醯苯胺，及加熱至溶解為止。 第3步驟：依序添加水及選擇性地安定劑與染料，及攪 25 拌至溶解為止。 23 1314848 第4步驟：在持續攪拌下，冷卻至室溫。 第5步驟：以遞增方式添加大環内酯，及攪拌至溶解為 止。（同樣地，若添加可燃性溶劑諸如乙醇與異丙醇作為共 溶劑，其等應在此添加） 5 第6步驟：添加剩餘的溶劑體積。 治療及/或預防疾病或侵染之方法 如本發明的配方可藉由施用在哺乳類動物的背上，而 用於治療及/或預防哺乳類動物（典型地為諸如羊或牛之家 畜）中之因體内寄生蟲所引起的一疾病或侵染。可被控制的 10 重要疾病/侵染包括羊與牛中的肝吸蟲、線蟲及蝨，及牛的 水牛繩與蜱。 發現該配方施用在一動物背部的平坦部份即約在胸椎 位置及朝向該動物的臀部之一區域，有效地施用在該動物 背部的後三分之一，可產生吸收進入所治療哺乳類動物的 15 血流中之最佳吸收作用。發現該施用模式之效用，顯著地 高於自頸部開始之施用作用。 發現當減少該配方所施用的表面積及同時避免該配方 的溢流時，將活性劑輪送至一哺乳類動物的血流中之輸送 效率最高，藉此將每平方公分的動物表面上之活性劑濃度 20 最大化，典型地在牛中覆蓋約100平方公分至約400平方公 分之一面積，在羊中約100平方公分。 典型地在該哺乳類動物的背上喷塗該配方，較佳自相 對於該動物背部之一恆定高度。 就牛而言，較佳自該動物的胸椎開始及朝向該動物的 24 1314848 臀部，以一帶狀方式施用該配方。典型地，每公斤動物施 用約18毫克至約24毫克的苯並咪唑，及施用約0.75毫克至 約2.0毫克的大環内酯。更典型地，當配方中所包含的活性 劑為三氯苯味。坐與依維菌素(ivermectin)時，每公斤動物施 5 用約18毫克至約24毫克及較佳約24毫克的苯並咪唑，及施 用約0.75毫克至約2.0毫克及較佳約1.5毫克的依維菌素。該 活性劑的量較佳以每公斤動物約0.05毫升至約0.1毫升，及 以寬度約5公分至15公分之一帶狀施用至該哺乳類動物。斷 奶後的小牛體重典型地為每頭約100公斤至約180公斤，可 10 藉由在相對於該動物背部之約15公分之恆定高度，自該動 物的胸椎開始及朝向臀部，在該動物的背部噴塗約10毫升 至約18毫升的配方，形成施用該配方之寬度約10公分至15 公分及長度約20公分的一帶狀，而獲致良好的結果。 現在將參照包括比較數據之下列實例，僅藉由舉例之 15 方式說明本發明的較佳形式，該等實例不應視作以任一方 式限制本發明的範疇與精神。 實例 第1例一含水膠束配方及其製備方法 1.1自己方A 組份 克/公升 三氣苯咪唑 240 依維菌素(ivermectin) 7.5 聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯 200 (Ecoteric® T20) 20 25 1314848 聚乙二醇200 (PEG 200) 30 水 150 十二院基硫酸納 20 亮藍 FCF 0.16 5 二乙二醇單丁基醚 加至1公升 10 15 1.2配方B 組份 克/公升 三氣苯咪唑 240 依維菌素(ivermectin) 7.5 聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯 200 (Ecoteric® T20) 聚乙二醇200 (PEG 200) 30 水 250 十二烷基硫酸鈉 20 亮藍FCF 0.16 二乙二醇單丁基醚 加至1公升
1.3配方C 20 組份 克/公升 三氯苯咪唑 120 依維菌素(ivermectin) 5.0 合成醇的聚烷撐化氧衍生物(Teric® BL8) 200 苄基醇 30 26 1314848 水 150 磷酸二氫納 7.84 磷酸氫二鈉 0.91 亮藍 FCF 0.16 5 二乙二醇單丁基醚 加至1公升 10 15 1.4配方D 組份 克/公升 三氯苯咪唑 120 依維菌素(ivermectin) 5.0 聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯 200 (Ecoteric® T20) 苄基醇 30 水 250 磷酸氫二納 0.91 磷酸二氳鈉 7.84 亮藍FCF 0.16 丙二醇單曱基醚(Glysolv PM®) 加至1公升
20 1.5配方E 組份 克/公升 羥氯水楊醯苯胺 350 依維菌素(ivermectin) 7.5 聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯 200 27 1314848 (Ecoteric® T20) 水 150 十二烷基硫酸鈉 20 亮藍 FCF 0.16 5 二乙二醇單丁基醚 加至1公升 10 15 1.6配方F 組份 克/公升 三氣苯σ米0坐 240 依維菌素(ivermectin) 10.0 聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯 200 (Ecoteric® T20) 聚乙二醇200 (PEG 200) 30 水 150 十二烧基硫酸納 20 亮藍FCF 0.16 二乙二醇單丁基醚 加至1公升
1.7配方G 20 組份 克/公升 三氯苯咪唑 240 依維菌素(ivermectin) 15.0 聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯 200 (Ecoteric® T20) 28 1314848 聚乙二醇200 (PEG 200) 30 水 150 十二炫基硫酸納 20 亮藍 FCF 0.16 一乙·一醇早丁基趟 加至1公升 如本發明的其他含水膠束配方係說明於第2與3例。 藉由下列程序製備該等配方： 第1步驟：在一個製造容器中裝入水混溶性溶劑的總體 10積之8〇β/°與表面活性劑。在攪拌下，加熱至40°C至75°C。 第2步驟：在持續攪拌下，以遞增方式添加苯並咪唑或 水揚醯笨胺，及加熱至溶解為止。 第3步驟：依序添加水及選擇性地安定劑與染料及攪 拌至溶解為止。 15 第4步驟··在持續攪拌下，冷卻至室溫。 第5步驟.以遞增方式添加大環㈣，及麟至溶解為 止。 第6步驟：添加剩餘的溶劑體積。 第2例一藥學動力學研究 2〇 材料與方法 試驗本發明的配方在輸送苯並咪唾與大環内醋至哺乳 類動物（牛）的血流中之功效，及相較於藉由可商品取得的標 準灌藥(Fasinex !20®)及一種實驗性溶劑基三氣笨味。織 維菌素(ivermectin)傾注式配方在輸送該等藥劑至動物的 29 1314848 血流中之功效。 