CN102176899A - 苯并咪唑驱虫药组合物 - Google Patents

苯并咪唑驱虫药组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102176899A
CN102176899A CN2009801395354A CN200980139535A CN102176899A CN 102176899 A CN102176899 A CN 102176899A CN 2009801395354 A CN2009801395354 A CN 2009801395354A CN 200980139535 A CN200980139535 A CN 200980139535A CN 102176899 A CN102176899 A CN 102176899A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
surfactant
triclabendazole
anthelmintic
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801395354A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102176899B (zh
Inventor
R·B·阿尔布莱特
M·C·劳伦斯
S·S·萨布尼斯
S·兰詹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zoetis Services LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of CN102176899A publication Critical patent/CN102176899A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102176899B publication Critical patent/CN102176899B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/12—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom rings with more than six members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A01N43/52—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供一种兽用驱虫组合物，包括：至少10％w/v的苯并咪唑驱虫药；和与水不混溶性溶剂系统，其包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。

Description

苯并咪唑驱虫药组合物
发明背景
蠕虫病是一种影响动物，特别是温血动物的广泛发生的疾病，导致重大的经济损失。对此感染特别敏感的是绵羊、牛、山羊、马和其他家养食草动物。人们已经发现，很多已知的驱虫药对导致此感染的特定的寄生虫具有不同程度的效力。一些类型的驱虫药具有更广或更窄谱的活性，即它们能治疗与更广或更小范围的寄生虫有关的感染。
特别有用的一类驱虫药是阿弗菌素和米尔倍霉素类，例如阿巴克丁、伊维菌素、多拉克丁、米尔倍霉素D和莫昔克丁。它们对寄生性蛔虫和一些外寄生虫具有活性，但是对绦虫和吸虫(肝蛭)没有活性。
肝吸虫是一种全球性的疾病，主要感染牛和绵羊，但也会发生于很多其他动物包括马、猪、山羊、兔，至少在澳大利亚还会发生于本地特产动物例如袋鼠和袋熊。人也会被肝吸虫感染。肝吸虫可以导致严重的经济损失。据估计，由于肝吸虫病，全球的损失在每年30亿美元以上。在绵羊中，肝吸虫感染减少了产出，产出包括羊毛生长和羊毛品质，产羔的百分比和羊羔的生长速度。绵羊也会死于肝吸虫感染。
苯并咪唑，包括三氯苯达唑，由于它们的驱虫活性而广为人知。三氯苯达唑是一种特别有用的驱虫药，主要对吸虫，特别是肝吸虫具有活性。在U.S.4,197,307中描述了三氯苯达唑，也称作5-氯-6(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑。三氯苯达唑在肝吸虫的生命周期的任何阶段包括早期不成熟的吸虫、不成熟的吸虫和成熟的吸虫，都具有特别高的有效性。
具有阿弗菌素/米尔倍霉素和三氯苯达唑的活性谱的驱虫活性物质的组合是人们需要的。但是，成功的组合制剂必须使该制剂在商业上合理的时间内具有物理稳定性；其活性物质具有化学稳定性；保持或超过各活性物质的药理学活性的水平，并能在适当的剂型中施用于动物。
有利的是，制成液体制剂，其包含一种或多种驱虫活性物质，并易于通过倾倒于动物的背部来施用于动物。治疗剂的液体制剂可以是溶液或混悬液的形式。由于三氯苯达唑的高度不溶解性，难以提供包含三氯苯达唑的液体制剂。因此，包含三氯苯达唑的驱虫制剂一般是制成混悬液。但是混悬液制剂具有某些缺点。由于其的上述性质，当放置时混悬液中的颗粒物会沉降或沉淀到容器的底部。这种沉淀也可以导致沉淀物结块和固化，结果难以在震荡时再分散到混悬液中。由于沉淀会导致制剂中活性剂的浓度不同，这会产生进一步的问题。这样就难以确定和获得治疗动物的有效和安全剂量。当通过浇泼施用来使用时，混悬液也较难吸收。
出于这些理由，人们期望提供浇泼用液体制剂(pour-on liquidformulations)，其包含溶液形式，而非混悬液形式的三氯苯达唑。有时要求溶液能获得足够的生物利用度。溶液是液体制剂，包含溶于适当溶剂或互相可混溶溶剂的混合物中的一种或多种化学物质。但是，溶液中的物质通常比固态时对化学不稳定性更为敏感。
