JPH02180837A - 製剤学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、（ａ）抗バクテリア化合物および（ｂ）吸収
増強量の２成分の吸収増強系からなり、前記吸収増強系
は（１）Ｃｓ−Ｃ１■アルコールおよびポリオキシエチ
レングリコールのエーテルである第１成分および（２）
（ｉ）ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）−Ｃ，
−Ｃ，ａカルボン酸グリセリドエステル、（　２　）　
　（　ｉ　ｉ　）　Ｃ　ｓ　−　Ｃ　Ｉａカルボン酸ま
たはその製剤学的に許容されうる塩、および（２）（ｉ
　ｉ　ｉ）２またはそれ以上のＣ。 −　Ｃ　Ｉ　１カルボン酸、グリセロールおよびポリオ
オシエチレングリコールのエステルの中から選択される
第２成分から構成されることを特徴とする、製剤学的組
成物に関する。必要に応じて、製剤学的に不活性な担体
を、また、含めることができる。 本発明は、要約すれば、次の通りである：経口的および
経直腸的投与は、抗生物質を２成分の吸収増強系組み合
わせて使用することによって増強され、前記吸収増強系
はＣ　Ｉ−　Ｃ　ＩＳアルコールおよびポリオキシエチ
レングリコールのエーテルである第１成分とポリオキシ
エチレングリコール−Ｃ　＊−　Ｃ　１■カルボン酸グ
リセリドエステル、Ｃ，−Ｃ，、カルボン酸まＩ；はそ
の製剤学的に許容されうる塩、および２またはそれ以上
のＣ＠−ＣＩ８カルボン酸、グリセロールおよびポリオ
キシエチレングリコールのエステルの中から選択される
第２成分とから構成される．担体およびアジュバントは
通常含められる．本質的に組成物は、任意の便利な経口
的または経直腸的投与の形態、例えば、錠剤、カプセル
剤、小ビーズおよび当用で投与することができる。 本発明に関連して使用する用語「ポリオキシエチレング
リコール−Ｃ　Ｉ−　Ｃ　ＩＩカルボン酸グリセリドエ
ステル」は、ポリオキシエチレングリコール（またはそ
の重合可能な前駆体、例えば、エチレンオキシド）とＣ
　ｓ　−　Ｃ　ｒ　ａカルボン酸およびグリセロールと
の、あるいは１またはそれ以上のｃｍ　　Ｃｌｌカルボ
ン酸グリセリドとの同時反応から誘導される反応生成物
を呼ぶ。 このような反応から生ずる生成物は、典型的には次のと
おりである：主な成分として、ポリオキシエチレングリ
コール−Ｃｓ−Ｃｈａカルボン酸グリセリドエステル（
例えば、ＰＥＧ−グリセロール−カプレート、ＰＥＧ−
グリセロール−カプリレートまたはＰＥＧ−グリセロー
ル−カプリレート／カプレート）、ポリオキシエチレン
グリコール−Ｃ，−Ｃ，、カルボン酸エステル（ｆｉｌ
ｆ、ｐＥＧ−カプレート、ＰＥＧ−力ブリレートまたは
ＰＥＧ−カプリレート／カプレート）、およびグリセリ
ル−ｃ、ＣＩＳカルボン酸エステル（例えば、グリセリ
ルモノ−、ジーまたはトリカプリレート、グリセリルモ
ノ−、ジーまたはトリカプレートまたはグリセリルモノ
−、ジーまたはトリカプリレート／カプレート）の混合
物。 上に定義した吸収増強系は、粘膜組織を通してかつ血流
中への抗バクテリア化合物の吸収の程度を増加する機能
をを有することが発見された。こうして、本発明は、吸
収を促進し、同時に、吸収増強剤を使用しないで非経口
的以外の手段により投与するとき、吸収に劣るか、ある
いは認められ得る程度に吸収されない、抗バクテリア化
合物の生物学的利用可能性を促進する。こうして、この
ような化合物の調製およびきわめて多い種類の投与形態
の使用は可能である０本発明の製剤学的組成物は、また
、そうでなければ粘膜組織を通して適度にのみ吸収され
る抗バクテリア化合物のより大きい吸収および生物学的
利用能を促進し、こうしてこのような治療学的化合物の
有効性をまた増強する。 本発明は、経口的または経直腸的投与に過半な事実上任
意の投与の形態における投与のための前述の製剤学的組
成物を包含する。この範囲に、まｔ；、有効量の抗バク
テリア化合物および本発明による吸収増強系を含有し、
不活性担体および製薬学的に許容されうるアジュバント
を含有するか、あるいは含有しない、経口的および経直
腸的型の製剤学的調製物が包含される。 用語「抗バクテリア化合物」または「抗生物質」は、こ
の開示を通じて互換的に、微生物から退社的に誘導され
るか、あるいは、化学的手段により合成的に調製される
か、あるいは微生物および化学的手順（半合成的）の組
み合わせにより調製された抗バクテリアまたは靜バクテ
リア化合物を呼ぶ。 本発明の実施における利用には、宿主におけるバクテリ
・アの感染を防除するために有用な、事実上任意の抗生
物質、例えば、注射以外または注入以外の投与で適度に
のみ吸収される抗生物質が包含される。しかしながら、
本発明は、はとんどの場合において、注射または注入以
外の投与の道筋を経る吸収性をもたないか、あるいはそ
れに劣るために、注射または注入よってのみ効果的に経
口的に投与することができる、抗生物質の吸収および生
物学的利用能を増強するために用いるとき、その最大の
有用性を見いだす。 本発明の実施において治療学的物質として使用するため
に最も好ましい抗バクテリア化合物の例は、次のとおり
である：ベーターラクタム抗生物質、とくに中央の構造
としてベーターラクタム環、すなわち、構造 を有Ｖる化合物であり、前記化合物は環上の種々の位置
ににおいて置換されているおよび／またはそれ自体置換
されていてもよい他の環系と融合することができる。こ
のようなベーターラクタム抗生物質の例は、ペニシリン
、セファロスポリン、ベネム、カクバベネムおよびモノ
サイクリックベーターラクタムである。 本発明における使用の殊に好ましいベーターラクタム抗
生物質は、式 式中、Ｒ，は水素またはｌｔ換されていてもよいアルキ
ルであり、Ｒ２はＳｏ、−Ｍ＋はプロトンまたはカチオ
ンであり、Ｒ３はアシルアミノ基またはヒドロキシアル
キルであるか、あるいはＲ１およびＲ１はそれらが結合
するベーターラクタム（アゼチジン）環と一緒になりて
を表し、ここでＸは−ｓ−−ｏ−−５ｏ−−Ｓ　Ｏ！　
　　−Ｃ）（！−または一〇Ｈ（ＣＨ３）−であり、そ