在攔圈或野地實驗中使用以天然或人工方式感染吸蟲 與線蟲之牛（典型地為赫勒福德(Hereford)或赫勒福德雜交 種）。將一特定群的試驗動物分成治療組，各組具有類似的 5平均體重與吸蟲與線蟲負荷量。使用可商品取得之一種配 備有塑膠護罩的畫背線槍，沿著背線施用實驗療法，以確 保依據該方法正確地輸送該配方。 在所設計的時間間隔，藉由靜脈穿刺頸靜脈而採取血 液試樣(血漿）。由商業化的合約實驗室進行血漿中的三氯苯 10咪唑與依維菌素(ivermectin)殘餘物之分析與報導。 使用乙腈自血漿中萃取出依維菌素(ivermectin)，及藉 由蒸發作用加以濃縮。藉由固相萃取(SPE)色層分析法淨化 該試樣；及使用具有螢光偵測作用之逆相HPLC，以N-甲基 咪唑形式測定依維菌素。 15 使用乙酸乙酯自血漿中萃取出三氣苯咪唑。在濃縮與 SPE淨化之後，藉由使用具有紫外線偵測作用之逆相 HPLC，分析三氣苯咪唑及其颯與亞颯代謝物。 結果 用於開發一種有效率的殺吸蟲產物之最初的可行性研 20究’係僅以三氣苯咪唑的藥物動力學廓型為基礎。相較於 一灌藥療法，雖然觀察到當以傾注式配方形式施用後之活 性劑的生物可利用性總是延遲，以12毫克/公斤體重施用之 實驗配方的血液血漿水平，係定標於由目前可取得的殺吸 蟲藥Fasinex® 120所產生之三氯苯咪唑最大灰漿水平 30 1314848 (Cmax)(2天後的三氣苯咪嗤(；^狀為16.5微克/毫升）。 參照第1表，獲得下列結果。 在一個第一可行性試驗(赫勒福德(Hereford)雄性斷奶 小牛，平均體重約2〇〇公斤，每組2隻動物）中，以5〇毫克/ 5公斤施用一種溶劑基配方（N-曱基吡咯烷酮/ 丁基二 Glysolv® ’第1配方）、三氯笨咪嗤，以達到類似於目前可 取得的殺吸蟲藥Fasinex® 120所產生之血漿水平(7天後為 15.7微克/毫升）。該一劑量水平並非商業上可行的。 在一個苐—可行性試驗(赫勒福德(Hereford)雄性與雌 10性斷奶小牛，平均體重約160公斤，每組3隻動物）中，將三 氯苯咪唑的劑量水平降至商業上較可接受之一水平（12毫 克/公斤）。在第1配方中添加一種表面活性劑(Teric® Bu) 以增進該配方的生皮可潤濕性而產生第2配方（非含水膠 束）’及除去N-甲基b比哈炫溶劑。達到低的三氣笨σ米唾 15 Cmax(總代謝物)企漿水平(2.0微克/毫升）。 在第1配方中添加15%的水，而產生第3配方(在上述第 唑c中所述之配方c，一種含水膠束），及其增加三氣笨咪 切叶而達到4.8微克/毫升。 31 1314848 第1表 配方與類型 詳細的配方 克或毫升/ 公升 劑量水平 毫克/公斤 血漿cmax Tmax 1 三氯苯咪唑 250克 50 15.7微克/毫升 7 依維菌素 2.5克 溶劑基 N-甲基吡咯烷酮 400毫升 丁基二 Glysolv® 575毫升 對照組 Fasinex® 120 120克/公升TCBZ 120克 12 16.5微克/毫升 2 2 三氯苯咪唑 120克 12 2.0微克/毫升 7 依維菌素 5.0克 非含水 Teric® BL8 200克 膠束 苄基醇 30克 丁基二Glysolv® 650毫升 3 三氣苯咪唑 120克 12 4.8微克/毫升 7 依婊菌素 5.0克 含水膠束 Teric® BL8 200克 水 150克 苄基醇 30克 丁基二 Glysolv® 520毫升 4 三氯苯°米》坐 120克 12 8.7微克/毫升 7 依維菌素 5.0克 0.5 1.3奈克/毫升 5 含水膠束 Teric® BL8 200克 水 250克 苄基醇 30克 Glysolv PM® 420毫升 磷酸二氫鈉 7.84克 鱗酸風二納 0.91 克
32 1314848 在另一個可行性試驗（赫勒福德(Hereford)雌性斷奶小 牛，平均體重約235公斤，每組3隻動物）中，將配方中的水 含量增加至25% ’及以GlysolvPM®取代丁基二Glysolv®。 所得的第4配方將三氣苯咪唑cmax增加至8.7微克/毫升—幾 5乎為第3配方所得數值的二倍。在第5天所達到的依維菌素 Cmax 為1.3奈克/毫升。 一種類似的配方一第5配方的水含量為15%。雖然三氣 笨°米唾的Cmax幾乎相同一即為8.6微克/毫升，在第2天的依 維菌素Cmax為2.6奈克/毫升。 10 以&咖士® T20取代第4配方中的Teric® BL8，而產生 第6配方(水含量為25%);在12毫克/公斤的相等劑量水平， 該配方達到與Fasinex® 120灌藥實質相同的血漿水平(三氯 苯咪唑Cmax為15.9微克/毫升相對於16·5微克/毫升卜在第5 天所達到的依維菌素Cmax為2.8奈克/毫升。 15 當以Ec〇teric® T80取代Teric® BL8時，第7配方再度顯 示三氣苯咪唑的生物可利用性增加。所達到的三氣苯咪唑 Cmax為12.9微克/毫升，而在第2天所達到的依維菌素cmax 為3.0奈克/毫升。 參照第2表，在另一個可行性試驗(赫勒福德(Hereford) 20 雌性斷奶小牛，平均體重約200公斤，每組3隻動物）中，將 配方的水含量降至150克/公升’及以Ecoteric® T20取代 Ecoteric® T80，而增加依維菌素的輸送效率，該配方的依 維菌素Cmax數值係介於8奈克/毫升至13奈克/毫升之範圍。 34 1314848 第2表 配方組份 克或毫升/ 公升 劑量水平 毫克/公斤 AUC 平均血漿 水平 血漿Cmax Tmax 天 三氣笨咪唑 90克 9.0 72微克. 天/毫升 3.6微克/ 毫异 9微克/ 5 依維菌素 10.0 克 1.0 88奈克. 天/毫升 4.4奈克/ 毫升 8奈克/ ϋ 5 Ecoteric® T20 200克 水 150克 苄基醇 30克 三乙醇胺 5.0克 GlysolvPM® 608毫升 三氣苯咪唑 120克 12 85微克. 天/毫升 4.1微克/ 毫升 12微克/ ‘异 5 依維菌素 5.0克 0.5 52奈克· 天/毫升 2_5奈克/ 毫升 8奈克/ ϋ 5 Ecoteric® T20 200克 水 150克 苄基醇 30克 三乙醇胺 5_0克 Glysolv PM® 588毫升 三氣苯咪唑 180克 18 139微克. 