KR101318603B1 - 벤즈이미다졸 구충제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 적어도 10% w/v의 벤즈이미다졸 구충제; 및 b) 락톤 용매, 정유, 및 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계를 포함하는 수의학적 구충제 조성물을 제공한다.

Description

벤즈이미다졸 구충제 조성물{BENZIMIDAZOLE ANTHELMINTIC COMPOSITIONS}

연충증은 동물, 특히 온혈 동물에 침범하는 광범위하게 발생하는 질환으로서, 상당한 경제적 손실을 일으킨다. 특히 상기 감염에 걸리기 쉬운 동물로는 양, 소, 염소, 말, 및 다른 가축화된 초식 동물이 있다. 다수의 공지 구충제가 상기 감염을 유발하는 특정 기생충에 대하여 다양한 효능 정도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 특정 부류의 구충제는 더 크거나 작은 활성 스펙트럼을 갖고, 즉, 더 광범위하거나 좁은 범위의 기생충을 포함하는 감염을 치료할 수 있다.

특히 유용한 부류의 구충제는 아버멕틴 및 밀베마이신 부류의 것으로서, 예를 들면, 아바멕틴, 이버멕틴, 도라멕틴, 밀베마이신 D 및 목시덱틴이 있다. 상기 구충제는 기생성 회충에 대해서, 및 몇몇 체외 기생충에 대해서도 활성을 갖고 있지만, 촌충류 및 흡충류 (디스토마)에 대한 활성은 없다.

간디스토마는 주로 소 및 양을 감염시키지만, 말, 돼지, 염소, 토끼를 비롯한 다수의 다른 동물들에서, 및 적어도 호주 본토의 동물, 예컨대 캥거루 및 웜뱃에서도 발생할 수 있는 포괄적인 질환이다. 인간 또한 간디스토마로 감염될 수 있다. 간디스토마는 심각한 경제적 손실을 일으킬 수 있다. 간디스토마 질환에 기인한 총 손실은 연간 30 억 U.S. 달러를 넘는 것으로 추정된다. 양이 간디스토마로 감염되면 양모 성장과 양모 품질을 비롯한 양모의 생산성, 양의 출산율 및 새끼 양의 성장율은 감소하게 된다. 양은 또한 간디스토마 감염의 결과로서 사망할 수도 있다.

트리클라벤다졸을 비롯한 벤즈이미다졸은 그의 구충제 활성에 대하여 주지되어 있다. 트리클라벤다졸은 주로 흡충류과 관련된 활성, 및 특히 간디스토마에 대한 활성을 갖는 특히 유용한 구충제이다. 트리클라벤다졸은 미국 특허 4,197,307에 기재되어 있으며, 5-클로로-6-(2,3-디클로로페녹시)-2-메티티오-1H-벤즈이미다졸로서도 공지되어 있다. 트리클라벤다졸은 조기 미성숙 디스토마, 미성숙 디스토마, 및 성체 간디스토마를 비롯한, 간디스토마의 생활 주기의 모든 단계에서 상기 간디스토마에 대해 고도로 유효하다.

아버멕틴/밀베마이신 및 트리클라벤다졸의 활성 스펙트럼을 갖는 구충제 활성물질의 조합물이 바람직할 수 있다. 그러나, 성공적으로 조합된 조합 제제라면 상업적으로 적당한 기간 동안 제제의 물리적인 안정성; 제제 중에서의 활성물질의 화학적 안정성을 제공하여야 하고; 각 개별 활성물질의 약물학적 활성 수준을 유지하거나 초과하여야 하고, 적합한 투여 형태로 동물에게 투여될 수 있는 것이어야 한다.

구충제 활성물질(들)을 함유하고, 동물의 등 위로 유동적으로 제공함으로써 동물에게 쉽게 투여할 수 있는 것인 액상 제제를 갖는 게 이로울 수 있다. 치료제로 이루어진 액상 제제는 용액제, 또는 현탁제 형태일 수 있다. 고도로 불용성인 트리클라벤다졸의 성질 때문에, 트리클라벤다졸을 함유하는 액상 제제를 제공하기가 어려웠다. 그 결과, 트리클라벤다졸을 함유하는 구충제 제제는 일반적으로 현탁제로서 제조되어 왔다. 그러나, 현탁제 제제는 수개의 단점을 갖고 있다. 현탁제 제제 그 성질에 의해서 현탁액 중 입자상 물질은 방치시에는 용기의 바닥으로 침강하거나 침전할 수 있다. 그러한 침전은 또한 침전물을 고결화시키고 고형화시킬 수 있고, 그 결과 교반시 현탁액을 재분산시키는 것이 어려울 수 있다. 침전은 제제 중 활성제의 농도상의 차이를 가져오기 때문에 침전은 추가 문제를 일으킨다. 이를 통해 결국은 동물 치료에 효과적이고 안정한 투여량을 측정하고 수득하는 것이 어려워질 수 있다. 현탁제는 또한 유동(pour-on) 투여에 의해 적용될 때는 흡수가 덜 이루어질 수 있다.

