JPS6191117A - その場でのミセル形成によつて水溶性に乏しい薬剤の水溶解速度及び溶解度を増加するための新規な無水系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規で安定な組成物及びそれらの製造方法に
関する。特に、この発明は水溶性に乏しい薬剤及び界面
活性剤を含む新規な組成物のある方法での製造に関する
。その方法は水への溶解速度及び溶解度をその場でミセ
ルを形成することによって増大させる。また、ここには
病人のためにならびに家庭での及び農業への適用のため
に組成物を利用する方法が含まれる。

水性媒質中で水溶性に乏しい薬剤の溶解速度及び溶解度
を増大させるための方法及び組成物の多くの研究論文が
ある。特に、米国特許第４．３４４．９３４号は水溶性
に乏しい薬剤、水溶性ポリマー及び薬剤の生物学的利用
能を増加する湿部“］剤を含有する組成物を開示してい
る。この文献は湿潤剤と組合せてポリマーを利用するが
、一方ではクレームされた発明は界面活性剤を利用する
。ここでは薬剤を単分散又は分子形で捕えている。

多くの薬剤、特にイヴアメクチン （ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ　）　、アバメクチン（ａｂａ
ｍｅｃＬｉｎ）、グリセオフルビン等のような水溶性に
乏しいか又は水不溶性化合物は不規則な溶解速度特性の
ために人又は動物に投与された場合、乏しい、不完全な
、及び／又は不規則な吸収を示す。

溶解速度を増加させるために、従来の処方系はすりつぶ
すことによる粒子径の減少、水溶性担体との共沈、水溶
性担体中に固溶体の形成、適当なより可溶な塩の形成、
適当なバッファー塩との配合、湿潤性を改良するための
少量の界面活性剤の添加、及び高表面積シリカへの吸着
による粒子径の減少を利用していた。

溶解速度を改良するための界面活性剤の使用（ｒｉ、溶
媒への界面活性剤の添加による薬剤と溶媒との間の界面
張力の減少に限定されていた。界面活性剤の添加は、溶
液が薬剤をもつと効果的て潤らすことによって薬剤の有
効表面漬を改良する。例えば、フィンホルト（Ｆｉｎｈ
ｏｌｔ　）及びソルヴアン（Ｓｏｌｖａｎｇ　）、ジエ
ー、刀２−ムサイ（Ｊ、　Ｐｈａ’ｒｍ、　Ｓｅｔ、　
）第５７巻：１３２２（１９６８）はツェナセチン（疎
水性薬剤）の溶解速度がポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏ
ｌｂａｔｅ　）　８０界面活性剤の０．０１係を添加す
る　と著しるしく増加されることを示した。ツェナセチ
ンの溶解速度に関して、ポリソルベート８０の効果はそ
の可溶化力のほんの一部を利用したにすぎなかった。そ
れは、主としてその物質とその溶媒との間の界面張力を
減少させる能力によっている。

１だ、フィンホルト文びソルヴアン、メドレルサー（Ｍ
ｃｄｄｅｌｅｌｓｅｒ　）ノルスフ（Ｎｏｒｓｋ）帥、
ファーマキューティスク（Ｆａｒｍａｃｕｔｉｓｋ）セ
ルスカプ（５ｅｌｓｋａｐ　）、第３１巻、１０１（１
９６９）は低濃度の界面活性剤を固体薬剤粉末又は配合
と混合して、湿潤現象によって溶解性を改良した。例え
ば、フィンホルト及びソルヴアンは粒状化溶液中ヘポリ
ソルベート８０を溶解することによってもまた乾°藝粒
子上へアルコール性溶液としてスプリイすることによっ
てもツェナセチン錠剤の溶解性が改良されることを示し
た。

界面活性剤が水溶性に乏しい薬剤をミセル化する能力は
広く知られている。界面活性剤を非常に低濃度で水に溶
解する場合、そのフラクションは空気−水の界面に吸着
され、その残部はモノマーの形でバルクの中に残る。

その濃度が増加して、あるレベルになると、界面は界面
活性剤で飽和され、そして通常は同時にバルク中のモノ
マーの溶解度限界に近づく。この濃度で異常な現象が生
じる。沈澱よりもむしろバルク中の残部がミセルと呼ば
れるコロイド凝集を形成し易い。そのミセルは５０〜１
５０個の界面活性剤の分子又はイオンからなっている。

凝集を生じる濃度は臨界ミセル濃度又はＣＭＣと呼ばれ
る。ミセル単位中の分子は非常に明確な配向をもってい
る；炭「ヒ水素又は無極性部分はミセルの中心へ配向さ
れ、そして水溶液からしやへいされる。本質的にミセル
溶液は多くの無極性小滴からなり、この小滴は別個の相
として働くことがてき、通常では水性系に溶解しない薬
剤と相互に作用するか又はそれを溶解する。この現象は
ミセル可溶化と呼ばれる。このようにすべての存在する
ミセル可溶化に関する文献は水性溶液中に予しめ形成さ
れだミセルを利用する、すなわち、まず最初に界面活性
剤が溶解し、次に溶解性の乏しい薬剤がその予じめ形成
したミセル中へ溶解する。次にその生成物が水性溶媒中
に貯えられ、適用され、そしてそれ自体で使用される。

この発明に従って無水の処方系が提供される。その糸で
は水溶性の乏しい薬剤（すなわち、イヴアメクチン、ア
バメクチン、チアベンダソール、クロルスロン（Ｃ１ｏ
ｒｓｕｌｏｎ　）等）を適当な技術で適当な界面活性剤
系と組合わせて無水の生成物を形成する。この生成物は
、水の添加で、その場でのミセル形成によって薬剤を可
溶性にする。