してＹは基 であり、ここでＲ１はエチルチオ、−５ＣＨ。 ＣＨＩＮＨ宜、 から選択される置換チオ基、またはアミノメチル、アシ
ルアミノメチル、 から選択される置換されていてもよい低級アルキル基ま
にはカルバモイルオキシ （−０ＣＮＨ，） から成る置換オキシ基であり、そして−Ｃｏ。 Ｅを有する炭素原子はベーターラクタム環の窒素原子に
結合しており、Ｚは水素、ノ１０ゲン、アルコキシまた
はＣＨｔＴであり、ここでＴ，は水素、アルキル、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−　ピリジニウム、カルボキシアミドピリジニウ
ム、アミノピリジニウム、カルバモイルオキシ、アジド
、シアノ、ヒドロキシル、置換されことができる基−Ｓ
−フェニルまたはｒｈｅｔＪが置換されていてもよい５
−まＩ；は６−員の複素環である基−Ｓ−ｈｅｔであり
、そしてＥは水素、製薬学的に許容されうるエステル基
または塩形成カチオンである、 を有する化合物である。 「ｈｅｔ」の範囲内に包含される５−員または６−員の
複素環式環の例は、次のとおりである：ことに好ましい
ベーターラクタム抗生物質およびそれらの製剤学的に許
容されうる塩、エステルおよび水和物は、次のものを包
含する：米国特許第４．３２７．２１０号に記載されて
いるセファロスポリン；欧州特許（Ｅ−Ｐ）７３０６１
号に記載されているカルモナム、モノサイクリックベー
ターラクタム；米国特許筒４．１１２，０９０号に記載
されているピペラジリン、ペニシリン；米国特許筒３．
６４　１，０２　１号に記載されているセファマンドー
ル、セファロスポリン；米国特許筒３．９７４．１４２
号に記載されているメズロシリン、ペニシリン；および
米国特許筒３．５１６、９９７号に記載されているセフ
ァゾリン、セファロスポリン、それらの開示のすべてを
ここに引用によって加える。さらに、次のものが包含さ
レル：セ７オキシチン、セフメタゾール、セ７オテタン
、モキサラクタム、セフ０キシム、セフォラミド、セ７
オペラゾン、セフ０キシム、セフ０キシム、セフメツキ
シム、セ７タジジム、セフスロジン、セファゾリン、セ
ファレキシン、アズロシリン、ペニシリンＧ１テモシリ
ン、スルペニシリン、チカルシリン、メシリナム、アモ
キンリン、メチシリン、カルベニシリン、チェナマイシ
ン、Ｎ−ホルミミドイルチェノマイシン、スルバクタム
およびアズスレオナム。 本発明における使用に好ましい他ののベーターラクタム
抗生物質は、欧州特許発行（Ｅ　Ｐ　−　Ｐ）Ａ２−０
３１８７６７号に記載されている化合物、（Ｅ）−２−
　（インブトキシカルボニル）−２−ペンテニル（６Ｒ
．７Ｒ）−７−　［（Ｚ）　−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−　（メトキシイミノ）アセタミド］
　−３−　（アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ

【４゜２．０１−２−エン−２−カル
ボキシレートである。 また、本発明の範囲内に次のものを包含する：べ一ター
ラクタム以外の抗生物質、例えば、バンコマイシンおよ
びゲンタマイシン、それらの吸収および生物学的利用能
は記載する吸収増強系とともに使用することによって改
良される。 吸収増強系の成分（ｂ）（１）は、アルコール、ことに
非環式ｃ　ａ−ｃ　１■直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
カノールおよびポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ
）の間のエーテル化反応の生成物である。成分（ｂ）（
１）の調製に適当なアルコールの例は、次のものを包含
する：ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチル、ｎ
−デシル、ｎ−ドデシル（ラルリル）、ｎ−テトラデシ
ル（ミリスチル）、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−
オクタデシルなど。ラルリルアルコールは好ましい。 ポリオキシエチレングリコールは、典を的には、中程度
ないし高い分子量の物質であり、好ましくは数平均分子
量範囲約２００〜約１５００、より通常約４００〜約６
００を有する。 成分（ｂ）（１）は既知の手順により調製することがで
きる。 成分（ｂ＞　　（１）としての使用にことに好ましいも
のは、ラウレス（Ｌａｕｒｅｔｈ）　−２（表示ＣＴＦ
Ａ）として知られている物質である。適当な商業的に入
手可能な物質は、ＭＡＣＯＬ−ＬＡ−１２（Ｍａｚｅｒ
　　ＣｈｅｍｉｃａｌｓＣＯｍ　ｐ　ａ　ｎ　）’　ｓ
米国イリノイ州グルネー）。 吸収増強系の成分（ｂ）（２）（ｉ）は、ポリオキシエ
チレングリコール、グリセロールおよび１または２以上
の直鎖状もしくは分校鎖状のＣ８−〇、カルボン酸、好
ましくは１または２以上の１官能性の酸の間のエステル
化反応の生成物であることができる。あるいは、成分（
ｂ）（２）（１）はエチレンオキシドをグリセロールお
よびＩまたは２以上のこのようなＣａ−Ｃｔｓカルボン
酸のエステル（グリセリドエステル）の存在下にオリゴ
マー化または重合することによって調製することができ
る。なお他の道筋、および好ましい道筋は・、ｌまたは
２以上のグリセリドエステルを完全に予備生成したポリ
オキシエチレングリコールとアルコーリシスを達成する
ために十分な条件下にに同時反応させることによる。 アルコーリシスを包含する特定の好ましい手順に従い、
反応器に化学量的量の１または２以上のグリセリル−脂
肪酸エステルおよびポリオキシエチレングリコールを供
給する。反応器を綴じ、そして大気圧力下に、連続的に
撹拌しながら７０℃で開始して、１２〜２４時間の間ま
たは反応が完結するまで、２００℃に加熱する。反応器
を冷却し、次いで反応生成物を反応混合物から蒸留によ
り分離する。 吸収増強系の成分（ｂ）（２）（ｉ）の調製のｊ；めに
有用な、飽和もしくは不飽和のＣｍ−ＣＩａカルボン酸