天/毫升 6.8微克/ 毫并 18微克/ ‘弄 5 依維菌素 7.5克 0.75 79奈克· 天/亳升 4.1奈克/ 毫升 13奈克/ 毫弁 5 Ecoteric® T20 200克 水 150克 苄基醇 30克 三乙醇胺 5.0克 GlysolvPM® 553毫升 35 1314848 自第1表與第2表所提供的結果，明瞭可藉由操控本發 明的膠束配方之水含量、所用的表面活性劑的類型與含量 及/或共溶劑’而如所欲地改變活性劑的藥物動力學。 亦發現在該等實驗期間之溶劑與共溶劑類型之操控， 5影響該膠束配方的物理安定性；使用丁基二卟油⑧盘 PEG 200之-組合物提供職驗配方之最㈣冷儲存安定 性及最高的三氣苯味唾最大濃度，藉此提供適於在深秋或 早春的較冷月份施用於動物之一種更穩定耐用的產物；雖 然並無已發表的數據，曾報導在較冷月份需要在動物身上 H)施用較大量的活性組份，方能達到所需的效用，及該等月 份典型地為控制肝吸蟲之最重要的月份。 第3例一給藥研究 第3.1例一濃度效應（固定體積） 參知、第2表，可明瞭當在動物身上施用相同體積(施用1 15毫升/10公斤動物）的配方時，本發明的含水膠束配方中之三 氣苯米坐及/或依維菌素濃度之改變，可提供一對應的auc 變化。 第3.2例一濃度效應（固定劑量） 參.、’、第3表’在本發明的配方之一個關鍵性宰殺功效試 〇驗(如第2例的方法，赫勒福德(沿_叫混合性別的斷奶小 牛，平均體重約200公斤，每組5隻動物）中，如本發明之具 有240克/公升的二絲㈣與*同濃度的依維菌素之一種 含水膠束配方，以-固定的依維菌素劑量水平(0.5毫克/公 斤)及不同的二氣笨_句量水平(12至骑克/公斤)施用。 36 1314848 結果顯示在一較小的體積中施用濃度較高的依維菌素 劑量(相同的最終依維菌素劑量水平），可導致藥物動力學結 果之增進，包括依維菌素之較高的cmax及/或較高的生物可 利用性(AUC)。
37 1314848 第3表 配方組份 克或亳升/ 公升 劑量水平 毫克/公斤 劑量水平 毫升/公斤 AUC 血漿cmax Tmax 天 三氣笨咪唑 240克 12 1毫升/20 73微克. 天/毫升 8.3微克/ 亳4 5 依維菌素 10克 0.5 1毫升/20 104奈克. 天/毫升 1〇_4奈克/ 亳升 7 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 三乙醇胺 0.74 克 亮藍FCF 0.16 克 丁基二 Glysolv® 491毫升 三氣苯咪唑 240克 24 1毫升/10 129微克· 天/毫升 15.1微克/ 毫异 5 依維菌素 5克 0.5 1毫升/10 84奈克. 天/毫升 9.5奈克/ 毫异 5 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 十二院基硫酸納 20克 亮藍FCF 0.16 克 丁基二Glysolv® 480毫升 三氯苯咪嗤 240克 36 1毫升/6.67 177微克· 天/亳升 18·6微克/ 亳升 7 依維菌素 3.33 克 0.5 1毫升/6.67 82奈克. 天/毫升 7.5奈克/ 毫升 7 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 三乙醇胺 U2克 亮藍FCF 〇_16 克 丁基二Glysolv® 498毫升 38 1314848 在另一試驗(如第2例所述進行）中，如本發明之一種具 有180克/公升的三氯苯咪唑與7.5克/公升的依維菌素之配 方及一種具有240克/公升的三氣苯咪唑與10克/公升的依維 菌素之配方，在維持相同的活性組份劑量水平之際，施用 5 於動物背部（自背部中段朝向臀部）上之不同尺寸的區域。示 於第4表中的結果顯示，當三氯苯咪唑與依維菌素以較高濃 度的配方施用於一較小區域時，將使得活性劑具有較高的 生物可利用性。 39 1314848 第4表 配方組份 克或 毫升/ 公升 劑量水平 (毫克/公斤） 平均治療 面積 (平方公分） 血漿 Qnax AUC 三氣苯咪唑 180克 12.0 110 3.3微克/ 毫升 65微克. 天/毫升 依維菌素 7.5克 0.5 (1毫升/ 15公斤） 1.7 奈 Jt/ 毫升 30奈克· 天/毫升 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 三乙醇胺 0.15 克 亮藍FCF 0.16 克 丁基二 Glysolv® 536毫升 76 — 5.1微办 毫升 170微克. 天/毫升 三氣苯咪唑 240克 12.0 依維菌素 10.0 克 0.5 (1毫升/ 20公斤） 2.2奈克/ 毫升 43奈克. 天/毫升 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 三乙醇胺 0.3克 一 亮藍FCF 0.16 克 ------- 丁基二Glysolv® 500毫升 __ —
第4例一安定性研究 其組成與製備作用如第丨例所述之含有十二烷基硫酸 鈉的配方A之試樣’在4、30與4(rc儲存於25〇毫升之以螺紋 蓋封閉的聚乙烯瓶中。在第卜2、3、6與12個月取樣，及 試驗三氣苯料與依_素的含量。使用以具有紫外線债 40 1314848 測的逆相肌c為基叙_認的衫性料Μ，测 配方的三氯苯料與依維菌素含量。第5表所提供的結果顯 不，該配方在加速的儲存條件之化學安定性___甚至在4〇它 儲存6個月之後，亦有效地未發生活性組份的降解作用= 3〇°C儲存⑵目狀後，仍然未測得三氣苯咪轉依維菌素 技份的降解作用。在贼儲存12個月之後，依維_素_ 的分解作用低於5%。 、习 第5表 在儲存時間(月)後之三氣苯咪唑含量 (克/公升） 在儲存時間((¾獄維菌素含量
10 其組成與製備作用如第1例所述之含有十二烷基硫醆 鈉的配方G之試樣，在4、30與40°c儲存於250毫升之以螺^ 蓋封閉的聚乙烯瓶中。在第1、2與3個月取樣’及試驗三氣 苯咪唑與依維菌素的含量。使用以具有紫外線偵測的逆相 HPLC為基礎之經確認的安定性指示方法，測定該配方的三 15氣苯咪唑與依維菌素含量。第6表所提供的結果顯示，該配 方在加速的儲存條件之化學安定性一甚至在30。(：或40。(：儲 存2個月之後’亦有效地未發生活性組份的降解作用。 Ϊ314848 第6表 儲存溫度 (°〇 在儲存時間(月)後之 三氣苯咪唑含量(克/公升） 在儲存時間(月)後之 依維菌素含量(克/公升） 1 2 3 1 2 3 4°c 243 241 238 14.7 14.8 14.7一 30°C 241 239 236 14.5 14.5 14.6 40°C 237 239 237 14.5 14.5 14.5 一 在另一個安定性試驗中，試驗數種物質作為該配方的 安定劑之潛力，依維菌素在未經充分安定化的配方中具不 安定性。除了構酸鹽緩衝劑之外，該等物質各在1〇.〇克/公 升之濃度試驗，此外該配方具有下列組成(每公升）： 三氣笨咪唑 120克 依維菌素(ivermectin) 5.0克