すなわち、この発明の目的は次のようである： ■、　水溶性に乏しい薬剤及び界面活性剤を含む新規な
無水組成物であって、その、組成物中では該薬剤が水性
溶媒への溶解速度の増加を示す組成物を提供するとと： ２、水溶性に乏しい薬剤及び界面活性剤を含む新規な無
水組成物であって、その組成物中では、該薬剤が水性溶
媒への溶解度の増加を示す組成物を提供すること； ３、新規な無水の組成物であって、その組成物が水が存
在しないため、比較的多量の水性系を使用することから
生じるバルクの貯蔵及び取扱い上の問題点のない希釈の
ために適当な濃縮物である組成物を提供すること；４　
水性溶液中での分解に対しては敏感であるが、同時に、
薬剤のための好ましい貯蔵形態を有し使用前に水性溶媒
へ添加すると透明な水性溶液を得る能力を維持する新規
な無水の組成物を提供すること； ５、　人及び／又は動物体系へ投与することができ又は
環境においてそのま１使用できる系又は人及び／又は動
物体系へ投与することができ又は水性分配媒質への容易
溶解性を伴う環境において使用できる系を提供すること
。

本発明の池の目的、特徴及び利点は当業者に対して次の
詳細な説明から明らかである。

この発明は水溶性に乏しい薬剤及び界面活性剤を３む新
規な無水の組成物に関する。新規な組成物は２つの主な
問題点を緩和する、すなわち水溶性に乏しい薬剤に対し
てかな９のｂ）度・ｔて溶解度１１ｙ及び水溶解度を改
良する。

こＧ）発明で記載された新規な化合物は適当な比でそし
て無水の生成物を形成する適当な方法によって水溶性に
乏しい薬剤を界面活性剤と結合させることを含む。この
生成物は固体又は液体であることができ、水に添加する
と界面活性剤に対する溶液と同等の速度及び改良された
薬剤の水溶解度になる。この結果、全体的にこの組成物
はあらゆる割合で水と共に使用することができる。この
方法は、無水固体又は液体生成物の製薬的処方を与え、
さらにその場でのミセル形成によって水への溶解及び溶
解度与える処方系を提供する。これに対し従来のミセル
系は最初に界面活性剤の溶解、次にすでに形成されたミ
セル系へ水溶性に乏しい薬剤の溶解によって製造された
。

さらにこの発明の新規な性質及び水溶性に乏しい薬剤の
溶解速度及び溶解度を改良すべき能力を記述するために
、従来技術の系（系１−５）からの水溶性に乏しい薬剤
の溶５ｆ＋速度及び溶解度をこの新規な発明（系６）と
♂；１において上ヒ東交する。

表１ い。

この発明の組成物（前記系６）は、水溶解性に乏しい薬
剤及び界面活性剤並びに場合により通常の賦形剤及び防
腐剤を含む。この組成物においては、薬剤−界面活性剤
が透明な無限に希釈可能なミセル溶液が水性媒質の添加
で形成されるような適当な比で存在する。

この組成物は３つの方法によって製造される。

そしてその方法を以下に一般的に記述する。

この方法は水の中に単に薬剤及び界面活性剤の両方を溶
解することによるか又は界面活性剤溶液へ薬剤の水アル
コール溶液を加えることかのいずれかによって薬剤及び
界面活性剤〔ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール
酸ナトリウム、レキサイン（Ｌｅｚａｉｎｅ　）（ココ
アミドアルキルベタイン）等〕による従来のミセル溶液
の形成を含む。選択する界面活性剤は高いミセル化能力
を有し、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナ
トリウム等のように室温で固体であるべきである。次に
このミセル溶液をドラム乾燥、真空口伝蒸発機（ｒｏＬ
ｏｖａｃ　）蒸発による乾燥又は凍結乾燥等によって乾
燥する。この得られた固体は無水のミセル系であり、そ
の中に固定された薬剤と全体的に分配された界面活性剤
系を有していて、水を加えると再び容易に水性ミセル溶
液が得られる。

水溶性に乏しい薬剤をポリソルベート、プルロニック（
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　）（ポリオキシエチレン　ポリオー
ル）、テトロニクス（ポリオキシエチレン　ポリオール
）、スパン（ソルビタン）等のような液体界面活性剤中
に溶解する。この溶液はＣａｂ　−０−Ｓｉｔ、アキュ
レルパウダ（Ａｃｃｕｒｅｌ　Ｐｏｗｄｅｒ　）等のよ
うな吸着−吸収剤へ吸収されて、格らさらした粉末を形
成する。この結果得られた固体の無水生成物は水性媒質
へ入れるとその場で水性ミセル溶液を形成して溶解する
。有機共溶媒又は水に混合可能な共溶媒を無水系中の薬
剤の溶解度を増すために添加することができる。

Ｃ０溶ｉ／溶融物方法 水溶性に乏しい薬剤を溶融した界面活性剤へ溶解する。

この界面活性剤は例えばポリオキシエチレン　ポリオー
ル、アロサーフ（Ａｒｏｓｕｒｆ　）　（ポリオキシア
ルキル化インステアリル　アルコール）、ヴアロニツク
（Ｖａｒｏｎｉｃ　）（エトキシル化タローエイト）等
であり、薬剤の分解温度以下であって普通の保存温度以
上の融点をもっている。この固体の無水系は水性媒質へ
添加するとその場で水性ミセル溶液を形成して溶解する
。

種々な活性剤が、病人へ投与した場合に有利な効果を与
える。そのような薬剤は次のようなりラスの薬剤によっ
て例示される。この例は制限的ではない。

（ａ）　　β−ブロッカー（Ｂｌｏｃｋｅｒｓ　ｌ、例
えばプロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ　）　、ブ
プラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ　）、イドプロロ
ール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏ＋　）　１ナドキサロール（
ｎａｄｏｘｏｌｎｌ　）、ソタロール（５ｏｔａｌｏｌ
　）、アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ　）　
、オキピレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ　）、カル
テオローノしく　ｃａｒｔｅｏｌｏｌ　）、ラベタロー
ル（１ａｂｅｔａｌｏｌ　）、アテノロール（ａｔｅｎ
ｏｌｏｌ　）ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ　）、チ
モロール（ｔｉｍｏｌｏｌ　）及びマレイン酸チモロー
ル。