当制备驱虫组合物时，必要的是，该组合物要保持活性化合物的化学活性和制剂的物理稳定性。这使得可以根据它们的预期用途来制备组合物，同时也具有作为商业产品的有用贮存时间。
此外，适当的浇泼用液体制剂优选包括具有有效渗透过皮肤的能力的溶剂，因此使得驱虫活性更类似于是由动物全身性吸收的。优选地，适当的浇泼剂具有较低的冰点和较低的表面张力，以帮助施用浇泼剂，并且具有较高的水排斥力，以在下雨或其他暴露于水的条件下抑制从动物身上洗去。
发明综述
本发明提供一种兽用驱虫组合物，其包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10％w/v[优选10-40％w/v，例如15-25％w/v]的苯并咪唑驱虫药，所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。
此外，本发明提供一种兽用驱虫组合物，包含在与水不混溶性溶剂系统中的10-40％w/v，优选约15％-约25％w/v的三氯苯达唑，所述与水不混溶性溶剂系统包含γ-己内酯、1，8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯(polyethylene glycol caprylic/capric glyceride)。
也提供一种在恒温动物中治疗寄生虫的方法。该方法包括给所述恒温动物施用兽用驱虫组合物，所述组合物包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10％w/v[优选10-40％w/v，例如15-25％w/v]的苯并咪唑驱虫药，所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。
本发明进一步提供一种在恒温动物中治疗寄生虫的方法。该方法包括给所述动物施用兽用驱虫组合物，所述组合物包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10％w/v[优选10-40％w/v，例如15-25％w/v]的三氯苯达唑，所述与水不混溶性溶剂系统包含γ-己内酯、1，8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。
此外，本发明提供一种制备兽医学组合物的方法。该方法包括将苯并咪唑驱虫药和与水不混溶性溶剂系统混合，所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。
附图简述
图1-4是在治疗后14天里存在于用实施例3和4的组合物治疗的血浆中的三氯苯达唑亚砜(三氯苯达唑的药理活性代谢产物)的量的图。
发明详述
本发明涉及包含苯并咪唑驱虫药的兽医学组合物。苯并咪唑类药物用于在家畜中治疗内寄生虫病，特征在于其广谱活性和低毒性。在一个实施方案中，该组合物包含苯并咪唑与其他驱虫化合物例如大环内酯的组合。
所述兽用驱虫组合物包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10％w/v的苯并咪唑驱虫药，所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。在一个实施方案中，该组合物是浇泼剂组合物。
在一个实施方案中，该兽用驱虫组合物包含在与水不混溶性溶剂系统中的约15％-约25％w/v的三氯苯达唑，所述与水不混溶性溶剂系统包含γ-己内酯、1，8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。
本文使用的术语“与水不混溶性溶剂系统”是指三种或更多种溶剂的非水系统，当混合时，这些溶剂基本上不能与水混合或达到均匀。一般而言，与水不混溶性溶剂系统在水中具有较低水平的溶解度，例如该溶剂混合物在水中的溶解度小于10％w/w，特别是小于5％w/w。
本文使用的术语“浇泼剂组合物”等是指其中特别优选的施用途径是浇泼施用的组合物。典型地，之所以称之为“浇泼”剂是因为，它们是倾倒于动物的背部，通常从动物例如牛、羊或马的背隆部至尾端。
本文使用的“苯并咪唑”是指苯并咪唑化学家族的一类兽医学化合物，例如噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、苯硫脲酯、非班太尔、萘托比胺、三氯苯达唑、它们的盐或组合。
本文使用的术语“大环内酯”是指阿弗菌素和米尔倍霉素类化合物中的一种药物化合物，例如伊维菌素、阿巴克丁或多拉克丁，以及米尔倍霉素类例如米尔倍霉素D和莫昔克丁，或其组合。
本文使用的术语“w/w”是指重量/重量，术语“w/v”是指重量/体积，术语“mg/kg”是指毫克/每千克体重。
如上所述，该组合物可以包括苯并咪唑化合物与其他驱虫化合物例如大环内酯的组合。我们希望施用苯并咪唑化合物与大环内酯的组合，以扩大所要控制的寄生虫谱。理想地，包含苯并咪唑和大环内酯的兽医学组合物是稳定的、生物可利用的，并且易于作为浇泼制剂施用。
当与至少一种其他驱虫药例如大环内酯类或氨基乙腈类联合使用时，苯并咪唑在恒温动物中提供了良好的寄生虫控制。例如，三氯苯达唑具有抗肝吸虫活性，但对蛔虫或外寄生虫仅有一定的活性，莫昔克丁(一种大环内酯)对于蛔虫或外寄生虫具有高度活性，但作为抗吸虫药仅有很小的活性。此外，缩肽类，例如emodepside和氨基乙腈类例如monepantel对蛔虫具有活性。
令人惊奇地，已经发现，苯并咪唑化合物和大环内酯可以配制成适合浇泼施用于恒温动物的澄清、均匀、与水不混溶的溶液。有利地，该组合物自乳化，以使苯并咪唑活性成分保留在溶液中并成为生物可利用的。该驱虫组合物有效对抗任何阶段的吸虫，并具有优良的透皮渗透性。此外，该组合物具有较低的表面张力，良好的防水性和较低的冰点，这些都是浇泼剂所希望有的性质。