Teric BL8® 200克 10 苄基醇 30克
水 亮藍FCF 丁基二Glysolv® 150克 0.16 克 約485毫升(加至預定體積) 15 該等試樣在50°C儲存於250毫升之以螺紋蓋封閉的聚 乙烯瓶中，在第3個月取樣，及試驗三氯苯咪唑與依維菌素 的含量。使用以具有紫外線偵測的逆相HPLC為基礎之經確 認的安定性指示方法，測定該配方的三氯苯咪唑與依維菌 素含量。第7表所提供的結果顯示，將配方中的依維菌素組 20 份安定化之困難性。 42 1314848 自該等安定化數據歸納得知，在本發明的配方中納入 陰離子表面活性劑諸如直鏈烷基硫酸鹽—十二烷基琉酸納 或緩衝劑諸如一或多種磷酸二氫鹽及/或磷酸氫鹽或其曰 合物，可顯著地增進依維菌素組份的安定性。 第7表
第5例一功效研究 在攔圈或野地實驗中使用以天然或人工方式感染吸蟲 與線蟲之牛（典型地為赫勒福德(Heref〇rd)或赫勒福德雜交 10種）。將動物分成治療組，各組具有類似的平均體重與吸蟲 與線蟲負荷量。使用可商品取得之一種配備有塑膠護罩的 畫为線搶，沿著背線施用實驗療法，以確保依據該方法玉 减地輸送該配方。 藉由該期間的糞便蟲印數目或宰殺後自胃腸道與肝所 15取得的寄生總蟲數之降低，而測定功效。所報導的數據係 以各組的算術平均及/或各組的幾何平均為基礎。 43 1314848 如下什异以糞便蟲卵數目為基礎的功效： % 功效HOOH-dCVT 丨 c2)] 其中T c、1與2係分別指治療組、對照組、治療前與治療 後的平均蟲卵數目。 5 其他的所有功效數據係使用下列公式計算之： % 功效=l〇〇(C-T/C)] 其中T與c分別指治療組、對照組之平均總蟲數。 就關鍵性宰殺式對抗線蟲功效研究而言，動物在治療 之14或21天後被宰殺。 10 就對抗所有階段的肝吸蟲（以人工方式侵染）之關鍵性 宰殺功效研究而言，動物在治療之100天後被宰殺。 結果 第5.1例 一個關鍵性宰殺攔功效試驗（以天然方式取得吸蟲與 15線蟲）採用選自2個大型商用牛群之混合性別的赫勒福德 (Hereford)與赫勒福德/安格斯(Angus)雜交種的斷奶小牛。 將動物隨機分成各具有5隻動物的組別，藉此各組具有相近 的肝片吸蟲/lepai/ca)蟲卵數目與體重之平均與範 圍。在治療之前，將動物移至一研究用牧場，以避免進一 20步的感染。在治療時，將動物稱重，具有三氯笨咪唑與依 維函素之配方係以不同劑量體積與活性物濃度以傾注式才八 藥，而治療該等動物。將具有5隻動物之一組作為未經治療 的負型對照組。 所有的動物在治療之19至21天後被宰殺，回收胃腸道 44 1314848 與肝臟，及測定總蟲數與吸蟲數目。 試驗具有不同的活性組份濃度及/或不同的賦形劑之 配方，該等配方如下： 第1組 5 克或毫升/公升 劑量水平（毫克/公斤） 三氣苯咪唑 240克 12 依維菌素 10.0 克 0.5 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 10 水 150克 三乙醇胺 0.74 克 亮藍FCF 0.16 克 丁基二Glysolv® 491毫升 15 第2組 克或毫升/公升 劑量水平（毫克/公斤) 三氣苯咪唑 240克 24 依維菌素 5.0克 0.5 Ecoteric® T20 200克 20 PEG 200 30克 水 150克 三乙醇胺 1.27 克 亮藍FCF 〇_16 克 丁基二 Glysolv® 494毫升 45 1314848 第3組 克或毫升/公升 劑量水平（毫克/公斤） 三氣苯°米σ 圭 240克 36 依維菌素 3.33 克 0.5 5 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 三乙醇胺 1.12 克 亮藍FCF 0.16 克 10 丁基二Glysolv® 498毫升 第4組 克或毫升/公升 劑量水平（毫克/公斤） 三氣苯咪唑 240克 24 15 依維菌素 5.0克 0.5 Ecoteric® T20 180克 PEG 200 30克 水 150克 亮藍FCF 0.16 克 20 十二烧基硫酸納 20克 丁基二 Glysolv® 480毫升 46 1314848 第5組 克或毫升/公升 劑量水平（毫克/公斤） 三氯苯咪唑 240克 24 依維菌素 5.0克 0.5 5 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 亮藍FCF 0.16 克 十二烧基硫酸鈉 20克 10 丁基二 Glysolv® 480毫升 第6組 克或毫升/公升 劑量水平（毫克/公斤） 三氣苯°米。坐 240克 24 15 依維菌素 5.0克 0.5 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 亮藍FCF 0.16 克 20 十二烷基硫酸鈉 20克 丁基二 Glysolv® 316毫升 乙二醇二乙酸酯 155毫升 47 1314848 第8表所提供的結果顯示，使用一實用體積之本發明的 含水膠束傾注式配方，達成吸蟲與線蟲之有效控制。 該產物在12、24與36毫克/公斤的三氯苯咪唑劑量水 平，可100%有效地對抗肝片吸蟲CFcwc/o/a 的成 5 蟲；而在0.5毫克/公斤的依維菌素劑量水平有效對抗線蟲。 在該試驗中，使用1毫升/公斤之一種包含240克/公升的三氯 苯咪唑與10.0克/公升的依維菌素（12毫克/公斤的三氣苯咪 唾與0.5毫克/公斤的依維菌素）之配方，可有效地治療動物 的體内寄生蟲。 