이러한 이유에서, 현탁제 형태보다는 용액제인 형태로 트리클라벤다졸을 함유하는 유동성 액상 제제를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 용액제의 경우, 때로는 충분한 생체이용률이 요구될 때가 있다. 용액제는 적합한 용매 또는 상호 혼화성인 용매의 혼합물 중에 용해된 하나 이상의 화학 물질을 함유하는 액상 제제이다. 그러나, 용액 중에 있는 물질은 대개 고상 상태인 것보다 화학적으로 불안정해지기 쉽다.

구충제 조성물을 제조할 때, 조성물은 활성 화합물의 화학적 활성을 유지해야 할 뿐만 아니라, 제제의 물리적 안정성도 유지하여야 할 필요가 있다. 그를 통해 조성물은 의도된 대로 사용되기 이전에 미리 잘 제조될 수 있게 되고, 시판용 제품으로서 유용한 보관 수명을 갖게 될 수 있다.

추가로, 적합한 유동성 액상 제제는, 피부를 효과적으로 투과함으로써 구충제 활성물질(들)이 동물에 전신 흡수될 수 있는 가능성을 증가시켜 줄 수 있는 능력을 갖는 용매를 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 유동성 제제는 빙점이 낮고, 유동성 제제로 투여되는 데 도움이 될 수 있도록 표면 장력이 낮으며, 비 또는 다른 상황하에서 물에 노출된 경우에 동물로부터 씻겨지는 것을 저해시킬 수 있도록 고도한 발수성을 띠는 것이 바람직하다.

발명의 요약

본 발명은 락톤 용매, 정유, 및 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계 중 적어도 10% w/v [바람직하게는, 10-40% w/v, 예를 들어 15-25% w/v]의 벤즈이미다졸 구충제를 포함하는 수의학적 구충제 조성물을 제공한다.

추가로, 본 발명은 γ-헥사락톤, 1,8-시네올, 및 폴리에틸렌 글리콜 카프릴산/카프르산 글리세리드를 포함하는 수-불혼화성 용매계 중 10-40% w/v, 및 바람직하게는, 약 15% w/v 내지 약 25% w/v의 트리클라벤다졸을 포함하는 수의학적 구충제 조성물을 제공한다.

또한, 항온 동물에서 기생충을 치료하는 방법도 제공한다. 본 방법은 항온 동물에게, 락톤 용매, 정유, 및 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계 중 적어도 10% w/v [바람직하게는, 10-40% w/v, 예를 들어 15-25% w/v]의 벤즈이미다졸 구충제를 포함하는 수의학적 구충제 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 추가로 항온 동물에서 기생충을 치료하는 방법도 제공한다. 본 방법은 γ-헥사락톤, 1,8-시네올, 및 폴리에틸렌 글리콜 카프릴산/카프르산 글리세리드를 포함하는 수-불혼화성 용매계 중 적어도 10% w/v [바람직하게는, 10-40% w/v, 예를 들어 15-25% w/v]의 트리클라벤다졸을 포함하는 수의학적 구충제 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

추가로, 본 발명은 수의학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 락톤 용매, 정유, 및 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계와 벤즈이미다졸 구충제를 조합하는 것을 포함한다.

도 1 내지 4는 처리 후 14일간에 걸쳐 실시예 3 및 4로부터 수득한 조성물로 처리된 소의 혈장 중에 존재하는 트리클라벤다졸 술폭시드 (트리클라벤다졸의 약물학적으로 활성인 대사 산물)의 양에 관해 나타낸 그래프이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 벤즈이미다졸 구충제를 포함하는 수의학적 조성물에 관한 것이다. 벤즈이미다졸은 가축에서 체내 기생성 질환을 치료하는 데 사용되며, 광범위한 활성 스펙트럼을 갖고 독성이 낮은 것을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 조성물은 또 다른 구충제 화합물, 예를 들어 매크로시클릭 락톤과 함께 조합된 벤즈이미다졸을 포함한다.

수의학적 구충제 조성물은, 락톤 용매, 정유, 및 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계 중 적어도 10% w/v의 벤즈이미다졸 구충제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 유동성 조성물이다.

한 실시양태에서, 수의학적 구충제 조성물은, γ-헥사락톤, 1,8-시네올, 및 폴리에틸렌 글리콜 카프릴산/카프르산 글리세리드를 포함하는 수-불혼화성 용매계 중 약 15% w/v 내지 약 25% w/v의 트리클라벤다졸을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "수-불혼화성 용매계"라는 용어는, 3종 이상의 용매가 조합되었을 때 이들 용매는 실질적으로 물과 함께 혼합될 수 없거나 균일한 상을 형성할 수 없는 것인, 3종 이상의 용매로 구성된 비수성계를 의미하는 것으로 한다. 일반적으로, 수-불혼화성 용매계는 낮은 수준의 수중 용해도를 가지며, 예를 들어 용매 혼합물의 수중 용해도는 10% w/w 미만, 특히, 5% w/w 미만이다.