适用于该组合物的苯并咪唑包括噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、苯硫脲酯、非班太尔、萘托比胺、三氯苯达唑及其组合。在一个优选的实施方案中，该苯并咪唑驱虫药是三氯苯达唑。在肝吸虫的生命周期的任何阶段三氯苯达唑都能高度有效地抗肝吸虫。
适用于驱虫组合物的内酯溶剂包括但不限于下列物质：γ-己内酯、丁内酯、δ-己内酯、γ-十二内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯、γ-癸内酯和δ-十二内酯、其他烷基内酯及其组合。三氯苯达唑在这些内酯、类似的内酯及其组合中具有令人惊奇的良好的溶解能力。在一个优选的实施方案中，内酯溶剂是γ-己内酯。
该组合物的油组分优选是下列物质的挥发油，其选自而不限于：1，8-桉树脑(也称桉叶素)、1，4-桉树脑、Euganol、柠檬烯油(limoneneoil)、茶树油、香茅醇及其组合。在一个实施方案中，所述挥发油组分是1，8-桉树脑。
适用于该组合物的表面活性剂包括但不限于下列类型的乳化剂或表面活性剂：聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油转酯作用产物(alcohol-oil transesterification products)、聚甘油化脂肪酸、脂肪酸丙二醇酯、甘油单、二和三酯及其组合。优选可以是非离子表面活性剂。
在一个优选的实施方案中，所述表面活性剂是甘油单、二和三酯与聚乙二醇的单和二脂肪酸酯的混合物。例如，适当的表面活性剂是
Figure BDA0000054073580000051
(Gattefoss é，Saint-Priest，France)，其主要由PEG酯和具有中等酰基链的甘油酯组成。
Figure BDA0000054073580000061
也称PEG-8甘油辛/癸酯。另一种适当的表面活性剂是PEG-6甘油辛/癸酯。适用于该组合物的其他表面活性剂是例如聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇二油酸酯或甘油聚乙二醇椰子油。
如上所述，该组合物可以任选包括苯并咪唑以外的至少一种驱虫药。在一个实施方案中，至少一种其他驱虫药选自：大环内酯类、四咪唑、左旋咪唑、缩肽类(例如，emodepside)、氨基乙腈类(例如，monepantel)及其组合。
在一个实施方案中，该组合物可以包括大环内酯类或氨基乙腈类。适用于本发明的组合物的大环内酯类包括米尔倍霉素D、阿弗菌素、伊维菌素、阿巴克丁、多拉克丁、莫昔克丁及其组合。氨基乙腈类包括monepantel。在一个优选的实施方案中，该组合物包括莫昔克丁。
驱虫化合物例如苯并咪唑、大环内酯和/或氨基乙腈类化合物的有效量可以根据化合物的效力、施用方法、宿主动物、目标寄生虫、感染的程度等来确定。在一个实施方案中，苯并咪唑是以约10％-约40％w/v的量存在。一般而言，优选量为约15-25％w/v的苯并咪唑例如三氯苯达唑，量为约0.01-2.0％w/v、优选0.5％w/v的大环内酯、例如莫昔克丁是适当的。
该组合物包含与水不混溶性溶剂系统，所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。在该组合物中内酯溶剂可以以约10％-约40％w/v的量存在。挥发油可以以约5％-约50％w/v的量存在。在一个优选的实施方案中，挥发油是以约10％-约35％w/v的量存在。表面活性剂是以约30％-约60％w/v的量存在。在一个优选的实施方案中，表面活性剂是以约40％-约50％w/v的量存在。
有利地，该兽医学组合物提供了易于施用且具有有效的生物利用性的驱虫成分。因此，本发明提供一种在恒温动物中治疗寄生虫的方法，包括给所述动物施用包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10％w/v的苯并咪唑驱虫药的组合物，所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。
在一个实施方案中，该治疗方法包括给动物施用包含在与水不混溶性溶剂系统中的约15％-约25％w/v的三氯苯达唑的兽用驱虫组合物，所述与水不混溶性溶剂系统包含γ-己内酯、1，8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。
在该方法的一个实施方案中，苯并咪唑驱虫药是三氯苯达唑。在所施用的组合物中三氯苯达唑可以以约10％-约40％w/v的量存在。
在该方法的另一个实施方案中，所施用的组合物还包括至少一种其他驱虫药，其选自但不限于下列物质：大环内酯类、四咪唑、左旋咪唑、缩肽类、氨基乙腈类及其组合。在一个优选的实施方案中，所述其他驱虫药是莫昔克丁。莫昔克丁优选以约0.01-约2％w/v的量存在。
在该方法的一个实施方案中，该组合物包含γ-己内酯作为内酯溶剂。该内酯溶剂可以约10％-约40％w/v的量存在。
在该方法的其他实施方案中，挥发油组分是1，8-桉树脑。该挥发油可以约5％-约50％w/v的量存在。
在该方法的另一个实施方案中，表面活性剂是甘油单、二和三酯与聚乙二醇的单和二脂肪酸酯的混合物。该表面活性剂可以约30％-约60％w/v的量存在。
在一个实施方案中，该组合物可以作为浇泼剂组合物施用于动物。典型地，浇泼剂组合物从背部至头尾而施用于动物的皮肤。
适合在该方法中治疗的恒温动物包括：猪、牛、绵羊、马、山羊、骆驼、水牛、驴、扁角鹿、驯鹿等，优选猪、牛、马或绵羊。