10 48 1314848 第8表 ^ 對抗寄生蟲之治療功效°/〇 (當與以算術平均為基礎的該等數值不同時，以總蟲數的幾何平均為基礎之數值 係示於括孤中） 組別 編號 肝臟 皺胃 肝片吸蟲 (F. hepaticd) (成蟲） 扭旋血矛線蟲 {H. contortus) (成蟲） 胃線蟲屬 (Ostertagid) 物種(成蟲） 不等長交合刺 毛ίι線蟲 (Γ axei) (成蟲） 1 100 >99.9 >99.9 >99.9 2 100 >99.9 98.2(96.4) >99.9 3 100 >99.9 95.8(86.6) >99.9 4 100 >99.9 89.1(81.8) >99.9 5 100 >99.9 >99.9 >99.9 6 100 >99.9 69.2(91.9) >99.9 組別 編號 _ 小腸 毛圓線蟲屬 (Trichostrongylus) 物種(成蟲） 庫柏線蟲屬 (Cooperia) 物種(成蟲） 庫柏線蟲屬 {Cooperia) 物種(幼蟲） 庫柏線蟲屬 {Cooperia) 物種L4 線蟲屬 {Nematodirus) 物種(成蟲） 1 94.4 88.5(96.7) >99.9 92.3(85.9) 陰性 2 54.9 齡） 56.1(66.4) >99.9 >99.9 陰性 3 85.9(84.9) 91.4(88.3) >99.9 >99.9 50(18.5) 4 57.7(93.8) 80.2(84.3) >99.9 >99.9 25W 5 92.5(96.1) 89.8(98.7) >99.9 >99.9 >99.9 6 91.5(88.3) 36.3(83.6) >99.9 53.8(75.8) >99.9 組別 編號 大腸 管口線&屬(Oesophagostomum)(成蟲) 鞭蟲線蟲屬(TWc/iwr/s)(成蟲） 1 >99.9 99.9 (>99.9) 2 >99.9 14_3 (陰性） 3 >99.9 >99.9 4 >99.9 >99.9 5 >99.9 85.7 (71.2) 6 >99.9 85.7(71.2)
49 1314848 第5.2例 設計二個關鍵性宰殺試驗，以比較如本發明的一配方 (見後述）對抗牛中之幼蟲期與成蟲期肝片吸 10 _伽)與《天財核㈣^紅錢。以算術平均為 基礎，三與依_㈣料配謂㈣蟲期與成 蟲期肝片吸蟲（F⑽她〜师⑹）之功效分別為％ %與 99.2。/。。如藉由宰殺時的總蟲數之分析，就皺胃、小腸與^ 腸中所發現的線蟲而言，試驗配方（第8表之第51例的第$ 組)對於胃腸圓蟲之控制作用為86%至99.9%(算術平均）。 试驗配方為第1.1例所述之配方A : 15 組份 克或毫升/公升 劑量水平（毫克/公斤） 三氣苯咪唑 240克 24.0 依維菌素 7.5克 0.75 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 亮藍FCF 0.16克 十二烷基硫酸鈉 20克 丁基二Glysolv® 約475毫升(加至預定體積) 20 第5.3例 設計三個野地試驗(減少糞便蟲卵數目試驗），以蜊定第 5.2例所述之配方在野地條件下之功效。將6〇頭牛分成U 組，其中之一組為未經治療的對照組。相較於未經治療的 50 1314848 對照組，在治療之14天後’在所有14個試驗中’藉由糞便 蟲卵數目的減少所分析之該配方功效大於90%(算術平均）。 第5.4例 設計一個野地試驗’以測定下列配方對抗成蟲期與幼 5蟲期肝吸蟲及成蟲期與幼蟲期線蟲物種的混合型自然感染 之功效。 組份 克/公升 劑量水平（毫克/公斤） 三氣苯咪唑 240克 24.0 依維菌素 7.5克 0.75 10 Ecoteric® T20 200克 PEG 200 30克 水 150克 亮藍FCF 0.16 克 十二烷基硫酸鈉 20克 15 丁基二Glysolv® 約450毫升(加至預定體積） 以試驗前之個別的圓蟲卵數目為基礎，自澳洲新南咸 爾斯阿瑪戴爾（Armidale)經營的一個大型商用牛群中選擇5 與6個月大及體重112至242公斤的30頭安格斯(Angus)雜交 20 種與利莫森(Limousin)雜交種斷奶小牛。牛隻在混合種植天 然與改良牧草的開放型牧場中放牧，及每日提供添補性飼 料（蕎麥）。在阿瑪戴爾（Armidale)寄養場的治療期間，牛隻 可任意取得苜蓿乾草料。在試驗開始日之前3個月期間，牛 隻未曾暴露於任一驅蠕蟲藥治療。 51 1314848 在治療A,牛隻依據試驗前之個別的肝臟圓蟲的糞便 蟲卵數目自尚至低排比（第-3天）’將雌牛與經閹割的雄牛分 開，隔離及隨機分成2個治療組，藉此該等組別在各組内具 有相近的糞便圓蟲卵數目之平均與範圍。在第〇天，將所有 5的s式驗牛隻稱重，及接種七合一的UltraVac疫苗（CSL股份有 限公司）。不治療第1組的動物，使其作為負型對照組。第2 組的動物以三氯苯咪唑(240克/公升）與依維菌素(75克/公 升）之傾注式配方治療，該配方係以丨毫升/1〇公斤的劑量體 積局部施用至背部中段至尾巴的底部。在治療時使用一種 1〇原型施用器，以確保以一寬廣的帶狀方式施用該配方。 在試驗的第0天、第7天、第14天 '第21天及第28天收 集所有試驗牛隻的糞便。在所收集的試樣上進行圓蟲與肝 吸蟲的糞便蟲卵計數，及各組整體的糞便培養以供幼蟲分 化。依治療組分類整理原始的圓蟲與吸蟲的糞便蟲卵數 15目，及计异算術平均。亦使用經變換的個別蟲卵數目，計 算幾何平均。如下計算以算術與幾何組別平均為基礎之治 療功效： 〆〇功效=(對照組平均—治療組平均)/對照組平均χ i 〇〇 治療前的片吸蟲(Fo^o/α)與圓蟲的糞便蟲卵數目 2〇大5式驗前之平均圓蟲糞便蟲卵數目為802.7個/克 (e-P.g.)(範圍為160至6120)，平均片吸蟲糞便蟲卵 數目為46 e.p.g.(範圍為〇至1525)。自各組整體的糞便培養中 *、出個罐蟲屬’包括.血矛線蟲屬（//aemowcAws)物種、 毛圓線蟲屬价⑽gy/⑽)物種、胃線蟲屬（〇故咖客⑷ 52 1314848 物種、庫柏線蟲屬（CoopeWa)物種及管口線蟲屬 物種。庫柏線蟲屬（Cooper^)物種平均 構成未經治療的對照組自第〇天至第28天之整體糞便培養 的7〇%。試驗期間之各組的片吸蟲ΟΡύΓκ/σ/α)糞便蟲卵數目 5 的昇術與幾何平均，係示於第9表。以三氣苯咪β坐與依維菌 素的傾注式配方，在治療後第7、14、21與28天達到對於肝 片吸蟲(Fiwdo/α /zepai/ca)之良好控制作用（功效算術平均 >90% ’功效幾何平均>97%)。以吸蟲糞便蟲卵數目的算術 與幾何平均為基礎之治療功效，係示於第10表。 1〇 第9表 片吸蟲(Fasdote)糞便蟲卵數目 (e.p.g.—每克的蟲卵數目:算術平均:AM ;幾何平均：GM) 組別編號 第0天 第， 7天 第1 4天 第21天 第28天 AM GM AM GM AM GM AM GM AM GM 1 (對照組） 58.4 44.3 86.7 44.6 86.3 55 49.1 28.6 64.2 23.8 2 159 47.2 1.4 0.4 6.8 1.3 2.6 0.3 3.3 0.6 第10表 使用吸蟲糞便蟲卵數目的算術平辞 (相較於未經治療的3 {AM)與幾何平均(GM)之治療功效 十照組之減少百分比） 第7天 第1 4天 第21天 第28天 AM GM AM GM AM GM AM GM 98.4 99.2 92.2 97.7 94.6 99.0 94.8 97.5 試驗期間之各組的圓蟲糞便蟲卵數目的算術與幾何平 15 均，係示於第11表。