본원에서 사용되는 바, "유동성 조성물" 등의 용어는 특히 바람직한 투여 경로가 유동적으로 투여하는 것인 조성물을 의미하는 것으로 한다. 전형적으로, "유동성" 제제는 보통 동물, 예컨대 소, 양 또는 말의 두 어깨뼈 사이의 융기부로부터 미근으로 제공되는 것과 같이, 동물의 등 위로 유동적으로 제공되기 때문에 그러한 그 자체의 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 바, "벤즈이미다졸"은 벤즈이미다졸 화학 계열의 수의학적 화합물, 예컨대 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 알벤다졸, 알벤다졸 술폭시드, 티오파네이트, 페반텔, 네토비민, 트리클라벤다졸, 그의 염, 또는 그의 조합을 가리킨다.

본원에서 사용되는 바, "매크로시클릭 락톤"이라는 용어는 아버멕틴, 예컨대 이버멕틴, 아바멕틴 또는 도라멕틴, 및 밀베마이신, 예컨대 밀베마이신 D 또는 목시덱틴, 또는 그의 조합을 비롯한, 아버멕틴 또는 밀베마이신 계열의 화합물에 포함된 약제학적 화합물을 가리킨다.

본원에서 사용되는 바, "w/w"라는 용어는 중량/중량을 가리키고, "w/v"라는 용어는 중량/부피를 가리키며, "mg/kg"이라는 용어는 체중 1 kg 당의 mg을 가리킨다.

상기 기술한 바와 같이, 조성물은 또 다른 구충제 화합물, 예컨대 매크로시클릭 락톤과 조합된 벤즈이미다졸 화합물을 포함할 수 있다. 구제하고자 하는 기생충의 스펙트럼을 향상시키기 위해서는 매크로시클릭 락톤과 조합하여 벤즈이미다졸 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이상적으로는, 벤즈이미다졸 및 매크로시클릭 락톤, 둘 모두를 함유하는 수의학적 조성물이 안정성을 띨 것이며, 생체이용가능하고, 유동성 제제로서도 쉽게 투여될 수 있을 것이다.

벤즈이미다졸이 적어도 하나의 추가의 구충제, 예컨대 매크로시클릭 락톤 또는 아미노아세토니트릴과 함께 조합되어 사용될 경우, 이는 항온 동물의 기생충 구제에 있어 우수한 효과를 발휘한다. 예를 들면, 트리클라벤다졸은 간디스토마에 대해서는 활성을 띠지만, 회충 또는 체외 기생충에 대해서는 단지 적당한 정도의 활성을 띠고, 목시덱틴 (매크로시클릭 락톤)은 회충 및 체외 기생충에 대해서는 고도한 활성을 띠지만, 디스토마 구충제로서는 최소한의 활성을 띤다. 또한, 뎁시펩티드, 예컨대 에모뎁시드, 및 아미노아세토니트릴, 예컨대 모네판텔은 회충에 대해서 활성을 띤다.

놀랍게도, 현재는 벤즈이미다졸 화합물 및 매크로시클릭 락톤이 항온 동물에게 유동적으로 투여되기에 적합한, 투명하고 균일하며 수-불혼화성인 용액제로서 제제화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이롭게도, 본 조성물은 자가 유화성을 띠는 바, 벤즈이미다졸 활성 성분은 여전히 용액 내에 남아 있고, 생체이용가능하다. 구충제 조성물은 모든 단계의 디스토마에 대해 유효하며, 탁월한 정도로 경피 투여될 수 있다. 또한, 본 조성물은 표면 장력이 낮고, 발수성이 우수하며, 빙점이 낮은데, 이러한 특징은 모두 유동성 제제에 대하여 바람직한 특징들이다.

본 조성물에 사용하기에 적합한 벤즈이미다졸로는 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 알벤다졸, 알벤다졸 술폭시드, 티오파네이트, 페반텔, 네토비민, 트리클라벤다졸, 및 그의 조합을 포함한다. 바람직한 한 실시양태에서, 벤즈이미다졸 구충제는 트리클라벤다졸이다. 트리클라벤다졸은 간디스토마의 생활 주기의 모든 단계에서 상기 간디스토마에 대해 고도로 유효하다.

구충제 조성물에 사용하기에 적합한 락톤 용매로는 하기: γ-헥사락톤, 부티로락톤, δ-헥사락톤, γ-도데카락톤, δ-노나락톤, δ-데카락톤, γ-데카락톤, 및 δ-도데카락톤 및 다른 알킬 락톤 및 그의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 놀랍게도, 트리클라벤다졸은 상기 락톤들, 및 유사한 락톤 및 조합물 중에서 우수한 용해력을 갖고 있다. 바람직한 실시양태에서, 락톤 용매는 γ-헥사락톤이다.

조성물의 오일 성분은 하기: 1,8-시네올 (유칼리프톨(Eucalyptol)로도 공지됨), 1,4-시네올, 유가놀(Euganol), 리모넨 오일, 티 트리 오일, 시트로넬롤 및 그의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것으로부터 선택되는 정유인 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, 정유 성분은 1,8-시네올이다.