好ましいβ−ブロッカーはチモロール、ブプラノロール
、マレイン酸チモロール及びプロパノロールである。

（ｂ）　　抗微生物剤、例えば抗細菌性剤、抗真菌性剤
及び抗ウイルス性剤はリンコマイシン（ｌｉｎｃｏｍｙ
ｃｉｎ　）　：クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃ
ｉｎ　）　：テトラサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン、クロロテトラサイクリン及びその池のテトラサイク
リンタイプの抗生物質；エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈ
ｒｏｍｙｃｉｎ）　：２−チオピリジン　Ｎ−オキサイ
ド；ハロゲン化合物、特にヨウ素及びヨウ素化合物；セ
ファロ−スポリン（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　）
、例エバペニシリン、ペニシリンＧ１メタシ゛リン、カ
ルベニシリン及びチカリシリン（ｔｉｃａｒｉｃｉｌｌ
ｉｎ）のような抗生物質及びセファロスポリン（ｃｅｐ
ｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　）、セファロスポリンＣ１セ
フアゾリン（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ　）、セファピリン（
ｃｃｐｈａｐｉｒｉｎ　）、セファロリジン、セファロ
チン、セファロチン、セファピリン、セファノン、セフ
ァマントル　セフアバロール（ｃｅｆａｐａｒｏｌｔ’
　）、セフオキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ）ｓセフア
セドリル（ｃｅｐｈａａｅｔｒｉｌｅ　）、セフメタゾ
ール、セフオキチン、　セフオキチン、セフオキシチン ０スポリン、Ｓ−６０５９の如きβ−ラクタム抗生物質
の多くの新しい形のいずれか；あらゆるスルホンアミド
クラスの抗細菌物質：ストレプトマイシン又はそのクラ
スの他のあらゆるものによって例示される。

好ましい薬剤はリンコマイシン、テトラサイクリン、エ
リスロマイシン、ペニシリン、ペニシリンＧ１セフオキ
シチン、ストレプトマイシン、カルベニシリン、セファ
ピリン、セファロスポリンＣ及びセファノンである。

（ｃ）　　ステロイド性抗炎症剤、例えばコルチコステ
ロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ　）、例えば
ハイドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ　
）、ハイドロコルチゾン１７−バレレート、ハイドロコ
ルチゾン１７−ブチレート、ハイドロコルチゾン２１−
アセテート、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎ
ｅ　）　　バレレート、トリアムシノロン　アセトニド
、フルオシノニド、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ　）　
、フルペロロン　アセトニド、デキサメタシン、デキサ
メタシン２１−ホスフェート、プレドニソロン（ｐｒｅ
ｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソロン２１−ホスフェ
ート、へロプレドノン、コルチゾン　アセテート、ヒド
ロフルチジン−シクロペンチルプロピオネート、コルト
ドキソン（ｃｏｒＬｏｄｏｘｏｎｅ　）−フルセトニド
、フルドロコルチゾン　アセテート、フルランドレノロ
ン　アセトニド、イドリシン、アムシナファル（ａｍｃ
ｉｎａｆａｌ　）　、アムシナファファイド（ａｍｃｉ
ｎａｆｉｄｅ　）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｓｔｈａ
ｓｏｎｅ　）、ベタメタゾンベンゾエート、クロロプレ
ドニゾン−アセテート、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒ
ｔｏｌｏｎｅ　）アセテート、デスジノロン　アセトニ
ド１．デツキジメタシン、ジクロリシン　アセテート、
ジフルプレド不一ト、フルクロロニド、フルメタシン、
フルメタシン　ビバレート、フルニソリド（ｆｌｕｎｉ
ｓｏｌｉｄｅ　）アセテート、フルオロイドロン、フル
オロイドロン、フルペロロン　アセテート、フルプレド
ニソロン、フルプレドニソロン　バレレート、メプレト
ニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｇｏｎｅ　）　％　メチルプ
レドニソロン〜パラメタシン　アセテート、プレドニソ
ラメート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌａｍａｔｅ　）　、プレ
ドニゾン、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ　）、
トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ　）、
トリアミジノロン　へキサセトニド（ｈｅｘａｃｅｔｏ
ｎｉｄｏ　）　、コルチヴアゾル（ｃｏｒｔｉｖａｚｏ
ｌ　）、フォルモコルタル（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ　
）及び二ヴアゾール（ｎ１ｖａｚｏｌ　） 好ましい薬剤はハイドロコルチゾン、ハイドロコルチゾ
ン２１−アセテート、ベタメタゾン、ベタメタゾン　バ
レレート、プレドニソロン、プレドニソロン２１−ホス
フェート、コルチゾン　アセテート、フルドロコルチゾ
ン　アセテート、トリアムシノロン及び二ヴアゾールで
ある。