の例は、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリス
チン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびステアリン酸
である。本発明にことに好ましいものは、カプリン酸お
よびカプリル酸の単独またはそれらの組み合わせである
。 吸収増強系の成分（ｂ）（２）（ｉ）の形成において使
用するポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）は、典
型的には、中程度ないし高い分子量の物質であり、好ま
しくは約２００〜約１５００゜より好ましくは約３００
〜約６ｏｏの数平均分子量を有する。 吸収増強系の成分（ｂ）（２）（ｉ）として使用するた
めに適当な物質は、最も好ましくは次の特性を有する： 感覚器官の性質： 外観：　　　　　　透明な油状の液体 臭い：　　　　　　わずか 色：　　　　　　　淡黄色ないし黄色 物理学的および化学的性質： 酸価：　　　　　　０．２〜０．６ 硫酸化物の灰：　　　Ｏ，ＯＳ％より小鹸化価：　　　
　　８５〜１０５ ヨウ素価：　　　　２より小 湿分：　　　　　　　０．０５％より小遊離グリセリン 含量　　　　　　　約２％ モノグリセリド 含量　　　　　　　約６〜８％ 密度（ｄ”ｉ）：　　　ｌ−０６２〜１．０６８ｇ　／
　ｃ　ｃ 屈折率（ｄ′＠。）：１．４５８〜１．４６２本発明に
おいて使用するために適当な、輝業的に入手可能な吸収
増強系の成分は、次のとおりであるニラブラシル（ＬＡ
ＢＲＡＳＯＬ）（Ｇａ　ｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス
国パリ）（ＰＥＧ−８カプリレート／カプレートグリセ
リドエステル）、およびソフチゲン（ＳＯＦＴ　Ｉ　Ｇ
ＥＮ）７６７（Ｄｙｎａｍａ　ｔ　　Ｎｏｂｅ　ｌ、西
ドイツ国）（ＰＥＧ−６カプリレート／カプレートグリ
セリドエステル）。 吸収増強系の成分（ｂ）（２）（ｉ　＋）を構成するＣ
＊ＣＩａカルボン酸まｊ；はその塩は、直鎖状もしくは
分枝鎖状のアクリルカルボン酸から誘導される６例は次
のものを包含する：カブロン酸、ヵグリル酸、カプリン
酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチ
ン酸およびステアリン酸。カズリル酸およびカプリン酸
は、本発明の目的に対して最も好ましい。 これらの塩は、普通の方法で既知技術を使用して、前記
酸を無毒の薬理学的に許容されうるかつ製薬学的に許容
されうるカチオンを有する塩基と反応ことによって調製
することができる。一般に、カルボン酸と塩を形成しか
つその薬理学的性質が、摂取によるか、あるいは他の方
法で温血動物に投与されるとき、悪い生理学作用を生じ
ない、任意の塩基は適当である。このような塩基は、例
えば、次のものを包含する：アルカリ金属およびアルカ
リ土類金属の水酸化物または炭酸塩、例えば、水酸化ナ
トリウム、炭酸塩％ＰＨ％水酸化カルシウムなど。ナト
リウム塩は、入手容易であるために、本発明のためにと
くに好ましい。 吸収増強系の成分（ｂ）（２）（ｉ　ｔ　ｉ）は、２ま
たはそれ以上の６〜１８炭素原子のカルボン酸、グリセ
ロールおよびポリオキシエチレングリコールの混合物か
ら誘導される。酸は直鎖状もしくは分校鎖状であり、そ
して飽和もしくは不飽和であることができる。 適当な酸は、次のものを包含する二〇−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ラウリル、ミリ
スチル、セチルおよびｎ−オクタデシル、および不飽和
のエンｗＩ（ｅｎｏｉｃ　　ａｃｉｄ）（例えば、オレ
イン酸）およびジエン酸（ｄｉｅｎｏｔｃ　　ａｃｉｄ
）（例えば、リノール酸）。 いくつかのｃｍ”’−ｃ１．脂肪酸、例えば、植物油お
よび油脂中に存在するものから構成される混合物は好ま
しく、そして１８債までの炭素原子の主更量の飽和脂肪
酸および少量の不飽和脂肪酸から構成される混合物は最
も好ましい。 好ましくは、吸収増強系の成分（ｂ）（２）（ｉｉＩ）
のために使用するポリオキシエチレングリコールは、約
２００〜約１５００、より通常約３００〜約６００の数
平均分子量により特性決定される。 吸収増強系の成分（ｂ）（２）（ｉ　ｉ　ｉ）として有
用な吸収増強剤は、当業者により普通のエステル化手順
を使用して調製されることができる。 適当な物質は、商品名アッコノン・コン（ＡＣＣＯＮＯ
Ｎ　　Ｃ０Ｎ）（ＰＥＧグリセロールココエート）　　
（Ｃａｐｉｔａｌ　　　Ｃ４ｔｙ　　　Ｐｒ１ｄｕｃｐ
ｓ、ウィスコンシン州ジャネスビレ）。 吸収増強系を構成する２成分の相対的比率は、本発明の
特定の実ｍ態様のために最適な結果を達成するｔ；めに
変化させることができる。好ましくは、（ｂ）（１）対
（ｂ）（２）（ｉ）、（ｂ）（２）（ｉ　ｉ）または（
ｂ）（２）（ｉ　ｉ　ｉ）の重量比は、約ｌ：５０〜約
５０＝１、より好ましくは約１：１０〜約１ｏｌｌ、最
も好ましくは約１：４〜約４：ｌの範囲である。 本発明の組成物において、吸収増強系の成分の有効量は
、因子、例えば、使用する特定の抗バクテリア化合物お
よびその量、ならびに処置すべき製薬学的に許容されう
るの年令に依存して変化するであろう。 一般に、本発明の組成物からの経口的投与の形態につい
て、組成物の単位投与量の各々について、約５０〜約１
０００　ｍ　ｇ、より好ましくは約１００〜約５００ｍ
ｇの吸収増強系を使用することが好ましい。これらの組
成物は、通常、抗バクテリア化合物を、単位投与量当た
り、約ｌθ〜約５００　ｍ　ｇ　ｓより通常約５０〜約
２５０ｍｇの量で含有するであろう。 本発明による経直腸的投与の形態の組成物は１、組成物
の単位投与量の各々について、通常約５０〜約１５００
ｍｇ、より好ましくは約７５〜約６００ｐｇの吸収増強
系を含有するであろう、このような、単位投与量当たり
、通常約５０〜約３０００　ｍ　ｇ　ｓより通常約５０
〜約１５００ｍｇの量で抗バクテリア化合物を含有する
であろう。 用語「単位投与量」は、処置される被検体へ前述の量に