본 조성물에 사용하기에 적합한 계면활성제로는 하기 부류의 유화제 또는 계면활성제: 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알콜-오일 트랜스에스테르화 생성물, 폴리글리세리드화된 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 모노-, 디-, 및 트리글리세리드 및 그의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비이온성 계면활성제가 바람직할 수 있다.

바람직한 한 실시양태에서, 계면활성제는 모노-, 디-, 및 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르의 혼합물이다. 예를 들면, 적합한 계면활성제는 주로 PEG 에스테르와, 중쇄 아실을 갖는 글리세리드로 구성된 것인 라브라졸(Labrasol)® (프랑스 생-프리에스트 소재의 가트포세(Gattefosse))이다. 라브라졸®은 또한 PEG-8 카프릴산/카프르산 글리세리드로도 공지되어 있다. 또 다른 적합한 계면활성제는 PEG-6 카프릴산/카프르산 글리세리드이다. 본 조성물에 사용하기에 적합한 다른 계면활성제는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 디올레에이트 또는 글리세린 폴리에틸렌 글리콜 코코넛 오일인 것이 있다.

상기 기술한 바와 같이, 본 조성물은 임의로 벤즈이미다졸 화합물 이외에 적어도 하나의 구충제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 구충제는 하기: 매크로시클릭 락톤, 테트라미졸, 레바미졸, 뎁시펩티드 (예컨대 에모뎁시드), 아미노아세토니트릴 (예컨대 모네판텔) 및 그의 조합으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본 조성물은 매크로시클릭 락톤 또는 아미노아세토니트릴을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 매크로시클릭 락톤으로는 밀베마이신 D, 아버멕틴, 이버멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴 및 그의 조합을 포함한다. 아미노아세토니트릴은 모네판텔을 포함한다. 바람직한 한 실시양태에서, 조성물은 목시덱틴을 포함한다.

구충제 화합물, 예컨대 벤즈이미다졸, 매크로시클릭 락톤 및/또는 아미노아세토니트릴 화합물의 유효량은 화합물의 효능, 적용 방법, 숙주 동물, 표적 기생충, 감염 정도 등에 따라 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 벤즈이미다졸은 약 10% w/v 내지 약 40% w/v의 양으로 존재한다. 일반적으로는, 벤즈이미다졸, 예컨대 트리클라벤다졸의 양이 약 15-25% w/v인 것이 바람직하며, 매크로시클릭 락톤, 예컨대 목시덱틴의 양은 약 0.01-2.0% w/v, 바람직하게는, 0.5% w/v인 것이 적합하다.

본 조성물은 락톤 용매, 정유, 및 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계를 포함한다. 락톤 용매는 조성물 중에 약 10% w/v 내지 약 40% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 정유는 약 5% w/v 내지 약 50% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 정유는 약 10% w/v 내지 약 35% w/v의 양으로 존재한다. 계면활성제는 약 30% w/v 내지 약 60% w/v의 양으로 존재한다. 바람직한 실시양태에서, 계면활성제는 약 40% w/v 내지 약 50% w/v의 양으로 존재한다.

이롭게도, 본 수의학적 조성물을 통해 구충제 성분을 쉽게 투여할 수 있으며, 그의 유효한 생체이용가능성을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명은 락톤 용매, 정유, 및 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계 중 적어도 10% w/v의 벤즈이미다졸 구충제를 포함하는 조성물을 항온 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 항온 동물에서 기생충을 치료하는 방법도 제공한다.

한 실시양태에서, 치료 방법은 γ-헥사락톤, 1,8-시네올, 및 폴리에틸렌 글리콜 카프릴산/카프르산 글리세리드를 포함하는 수-불혼화성 용매계 중 약 15% w/v 내지 약 25% w/v의 트리클라벤다졸을 포함하는 수의학적 구충제 조성물을 항온 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 포함한다.

본 방법의 한 실시양태에서, 벤즈이미다졸 구충제는 트리클라벤다졸이다. 트리클라벤다졸은 투여되는 조성물 중에 약 10% w/v 내지 약 40% w/v의 양으로 존재할 수 있다.

본 방법의 또 다른 실시양태에서, 투여되는 조성물은 하기: 매크로시클릭 락톤, 테트라미졸, 레바미졸, 뎁시펩티드, 아미노아세토니트릴 및 그의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 추가의 구충제를 추가로 포함한다. 바람직한 한 실시양태에서, 추가의 구충제는 목시덱틴이다. 목시덱틴은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2% w/v의 양으로 존재한다.

본 방법의 한 실시양태에서, 조성물은 락톤 용매로서 γ-헥사락톤을 포함한다. 락톤 용매는 약 10% w/v 내지 약 40% w/v의 양으로 존재할 수 있다.

본 방법의 추가의 실시양태에서, 정유 성분은 1,8-시네올이다. 정유는 약 5% w/v 내지 약 50% w/v의 양으로 존재할 수 있다.

본 방법의 추가의 또 다른 실시양태에서, 계면활성제는 모노-, 디-, 및 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르의 혼합물이다. 계면활성제는 약 30% w/v 내지 약 60% w/v의 양으로 존재할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 조성물은 유동성 조성물로서 동물에게 투여될 수 있다. 전형적으로, 유동성 조성물은 두 어깨뼈 사이의 융기부로부터 미근으로 동물 피부에 투여될 수 있다.