（ａ）　　非ステロイド性′抗炎症剤、例えばインドメ
タシン、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ　）　、フェ
ノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ　）　、イブプロ
フェン（１ｂｕｐｒｏｆｅｎ　）、アルコルフェナック
（ａｌｃｏｌｆｅｎａｃ　）、　フェニルブタシン、メ
フェナム酸、スリンダック（５ｕｌｉｎｄａｃ　）　、
デツキシスリンダツク、ジフルニサル （ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ　）、アスピリン、サリチルア
ミド、サリチル酸、フルフエニサル（ｆ　１ｕｆｅｎｉ
ｓａｌ）サイトレート（５ａｌｓａｌａｔｅ　）、トリ
エタノールアミンサリチレート、アミノビリン、アンチ
ピリン、オキシフェンブタシン （ｏｘｙｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ　）、アバシン（ａｐ
ａｚｏｎｅ　）、シンタゾン（ｃｉｎｔａｚｏｎｅ　）
、フルフェナミク（ｆｌｕｆｅｎａｒｎｉｃ　）アシド
、クロニキセリル（ｃｌｏｎｉｘｅｒ目）、クロニキシ
シ（ｃｌｏｎｉｘｉｎ）、メクロフエナミク（ｍｅｃｌ
ｏｆｅｎａｍ！ｅ　）アシド）フルニキシン（ｆｌｕｉ
ｘｉｎ　）コルチシン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ　）　）
デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）　）アルブリ
ノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ　）、オキシプリノー
ル（ｏｒｙｐｕｒｉｎｏｌ　）、ベンジルアミンハイド
ロクロライト、ジメファダン （ｄｉｍｅｆａｄａｎ　）、インドキソール（１ｎｄｏ
ｘｏｌｅ）、イントラゾール（１ｎｔｒａｚｏｌｅ　）
、メンブランハイドロクロライド、パラニレン （ｐａｒａｎｙｌｅｎｅ　）ハイドロクロライド、フル
プロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ　）　、イブフエナク
（ｊｂｕｆｅｎａｃ　）、ケトプロフェン（ｋｅ　ｔｏ
ｐｒｏｆ　ｅｎ）、ナプロキセンル（ｎａｐｒｏｘｏｌ
　）、フェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ　）、シシコ
フェン（ｃｉｎｃｈｏｐｈｅｎ　）、ジフルミド　ナト
リウム、ツェナモル （ｆｅｎａｍｏｌｅ　）、フルチアジン（ｆｌｕｔｉａ
ｚｉｎ）、メタザミド（ｍｅｔａｚａｍｉｄｅ　）、レ
チミド（ｌｅｔｉｍｉｄｅ　）ハイドロクロライド、ネ
キセリジン（ｎｅｘｅｒｉｄｉｎｅ　）ハイドロクロラ
イド、オクタザミド（ｏｃｔａｚａｍｉｄｅ　）、モリ
ナゾールネオシンコフェン（ｍｏｌｉｚｏｌｅ　ｎｅｏ
ｃｉｎｃｈｏｐｈｅｎ）、ニマゾール（ｎｊｍａｚｎｌ
ｅ　）、プロキサゾール（ｐｒｏｘａｚｏｌｅ）サイト
レート、テシカム（ｔｅａｉｃａｍ　）、テシマイド（
ｔｅａｔｍｉｄｅ　）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ
　）、ドラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ　）及びトリフ
ルミデート（ｔｒｉｆｌｕｍｉｄａｔｅ　）　。

好ましい薬剤はインドメタシン、ナプロキセン、ツェナ
プロフェン、スリンダック、イブプロフェン、ジフルニ
サル、アミノピリン、アンチピリン、ニマゾール、ドラ
マドール、フルプロフェン及びデメコルシンである。

（ｅ）　　抗高血圧剤、例えばクロニジン及びα−メチ
ルドーパ、及び抗狭心症、例えばプロパノロールハイド
ロクロライドエリスリチル（ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ　）
テトラナイトレイト、ペンタエリスリトールテトラナイ
トレイト、イソソルバイト（１ｓｏｓｏｒｂｉｄｅ　）
シナイトレイト及びジオキシリン（ｄｉｏｘｙｌｉｎｅ
　）ホスフェート：血管拡張剤、例えばニトログリセリ
ン、エリスリトール　テトラナイトレイト、イソソルビ
ドジナイトレイト、マンニトール　ヘキサナイトレイト
、ペンタエリスリチルテトラナ−ｒ　トレイト、パラベ
リン（ｐａｒａｖｅｒｉｎｅ　）及びジピリダモル（ｄ
ｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ　）、好ましい薬剤はメチルド
ーパ、クロニジン及ヒフロバノロ−ルーハイドロクロラ
イト、エリスリチルテトラナイトレイト又はジオキシリ
ンホスフェートのような抗狭心症剤である。

（ｆ）　　性ホルモン、例えばエストロゲン、アンドロ
ゲン及びプロゲスチン、特に天然の性ホルモン　エスト
ラジオール、　テストステロン及びプロゲステロン。

好ましい薬剤はエストロゲン、プロゲスチン、アンドロ
ゲンテストステロン及びプロゲステロンである。

（ｇ）　　筋肉弛緩剤、例えばサクシニルクロライド、
バクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ　）、ダントロレン（
ｄａｎｔｒｏｌｅｎｅ　）ナトリウム、メタキサロン（
ｍｅｔｈａｘａｌｏｎｅ　）、シクロベンザプリン（ｃ
ｙｃｔｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ　）ハイドロクロライド
及びジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｎ　）　・（ｈ）　　
抗喘息前ｊ、例えばセオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉ
ｎｅ　）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ　）
サルフェイト、ダイフィリン（ｄｙｐｈｙｌｉｎｅ　）
、グアイフエネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ　）及び
クロモブリシフ（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃｉｃ　）アシド及
びそのプロトラグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ　）　（例えばイ
ンターナショナルジャーナルオブファーマスーテイクス
、７．６３−７５　（１９８０）に記載されている〕。

クロモブリシフアシドは半減期が短いので本発明に従っ
てポリビニルアルコールとの処方として特に好ましいも
のである。

（ｉｌ　　制吐剤、例えばピパマジン（ｐｉｐａｍａｚ
ｉｎｅ　）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａ
ｚｉｎｅ　）及びシメンヒドリネート（ｄｉｍｅｎｈｙ
ｄｒｉｎａｔｅ　）　−（ｊ）　　抗うつ剤、例えばプ
ロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ　）ハイ
ドロクロライド、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔ
ｙｌｉｎｅ　）、ベルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚ
ｉｎｅ　）とアミトリプチリンハイドロクロライト、ク
ロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄ
ｅ　）ハイドロクロライド、フェニレン（ｐｈｅｎｉｚ
ｉｎｅ　）サルフェイト及びドキセピン（ｄｏｘｅｐｉ
ｎ　）ハイドロクロライド。

好ましい薬剤はプロトリプチリンハイドロクロライド、
クロルジアゼポキシドハイドロクロライド、アミトリプ
チリン及びドキセピンハイドロクロライトである。

（ｋ）　　利尿剤、例えばアルダクトン（ａｌｄａｃｔ
ｏｎｅ　）、ジウリル（ｄｉｕｒｉｌ　）ダイアシト（
ｄｙａｚｉｄｅ）、エンデュロン（ｅｎｄｕｒｏｎ　）
　、ハイドロクロロチアジド及びプレチック（ｂｒｅｔ
ｉｃ　）　。