おける薬物の単一の適用または投与を意味するが、その
量は単一のビル、錠剤、カプセル剤、主剤などの形態で
、あるいは合計が前述の量の薬物になる、このような単
位の２またはそれ以上の投与量の単位の複数で与えられ
ることができることを理解すべきである。 記載した抗バクテリア化合物および吸収増強系の成分は
、それぞれ、必要に応じて、賦形剤中に混入することが
できる。賦形剤として、任意の製薬学的に許容されうる
固体、半固体または液体の担体を使用することができ、
ここでこれらの成分は可溶性または分散容易である。い
くつかの例は、次のものを包含するが、これらに限定さ
れない二カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリプロ
、ピレングリコール、メチルセロソルブ、カルボキシメ
チルセルロースおよびスボシレ（Ｓｕｐｐｏｃｔｒｅ’
）半合成塩基（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社１フランス国パ
リ）、好ましくは、賦形剤は固体である１本発明の組成
物のための固体賦形剤として、次のものは好ましい：Ｃ
，，−Ｃ，，天然飽和脂肪酸、好ましい偶数の炭素原子
ＣＣＩ！、ＣＩ４、ＣＸａなと）を有する植物性脂肪酸
の七ノー、ジーおよびトリグリセリドの混合物である。 商品名ｒＷＩＴＥＰＳＯＬＪのグイナミット・ノウベル
（１）ｙｎａｍｉｔ　　Ｎｏｂｅｌ）の製剤学的塩基は
、ことに適当でありかつ好ましい。 なお他の製薬学的に適合性の担体材料は、必要に応じて
かつ特定の要件に依存して使用することができ、それら
は当業者の知識の範囲内である。 利用する場合、賦形剤は、一般に、製薬学的担体につい
て普通のでありかつ合理的にかつ安全に投与することが
できる。 本発明による抗バクテリア化合物および吸収増強系の組
み合わせの経口的投与の好ましい方法は、腸溶被覆され
た形態、さらに詳しくは、腸溶被覆された固体の投与の
形態である。配合物は、硬質または軟質のカプセル中に
充填することができるか、あるいは配合物は液体であり
、適当な担体上に吸収するさせて自由流動性の粉末にし
、次いでカプセル中に充填するか、あるいは丸剤または
錠剤に圧縮することができる。なお他の可能な投与の形
態は、抗バクテリア化合物と吸収増強系との混合物のマ
イクロカプセルまたは小ビーズの形態であり、これはそ
の後腸溶被覆されたカプセル中にカプセル化することが
できる。 この方法における腸溶被覆されＩ；物質の使用は、抗バ
クテリア化合物を胃液から保護すること、および抗バク
テリア化合物を吸収増強系と一緒に腸に最適に供給する
働きをする。腸溶被覆材料は、大部分、胃液に対して抵
抗性であり、そしてそれにより影！ＩＩを受けないが、
腸液中で溶解して薬物を放出する。 特定の腸溶被覆材料の効果は、既知のＵＳＰ手順を使用
して測定することができる。例示の目的で、本発明の目
的に対して適当な腸溶被覆材料は次のものを包含するが
、これらに限定されない：セルロースアセテートフタレ
ート セルロースアセテートトリメリテート ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート ヒドロキシプロビルメチルセルロース７タレートスクシ
ネート ポリビニルアセテートフタレート メタクリル酸 メタクリル酸エステル これらの腸溶被覆材料は、可塑剤、例えば、アセチル化
グリセリドまたはジエチルフタレートを使用するか、あ
るいは使用しないで、この公費において知られている方
法に従い適用することができる。 腸溶被覆材料の適用比率は、通常、単位投与の形態の合
計重量、すなわち、合計のカプセル剤または錠剤の重量
に基づいて、約１〜約１０重量％以上、最も望ましくは
約２〜約８１１量％である。 適当な腸溶被覆の九方は下に記載する。 調製物Ａ： ヒドロキシグロビルメチル ７タレート（ＨＰＭＣＰ） トリアセチン メチレンクロライド 変性アルコール ５．０ ０．５ ４７．２５ ４７．２５ 調製物Ｂ： ＨＰＭＣＰ 二酸化チタン ジメチルポリシロキサン アセトン 変性アルコール 調製物Ｃ： セルロースアセテート ７タレート（ＣＡＰ） ジエチル７タレート 二酸化チタン アセトン 変性アルコール 調製物Ｄ： ポリビニルアセテート ７タレート アセチル化グリセリド メチレンクロライド 変性アルコール ｌ　０００ ０．２ ０．０５ ４４．８７５ ４４．８７５ ８．５ １．５ ０．２ ４４．９ ４４．９ ５．０ ０．８ ４７．１ ４７、ｌ 調製物Ｅ： メタクル酸またはメタクル酸 エステル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＳまたはＬｌＲｈｏｍ　　Ｐｈ ａ　ｒｍａ％　　ＧＭＢＨ％　西ドイ ツベツテルシュタット）８．０ アセトン　　　　　　　　　　　４６．０無水アルコー
ル　　　　　　　　４６．０可塑剤　　　　　　　　　
　　　十分量本発明により経口的投与の形態の組成物は
、さらに普通の添加剤または補助成分をこのような物質
について通常の量で含有するように配合することができ
る。例示の目的で、このような添加剤または補助剤は、
次のものを包含する：増粘剤、例えば、サリチル酸（例
えば、商品名ｒＡｅｒｏｓｉｌＪ製品）；ベントナイト
；コロイド状粘土；カルボキシメチルセルロース：変性
モントモリロナイト、例えば、モントモリロナイトのア
ルキルアンモニウム塩（例えば、商品ｒＢｅｎｔｏｎＪ
）；有機増粘剤および構造形成剤、例えば、飽和高級脂
肪酸および１２〜２０個の炭素原子を有するアルコール
（例えば、ステアリン酸またはパルミチン酸、またはス
テアリルアルコールまたはセチルアルコール）；ろう：
飽和または不飽和の高級脂肪酸、例えば、サリチル酸、
パルミチン酸またはオレイン酸のモノグリセリド；ゲル
化剤、例えば、ステアリン酸アルミニウム；分散剤、例
えば、イオン性、非イオン性またはカチオン性界面活性
剤；乳化剤、例えば、レシチンなど。 本発明の組成物は、また、製薬学的に許容されうるアジ
ュバント、例えば、錠剤形成のための結合剤または滑剤
、酸化防止剤、流動剤（加工の間の注入性または流動性