在实际的实践中，本发明的组合物可以以宿主动物的每kg体重数mg的活性驱虫成分的剂量率施用。适用于本发明的方法的剂量率各异，取决于施用方式、宿主动物的种类和健康、目标寄生虫、感染或侵袭的程度、饲养地、其他杀寄生虫化合物的效力等。
本发明也提供一种制备兽医学组合物的方法。该方法包括组合i)苯并咪唑驱虫药和ii)与水不混溶性溶剂系统，所述溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。在一个实施方案中，所述组合包括将苯并咪唑驱虫药溶于表面活性剂的溶液，形成苯并咪唑/表面活性剂溶液；和将该苯并咪唑/表面活性剂溶液与挥发油和内酯溶剂混合，形成该组合物。
在一个实施方案中，该方法还包括向该组合物中加入至少一种其他驱虫药。在一个实施方案中，所述至少一种其他驱虫药是大环内酯、氨基乙腈或其组合。在该方法的另一个实施方案中，可以向该组合物中加入稳定剂。在一个实施方案中，所述稳定剂是丁羟甲苯(BHT)。
适用于该制备方法的大环内酯类包括米尔倍霉素D、阿弗菌素、伊维菌素、阿巴克丁、多拉克丁、莫昔克丁及其组合，优选莫昔克丁。
适用于该制备方法的氨基乙腈类包括monepantel。
适用于该制备方法的苯并咪唑包括噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜(albendazole sulfoxide)、苯硫脲酯、非班太尔、萘托比胺、三氯苯达唑及其组合，优选三氯苯达唑。
本领域技术人员将会清楚，当在兽医学中使用或制备以使用本发明的组合物时，它们也可以包含其他载体、稳定剂、缓冲剂、防腐剂或本领域公知的其他成分。
为了跟清楚地理解本发明，下面描述如下的实施例。这些实施例仅是解释性的，而不能理解为以任何方式限制本发明的精神或根本原理。的确，除了本文所示和所述的那些以外，由下文所述的实施例和上述的说明，本发明的各种变形对于本领域技术人员将是显而易见的。这些变形也意欲落在所附权利要求的范围内。
实施例
实施例1  制备驱虫组合物的方法
可以根据下列方法制备浇泼用兽用驱虫组合物。将Labrasol(一种表面活性剂)加入到混合罐中，并将该表面活性剂加热至约60℃。然后向加热后的表面活性剂中加入三氯苯达唑。一旦形成溶液即停止加热。然后将该溶液冷却至约40℃，然后在持续混合下将1，8-桉树脑(一种挥发油)加入到该混合槽中。当该溶液已经冷却至约30℃时，在持续混合下加入γ-己内酯。然后向混合管中加入稳定剂例如丁羟甲苯(BHT)，并混合至溶解。然后加入莫昔克丁，并混合至溶解。通过2μm过滤筒(Pall Corporation，East Hills，NY)过滤所得溶液，并包装入适用于兽医学浇泼用的瓶中。
尽管上文描述了方法的一个优选实施方案，在本发明关注范围内的是，可以以不同顺序加入各组分。例如，在另一个实施方案中，首先向混合罐中加入内酯溶剂，然后在持续混合下加入挥发油。然后加入苯并咪唑驱虫药，再加入表面活性剂。在该方法的一个或多个步骤中，可以使用加热来促进溶液的形成。随后将该溶液冷却至约25-30℃，然后加入稳定剂，并混合至溶解。然后加入莫昔克丁或另一种适当的驱虫药，并混合至溶解。过滤所得组合物并与上述类似进行包装。
实施例2  浇泼用兽用组合物
下表I显示了本发明的代表性的驱虫组合物的各种实施方案。这些组合物适合在恒温动物例如牛、鹿和/或绵羊中作为浇泼剂施用。
表I.驱虫组合物的实施方案
Figure BDA0000054073580000091
实施例3  吸虫试验
用感染肝吸虫的牛进行试验，以比较本发明的其他实施方案与对照组的效力，其中所述其他实施方案包含i)0.42％w/v或0.5％w/v的莫昔克丁和ii)15，20或25％三氯苯达唑，以及两种其他的治疗药。下表II提供了用于本吸虫试验的组合物的实施方案。
表II.用于实施例3的吸虫试验的实施方案
Figure BDA0000054073580000101
将动物分为12个治疗组，每组8只动物。第1-3组中的动物接受组合物E。第4-6组的动物接受组合物F。第7和8组的动物接受组合物G。第9和10组的动物接受包含0.5％w/v阿巴克丁和30％w/v三氯苯达唑的商用抗吸虫药。第11组的动物接受包含0.5％w/v莫昔克丁的商用组合物，以仅评价对线虫的效力。第12组的动物不接受治疗。在第0日，所有动物都通过实验方法感染肝片吸虫(Fasciola hepatica)。在第28(较早的不成熟期)、第42(不成熟期)和第84(成年期)天进行治疗。当进行吸虫计数时，在该研究的第96-100天处死牛。向动物的背部施用作为浇泼剂的治疗组合物，从背隆部至尾端。
在吸虫试验期间，根据已知方法，用反相高效液相色谱分析在治疗后14天里测定血浆中存在的三氯苯达唑亚砜(三氯苯达唑的活性代谢产物)的量。动物的血浆中存在三氯苯达唑亚砜表明母体药物已经通过动物的皮肤被吸收并通过肝脏代谢。为了有效治疗肝吸虫感染，三氯苯达唑驱虫药需要到达寄生虫细胞内的其特定受体，以发挥其作用。用本领域公知的方法进行总蠕虫的计数。
在下列参考文献中描述了用于评价驱虫组合物效力的指导方针：World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology(WAAVP)2nd Edition of guidelines for evaluating the efficacy ofanthelmintics in ruminants (bovine，ovine，caprine).I.B Wood等人，Veterinary Parasitology，58 181-213(1995)；和Good ClinicalPractices.VICH GL9. International Cooperation onHarmonization of Technical Requirements for Registration ofVeterinary M