以三氣苯咪唑與依維菌素的傾注式配 方對抗圓蟲之功效’在治療後第7與28天高於93%(幾何平 53 1314848 均）’在治療後第14與21天為89.8%與83.5%。以圓蟲糞便蟲 卵數目的算術與幾何平均為基礎之功效，係示於第12表。 第11表 圓蟲糞便蟲卵數目 組別編號 第( )天 第7天 第14天 从 Ι-J 丁少二J · 第21天 第28天 AM GM AM GM AM GM AM GM AM GM 1 (對照組） 501 601 333 137.3 163 93.6 136 64.9 173 138.4 2 747 891 112 4.5 90.0 9.6 54.3 10.7 60.6 0.6 第12表 使用圓蟲糞彳. ϋΐϊΛ的算術平均(AM)與幾何平均(GM)之治療功效 (相較於未經治療的對照組之減少百分比） 第7天 第14天 第21天 第28天 AM GM AM GM AM GM AM GM 66.4 96.7 44.7 89.8 60.1 83.5 65.4 93.4 第5.5例 10 設計一個野地試驗，以測定第5.4例所述配方對抗成蟲 期與幼蟲期肝吸蟲及成蟲期與幼蟲期線蟲物種的混合型自 然感染之功效。 以試驗前之個別的圓蟲卵數目為基礎，自澳洲新南威 爾斯窩卡(Walcha)經營的一個大型商用牛群中選擇12與14 個月大及體重126至284公斤的3〇頭安格斯（Angus)與安格 斯雜交種小母牛。牛隻在混合種植天然與改良牧草的開放 型牧場中放牧，及可任意取得飲水。在試驗開始日之前3個 月期間，牛隻未曾暴露於任一驅蠕蟲藥治療。 54 15 1314848 在治療則，牛隻依據試驗前之個別的肝臟圓蟲的糞便 蟲印數目自高至低排比（第-；!天），隔離及隨機分成2個治療 組，藉此該等組別在各組内具有相近的糞便圓蟲即數目之 平均與範圍。在第〇天，將所有的試驗牛隻稱重。不治療第 5 1組的動物，使其作為負型對照組。第2组的動物以三氣苯 咪嗤（240克/公升）與依維菌素（75克/公升）之傾注式配方 治療’該配方係以1毫升/1()公斤的劑量體積局部施用至背 4中技至尾巴的底在治療時使用—種原型施用器，以 確保以一寬廣的帶狀方式施用該配方。 1〇 在試驗的第0天、第7天、第Μ天、第21天及第29天收 集所有試驗牛隻的糞便。在所收集的試樣上進行翼便圓蟲 卵計數，及各組整體的糞便培養以供幼蟲分化。依治療組 分類整理原始的糞便圓蟲卵數目，及計算算術平均。亦使 用經變換的個別蟲印數目，計算幾何平均。如下計算以算 15術與幾何組別平均為基礎之治療功效： %功效=(對照組平均—治療組平均)/對照組平均X上〇 〇 治療前的糞便圓蟲卵數目大，平均翼便圓蟲印數目為 ⑽e.P.g.(範圍為·132〇)。在第〇天自各組整體翼便培養 中辨識出4個螺蟲屬，包括：Α矛線蟲屬⑹㈣㈣㈣物 20種、胃線蟲屬（0撕_)物種、庫柏線蟲屬（c—咖)物種 及管口線蟲屬（仏扣钟叹⑽⑽⑽）物種。庫柏線蟲屬 (c—叫物種平均構成未經治療的對照組自第q天至第29 天之整體糞便培養的70-80%。試驗期間之各組的翼便圓蟲 印數目的算術與幾何平均，係示於第n表。以三氯苯味吐 55 1314848 與依維菌素的傾注式配方對抗圓蟲之功效，在治療後第7天 達到84%(算術平均)之最大幅度的蟲卵數目減少，在治療後 第14、21與29天分別為78%、59。/。與63%。以糞便圓蟲卵數 目的算術與幾何平均為基礎之治療功效，係示於第14表。 第13表 一 糞便圓 hg·—每克的蟲卵數目；i ^卵數目 — 时平均：AM ;幾何平均：GNTI 組別編號 第< 〕天 第7天 第14天 第21天 第28天 AM GM AM GM AM GM AM GM AM GM 1 (對照組） 344 262 203 95 267 175 216 129 208 116 2 379 273 32 2 59 22 88 21 77 26 第14表 使用糞便圓蟲卵數目的算術平均(AM)與幾何平均(GM)之治療功效 (相較於未經治療的對照組之減少百分比） 第7天 第14天 第21天 第28天 AM GM AM GM AM GM AM GM 84.2 98.2 78 87.5 59.3 86.3 62.8 77.4 第5.6例 10 設計一個劑量評估的關鍵性宰殺試驗，以比較述於第 5.4例之所研發的局部三氯苯咪唑與依維菌素配方(240克/ 公升的三氯苯咪唑與7.5克/公升的依維菌素)與分別述於第 1.6例與第1.7例之所研發的局部三氣苯咪唑與依維菌素配 方F(240克/公升的三氯苯咪唑與10克/公升的依維菌素與配 15 方G(240克/公升的三氯苯咪唑與15克/公升的依維菌素）對 抗胃腸圓蟲的混合型自然感染之藥學動力學與功效，藉此 測定配方中用於有效控制庫柏線蟲屬物種以及 56 1314848 其他線蟲之依維菌素的最佳濃度。 以試驗前之個別的圓蟲卵數目為基礎，自澳洲新南威 爾斯北海岸賭場(Casino on the North Coast)的一饱大型牛 群中選擇5至6個月大及體重l〇2至164公斤的50頭赫勒福德 5 (Hereford)與安格斯(Angus)雜交種闇公牛。在治療前2〇天， 將牛又遷移至澳洲新南威爾斯阿瑪戴爾（Armidale)之克爾 碧（Kirby”），牛隻在混合種植天然與改良牧草的開放型牧 場中放牧。在阿瑪戴爾（Armidale)寄養場（第〇天至第2天） 時，以蓿苜乾草料餵食牛隻。在試驗開始日之前3個月期 10間，牛隻未曾暴露於三氣苯咪唑與依維菌素，及不具有胃 腸圓蟲對於大環内酯之已知抗藥性。 在治療之5天前，收集各動物的糞便試樣，以進行個別 的糞便蟲㈣數及魏糞便培養。收集三重複的金液試 樣’以分析血漿中的三氣苯咪。續依維菌素。在治療之以 15前’將25隻試驗牛隻遷移至阿瑪戴爾（Armidale)寄養場，依 據個別的糞便蟲㈣目（第_5天）自高至低排比，之後隔離及 隨機分成各具有5隻動物的5個組，藉此該等組別具有相近 的糞便圓蟲卵數目之平均與範圍。不治療第恤的動物，使 其作為負型對照組。第2組的動物以具有240克/公升的三氣 笨味嗤與7·5克/公升的依維菌素之傾注式配方治療 。