を増大するために）、防腐剤、香味剤、着色剤および緩
衝剤を含有することができる。これらのいずれも、この
ような目的のために知られている材料から選択し、そし
て普通の量で使用することができる。 生体内試験を利用して、本発明に従って投与される抗生
物質の増強した粘膜組織の吸収を評価した。 生体内（ラット）−腸 成体のスズレイグーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−ｐａｗ
　１　ｅ　ｙ）の雌のラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒ　　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
、ニューヨークキングストン）、体重各々的２５０ｇを
一夜断食させ、そしてメトファンで麻酔した。ラットの
各々を使用して、腹の表面を切開して腸を露出した。抗
生物質の投与は溶液の投与の形態を使用して実施した。 溶液は、吸収増強剤を使用するか、あるいは使用しない
で、５ｍｇの抗生物質を水中に溶解し、そして所望の濃
度に希釈することによって調製した。 水中の抗生物質の溶液の各々は、注射器で十二指腸中に
幽門弁より下に注射して腸内に投与した。 比較の目的で、溶液を注射器で尾の静脈中に注射するこ
とによって交互に静脈内に投与した。 ラットにおける抗生物　の血漿レベル ラット血漿中で抗生物質濃度は、静脈内または腸内投与
後の種々の時間において決定した。血液試料は、抗生物
質の投与前および投与後５．１Ｏ１２０，４０，６０，
１２０，２４０および３６０分後に試験動物の各々の尾
から集め、次いで３２００ｒｐｍにおいて５〜ｌＯ分間
遠心し、その後血漿を取り出し、そしてアッセイまで凍
結した。 血漿試料のバイオアッセイ 試験抗生物質のほとんどは、薬物スパイクト（ｓｐｉｋ
ｅｄ）ラット血漿をＨ，Ｏ中で薬物に対してアッセイし
たとき、ある程度のタンパク質結合を示した。血漿によ
り結合されない抗生物質は、Ｈ８０中に希釈し、そして
Ｈ，０中で調製し、た標準に対してアッセイした。結合
した抗生物質について、タンパク質の結合の影響は、す
べての標準および試料をプールしたラット血漿中で希釈
することによって無効にした。セフトリアキソンおよび
セファゾリンの場合において、結合の影響は、血漿試料
をアセトニトリルで１＝１２の希釈倍数で脱タンパク質
し、そしてＨ，Ｏ中で希釈した標準曲線に対してアッセ
イすることによって説明しｔ；、抗生物質のレベルは、
下に記載するバクテリアを接種した適当な寒天を使用す
るヌンク（ｎｕｎｃ）平板上でアッセイした。 クマロン　　　　　Ｅ、ｃｏｌ　ｉ、１３４６　　　　
　３２−Ｉ　　　　　ＡＡ＃１諺アンピシリン’　　　
Ｍ、　Ｉｕｔｅａ　ＡＴＣＣ８３４１８−０，２５ＡＡ
＃１セファマンドール’　Ｍ、Ｉｕｔｅａ　ＡＴＣＣ９
３４１３２−Ｉ　　　　ＡＡ＃１セフオタクシム’　　
Ｅ、ｃｏｌｉ、１３４６　８−０−２５又は１６−０．
５　ＡＡ＃１セフオキシチア’　　Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　
ＭＢ２７８６　　６４−４　　　８ＨＩ’セフトリアキ
ソン’　Ｅ、ｃｏｌｉ、１３４６　　　　　４−０．１
２５　　ＡＡ＄１セファゾリン’　　　Ｓ、ａｕｒｅｕ
ｓ　ＡＴＣＣ２５９２３３２−Ｉ　　　　ＡＡ＃ＩＢ、
５ｕｂＬｉｌｉｓ　５ｐｏｒｅｓ　　３２−２　　　　
　ＡＡ＃１モキサラクタム’　　Ｅ、ｃｏｌｉ、１３４
６　　　　５０（，５６ＡＡ＃１ペニシリンＧ’　　　
　Ｍ、１ｕｔｅａ　ＡＴＣＣ９３４１８−０，５ＡＡ＃
１メズロシリン’　　　Ｍ、１ｕｔｅａ　ＡＴＣＣ９３
４１１６−Ｉ　　　　ＡＡ＃１ゲンタマイシン１　Ｋ、
ｐｎｅｕ＋ｎｏｎｉａｅ　Ａ　　　　８０−２．５　　
　ＭＨ’バンコマイシン’　　Ｂ、ｃｅｒｅｕｓ　ＡＴ
ＣＣ１１７７８６４−２ＡＡ＃８’１ラット血漿中で結
合した抗生物質のタンパク質。 ’ＡＡ＃ｌ−抗生物質の寒天＃１（Ｄｉｒｃｏ）。 ３Ｂ旧−脳心臓注入培地（Ｄｉｒｃｏ）。 ’ＭＨ−ムエラーヒントン寒天（Ｄｉｒｃｏ）。 ’ＡＡ＃８−抗生物質寒天＃８（Ｄｉｒｃｏ）。 ｒａｃｇ／ｒａＱ−マイクログラム／ミリリットルｍｃ
ｌ鱈マイクロリットル 平板は３７℃において一夜インキユベーシジンし、そし
て阻害のゾーンを最も近い０．１ｍｍに読んだ、計算は
オートアッセイ（ａｕｔｏａｓｓａｙ）８！Ｉ！械（Ｇ
ｉｌｅｓ　　５ｃｉｅｎ（ｌｆｉｃ、Ｉｎｃｏ、ニュー
ヨーク）を使用して行った。参考のため、参照Ｊ、Ｖ、
ペンネット（Ｂｅｎｎｅｔ）も、Ａｐｐｌｉｅｄ　　Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ’ｙ１４．１７０−１７７　（１
９６６）。 結果は次のとおりであった： カルモナム セファマンドール セ７アゾリン セフオキシチン セフオテタン ゲンタマイシン メズロシリン モキサラクタム ペニシリン バンコマイシン セクトリアキソン 衷」 ０．０±０．０　７．２±１．４　１１．７±３．８１
．３±２．５　　６．４±　０．６　　　８．４±　２
．６０．０±０．０４２．９±３．０　６２．２±２５
．２０．０±０．０　７．７±　２．８　　９．１±　
３．４０．０±０．０　９．５±２．８　２１．２±５
．８３．９　　　１５．４±２．３　９．６±２．３０
．０±０．０　０．６±１．０　１．４±１．４０．０
±０．０　　９．６±　２．２　　１６．２±　１．８
０．５±０．１　　３．５±　１．０　　　５．２±　
１．６２．９±０．６　　　ＣＬＯ±　０．０　　　６
．９±　１．０２．４±１．９　３Ｅ１ｇ土２２．６　
１０５．５±２３．０６．３±２．４ １８．１±３．７ ４０．７±７．２ １６．２±　４．６ ２６．１±１１．４ １４．１±６．９ ６．７±１．７ １９．９±４．５ ７．４±２．４ ９．８±３．５ ５３．７±１３．３ 他の吸収増強剤の成分対ラウレス−１２の重合比は８：
ｌであった。 生体内（イヌ）−腸 ６匹のビーグル、体重各々的１０〜１６ｋｇｘに、末端
の十二指腸内に移植した変更トマス（Ｔｈｏｍａｓ）カ