본 방법으로 치료하기에 적합한 항온 동물로는 돼지, 소, 양, 말, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 다마 사슴, 순록 등, 바람직하게는, 돼지, 소, 말 또는 양을 포함한다.

실제로 실시하는 경우, 본 발명의 조성물은 숙주 동물 체중 kg 당 활성 구충제 성분 mg인 투여율로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 투여율은 투여 방식, 숙주 동물의 종 및 건강 상태, 표적 기생충, 감염 또는 기생충 침입 정도, 번식 기생 부위, 추가의 기생충 구제약 화합물의 효능 등에 따라 달라질 수 있다.

본 발명은 또한 수의학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 i) 벤즈이미다졸 구충제를 ii) 락톤 용매, 정유, 및 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계와 조합하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 조합 단계는 계면활성제 용액 중에 벤즈이미다졸 구충제를 용해시켜 벤즈이미다졸/계면활성제 용액을 형성하고/거나; 벤즈이미다졸/계면활성제 용액을 정유 및 락톤 용매와 혼합하여 조성물을 형성하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 방법은 추가로 적어도 하나의 추가의 구충제를 본 조성물에 첨가하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 구충제는 매크로시클릭 락톤, 아미노아세토니트릴 또는 그의 조합이다. 본 방법의 또 다른 실시양태에서, 안정화제를 본 조성물에 첨가할 수 있다. 한 실시양태에서, 안정화제는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)이다.

본 제조 방법에 사용하기에 적합한 매크로시클릭 락톤으로는 밀베마이신 D, 아버멕틴, 이버멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴, 또는 그의 조합, 바람직하게는, 목시덱틴을 포함한다.

본 제조 방법에 사용하기에 적합한 아미노아세토니트릴로는 모네판텔을 포함한다.

본 제조 방법에 사용하기에 적합한 벤즈이미다졸로는 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 알벤다졸, 알벤다졸 술폭시드, 티오파네이트, 페반텔, 네토비민, 트리클라벤다졸, 또는 그의 조합, 바람직하게는, 트리클라벤다졸을 포함한다.

당업자에게는 자명한 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물을 수의학적 의약으로 사용하고자 하거나, 또는 사용하기 위해 제조하고자 하는 경우, 이는 또한 당업계에 주지되어 있는 추가의 담체, 안정화제, 완충화제, 보존제 또는 다른 부형제를 함유할 수 있다.

본 발명을 보다 명확하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 아래에서 실시예를 기술한다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어느 방식으로든 본 발명의 범주 또는 기본 원리를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 실제로는, 본원에서 제시하고 기술하고 있는 것 이외에도, 하기 기술하는 실시예 및 상기 기술한 내용으로부터 본 발명을 다양하게 수정할 수 있다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. 그러한 수정 또한 첨부되는 특허청구범위의 범주 내에 포함시키고자 한다.

실시예

실시예 1 구충제 조성물의 제조 방법

하기 방법에 따라 유동성 수의학적 구충제 조성물을 제조할 수 있다. 라브라졸 (계면활성제)을 혼합 탱크에 첨가하고, 계면활성제를 약 60℃까지 가열하였다. 이후, 트리클라벤다졸을 가열된 계면활성제에 첨가하였다. 일단 용액이 형성되고 나면, 가열을 중단하였다. 이어서, 용액을 약 40℃까지 냉각시키고, 그 시간이 경과한 후, 연속하여 혼합시키면서, 1,8-시네올 (정유)을 혼합 탱크에 첨가하였다. 용액이 약 30℃까지 냉각되었을 때, 연속하여 혼합시키면서, γ-헥사락톤을 첨가하였다. 이어서, 안정화제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)을 혼합 용기에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합시켰다. 이후, 목시덱틴을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합시켰다. 생성된 용액을 2 ㎛ 필터 카트리지 (뉴욕주 이스트 힐스 소재의 팔 코포레이션(Pall Corporation))를 통해 통과시키고, 유동적인 방식으로 제공되는 수의학적 적용에 적합한 병에 넣어 포장하였다.

상기에서는 본 발명의 바람직한 실시양태 중 하나를 기술하는 것이며, 상기 성분들을 다른 순서로 첨가할 수 있다는 것도 본 발명에서는 주시된다. 예를 들면, 또 다른 실시양태에서, 락톤 용매를 먼저 혼합 탱크에 첨가한 후, 연속하여 혼합시키면서, 정유를 첨가한다. 이후, 벤즈이미다졸 구충제를 첨가한 후, 계면활성제를 첨가한다. 본 방법을 수행하는 동안 하나 이상의 단계에서 열을 가함으로써 용액 형성을 촉진시킬 수 있다. 이어서, 용액을 약 25-30℃까지 냉각시키고, 이어서, 안정화제를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합시켰다. 목시덱틴, 또는 또 다른 적합한 구충제를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합시켰다. 생성된 조성물을 여과하고, 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 포장하였다.