第3組 的動物以具有24〇克/公升的三氣笨味嗤與^⑽克/公升的依 維菌素之傾注式配方治療。第4組的動物以具有施克/公升 的三氣笨以與15賤/公相依_权他式配方治 療所有的配方係以i毫升/! 〇公斤的劑量體積(依據一個劑 57 1314848 量分開表)局部施用至背部中段至尾巴的底部。在治療時使 用一種原型施用器，以確保以一寬廣的帶狀方式施用該配 方。在治療之2天後，所有牛隻自阿瑪戴爾（Armkiale)寄養 場遷移至克爾碧(Kirby)牧場，以進行剩餘的試驗。 5 在治療之5天前，自所有組中的各動物收集糞便試樣， 然後9個進行治療前後的個別糞便蟲卵計數及糞便培養。所 有試驗牛隻在治療之13、14與15天後犧牲。自各動物收集 糞便5式樣、敵胃、小腸與大腸，以進行糞便蟲即計數、各 紐·糞便培養及總蟲數(成蟲與幼蟲)計數。在犧牲動物與回收 10器官之後，藉由比較各組線蟲總數的算術與幾何平均(如第 5.4與5.5例所述)及糞便圓蟲卵數目，而分析治療功效。 治療前的蟲卵數目一般很高，介於48〇至1480卵/克糞 便（e.p*g·)。 在治療之13至15天後，相較於未經治療的對照組，經 15傾注式配方治療的動物之蟲卵數目之減少，係分別介於 73〇/。(240克/公升的三氣苯味4與7·5克/公升的依維菌素)與 98%(240克/公升的三氣苯咪唑與15 〇克/公升的依維菌素） 之間（算術平均）’及介於94%與99°/。以上之間（算術平均）。 (第15表）。 20 58 1314848 第15表 使用糞便的算術與幾何組別平均所分析之 第9與13、14、15天的治瘓功效 組別 治療 EPG第9天 EPG 第 13-15 天 算術數據 2 IVM7.5毫克/毫升+ TCBZ240毫克/毫升 82.8% 72.8% 3 _ 10毫克/毫升+ TCBZ240毫克/毫升 95.4% 89.1% 4 IVM15毫克/毫升+ TCBZ240毫克/毫升 97.7% 97.5% 幾何數- 釀 2 IVM7.5毫克/毫升+ TCBZ240毫克/毫升 96.7% 93.9% 3 IVM 10毫克/毫升+ TCBZ240毫克/毫升 99.3% 98.3% 4 IVM 15毫克/毫升+ TCBZ240毫克/毫升 99.5% 99.7% IVM—依維菌素，TCBZ—三氣苯咪唑，EPG—每克的蟲卵數 在屍體剖檢時，在對照組牛隻的胃腸道中發現7個蠕蟲 5 屬，其中約80%為成蟲期、幼蟲期及L4期的庫柏線蟲屬 (Cooperk)物種。所發現的其他胃腸線蟲包括：鞭蟲線蟲屬 (TWc/mn··?)物種、細頸線蟲屬物種、管口線蟲 屬物種、毛圓線蟲屬（TWc/zosircwgy/Ms) 物種、血矛線蟲屬物種、胃線·蟲屬（仏如如尽⑷ 10 物種，其等各構成總數之約5%以下。 如總蟲數的數據顯示，小腸中的蟲一庫柏線蟲屬 (CoopeWa)物種與成蟲期的細頸線蟲屬物 種，係在治療後最難以去除的物種。功效係隨著配方中的 依維菌素濃度之增加而增加。 59 1314848 具有240毫克/毫升的三氣苯咪唑與7·5毫克/毫升的依 維菌素之配方，在對抗成蟲期與幼蟲期小腸線蟲(毛圓線蟲 屬（Trichostfongylus)物楂、庳桕線義饜（CoopeHa)物楂)之功 效係高於90°/。(算術與幾何平均）及高於99%(幾何平均），除 5 了對抗成蟲期細頸線蟲屬（iVemaioAr⑽)[49.1 %(算術平均） 與93%(幾何平均)]之外。 在對抗成蟲期與幼蟲期的皺胃線蟲（企矛線蟲屬 (Jiaemonchus)物後、屬氣蟲XOstertagia ostertagia)、不專長 交合刺毛圓線蟲iXJcez·))及大腸線蟲（管口線 10 &M(〇esophagostomum)物種、鞭Α象AMi(Trichuris)物後) 方面，達到大於95%(算術與幾何平均）之功效。 藉由240毫克/毫升的三氯苯咪唑與7.5毫克/毫升的依 維菌素之配方及240毫克/毫升的三氣苯咪唑與1〇毫克/毫升 的依維菌素之配方，在對抗皺胃線蟲方面（除了以24〇毫克/ 15毫升的三氣苯咪唑與1〇毫克/毫升的依維菌素之配方對抗 牛中第四階段的胃線蟲屬（Osierto幻·α)幼蟲之外）達到大於 95°/〇(算術與幾何平均）之功效。隨著依維菌素濃度之增加， 對抗小腸線蟲之功效自57.7%增加至大於99.9%。 60 1314848 第16表 動物的 蠕蟲物種 15毫克/毫升的依維菌素+ 24〇毫克/毫升的三氯苯咪0坐 去除％ (算術平均） 去除％ (幾何平均） 成蟲 幼轰 L4 成蟲 幼蟲 L4 皺胃 血矛線矣屬(ifoewowcftws)物種 96 >99.9 99.1 >99.9 胃線蟲屬(Qs/ertogia)物種 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9 不子長交合刺毛圓線蟲 (Tricho-strongylus axei) >99.9 >99.9 小腸 毛圓線蟲屬(ThcAcKs/mwgy/ws)物種 >99.9 >99.9 庫柏線蟲屬(Coqperia)物種 90.7 94.6 >99.9 99.5 99.5 >99.9 細議藏备屬(Nematodirus)物粮 44.9 93.3 大腸 官 口象蟲l屬(Oeso- phagostomum)物種 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9 鞭蟲線蟲屬(7Wc/u/ris·)物種 >99.9 >99.9 >99.9 >99.9
在冶療之5天妯’然後在治療之1、3、5與7天後，自第 2、3、4與5組的動物收集三重複的血液試樣，以進行三氯 苯咪唑與依維菌素分析。血漿依維菌素Cmax與AUC數值相 對於配方中的濃度而增加一第17表。 61 1314848 第17表 依治療組的依維菌素配置之概述(平均土標準偏差） 治療組 Cmax (奈克/毫升） Tmax (天） AUC (奈克·天/毫升） 第2組： IVM7.5毫克/毫升+ TCBZ240毫克/毫升 3-75 土 2.22 3.4 ±1.7 13.39 + 5.88 第3組： IVM 10毫克/毫升+ TCBZ240毫克/毫升 9.00 + 7.74 3_8±1·1 26.65+22.56 第4組： IVM 15毫克/毫升+ TCBZ240毫克/毫升 6.95 ±2.87 3·8±1·1 31.87+17.13 IVM—依維菌素，TCBZ—三氯苯咪唑