ニユーレを長期にわたって取り付けた。イヌの各々に、
２８０ｍｇの基剤（ＷＩＴＥＰＳＯＬ　　Ｈ２Ｓ）中に
２１０ｍｇのセ７トリアキソンナトリウム塩を、吸収増
強剤［１５７゜５ｍｇのラグラゾル（ｌａｂｒａｓｏｌ
）および５２．５ｍｇのラウレス（Ｌａｕｒｅｔｈ）−
１２１と一緒に含有する、２つの硬質外殻のゼラチンカ
プセル剤を与えた。各場合におけるカプセル剤の投与は
、変更トマス（Ｔｈｏｍａｓ）カニユーレを通して隣接
する空腸中に腸内に行った。薬物の投与量は２０〜５０
ｍｇのセ７トリアキソン／ｋｇイヌ体重であった。 セフトリキアキソンの血液血漿濃度は、投与前および投
与後１０，２０．４０．６０．１２０．１８０および２
４０分に決定した。測定はこれらの時間間隔で血液を抜
き出し、遠心し、血漿を分離し、そして高性能液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりアッセイするか、あ
るいはバイオアッセイ（血漿試料のバイオアッセイにつ
いて前述のものと同一の手順）により実施した。 標準曲線を確立するＩ；めに、セフトリキアキソンを正
常のイヌ血漿で希釈し、次いで前述と同一の方法で脱タ
ンパク質した。計算あウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）８
４０コンピユーターシステムで実施した。適当なコンピ
ュータープログラムを使用することによって、曲線の下
の面積（ＡＵＧ）を投与の道筋の各々について決定した
。これらの決定から、生物学的利用能性を次の等式を使
用して計算した： 生物学的利用能性％−［ＡＵＧ腸］　／　［ＡＵＧ静脈
内］　ｘｌＯＯ 静脈内（１，Ｖ、）のデータが腸内で使用した同一レベ
ルで得ることができないときはいつでも、次の等式を使
用した： 生物学的利用能性％−［ＡＵＧ腸］　／　［ＡＵＧ静脈
内］Ｘ［静脈内投与量］／〔腸内投与量〕×結果は吸収
増強した配合物について４５．４±１８．２％の生物学
的利用能性および１９．５±５．５ｍｃｇ／ｍａ　Ｃｍ
ａｘであり、これに対して対照（２５ｍｇ／ｋｇに等し
い水中のセ７トリアキソンの溶液、吸収増強剤なし）に
ついて０％の生物学的利用能性および０．５ｍｃｇ／ｍ
ｆｆＣｍａｘであった。 生体内（ヒヒ）−経口的 成体のヒヒ（Ｐａｐｉｏ　　ａｎｕｂｉｓおよびＰａｐ
ｉｏ　　ｈａｍａｄｒｙａｓ）、体重の範囲１２〜３０
　ｋ　ｇ、をこの研究において使用した。 ヒヒを一夜断食させ、次いで抗生物質の投与前に筋肉内
阻害により塩酸ケタミンで沈静した。ヒヒの各々に硬質
外殻のゼラチンカプセル剤を胃管を通して与えた。カプ
セル剤の各々は、次の成分を含有した： セ７トリアキソン ナトリウム塩　　　　　　　３００ｍｇラブラゾルグラ
ａｂ ｒａｓｏ　ｌ）　　　　　　　　２２５ｍｇラウレス（
Ｌａｕ ｒｅｔｈ）−１２７５ｍｇ ワイテプゾル（Ｗｉｔｅ ｐｓｏｌ）Ｈ２Ｓ　　　　　　３８０ｍｇ８０ｍｇ 腸溶被覆：ポリビニルアセテートフタレート（合計カプ
セル剤重量のほぼ８％） １ｍｍの血液試料をヒヒの各々の大腿領域からヘパリン
添加した３ｍｍの注射器を使用して取つＩ；。試料はセ
フトリアキソン投与の前およびセフトリアキラン投与後
１５．３０．６０，１２０．２４０．３６０．６００お
よび７２０分に取った。 試料を１２．０００ｒｐｍで１分間遠心し、そして血漿
を分離し、そしてアセトニトリルで脱タンパク質後、血
漿試料のバイオアッセイについて前述したのと同一の手
順でバイオアッセイしｔ；。 結果は１０．０±６．５％の生物学的利用能性および５
．５−５９．８ｍｃｇ／ｍ（２Ｃｍａｘであり、これに
対して対照（セフトリアキソンナトリウム塩、３００ｍ
ｇ、同一の腸溶被覆したカプセル剤中、吸収増強剤なし
）について０％の生物学的利用能性およびＯｍｃｇ／ｍ
ｎ　　Ｃｍａｘであつた。 また、３００ｍｇのセフトリアキソンナトリウム塩、２
００ｍｇのカプリル酸ナトリウム、７５ｍｇのラウレス
（Ｌａｕｒｅｔｈ）−１２および４１５ｍｇのワイテプ
ゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｈ２Ｓから構成される配合物
を使用して、吸着を評価した。この配合物の生物学的利
用能性は１５゜７±９．９％および１５．０−６６．３
ｍｃｇ／ｍｌ　　Ｃｍａｘの範囲であり、これに対して
対照（上と同一）について０％の生物学的利用能性およ
びＯｍｃｇ／ｍＱ　　Ｃｍａｘであった。 生体内（イヌ）−経口的 雄のビーグル、体重はぼ１０〜１４ｋｇをこの研究にお
いて使用しｔ；。イヌに２または３個の硬質外殻のカプ
セル剤を胃管を通して与えた。カプセル剤の各々は、次
の成分を含有した：セフトリアキソン ナトリウム塩　　　　　　　　　３００ｍｇラブラグラ
（Ｌａｂ ｒａｓｏｌ）　　　　　　　　　２２５ｍｇラウレス（
Ｌａｕ ｒｅｔｈ）−１２７５ｍｇ ワイテプゾル（Ｗｉｔｅ ｐｓｏｌ）Ｈ２Ｓ　　　　　　　３８０ｍｇ９８０ｍｇ 腸溶被覆：ポリビニルアセテートフタレート（合計カプ
セル剤重量のほぼ８％） セ７トリアキソンの血液血漿濃度は、投与前および投与
後１Ｏ１２０，４０，６０，１２０，１８０および２４
０分に決定した。測定はこれらの時間間隔において血液
を抜き出し、血漿を分離し、脱タンパク質し、そして高
性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、逆相法によ
るか、あるいは前述の血漿試料のバイオアッセイ法によ
り実施した。 結果は上の配合物について３４．２±１４．０％の生物
学的利用能性および２１．６±７．１３ｍｃｂ／　ｍ　
１２　　Ｃｍ　ａ　ｘであり、これに対して対照（セフ
トリアキソンナトリウム塩、３００ｍｇ、同一の腸溶被
覆カプセル剤中、吸収増強剤なし）について０％の生物
学的利用能性およびＯｍｃ　ｂ／ｍＱ　　Ｃｍａｘであ
ツＩ；。 また、３００ｍｇのセフトリアキソンナトリウム塩、２
００ｍｇのカプリル酸ナトリウム、７５ｍｇのラウレス
（Ｌａｕｒｅｔｈ）−１２および４１５ｍｇのワイテプ
ゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｈ２Ｓから構成された配合物