检测到接受组合物E、F或G的治疗组以及接受商购抗吸虫药的治疗组的血浆中的三氯苯达唑亚砜。令人惊奇地，与剂量率为30mg/kg三氯苯达唑的商用抗吸虫药相比，用剂量率为20mg/kg三氯苯达唑的组合物F治疗的动物血浆中发现了高水平的所述亚砜代谢产物。参见图1和2，它们显示了当在用于早期不成熟吸虫的第28天(图1)或用于不成熟吸虫的第42天(图2)进行治疗时三氯苯达唑亚砜的药代动力学曲线。不受任何一种理论的限制，很可能的是，本发明的组合物中使用的溶剂系统增强了向动物皮肤中的渗透，使得活性物质更能被吸收以及通过肝代谢。
该试验的吸虫效力结果如表III所示，其中相对于未接受治疗的动物组评价了各组的效力。在表III中，“moxi”、“tricla”和“Tx”分别是“莫昔克丁”、“三氯苯达唑”和“治疗”的缩写。28天的治疗日对应于4周龄的较早的不成熟期吸虫的治疗。42天的治疗日对应于6周龄的不成熟吸虫的治疗。此外，84天的治疗日对应于12周龄的成年吸虫。
表III动物组效力
Figure BDA0000054073580000111
Figure BDA0000054073580000121
表III中所示的结果表明，组合物E、F和G有效对抗较早的不成熟期、不成熟期和成年期阶段的吸虫，组合物F和G显示了最大的效力。
此外，该结果还表明，剂量率为20mg/kg三氯苯达唑(第4-6组)的组合物F抗较早的不成熟期和不成熟期吸虫的有效性与剂量率为30mg/kg三氯苯达唑(第9-10组)的商用抗吸虫药相当。
实施例4  其他牛试验得到的结果汇总
下表Iva显示了在牛的比较血浆水平研究中使用的组合物。
表IVa
Figure BDA0000054073580000122
附图3是在治疗后14天里动物血浆中存在的三氯苯达唑亚砜量的图。如上所述，动物血浆中存在三氯苯达唑亚砜表明三氯苯达唑通过动物的皮肤被吸收并通过肝脏代谢。附图3汇总了表IVa所概括的不同制剂中观察到的差异。需要注意的是，与剂量为30mg/kg三氯苯达唑的商用产品相比，剂量均为20mg/kg三氯苯达唑(TBZ)的制剂AA、BB和CC得到了相当或更高的血浆水平。这表明，本发明的组合物能更好地渗透入皮肤。
在下表IVb中概括了本发明的更优透皮吸收的另一个实施例，其显示了在另一个比较吸虫研究中使用的组合物。
表IVb
Figure BDA0000054073580000131
附图4是在治疗后14天里吸虫试验的牛血浆中存在的三氯苯达唑亚砜量的图。如较早前所述，动物血浆中存在三氯苯达唑亚砜表明三氯苯达唑通过动物的皮肤被吸收并通过肝脏代谢。附图4汇总了表IVb所概括的不同制剂中观察到的差异。制剂DD和EE是以30mg/kg给药的，这是该商用产品的推荐剂量，而制剂EE和FF是以20mg/kg的剂量率给药的。尽管只有2/3的剂量，但制剂FF和GG的血浆药代动力学性质仍然优于商用产品。这表明，本发明的组合物能更好地渗透入皮肤。
实施例5  稳定性研究
进行稳定性研究，以确定本发明的组合物是稳定的。根据实施例1所述的方法制备实施例3的组合物F，并在环境(25℃)或40℃下储藏总共6个月。在下表V所示的各储藏期的结果中，测定了样品的总莫昔克丁和三氯苯达唑水平。
表V稳定性研究的结果
Figure BDA0000054073580000141
表V的结果清楚地表明，储藏期间三氯苯达唑保留在溶液中。此外，在总共6个月的储藏期中三氯苯达唑和莫昔克丁都保持了稳定和活性。
实施例6  物理性质
测定组合物F的物理性质，结果如下表VI所示。
表VI物理性质
  物理性质   组合物F
  冰点，℃   -20
  粘度，cP   39.2
  表面张力，Dyne/cm   36.3
  闪点，°F   ＞150
  耐水性，％洗下   1
  接触角   0°
表VI的结果表明，本发明的组合物的物理性质为作为浇泼剂组合物使用提供了理想的性质。具体而言，组合物F具有较低的冰点(-20℃)，这有助于浇泼剂的施用。此外，组合物F较低的表面张力使该组合物易于在动物的身体上扩散。此外，组合物F是高耐水性的，这使得能被雨水或与其他水接触而洗脱的量较低，这也是浇泼剂组合物所期望有的性质。
实施例7  驱虫组合物的其他实施方案
下表VII显示了本发明的代表性驱虫组合物的其他实施方案。这些实施方案是根据实施例1所述的方法制备的，不同点在于该组合物是不使用莫昔克丁(组合物I)或加入了莫昔克丁以外的其他驱虫药，例如阿巴克丁(组合物J)。
表VII.驱虫组合物的其他实施方案
Figure BDA0000054073580000151
实施例8  驱虫组合物的其他实施方案
仍然是根据上述实施例1所述的方法制备的本发明的代表性驱虫组合物的其他实施方案，不同点在于使用了γ-己内酯以外的内酯溶剂。具体而言，用下列内酯溶剂中的一种制备组合物：丁内酯、δ-己内酯、γ-十二内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯、γ-癸内酯和δ-十二内酯。适当量的三氯苯达唑、莫昔克丁、稳定剂(例如，BHT)、挥发油(例如，1，8-桉树脑)、表面活性剂(例如，Labrasol)和内酯溶剂与上述相同。发现三氯苯达唑在这些内酯溶剂(参见下表VIII)和类似的内酯及其组合中具有令人惊奇的良好的溶解性。
表VIII三氯苯达唑在各种内酯溶剂中的溶解度：
  溶剂   三氯苯达唑溶解度(％w/w)
  γ-己内酯，   16.8
  γ-丁内酯，   ＞18.0
  γ-十二内酯，   11.8
  γ-壬内酯，   16.7
  δ-癸内酯，   28.1
  γ-癸内酯，   15.2
  δ-十二内酯，   21.5