실시예 2 유동성 수의학적 조성물

하기 표 I은 본 발명을 대표하는 구충제 조성물에 대한 다양한 실시양태를 나타낸 것이다. 이러한 조성물은 항온 동물, 예컨대 소, 사슴 및/또는 양에서 유동성 제제로서 투여되기에 적합하다.

[표 I]

실시예 3 디스토마 시험

2개의 다른 처리군 및 대조군과, i) 0.42% w/v 또는 0.5% w/v의 목시덱틴, 및 ii) 15, 20 또는 25% 트리클라벤다졸을 함유하는 본 발명의 추가 실시양태의 효능을 비교하기 위해 간디스토마로 감염된 소를 사용하여 시험을 수행하였다. 하기 표 II는 본 디스토마 시험에 사용된 조성물에 대한 실시양태를 제공한다.

[표 II]

1군당 8마리의 동물로 구성된 12개의 처리군으로 동물을 나누었다. 1군 내지 3군에 있는 동물에는 조성물 E를 투여하였다. 4군 내지 6군에 있는 동물에는 조성물 F를 투여하였다. 7군 및 8군에 있는 동물에는 조성물 G를 투여하였다. 9군 및 10군에 있는 동물에는 0.5 % w/v 아바멕틴 및 30% w/v 트리클라벤다졸을 함유하는 시판용 디스토마 구충제를 투여하였다. 오직 선충류에 대한 효능만을 평가하기 위해 11군에 있는 동물에는 0.5% w/v 목시덱틴을 함유하는 시판용 조성물을 투여하였다. 12군에 있는 동물에는 어떤 처리도 하지 않았다. 0일째 파시올라 헤파티카(Fasciola hepatica)로 모든 동물을 실험적으로 감염시켰다. 28일째 (조기 미성숙), 42일째 (미성숙) 및 84일째 (성체) 처리를 수행하였다. 디스토마를 계수할 때인 연구 시작일로부터 96일째 내지 100일째 사이에 소를 희생시켰다. 처리 조성물을 유동성 제제로서 두 어깨뼈 사이의 융기부로부터 미근으로 동물의 등에 투여하였다.

공지 방법에 따라 역상 고성능 액체 크로마토그래피 분석을 사용하여 디스트마 시험을 수행하는 동안, 혈장 중에 존재하는 트리클라벤다졸 술폭시드 (트리클라벤다졸의 활성 대사 산물)의 양을 처리 후 14일간에 걸쳐 측정하였다. 동물의 혈장 중에 트리클라벤다졸 술폭시드가 존재한다는 것은 모체 약물이 동물의 피부를 통해 흡수되고 간에 의해 대사되었다는 것을 나타낸 것이었다. 간디스토마 감염을 효과적으로 치료하기 위해서는 트리클라벤다졸 구충제가 기생충 세포 내부에 존재하는 상기 구충제에 대한 특이적인 수용체에 도달함으로써 그의 작용을 발휘하여야 한다. 당업계에 주지된 방법을 사용하여 전체 기생충을 계수하였다.

구충제 조성물의 효능을 평가하는 데 사용되는 가이드라인은 하기 문헌에 기재되어 있다: 문헌 ([World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP) 2nd Edition of guidelines for evaluating the efficacy of anthelmintics in ruminants (bovine, ovine, caprine)]; [I. B Wood et al., Veterinary Parasitology, 58 181-213 (1995)]; 및 [Good Clinical Practices. VICH GL9. International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products]).

조성물 E, F, 또는 G를 투여받은 처리군의 혈장 뿐만 아니라, 시판용 디스토마 구충제를 투여받은 처리군의 혈장 중의 트리클라벤다졸 술폭시드를 측정하였다. 놀랍게도, 투여율이 30 mg/kg 트리클라벤다졸인 시판용 디스토마 구충제와 비교하였을 때, 투여율이 20 mg/kg 트리클라벤다졸인 조성물 F로 처리된 동물의 혈장 중 에서 더 높은 수준의 술폭시드 대사 산물이 관찰되었다. 조기 미성숙 디스토마의 경우에는 28일째 (도 1), 또는 미성숙 디스토마의 경우에는 42일째 (도 2) 처리를 하여 수득한 트리클라벤다졸 술폭시드에 대한 약물학적 프로파일을 제시하는 도 1 및 2를 참조한다. 어느 한 이론으로도 제한되는 것은 아니며, 본 조성물 중에서 사용되는 용매계는 동물 피부 내로의 투과성을 증가시킬 수 있는 가능성이 고도로 크며, 이를 통해 활성물질이 흡수되고 간에 의해 대사될 수 있는 가능성은 더욱 증가하게 된다.

디스토마 효능에 관한 시험 결과는 동물군 효능이 비처리 동물군에 대한 상대적인 값은 계산이 된 표 III에 제시되어 있다. 표 III에서, "moxi", "tricla" 및 "Tx"는 각각 "목시덱틴", "트리클라벤다졸" 및 "처리"의 약어이다. 28일째 처리일은 4주령된 조기 미성숙 디스토마에 대한 처리에 상응하는 것이다. 42일째 처리일은 6주령된 미성숙 디스토마에 대한 처리에 상응하는 것이다. 또한, 84일째 처리일은 12주령된 성체 디스토마에 대한 처리에 상응하는 것이다.