を使用して、吸収を評価した。生物学的利用能性は２２
．４±１３．５％であり、そしてＣｍａｘは１４．４±
８　、４　ｒａｃｇ／　ｍ　ａであり、これに対して対
照（上と同一）について、それぞれ、０％およびＱｍｃ
ｇ／ｍ＋２であった。 生体　（ヒヒ　−経直腸的 雄および雌の成体のヒヒ（Ｐａｐｉｏ　　ａｎｕｂｉｓ
およびＰａｐｉｏ　　ｈａｍａｄｒｙａｓ）、体重の範
囲１２〜１７ｋｇ、をこの研究において使用した。ビヒ
を抗生物質の投与前に２４時間断食させ、次いで抗生物
質の投与前に肪肉内注射により塩酸ケタミンで鎮静した
。下に示す配合物から調製した串刺をヒヒに投与し、次
いで直腸の口をテープで閉じて、止剤の塊の排出および
漏れを防止した。 抗生物質　　　　　　　　　　５００ｍｇラウレスー１
２　　　　　　　１２５ｍｇラブラゾルグラ　　　　　
　　２５０　ｍ　ｇワイテプゾルＨ１５１１２５ｍｇ 合計：　　２０００ｍｇ 血流中への抗生物質の吸収を測定するために、血液試料
をヒヒの各々の大腿領域から、ヘパリン添加した３ｒｒ
ｌの注射器を使用して、抗生物質の投与前および抗生物
質の投与後１５．３０．６０゜１２０．２４０．３６０
および４８０分に取った。 抜き出した試料を１２．００Ｏｒｐｍにおいて１分間遠
心し、そして前述の血漿試料のバイオアッセイ法により
バイオアッセイした。結果は次のとおりであった： 表２ セ７トリアキソン　３１．５＊１３．１　１８．２−４
９．６　　４．３±２．８セファモンドール　４６．５
±１６．６　５．９−１６．４　　６．０±２．３セフ
オキシチン　　７７．０±２２．５　４．７−１０．８
　　　０ペニシリンＧ　　　３８．２±２６．１　２．
０−１１．１　１７．４±８．０６００ｍｇのセ７トリ
アキソンナトリウム塩、２００ｍｇのカプリル酸ナトリ
ウム、１２５ｍｇのラウレス−１２および１０７５ｍｇ
のワイテプゾルＨ１５（合計：２０００ｍｇ）から構成
された配合物を使用して、また、吸収を評価した。生物
学的利用能性は４９．３±１３．７％であり、そしてＣ
ｍａｘ範囲は６８．１−１０２．８ｍｃ　ｇ／ｍＱであ
り、これに対して対照（当用賦形剤中の６００ｍｇのセ
フトリアキソンナトリウム塩、吸収増強剤なし）につい
て４．３％の生物学的利用能性および０．３−９．０ｍ
ｅ　ｇ／ｍＱであった。 例示の目的で、本発明による種々の投与の形態０゜３−
９．０ ２．３−４．６ １．２−２．４ についてのいくつかの適当な配合物を下に記載する。セ
フトリアキソン（ｃｅ　ｆ　ｔ　ｒ　ｉ　ａｘｏｎ）、
すなわち、本発明について好ましい抗生物質、を使用し
てこれらの配合物を例示するが、他の抗生物質を適当な
量で代わりに使用することができることを理解すべきで
ある。 Ａ）セフトリアキソン （ナトリウム） ラプラゾル ラウレス−１２ ワイテグゾルＨ１５ 経口的投与の形態 カプセル当り ０ＩＩｌ１ ２２５ｍｇ ７５ｎ＋７ 誰ｍ１ １２０ｍｊ＋ ２５ｍ７ ５ＩＩｌｌ 去曵ｍ２ ２１０ｍｇ ２５ｍ７ ５ｍ１ 里ｌｌＩ２ ００ｍ１ ２５ｍ７ ５ｍ２ 苅ｍｌ カプリル酸ナトリウム ラウレス−１２ ワイテプゾルＨ１５ ２００ｍノ　　２００ｍｇ　　　２００ＩＩｌ＆　　　
２００ｍ２７５ｒａｌ　　　７５ｍ１　　７５ｖａｌ　
　　７５ｒｎＩ３６５ｍｊ　　３６５ａ＋７　３８５ｍ
ｇ　　３６５ｎｌアツコノン・コン ラウレス−１２ ワイテプゾルＨ１５ Ｄ）セフトリアキソン （ナトリウム） ソ７チゲン７６７ ラウレスー１２ ワイテプゾルＨ１５ ２２５１１１２２５ｍｊ　　　２２５ｍｇ　　　２２５
ｎ＋ｊＦ７５ｍｌ　　　７５ｍ７　　７５ｍｊ　　　７
５１■ｊ３４０ｍＦ　　３４０ｍｇ　　３４０＋ｎ７　
３４０ｍｇ（５０ｍ１ ２２５＋１ ７５１！ｌｊ 搬ｍ２ ２０ｍ１ ２２５ｍｇ ５ｒｎｌ 圃ｍ２ ２１０ａ＋１ ２２５ｍｇ ７５＋ｎｐ 声設置！ＩＩ ３００ｍｌ？ ２５ｍ７ ７５ｍ＆ 飢護 経直腸的投与の形態 ラプラゾル ラウレス−１２ ワイテプゾルＨ１５ Ｂ）セフトリアキソン （ナトリウム） カプリル酸ナトリウム ラウレスー１２ ワイテプゾルＨ１５ のセ７トリアキソン （ナトリウム） アツコノン・コン ラウレスー１２ ワイテプゾル８１５ Ｄ）セ７トリアキソン （ナトリウム） ン７チゲン７６７ ラウレス−１２ ワイテプゾルＨ１５ ２５０ｍ２　　２５０ｍ１２５０ｍ２　　５００ｍ、？
１２５ｍｊ　　　１２５ｍｊ　　　１２５ａ１２５０ｍ
ｊＦ１４４５ｍｌ　　１３２５ｍｊ　　１０２５ｍｊ　
　２０５０ｍｊ８０ｍｊ ００ｍｊ 用型ｍｊ ００ｍｊ ２０軸２ ２５ｍｊ 長四− ００ｍｊ ２５ｍ１ 断）２ １２００ｍ、？ ００ｍ１ ２５０＋ｎ、？ 旦堕ｍｊ ８０ｍ２ ５０ｍ２ ２５ｍｊ ■亜− ００ｄ ２５０ａ＋７ ２５ｍ１ 長μｓｍ２ ００ｍｊ 観亜ｍ１ １２０軸２ ００ｍｊ ５０ｄ 毀競ｍ２ １８０１■ｊ ２５０ＩＩＩ１ ２５ｄ Ｂ亜ｍ２ ３００ｍ＆ ２５０ＩＩＩ１ ２５ｍｊ 坦亜ｍ１ ６０軸２ ２５０ｍ＋７ ２５ｗｔｊ 用益ｄ １２０ｈ＃ ５００１ＩＩ２ ５０ｍｊ 毀堕− 上の投与の形態は次のようにして調製することができる
： 手順 経口的 基剤［ワイテブゾル（Ｗｉｔｅｐ、５ｏｌ）Ｈ１５〕を
５５℃に加温し、そして吸収増強系の成分を溶融物に混
合しながら添加する０次いで、溶融物を４５℃冷却し、
薬物（セフトリアキソンナトリウム）を溶融した塊に添
加し、そして均一に分布しかつ凝集物がなくなるまで混
合する。塊を、必要に応じて、均質化して均一な懸濁物
を得る。 この懸濁物をゼラチンカプセル中に充填し、必要に応じ
て密閉し、そしてカプセル剤を腸溶被覆する。 経直腸的 基剤【ワイテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｈ２Ｓ】を５
５℃に加温し、そして吸収増強系の成分を溶融物に混合
しながら添加する。次いで、溶融物を４５℃冷却し、薬
物（セフトリアキランナトリ９ム）を溶融した塊に添加
し、そして均一に分布しかつ凝集物がなくなるまで混合
する。塊を、必要に応じて、均質化して均一な懸濁物を
得る。 この懸濁物を止剤の外殻中に充填し、そして冷却しそし