Claims (42)

1.一种兽用驱虫组合物，包含
a)至少10％w/v的苯并咪唑驱虫药；和b)与水不混溶性溶剂系统，所述系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述苯并咪唑驱虫药是三氯苯达唑。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述三氯苯达唑是以约10％-约40％w/v的量存在。
4.权利要求1-3任一项所述的组合物，其中所述三氯苯达唑是以约15％-约25％w/v的量存在。
5.权利要求1-4任一项所述的组合物，其中所述内酯溶剂选自γ-己内酯、丁内酯、δ-己内酯、γ-十二内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯、γ-癸内酯和δ-十二内酯和其他烷基内酯及其组合。
6.权利要求5的组合物，其中所述内酯溶剂是γ-己内酯。
7.权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述内酯溶剂是以约10％-约40％w/v的量存在.
8.权利要求1-7任一项所述的组合物，其中所述挥发油选自1，8-桉树脑、1，4-桉树脑、Euganol、柠檬油精、茶树油、香茅醇及其组合.
9.权利要求8的组合物，其中所述挥发油组分是1，8-桉树脑。
10.权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述挥发油是以约5％-约50％w/v的量存在。
11.权利要求1-10任一项所述的组合物，其中所述挥发油是以约10％-约35％w/v的量存在.
12.权利要求1-11任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂选自聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油转酯作用产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、甘油单、二和三酯及其组合。
13.权利要求12的组合物，其中所述表面活性剂是甘油单、二和三酯与聚乙二醇的单和二脂肪酸酯的混合物。
14.权利要求13的组合物，其中所述表面活性剂是PEG-8甘油辛/癸酯或PEG-6甘油辛/癸酯。
15.权利要求12的组合物，其中所述表面活性剂是聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇二油酸酯或甘油聚乙二醇椰子油。
16.权利要求1-16任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是以约30％-约60％w/v的量存在.
17.权利要求16的组合物，其中所述表面活性剂是以约40％-约50％w/v的量存在。
18.权利要求1的组合物，其包括至少一种选自大环内酯类、四咪唑、左旋咪唑、缩肽类、氨基乙腈类及其组合的其他驱虫药。
19.权利要求18的组合物，其中所述大环内酯是莫昔克丁。
20.一种兽用驱虫组合物，包含：
a)约15％-约25％w/v的三氯苯达唑；和
b)与水不混溶性溶剂系统，所述系统包含γ-己内酯、1，8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。
21.权利要求20的组合物，其还包含莫昔克丁。
22.权利要求21的组合物，其中莫昔克丁是以约0.01-约2％w/v的量存在。
23.一种在恒温动物中治疗寄生虫的方法，所述方法包括给所述动物施用下列兽用驱虫组合物，其包含：
a)至少10％w/v的苯并咪唑驱虫药；和b)与水不混溶性溶剂系统，所述系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。
24.权利要求23的方法，其中所述苯并咪唑驱虫药是三氯苯达唑。
25.权利要求23或权利要求24的方法，其中所述三氯苯达唑是以约10％-约40％w/v的量存在.
26.权利要求23-25任一项的方法，其中所述内酯溶剂是γ-己内酯。
27.权利要求23-26任一项的方法，其中所述内酯溶剂是以约10％-约40％w/v的量存在.
28.权利要求23-26任一项的方法，其中所述挥发油组分是1，8-桉树脑。
29.权利要求28的方法，其中所述挥发油是以约5％-约50％w/v的量存在。
30.权利要求23-29任一项的方法，其中所述表面活性剂是甘油单、二和三酯与聚乙二醇的单和二脂肪酸酯的混合物。
31.权利要求30的方法，其中所述表面活性剂是以约30％-约60％w/v的量存在。
32.权利要求23-31任一项的方法，其中所施用的组合物还包括至少一种选自大环内酯类、四咪唑、左旋咪唑、缩肽类、氨基乙腈类例如monepantel及其组合的其他组分。
33.权利要求23-32任一项的方法，其中所述组合物是作为浇泼剂施用的。
34.一种在恒温动物中治疗寄生虫的方法，所述方法包括给所述动物施用下列兽用驱虫组合物，其包含：
a)约15％-约25％w/v的三氯苯达唑；和
b)与水不混溶性溶剂系统，其包含γ-己内酯、1，8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。
35.权利要求34的方法，其中所施用的组合物还包含莫昔克丁。
36.权利要求34和35任一项的方法，其中莫昔克丁是以约0.01-约2％w/v的量存在。
37.一种制备兽用组合物的方法，所述方法包括：
组合i)苯并咪唑驱虫药和ii)与水不混溶性溶剂系统，所述系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。
38.权利要求37的方法，其中所述组合包括将所述苯并咪唑驱虫药溶于所述表面活性剂，以形成苯并咪唑/表面活性剂溶液；将该苯并咪唑/表面活性剂溶液与所述挥发油和内酯溶剂混合，以形成所述组合物。
39.权利要求38的方法，其还包括向所述组合物中加入至少一种其他驱虫药。
40.权利要求39的方法，其中所述至少一种其他驱虫药是大环内酯、氨基乙腈或其组合。
41.权利要求38-40任一项的方法，其还包括向所述组合物中加入稳定剂。
42.权利要求41的方法，其中所述稳定剂是丁羟甲苯(BHT)。
CN2009801395354A 2008-10-08 2009-10-02 苯并咪唑驱虫药组合物 Active CN102176899B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10367508P 2008-10-08 2008-10-08
US61/103,675 2008-10-08
PCT/US2009/059320 WO2010042395A1 (en) 2008-10-08 2009-10-02 Benzimidazole anthelmintic compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102176899A true CN102176899A (zh) 2011-09-07
CN102176899B CN102176899B (zh) 2013-09-25