概述 5 就一特定的劑量體積（1毫升/10公斤體重）而言，增加配 方中的依維菌素濃度，將增加血漿濃度與功效。相較於含有 7.5與10.0毫克/毫升的依維菌素之對應配方而言，24〇毫克/ 毫升的二氯笨味嗤與15毫克/毫升的依維菌素之對抗線蟲的 功效較南及較具一致性，特別是對抗難以控制的小腸蟲類庫 10柏線蟲屬（C⑼penb)物種與細頸線蟲屬似)物種。 產業應用性 本發明的配方即可用於治療、控制或預防由體内寄生 蟲諸如肝吸蟲或線蟲以及體外寄生蟲所引起的疾病及/或 侵染，特別是用於治療、控制或預防羊或牛中及特別是牛 I5中的肝吸蟲與線蟲侵染。 在此為了㈣之目的而述及本發明的特定實施 例應瞭解可進行各種的修飾，而不偏離在下列申請專利 範圍中所界定之本發_精神與範脅。 62 1314848 【圖式簡單說明3(無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無)
63

Claims (1)

  1. HU29號專利申請案申請專利範圍修正本 、申請專利範圍： 種s水膠束組配物（aqueous micellar 匕括選自水不溶性本並咪α坐(benzimidazoles)、水揚酿苯 胺及其活性衍生物或鹽類之一種第一活性劑，及組合使 用選自大環内酯或其活性衍生物或鹽類之一種第二活 性劑，該組配物係用於局部施用至動物以控制體内寄生 蟲’且每公升的組配物亦包括： 約100至約400克的獸醫學上可接受的表面活性劑； 約200至約750克的獸醫學上可接受的水混溶性溶 劑；及 約50至約350克的水。 如申π專利範圍第1項之組配物，其中該表面活性劑係 選自聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸醋或其組合物。 3.如申請專利範圍第2項之組配物，其中該表面活性劑為 聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯。 4·如申請專利範圍第！項之組配物，其中該水混溶性溶劑 係選自乙醇、異丙醇、节基醇、二醇_、液態聚乙二醇 或該等溶料之至少Hi合物。
    5.如申請專利範圍第4項之組配物，其中-或多種的 喊係選自院撑或二烧撑二醇單烧基喊。 ，其中一或多種的二醇 二醇單乙基醚及二乙二 其包括*種一"释峻與 如申請專利範圍第5項之組配物 醚係選自丙二醇單甲基醚、二乙 醇單丁基醚。 如申請專利範圍第4項之組配物 6. 1314848 一種液態聚乙二醇作為水混溶性溶劑。 8. 如申請專利範圍第7項之組配物，其中該聚乙二醇為 PEG 200。 9. 如申請專利範圍第1項之組配物，其中每公升組配物進 5 一步包括約5克至約50克之選自直鏈陰離子表面活性 劑、緩衝劑及其混合物的一種安定劑。 10. 如申請專利範圍第9項之組配物，其中該安定劑係選自 直鏈烷基硫酸鹽、直鏈烷基苯磺酸鹽及磷酸鹽或其混合 物。 10 11.如申請專利範圍第10項之組配物，其中該安定劑為十二 烧基硫酸鈉。 12. 如申請專利範圍第1項之組配物，其中每公升組配物包 括約100克至約300克的表面活性劑。 13. 如申請專利範圍第1項之組配物，其中每公升組配物包 15 括約300克至約650克的水混溶性溶劑。 14. 如申請專利範圍第1項之組配物，其中該組配物包括每 公升組配物約10克至約100克的液態聚乙二醇作為一種 水混溶性溶劑。 15. 如申請專利範圍第13項之組配物，其中每公升組配物包 20 括約450克至約550克的選自烷撐或二烷撐二醇單烷基 醚之二醇醚及約20克至約50克的一種液態聚乙二醇作 為一或多種水混溶性溶劑。 16. 如申請專利範圍第1項之組配物，其中每公升組配物包 括約150克的水。 65 1314848 17. 如申請專利範圍第1項之組配物，其中每公升組配物包 括約120克至約300克的苯並咪唑或其一衍生物。 18. 如申請專利範圍第16或17項之組配物，其中該第一活性 劑為三氯苯咪唑。 5 19.如申請專利範圍第1項之組配物，其中每公升組配物包 括約7.5克至約20克的大環内酯。 20. 如申請專利範圍第19項之組配物，其中每公升組配物包 括約15克的大環内S旨。 21. 如申請專利範圍第19或20項之組配物，其中該大環内酯 10 為依維菌素(ivermectin)。 22. 如申請專利範圍第1項之組配物，其中每公升組配物包 括： 約180至約240克的苯並咪唑； 約7.5至約20克的大環内酯或其一活性衍生物或鹽 15 類； 約150至約250克的聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月 桂酸酯； 約450至約550克的二乙二醇單丁基醚； 約20至約50克的PEG 200 ; 20 約10克至約30克的十二烷基硫酸鈉；及 約100至約200克的水。 23. 如申請專利範圍第22項之組配物，其中每公升包括約 240克的三氯苯σ米嗤與約15克的依維菌素(ivermectin)。 24. 如申請專利範圍第1或22項之組配物，其係用於治療或 66 1314848 預防一哺乳類動物之一疾病或寄生蟲侵染狀態，其中該 疾病或寄生蟲侵染狀態包括一哺乳類動物之中之一種 肝吸蟲感染或侵染、一種線蟲感染或侵染或一種肝吸蟲 與一種線蟲二者之感染或侵染。 5 25.如申請專利範圍第24項之組配物，其中該哺乳類動物係 選自牛、綿羊、山羊、緒與馬。 26.如申請專利範圍第24項之組配物，其中該局部施用作用 包括沿著該哺乳類動物背部的下方部份，以一帶狀施用 該組配物。 10 27.如申請專利範圍第26項之組配物，其中該組配物係以儘 可能小的區域施用至該哺乳類動物，同時避免該組配物 的溢流，藉此將每平方公分的動物面積上的活性劑濃度 最大化。 28. 如申請專利範圍第26項之組配物，其中係自該動物的胸 15 椎開始及朝向臀部而以帶狀施用該組配物，及每公斤動 物施用約18毫克至約24毫克的三氯苯咪唑及約0.75毫克 至約2毫克的依維菌素。 29. 如申請專利範圍第27項之組配物，其中係自該動物的胸 椎開始及朝向臀部而以帶狀施用該組配物，及每公斤動 20 物施用約18毫克至約24毫克的三氣苯咪唑及約0.75毫克 至約2毫克的依維菌素。 30. 如申請專利範圍第28項之組配物，其中每公斤動物施用 約24毫克的三氯苯咪唑及約1.5毫克的依維菌素。 31. 如申請專利範圍第29項之組配物，其中每公斤動物施用 67 1314848 約24毫克的三氯苯咪唑及約1.5毫克的依維菌素。 68
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