好ましい薬剤はアルダクトン、ジウリル及びハイドロク
ロロチアジドである。

（＋１　　血管拡張剤、例えばニトログリセリン、エリ
スリトールテトラナイトレイト、イソソルバイトシナイ
トレイト、マンニトールヘキサナイトレイト、ペンタエ
リスリチル、パパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ　）及
びジピリダモル、 好ましい薬剤はニトログリセリン、エリスリトール　テ
トラナイトレイト、マンニトール　ヘキサナイトレイト
及びパラベリンである。

（−抗寄生虫剤、例えばイヴアメクチン（ｉｖｅｒｍｅ
ｃｔｉｎ　）、アヴアメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ
）、・　アバメタチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ　）＼チア
ベンダゾール、ミルベマイシン、アルベンダゾール等。

好ましい薬剤はイヴアメクチン、アバメタチン、チアベ
ンダゾール及びミルベマイシンである。

当業者には次のことは理解される。すなわちそれは使用
される有益な薬剤のタイプは臨界的ではなく、いかなる
有益な薬剤もそれが界面活性剤に溶解するかぎりこの発
明のプラクデスに従って使用することができるというこ
とである。

この発明の実際に有用な界面活性剤は臨界的ではない。

しかしながら、好ましい界面活性剤は薬剤の比に対して
低い濃度で生じるものである。

この発明の実際に使用することができる代表的な界面活
性剤は等級２０及び８０のようなポリソルベイト、ブト
ロニック（Ｂｕｔｒｏｎｉｃ）Ｌ−１、プルロニック（
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　）　２５Ｒ４等のようなポリオキシ
エチレンポリオール、ナトリウムラウリルサルフェイト
、ナトリウムデスオキシコレート、スパン（Ｓｐａｎ）
２０＆８０のよりな゛ソルビタン、アロサーフ（商標）
等級６６−Ｅ２、ＥＩＯ及びＥ２０等のようなポリオキ
シアルキル化されたイソステアリルアルコール、プリン
（商標）（Ｂｒ１ｊＲ）　３５．５６、及び９６等のよ
うなポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルラトン
（商標）　（Ａｒ１ａｔｏｎｅＲ）　Ｔのようなポリオ
キシエチレンポリオール脂肪酸エステル、アルラドンＧ
のようなポリオキシエチレン脂肪グリセライド、レキサ
イン（商標）（ＬｅｘａｉｎｅＲ）　　のようなココア
ミドアルキルベタイン、ジオクチルナトリウムスルホサ
クシネート、ハロニック（商標）　（ＶａｒｏｎｉｃＲ
）Ｌ１等級４２及び４８、Ｃ−セチル及びＣ−デシルベ
タインのようなエトキシル化タローエート及びスルファ
ツク（商標）　（５ｕｒｓａｃＲ）等級Ｐ２４ＭＸＰ１
４Ｂ及び１８−ＥＨＰ等のようなステアリルジメチルベ
ンジルアンモニウムクロライドである。

活性成分を含む製薬的組成物は経口用として適当な形で
あることができる。例えば錠剤、トローチ、あめ、分散
粉末又は顆粒、ハード又はイツトのカプセルがある。経
口用としての組成物は製薬的組成物の製造のための技術
として知られるどのような方法によっても装用すること
ができ、そしてそのような組成物には甘味剤、香味剤、
着色剤及び保存剤からなる群から選ばれた１以上の薬剤
を含めることができる。これらの薬剤は製薬的にエレガ
ンスで、口に合う組成物を提供するためのものである。

経口用の処方は活性成分を無害の製薬的に許容し得る賦
形剤との混合で含む錠剤であってもよい。これらの賦形
剤は次のものであることができる。例を挙げれば、不活
性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウムラ
クトース、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム；粒状化し
て、そして崩壊する薬剤、例えばメ１′ズデンプン又は
アルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はア
ラビアゴム、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸又はタルクがある。錠剤はコートし
ないでもよいが、胃腸内での崩壊及び吸収を遅らせるた
めに既知方法でコートすることもでき、それによって長
期間にわたって作用を持続させることができる。

経口用のための処方は硬いゼラチンカプセルとして与え
られることもできる。そのカプセル中では活性成分が不
活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシ
ウム又はカオリンと混合される。また経口用の処方は炊
カいゼラチンカプセルとして与えられることもできる。

この発明の製薬的組成物は薬剤を直腸へ投与するため９
坐剤の形でも投与されることもできる。これらの組成物
を適当な無刺激性の賦形剤とその薬剤とを混合すること
によって製造することができる。この賦形剤は通常のＵ
、度で固体であるが、直腸の温度では液体である。従っ
て直腸で融解して薬を放出する。

そのようなものには例えばココア脂及びポリエチレング
リコールがある。

局所的な用法として、薬剤を含むクリーム、軟こう、ゼ
リー等が当業界で知られた方法によって使用される。

自然に、この発明の実際に使用される薬剤の治療上の用
量の範囲は患者の大きさと要求及び特別な痛み又は治療
される病気の症状で変化する。しかしながら、一般的に
、次の用量ガイドラインで十分である。経口では、薬と
して必要な治療上の用量は１回分当り０．００１〜５０
１１好ましくは１回分当り０．０１〜２５ｇの範囲にあ
る。

１回分の服用量を与えるために担体と組合すことができ
−る活性成分の量は治療を受ける者及び投与の特別な方
法又はその利用性によって変化する。

例えば人の経口投与を意図した処方は１回分当り活性薬
剤の５〜〜５ｇを含むことができる。溶性薬剤は適当な
、便利な量の担体と配合した薬剤でよい。そして、この
担体は組成物の全量の約５％〜約９５チ変化することが
できる。

しかし、いかなる特定の患者又はいかなるその他の利用
のための特定の用量レベルも１吏用される特定薬剤の活
性、年令、体重、一般的健康状態、性別、食物、投与の
回数、投与の経路、排泄の速度、薬剤の配合及び治療を
行っている特定の病気の症状を含む要因の変化に依存す
る。