Family

ID=41367954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801395354A Active CN102176899B (zh) 2008-10-08 2009-10-02 苯并咪唑驱虫药组合物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9283176B2 (zh)
EP (1) EP2331068B1 (zh)
JP (1) JP5547738B2 (zh)
KR (1) KR101318603B1 (zh)
CN (1) CN102176899B (zh)
AR (1) AR073730A1 (zh)
AU (1) AU2009245834B2 (zh)
BR (1) BRPI0919293A2 (zh)
CA (1) CA2737102C (zh)
CL (1) CL2011000768A1 (zh)
ES (1) ES2617672T3 (zh)
HK (1) HK1158540A1 (zh)
MX (1) MX2011003720A (zh)
NZ (1) NZ591741A (zh)
PT (1) PT2331068T (zh)
RU (1) RU2493825C2 (zh)
WO (1) WO2010042395A1 (zh)
ZA (1) ZA201103282B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105456260A (zh) * 2016-01-27 2016-04-06 成都乾坤动物药业有限公司 一种芬苯达唑干乳剂及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010100349B4 (en) * 2009-04-15 2012-03-29 Jurox Pty Ltd Anthelmintic formulation
CN114903848A (zh) * 2013-02-27 2022-08-16 阿根塔创新有限公司 透皮制剂
GB201707930D0 (en) * 2017-05-17 2017-06-28 Syngenta Participations Ag Formulation component