[표 III]

표 III에 제시된 결과는, 조성물 E, F 및 G가 조기 미성숙, 미성숙 및 성체 단계의 디스토마에 대해 유효하며, 조성물 F 및 G의 효능이 가장 크다는 것을 나타낸다.

또한, 상기 결과는 추가로, 트리클라벤다졸이 30 mg/kg의 투여율로 투여된 것인 시판용 디스토마 구충제 (9-10군) 만큼 트리클라벤다졸이 20 mg/kg의 투여율로 투여된 것인 조성물 F (4-6군)도 조기 미성숙 및 미성숙 디스토마, 둘 모두에 대해 유효하다는 것을 시사한다.

실시예 4 다른 소 시험으로부터 입수한 결과 요약

하기 표 IVa는 소에서 실시된 비교 혈장 수준 연구에 사용된 조성물을 나타낸다.

[표 IVa]

첨부된 도 3은 처리 후 14일간에 걸쳐, 시험을 통해 얻은 동물의 혈장 중에 존재하는 트리클라벤다졸 술폭시드의 양에 관해 나타낸 그래프이다. 앞서 기술된 바와 같이, 동물의 혈장 중에 트리클라벤다졸 술폭시드가 존재한다는 것은 트리클라벤다졸이 동물의 피부를 통해 흡수되고 간에 의해 대사되었다는 것을 나타낸 것이었다. 첨부된 도 3은 표 IVa에 개략적으로 제시되어 있는 상이한 제제들 중에서 나타나는 차이를 요약한 것이다. 30 mg/kg 트리클라벤다졸 (TBZ)로 투여된 시판용 제품과 비교하여, 모두 20 mg/kg 트리클라벤다졸로 투여된 제제 AA, BB 및 CC에서 혈장 수준은 등가이거나 그보다는 더 크게 나타났다는 것에 주목한다. 이는 본 발명의 조성물이 갖는 피부 내로 투여될 수 있는 능력이 더 우수하였다는 것을 시사한다.

본 발명의 우수한 경피적 흡수에 관한 또 다른 예는 하기 표 IVb에 개략적으로 나타나 있고, 여기서는 또 다른 비교 디스토마 연구에서 사용된 조성물을 제시하였다.

[표 IVb]

첨부된 도 4는 처리 후 14일간에 걸쳐, 디스트마 시험을 통해 얻은 소의 혈장 중에 존재하는 트리클라벤다졸 술폭시드의 양에 관해 나타낸 그래프이다. 앞서 기술된 바와 같이, 동물의 혈장 중에 트리클라벤다졸 술폭시드가 존재한다는 것은 트리클라벤다졸이 동물의 피부를 통해 흡수되고 간에 의해 대사되었다는 것을 나타낸 것이었다. 첨부된 도 4는 표 IVb에 개략적으로 제시되어 있는 상이한 제제들 중에서 나타나는 차이를 요약한 것이다. 제제 DD 및 EE는, 시판용 제품에 대한 권고 투여량인 30 mg/kg으로 투여한 반면, 제제 EE 및 FF는 20 mg/kg의 투여율로 투여하였다. 제제 FF 및 GG는 단지 ⅔ 투여량으로도 시판용 제품의 혈장 약물동력학적 프로파일을 능가하였다. 이는 본 발명의 조성물이 갖는 피부 내로 투여될 수 있는 능력이 더 우수하였다는 것을 시사한다.

실시예 5 안정성 연구

본 발명에 따른 조성물이 안정한지 확인하기 위해 안정성 연구를 수행하였다. 실시예 1에 기술된 방법에 따라 실시예 3의 조성물 F를 제조하고, 총 6개월 간의 기간 동안 주변 온도(25℃) 또는 40℃에서 저장하였다. 하기 표 V에 제시한 각 저장 기간이 끝났을 때, 전체 목시덱틴 및 트리클라벤다졸 수준에 대하여 샘플들을 시험하였다.

[표 V]

표 V에 제시된 결과를 통해 저장 기간 동안 트리클라벤다졸이 여전히 용액 내에 남아 있다는 것이 명확하게 입증되었다. 또한, 6개월 간의 전체 저장 기간에 걸쳐 트리클라벤다졸 및 목시덱틴, 둘 모두 여전히 안정적이며 활성을 띠었다.

실시예 6 물리적인 특징

조성물 F의 물리적인 특징을 측정하고, 그 결과를 하기 표 VI에 제시하였다.

[표 VI]

표 VI의 결과는, 본 발명에 따른 조성물의 물리적인 특징이 유동성 조성물로서 사용하기에 이상적인 특징들을 제공한다는 것을 나타낸다. 특히, 조성물 F는 빙점이 낮은데 (-20℃), 이는 유동적인 방식으로 투여하는 데 도움이 된다. 또한, 조성물 F의 표면 장력은 낮기 때문에 조성물은 동물 신체 상에 쉽게 도포될 수 있다. 추가로, 조성물 F는 고도한 발수성을 띠는 바, 이로써 비 또는 다른 상황하에서 물에 노출된 경우에 씻겨져 버릴 수 있는 양은 소량화되며, 이것 또한 유동성 조성물에 바람직한 특징이다.