一般に薬剤：界面活性剤は１：０．０５〜１：２０（好
ましくは１：１〜１：１０）の範囲にあり、全配合の１
０％〜１００％（好ましくは４０％〜９８チ）を構成す
る。

次の例はこの発明の種々な組成物の製造を説明する。こ
の例はこの発明の説明として解釈されるべきであり、そ
の制限として解釈されるべきではない。

ミセル／蒸発方法 例１ ３０％の水性メタノール溶液中に重量で３３部のイヴア
メタチン（１００％活性）及び６６部のラウリル硫酸ナ
トリウム（ＳＬＳ）（１００％活性）を含む溶液を、す
べてが溶解するまで適当な容器中で攪拌することによっ
て製造する。溶液をロートへイブ （ｒｏｔｏｖａｐ　）装置の受は器へ移す。その容器を
４０℃の水浴に入れて、そしてメタノールと水の蒸留を
効果的にするだめに十分に真空にする。乾燥粉末を集め
４０メツシユのスクリーンを通過させる。この乾燥粉末
は、そのまま又は例１０で処理したようにしても使用で
きる。

例２ 例１（イヴアメタチン、ＳＬＳ及び水性メタノール）の
溶液をさらに分けて、浅い金属又はカラス容器に入れる
。この溶液を含むこの容器を市販の凍結乾燥器へ入れる
。このトレイを−３０ＣＫ冷やし、凍結乾燥器の真空を
増加し、乾燥粉末が製造されるまで温度を凍結乾燥器の
製造者の指示冗従って上昇させる。乾燥粉末の塊シを集
めて、４０メツシユのスクリーンを通過させる。この乾
燥粉末はそのまま又は例１０で処理したようにしても使
用できる。

例３ 例２の手順に従って、同じ生成物を０．１部のジナトリ
ウムニブティト及び０．１部のブチル化ヒドロキシトル
エンをイヴアメタチン、ＳＬＳ及び水性メタノール溶液
へ加えることによって製造する。この乾燥粉末は、その
まま又は例１０て処理したようにしても使用できる。他
の活性薬剤及び界面活性剤でイヴアメタチン及びラウリ
ル硫酸ナトリウムをそれぞれ置き換える場合、例１又は
２におけるように、その対応する無水生成物が得られる
。

例４ ナトリウムデスオキシコレート、レキサイン（Ｌｅｘａ
ｉｎｅ　）　Ｐ　−１００等が適当な薬剤：界面活性剤
の比でラウリル硫酸ナトリウムの代わりに使用される以
外は例１−３を繰り返す。この乾燥粉末はその１１又は
例１０で処理したようにしても使用できる。

溶液／吸着−吸収方法 例５ 容量で２８．５部のグリセロールホルマール及ヒ重庇で
７１，５部のポリソルベイト８０をよむ非水溶液中に重
量で７．５部のイヴアメタチン（１００％活性）を含む
溶液を適当な容器中で溶解するまで攪拌して製造する。

この溶液はそのままで又は例１１におけるようにも使用
することができる。

例６ 容量で３６部のグリセロールホルマール及び重量で６４
部のポリソルベイト８０を含む非水溶夜中に重量で７．
５部の７バメクチン（１００ｎ活性）を含む溶液を適当
な容器中で溶解するまで攪拌することによって製造する
。このン容液はそのままで又は（刊１１におけるように
も使用できる。

イウ゛アメタチン及びポリンルベイト８００代わりに他
の活性薬剤及び界面活性剤を用いる場合、それぞれ例５
又は６におけるように対応する生成物が得られる。

溶ｉｌｌ／融ｊ臀方法 例７ Ｌ−１ブトロニツク（Ｂｕｔｒｏｎｉｃ　）中に重量で
７部のイヴアメタチン（１００％活性）を含む溶液を、
ブトロニツクの融点（約４５゜−５０℃）より高い温度
で適当な容器中で緩やかに加熱することによって製造す
る。イヴアメタチンを加え溶解するまで攪拌する。この
溶液を室温でワックス状固体まで冷却する。

例８ Ｌｉ−４２ヴアロニツク（Ｖａｒｏｎｉｃ　）　　中に
重量で７部のイヴアメタチン（１００％活性）を含む溶
液を、ヴアロニツクの融点（約３５゜−４５℃）より高
い温度で適当な容器中で緩やかに加熱することによって
製造する。イヴアメタチンを加え、溶解するまで攪拌す
る。

溶液を室温で柔らかい固体１で冷却する。

例９ ６６Ｅ２０７０サーフ中に重量で７部のイヴアメタチン
（１００％活性）を含む溶液を、アロサーフの融点（約
３５°−４５℃）ヨリ高い温度で適当な容器中で緩やか
に加熱することによって製造する。イヴアメタチンを加
え溶解するまで攪拌する。この溶液を室温で柔らかい固
体まで冷却する。

イヴアメタチン及びブトニック又はヴアロニツクの代わ
りに他の活性薬剤及び界面活性剤をそれぞれ用いる場合
、例７−９におけるように対応する生成物が得られる。

例１０ 例１−４で製造した粉末を通常の錠剤を造る方法で錠剤
に直接圧縮する。該錠剤の溶解は非常に急速で、（緩や
かに攪拌して°１５分）イヴアメタチンの透明な無限希
釈可能な水溶液を得る。イヴアメタチン単独の圧縮錠剤
は３日間以内に溶解しないし、また崩壊しない。

脱イオンの蒸留水へイヴアメタチンとＳＬＳの乾燥混合
物の添加はこの発明で観察された溶解速度より小さい溶
解速度であった。

例１１ 例５及び６において製造した溶液の重量で３７部を、重
量で１部のアキュレル（Ａｃｃｕｒｅｌ）粉末（５０−
７５％ボイド空間）と乾燥ブレンドする。次に、この混
合物を重量で１２部のＣａｔ）　−０−８ｉｔ　　とブ
レンドして、さらさらした乾燥粉末を！！造する。この
粉末はそのままでもまたは例１０におけるように錠剤に
しても使用することができる。水性の界面活性剤への単
独又はグリセロールホルマーノし　に溶解したイヴアメ
タチンの添加は、この発明で観察された溶解速度より小
さい溶解速度であった。