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH634306A5 (de) 1977-04-12 1983-01-31 Ciba Geigy Ag Benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und anthelmintische mittel enthaltend diese verbindungen als wirkstoffe.
NZ197796A (en) 1980-08-04 1984-11-09 Merck & Co Inc Stabilised aqueous formulations containing ivermectin
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
DE3260986D1 (en) 1981-03-18 1984-11-22 Ciba Geigy Ag Anthelmintics
NZ210505A (en) 1983-12-22 1988-06-30 Merck & Co Inc Parasiticidal compositions containing avermectin or milbemycin derivatives
US5169846A (en) 1989-10-12 1992-12-08 Crooks Michael J Non-aqueous micellar solutions of anthelmintic benzimidazoles, closantel, or phenothiazine, and insect growth regulators
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
NZ335166A (en) 1999-04-14 2001-11-30 Ashmont Holdings Ltd Anthelmintic composition containing triclabendazole in at least one solvent
GB9205368D0 (en) 1992-03-12 1992-04-22 Pfizer Ltd Benzimidozole anthelmintic agents
DE69429514D1 (de) 1993-05-26 2002-01-31 Commw Scient Ind Res Org Antiparasitäre präparate
NZ260018A (en) * 1994-03-03 1995-10-26 Bomac Lab Ltd Benzimidazole compositions and anthelmintic compositions
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
CA2260143C (en) 1996-07-30 2004-07-13 Ashmont Holdings Limited Anthelmintic formulations
FR2755824B1 (fr) * 1996-11-19 1999-01-08 Virbac Sa Formulation galenique des benzimidazoles a usage topique, son procede de preparation et ses utilisations
AU3292299A (en) * 1998-02-25 1999-09-15 Uniroyal Chemical Company, Inc. System and method for packaging a chemical composition
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
DE60025198D1 (de) 1999-06-04 2006-02-02 Nufarm Ltd Stabile biozidale zusammensetzung
NZ515772A (en) 1999-06-04 2002-12-20 Nufarm Ltd Pesticidal emulsion composition containing levamisole in the aqueous phase and an anthelmintic in the organic phase
US6340672B1 (en) 2000-02-16 2002-01-22 Phoenix Scientific, Inc. Parasiticidal formulation and a method of making this formulation
DK1197215T3 (da) 2000-10-10 2006-07-10 Wyeth Corp Anthelmintiske sammensætninger
CN1435176A (zh) 2002-01-29 2003-08-13 王玉万 以表面活性剂为基础的含三氯苯哒唑的新制剂
AU2002952597A0 (en) 2002-11-11 2002-11-28 Schering-Plough Pty. Limited Topical parasiticide formulations and methods of treatment
DE10358525A1 (de) * 2003-12-13 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation
DE602005021054D1 (de) 2004-02-03 2010-06-17 Wyeth Llc Wurmmittel
EP1734954A4 (en) * 2004-04-07 2007-05-30 Intervet Int Bv EFFECTIVE COMPOSITION OF A BENZIMIDAZOLE, AVERMECTIN AND PRAZIQUANTEL AND RELEVANT APPLICATION METHOD
US20080003282A1 (en) * 2005-04-18 2008-01-03 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
US20060293260A1 (en) * 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
KR20080073700A (ko) 2005-12-06 2008-08-11 와이어쓰 벤즈이미다졸 비수성 조성물
TW200846029A (en) * 2007-02-09 2008-12-01 Wyeth Corp High dose, long-acting ectoparasiticide for extended control
CN101854926A (zh) * 2007-07-31 2010-10-06 惠氏有限责任公司 局部用杀体内寄生虫组合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105456260A (zh) * 2016-01-27 2016-04-06 成都乾坤动物药业有限公司 一种芬苯达唑干乳剂及其制备方法
CN105456260B (zh) * 2016-01-27 2018-09-18 成都乾坤动物药业有限公司 一种芬苯达唑干乳剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009245834B2 (en) 2013-11-14
WO2010042395A1 (en) 2010-04-15
BRPI0919293A2 (pt) 2020-12-01
CA2737102C (en) 2014-02-18
PT2331068T (pt) 2017-03-13
HK1158540A1 (en) 2012-07-20
KR101318603B1 (ko) 2013-10-15
JP2012505218A (ja) 2012-03-01
CA2737102A1 (en) 2010-04-15
ES2617672T3 (es) 2017-06-19
RU2011112990A (ru) 2012-11-20
US9283176B2 (en) 2016-03-15
AU2009245834A1 (en) 2010-04-22
EP2331068B1 (en) 2017-01-04
AR073730A1 (es) 2010-11-24
ZA201103282B (en) 2014-11-26
NZ591741A (en) 2013-01-25
CN102176899B (zh) 2013-09-25
US20100087497A1 (en) 2010-04-08
JP5547738B2 (ja) 2014-07-16
KR20110050735A (ko) 2011-05-16
EP2331068A1 (en) 2011-06-15
CL2011000768A1 (es) 2011-08-19
MX2011003720A (es) 2011-04-28
RU2493825C2 (ru) 2013-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2222168B1 (en) Solvent systems for pour-on formulations for combating parasites
NZ237086A (en) Veterinary anthelminitic drench compositions containing praziquantel and at least one other anthelmintic compound; method of treatment
US10449179B2 (en) Stable veterinary anthelmintic formulations
CN102176899B (zh) 苯并咪唑驱虫药组合物
KR20220004158A (ko) 주사가능한 제약 조성물 및 그의 용도
AU2006322120A1 (en) Benzimidazole non-aqueous compositions
JP7394059B2 (ja) 抗寄生生物性ポアオン組成物
CN101623255B (zh) 一种青蒿琥酯纳米乳药物组合物及其制备方法
CN104083324B (zh) 一种利福昔明的兽用悬乳剂及其制备方法和应用
US20170232026A1 (en) Pharmaceutical composition in ivermectin emulgel for veterinary use as a promoter system and bio-adhesive in antiparasitic treatment, and method for the production thereof
KR101233488B1 (ko) 구충 제형
CN104095812A (zh) 含阿维菌素类药物可乳化油质注射剂的制备方法
RU2802299C2 (ru) Противопаразитарные композиции для применения путем обливания
US10564140B2 (en) Diffusion cell testing methods and system containing biphasic receptor fluids
WO2018038623A1 (en) Improvements in parasite treatments
NZ530286A (en) Anthelmintic formulations containing triclabendazole
NZ758849B2 (en) Drenching platform or system, consumables thereof and related aspects

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1158540

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: PA W CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: WYETH LLC

Effective date: 20130702

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: American New Jersey

Applicant after: Zoetis Services LLC

Address before: American New Jersey

Applicant before: PA W LLC

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: PA W CO., LTD. TO: SOTEN W CO., LTD.

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130702

Address after: American New Jersey

Applicant after: PA W LLC

Address before: American New Jersey

Applicant before: Wyeth LLC

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1158540

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHUOTENG SERVICE LLC

Free format text: FORMER OWNER: SOTEN W CO., LTD.

Effective date: 20150803

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150803

Address after: New jersey, USA

Patentee after: Zoetis Services LLC

Address before: American New Jersey

Patentee before: Zoetis Services LLC