실시예 7 구충제 조성물의 추가의 실시양태

하기 표 VII은 본 발명을 대표하는 구충제 조성물의 추가의 실시양태를 나타낸다. 실시예 1에 기술된 방법에 따르되, 단, 예외적으로, 목시덱틴없이 조성물을 제조하거나 (조성물 I), 또는 목시덱틴 이외의 구충제, 예컨대 아바멕틴을 첨가하여 (조성물 J) 이들 실시양태를 제조하였다.

[표 VII]

실시예 8 구충제 조성물의 추가의 다른 실시양태

하기 실시예 1에 기술된 방법에 따르되, 단, 예외적으로, γ-헥사락톤 이외의 락톤 용매를 사용하여 본 발명을 대표하는 구충제 조성물의 추가의 다른 실시양태를 제조하였다. 특히, 본 조성물은 하기 락톤 용매: 부티로락톤, δ-헥사락톤, γ-도데카락톤, δ-노나락톤, δ-데카락톤, γ-데카락톤, 및 δ-도데카락톤 중 하나를 사용하여 제조하였다. 트리클라벤다졸, 목시덱틴, 안정화제 (예컨대 BHT), 정유 (예컨대 1,8-시네올), 계면활성제 (예컨대 라브라졸), 및 락톤 용매의 적합한 양은 상기 기술한 바와 동일하였다. 트리클라벤다졸은 놀랍게도 이들 락톤 용매 (하기 표 VIII 참조) 및 유사한 락톤 및 그의 조합 중에서 우수한 용해력을 갖고 있는 것으로 나타났다.

[표 VIII]

Claims (42)

1. a) 15% w/v 내지 25% w/v의 트리클라벤다졸; 및
   b) 10% w/v 내지 40% w/v의 γ-헥사락톤, γ-부티로락톤, γ-도데카락톤, γ-노나락톤, δ-데카락톤, γ-데카락톤, 및 δ-도데카락톤으로부터 선택되는 락톤 용매, 10% w/v 내지 35% w/v의 1,8-시네올, 및 30% w/v 내지 60% w/v의 PEG400 라우레이트 또는 PEG-8 카프릴산/카프르산 글리세리드로부터 선택되는 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계
   를 포함하는 수의학적 구충제 조성물.
2. 제1항에 있어서, 락톤 용매가 γ-헥사락톤인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 계면활성제가 40% w/v 내지 50% w/v의 양으로 존재하는 것인 조성물.
4. 제1항에 있어서, 목시덱틴 또는 아바멕틴을 더 포함하는 조성물.
5. 제4항에 있어서, 목시덱틴 또는 아바멕틴이 0.5% w/v의 양으로 존재하는 것인 조성물.
6. a) 15% w/v 내지 25% w/v의 트리클라벤다졸; 및
   b) γ-헥사락톤, 1,8-시네올, 및 PEG400 라우레이트 또는 PEG-8 카프릴산/카프르산 글리세리드를 포함하는 수-불혼화성 용매계
   를 포함하는 수의학적 구충제 조성물.
7. 제6항에 있어서, 목시덱틴 또는 아바멕틴을 추가로 포함하는 조성물.
8. 제7항에 있어서, 목시덱틴 또는 아바멕틴이 0.5% w/v의 양으로 존재하는 것인 조성물.
9. 인간을 제외한 항온 동물에게
   a) 15% w/v 내지 25% w/v의 트리클라벤다졸; 및
   b) 10% w/v 내지 40% w/v의 γ-헥사락톤, γ-부티로락톤, γ-도데카락톤, γ-노나락톤, δ-데카락톤, γ-데카락톤, 및 δ-도데카락톤으로부터 선택되는 락톤 용매, 10% w/v 내지 35% w/v의 1,8-시네올, 및 30% w/v 내지 60% w/v의 PEG400 라우레이트 또는 PEG-8 카프릴산/카프르산 글리세리드로부터 선택되는 계면활성제를 포함하는 수-불혼화성 용매계
   를 포함하는 수의학적 구충제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 항온 동물에서 기생충을 치료하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 락톤 용매가 γ-헥사락톤인 방법.
11. 제10항에 있어서, 계면활성제가 PEG-8 카프릴산/카프르산 글리세리드인 방법.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 목시덱틴 또는 아바멕틴을 추가로 포함하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 목시덱틴 또는 아바멕틴이 0.5% w/v의 양으로 존재하는 방법.
14. 제12항에 있어서, 조성물이 유동성(pour-on) 제제로서 투여되는 것인 방법.
15. 제1항 내지 제8항 중 어느 항에 있어서, 부틸화 히드록시톨루엔을 추가로 포함하는 조성물.
16. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 부틸화 히드록시톨루엔을 추가로 포함하는 방법.
    
    
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