例１２ 例７−９で製造した熱可塑性の固体を脱イオン蒸留水へ
加える。この混合物を透明な無限希釈可能なイヴアメタ
チンの溶液にするだめに攪拌する。例７−９で製造した
固体の融点以下の温度では、その速度はその固体が融解
状態で存在する場合に観察された速度と比較して減少し
ている。この溶解は例１０で示したように水のすべての
割合で完全である。

熱可塑性界正活性剤の等価の量の水溶１ｇ、へのイヴア
メタチンの溶解速度はこの発明の方法と比較すると著し
く遅い。

安定性 沙１１１３ ５％ｗ／ｖイヴアメクチンメタｆＥＷが、例３で製造さ
れた粉末を十分な脱イオン蒸留水に溶解することによっ
て製造される。この溶液を温度を高めて（４０℃及び５
０℃）制御した環境の室で８週間保存する。例３で製造
された乾燥粉末もまた２５℃及び５０℃で保存される。

表■は乾燥した状態及びミセル溶液の場合のイヴアメタ
チンの安定性の比較を不才。

表　　■ 溶液　　　８週間／４０℃　　１６，５％　　　水　性
２週間１５０℃　　６２　係　　　水　性固体　　１２
週間１５０℃　　　０　％　　　無　水１２週間／２５
℃　　　０　％　　　無　水熱水のその鳴でミセルを形
成する粉末はイヴアメタチンの安定性及び保存能力を改
良することが示された。

溶解度 例１４ ５チ（５０〜／ｒｒｄ！、　）　Ｗ／Ｖ　　イウ゛アメ
タチンの溶液が、例１−５及び例７−９における生成物
を十分な脱イオン蒸留水に溶解することによって製造さ
れる。脱イオン蒸留水中のイヴアメタチンの等価な量の
混合物はわずかに溶解するにすぎない（１−４ｍｃｇ／
ｍｌ）。それ故１水溶性に乏しい薬剤の溶解度を増大さ
せる（　５０．０００　ｍｃｇ／ｍ／　）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水溶性に乏しい薬剤及び界面活性剤の効果的な量を
   含む無水組成物。 ２、薬剤がβ−ブロッカー、抗微生物剤、抗炎症剤、非
   ステロイド性抗炎症剤、抗高血 圧剤、性ホルモン、筋肉弛緩剤、抗喘息剤、制吐剤、抗
   うつ剤、利尿剤、血管拡張剤及 び抗寄生虫剤からなる群から選ばれ、そし て界面活性剤がポリソルベイト、ポリオキ シエチレンポリオール、ナトリウムラウリ ルサルフェイト、ナトリウムデソキシコレ ート、ソルビタン、ポリオキシアルキル化 イソステアリルアルコール、ポリオキシエ チレンアルキルエーテル、ポリオキシエチ レンポリオール脂肪酸エステル、ポリオキ シエチレン脂肪グリセライド、ココアミド アルキルベタイン、ジオクチルナトリウム スルホサクシネート、エトキシル化タロー エート、Ｃ−セチル及びＣ−デシルベタイ ン、ステアリルジメチルベンジルアンモニ ウムクロライド及びエーテルアミン塩から なる群から選ばれる特許請求の範囲第１項 の組成物。 ３、薬剤がメチロール、プロパノール又はブプラノロー
   ルからなる群から選ばれたβ− ブロッカー；セフオキシチン、エリスロマ イシン又はリンコマイシンからなる群から 選ばれた抗微生物剤；ハイドロコルチゾン、ベタメタゾ
   ン又はプレドニソロンからなる 群から選ばれたステロイド性抗炎症剤；イ ンドメタシン、スリンダック又はジフルニ サルからなる群から選ばれた非ステロイド 性抗炎症剤；メチルドーパ又はクロニジン からなる群から選ばれた抗高血圧剤；エス トロゲン、アンドロゲン又はプロケスチン からなる群から選ばれた性ホルモン；シク ロベンザプリン、バクロフェン又はジアゼ パンからなる群から選ばれた筋肉弛緩剤； セオフィリン又はダイフィリンからなる群 から選ばれた抗喘息剤；ピパマジン又はク ロルプロマジンからなる群から選ばれた制 吐剤；プロトリプチリン又はアミトリプチ リンからなる群から選ばれた抗うつ剤；ア ルダクトン、ジウリル又はハイドロクロロ チアジドからなる群から選ばれた利尿剤； イヴアメクチン、チアベンダゾール、アヴ アメクチン又はアバメクチンからなる群か ら選ばれた抗寄生虫剤；又はニトログリセ リン又はパラベリンからなる群から選ばれ た血管拡張剤であり、そして界面活性剤が ポリソルベイト８０、ポリオキシエチレン ポリオール、ナトリウムラウリルサルフェ イト又はナトリウムデソキシコレートの群 から選ばれる特許請求の範囲第２項の化合 物。 ４、薬剤がアヴアメクチン、イヴアメクチン、アバメク
   チン、アルベンダゾール、チアベ ンダゾール及びミルベマイシンからなる群 から選ばれた抗寄生虫剤であり、そして界 面活性剤がポリソルベイト、ポリオキシエ チレンポリオール、ナトリウムラウリルサ ルフェイト及びナトリウムデソキシコレー トからなる群から選ばれる特許請求の範囲 第３項の組成物。 ５、薬剤がイヴアメクチンであり、そして界面活性剤が
   ナトリウムラウリルサルフェイ ト、ポリソルベイト８０、ポリオキシエチ レンポリオール、エトキシル化タローエー ト又はナトリウムデソキシコレートである 特許請求の範囲第４項の組成物。 ６、界面活性剤がナトリウムラウリルサルフェイトであ
   る特許請求の範囲第５項の組成 物。 ７、β−ブロッカーがチモロールであり；抗微生物剤が
   セフオキシチンであり；ステロ イド性抗炎症剤がハイドロコルチゾンであ り；非ステロイド性抗炎症剤がインドメタ シンであり；抗高血圧剤がメチルドーパで あり；性ホルモンがエストロゲンであり； 筋肉弛緩剤がシクロベンザプリンであり； 抗喘息剤がセオフィリンであり；制吐剤が クロプロマジンであり；抗うつ剤がアミト リプチリンであり；利尿剤がハイドロクロ ロチアジドであり又は血管拡張剤がニトロ グリセリンである特許請求の範囲第３項の 組成物。 ８、薬剤：界面活性剤の比が１：０．０５〜１：２０の
   範囲にあり、全配合の１０〜 １００％を構成する特許請求の範囲第２項 の組成物。 ９、比が１：１〜１：１０の範囲にあり、そして全配合
   の４０〜９８％を構成する特許 請求の範囲第８項の組成物。 １０、不活性な製薬的に許容しうる担体をさらに含む特
   許請求の範囲第２項の組成物。 １１、内科的な病気にかかつている患者の治療及び／又
   は家庭的又は農業的な適用におけ る利用の方法であつて、水溶性に乏しい薬 剤及び界面活性剤を含む組成物の効果的な 量を投与することを含む方法。 １２、薬剤がβ−ブロッカー、抗微生物剤、ステロイド
   性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎 症剤、抗高血圧剤、性ホルモン、筋肉弛緩 剤、抗喘息剤、制吐剤、抗うつ剤、利尿剤、血管拡張剤
   及び抗寄生虫剤からなる群から 選ばれ、界面活性剤がポリソルベイト、ナ トリウムラウリルサルフェイト、ナトリウ ムデソキシコレート、ソルビタンポリオキ シアルキル化イソステアリルアルコール、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポ リオキシエチレンポリオール脂肪酸エステ ル、ポリオキシエチレン脂肪グリセライド、ココアミド
   アルキルベタイン、ジオクチル ナトリウムスルホサクシネート、エトキシ ル化タローエート、Ｃ−セチル及びＣ−デ シルベタイン、ステアリルジメチルベンジ ルアンモニウムクロライド、エーテルアミ ン塩及びポリオキシエチレンポリオールか らなる群から選ばれる特許請求の範囲第１１項の方法。 １３、水溶性の乏しい薬剤及び界面活性剤の効果的な量
   を含む安定な組成物を製造する方 法であつて、薬剤を界面活性剤へ少くとも 液体界面活性剤に対しての室温から固体界 面活性剤の融点より１０℃高い温度以下ま での温度範囲で適当に溶解することを含む 方法。 １４、薬剤がβ−ブロッカー、抗微生物剤、ステロイド
   性抗炎症剤、抗高血圧剤、性ホル モン、筋肉弛緩剤、抗喘息剤、制吐剤、抗 うつ剤、利尿剤、血管拡張剤及び抗寄生虫 剤からなる群から選ばれ、界面活性剤がポ リソルベイト、ナトリウムラウリルサルフ ェイト、ナトリウムデソキシコレート、ソ ルビタンポリオキシアルキル化イソステ アリルアルコール、ポリオキシエチレンア ルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリ オール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ ン脂肪グリセライド、ココアミドアルキル ベタイン、ジオクチルナトリウムスルホサ クシネート、エトキシル化タローエート、 Ｃ−セチル及びデシル−ベタイン、ステア リルジメチルベンジルアンモニウムクロ ライド、エーテルアミン塩及びポリオキシ エチレンポリオールからなる群から選ばれ る特許請求の範囲第１３項の方法。 １５、薬剤がメチロール、プロパノロール又はブプラノ
   ロールからなる群から選ばれたβ −ブロッカー；セフオキシチン、エリスロ マイシン又はリンコマイシンからなる群か ら選ばれた抗微生物剤；ハイドロコルチゾ ン、ベタメタゾン又はプレドニソロンから なる群から選ばれたステロイド性抗炎症剤；インドメタ
   シン、スリンダック又はジフル ニサルからなる群から選ばれた非ステロイ ド性抗炎症剤；メチルドーパ又はクロニジ ンからなる群から選ばれた抗高血圧剤；エ ストロゲン、アンドロゲン又はプロケスチ ンからなる群から選ばれた性ホルモン；シ クロベンザプリン、バクロフェン又はジア ゼパンからなる群から選ばれた筋肉弛緩剤；セオフィリ
   ン又はダイフィリンからなる群 から選ばれた抗喘息剤；ピパマジン又はク ロルプロマジンからなる群から選ばれた制 吐剤；プロトリプチリン又はアミトリプチ リンからなる群から選ばれた抗うつ剤；ア ルダクトン、ジウリル又はハイドロクロロ チアジドからなる群から選ばれた利尿剤； 又はニトログリセリン又はパラベリンから なる群から選ばれた血管拡張剤であり、そ して界面活性剤がポリソルベイト、ポリオ キシエチレンポリオール、ナトリウムラウ リルサルフェイト又はナトリウムデソキ シコレートからなる群から選ばれる特許請 求の範囲第１４項の方法。 １６、β−ブロッカーがチモロールであり；抗微生物剤
   がセフオキシチンであり；ステロ イド性抗炎症剤がハイドロコルチゾンであ り；非ステロイド性抗炎症剤がインドメタ シンであり；抗高血圧剤がメチルドーパで あり；性ホルモンがエストロゲンであり； 筋肉弛緩剤がシクロベンザプリンであり； 抗喘息剤がセオフィリンであり；制吐剤が クロプロマジンであり；抗うつ剤がアミト リプチリンであり；利尿剤がハイドロクロ ロチアジドであり又は血管拡張剤がニトロ グリセリンである特許請求の範囲第１５項 の方法。 １７、薬剤：界面活性剤の比が１：０．０５〜１：２０
   の範囲にあり、そして全配合の １０〜１００％を構成する特許請求の範囲 第１４項の方法。 １８、比が１：１〜１：１０の範囲にあり、そして全配
   合の４０〜９８％を構成する特許 請求の範囲第１７項の方法。 １９、水性又は水性アルカノール溶媒へ得られた溶液を
   溶解する工程及び−３０℃〜６０ ℃の温度範囲で生成物を乾燥するために蒸 発する工程をさらに含む特許請求の範囲第 １３項の方法。