て凝固させる。 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。 １、（ａ）抗バクテリア化合物および（ｂ）吸収増強量
の２成分の吸収増強系からなり、前記吸収増強系は（１
）　Ｃ＊−Ｃ＊ａアルコールおよびポリオキシエチレン
グリコールのエーテルである第１成分および（２）（ｉ
）ポリオキシエチレングリコール（Ｐ　Ｅ　Ｇ）　−Ｃ
ｍ−Ｃｔａカルボン酸グリセリドエステル、（２）（ｉ
　１）Ｃａ−Ｃ１■カルボン酸またはその製剤学的に許
容されうる塩、および（２）（ｉ　ｉ　ｉ）２またはそ
れ以上のＣ，−Ｃ１，カルボン酸、グリセロールおよび
ポリオキシエチレングリコールのエステルの中から選択
される第２成分から構成され、そして（ｃ）製剤学的に
不活性な担体を含有するか、あるいは含有しないことを
特徴とする、製剤学的組成物。 ２、吸収増強系は（ｂ　）　　（１）　Ｃａ　−ＣＩａ
　７　ルコールおよびポリオキシエチレングリコールの
エーテルのエーテルおよび（ｂ）（２）（ｉ）ポリオキ
シエチレングリコール−ＣＩ　−ＣＩ　Ｉカルボン酸グ
リセリドエステルから構成されている、上記第１項記載
の組成物。 ３、（ｂ）（１）はラルリルアルコールおよびポリオキ
シエチレングリコールのエーテルであり、そして（ｂ）
（２）（ｉ）はＰＥＧ−８カプリレート／カプレートグ
リセリドエステルである、上記第２項記載の組成物。 ４、吸収増強系は（ｂ）（１）Ｃｍ−Ｃ，、アルコール
およヒポリオキシエチレングリコールのエーテルおよび
（ｂ）（２）（ｉ　ｉ）Ｃｍ−Ｃｔｓカルボン酸または
その製剤学的に許容されうる塩から構成されている、上
記第１項記載の組成物。 ５、（ｂ）（１）はラルリルアルコールおよびポリオキ
シエチレングリコールのエーテルであり、そして（ｂ）
（２）（ｉ　ｉ）はカプリル酸ナトリウムである、上記
第４項記載の組成物。 ６、吸収増強系は（ｂ）（１）ＣＩ−Ｃ１ｌアルコール
およびポリオキシエチレングリコールのエーテルおよび
（ｂ）（２）（ｉ　ｉ　ｉ）２またはそれ以上のＣｍ−
Ｃｐｓカルボン酸、グリセロールおよびポリオキシエチ
レングリコールのエステルから構成されている、上記ｖ
ｇ１項記載の組成物。 ７、Ｃｂ）（１）はラルリルアルコールおよびポリオキ
シエチレングリコールのエーテルであり、そして（ｂ）
（２）（ｉ　ｉ　＋）のＰＥＧグリセロールココエート
である、上記第６項記載の組成物。 ８、抗バクテリア化合物はベーターラクタムである、上
記第７項記載の組成物。 ９、ベーターラクタムは、式 基またはヒドロキシアルキルであるか、あるいはＲ１お
よびＲ３はそれらが結合するベーターラクタム（アゼチ
ジン）環と一緒になってを表し、ここでＸは−ｓ−−ｏ
−−５ｏ−−３ｏ、−−ＣＨ，−または−ＣＨ（ＣＨｌ
）−であり、そしてＹは基 であり、ここでＲ４はエチルチオ、−３ＣＨ。 ＣＨｔＮＨ，！、 式中、Ｒ１は水素または置換されていてもよいアルキル
であり、Ｒ１はＳＯｓ　−Ｍ＋はプロトンまたはカチオ
ンであり、Ｒ１はアシルアミノから選択される置換チオ
基、またはアミノメチル、アシルアミノメチル、 から選択される置換されていてもよい低級アルキル基ま
たはカルバモイルオキシ （−０ＣＮＨ，） から成る置換オキシ基であり、そして−ｃＯｏＥを有す
るｌ素原子はベーターラクタム環の窒素原子に結合して
おり、２は水素、ハロゲン、アルコキシまたはＣＨ，Ｔ
であり、ここでＴは水素、アルキル、−Ｃｏ−０−ピリ
ジニウム、カルボキシアミドピリジニウム、アミノピリ
ジニウム、カルバモイルオキシ、アジド、シアノ、ヒド
ロキシル、置換されことかでさる基−８−フェニルまた
はｒｈｅｔＪが置換されていてもよい５−または６−員
の複素環である基−８−ｈｅｔであり、そしてＥは水素
、製薬学的に許容されうるエステル基または塩形成カチ
オンである、 を有する、上記第８項記載の組成物。 １０、抗バクテリア化合物は（Ｅ）　−２−（インブト
キシカルボニル ７Ｒ）−７−　［（Ｚ）−２−　（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−　（メトキシイミノ）アセタミド］　
−３−　（アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−ｌ
−アザビシクロ［４．２．０１　−２−工ン−２−カル
ボキシレートである、上記第８項記載の組成物。 １１、杭バクテリア化合物はセフトリアキソン（ｃｅｆ
ｔｒｉａｘｏｎ）またはその製剤学的に許容されうる塩
、エステルまたは水和物である、上記第１０項記載の組
成物。 １２、腸溶被覆経口的投与形態である、上記第１〜１１
項のいずれかに記載の組成物。 １３、直腸投与形態である、上記第１−１２項のいずれ
かに記載の組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）抗バクテリア化合物および（ｂ）吸収増強量
   の２成分の吸収増強系からなり、前記吸収増強系は（１
   ）Ｃ＿■−Ｃ＿１＿■アルコールおよびポリオキシエチ
   レングリコールのエーテルである第１成分および（２）
   （ｉ）ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）−Ｃ＿
   ■−Ｃ＿１＿■カルボン酸グリセリドエステル、（２）
   （ｉｉ）Ｃ＿■−Ｃ＿１＿■カルボン酸またはその製剤
   学的に許容されうる塩、および（２）（ｉｉｉ）２また
   はそれ以上のＣ＿■−Ｃ＿１＿■カルボン酸、グリセロ
   ールおよびポリオキシエチレングリコールのエステルの
   中から選択される第２成分から構成され、そして（ｃ）
   製剤学的に不活性な担体を含有するか、あるいは含有し
   ないことを特徴とする、製剤学的組成物。 ２、（ｂ）（１）はラルリルアルコールおよびポリオキ
   シエチレングリコールのエーテルであり、そして（ｂ）
   （２）（ｉ）はＰＥＧ−８カプリレート／カプレートグ
   リセリドエステルである、上記第１項記載の組成物。 ３、（ｂ）（１）はラルリルアルコールおよびポリオキ
   シエチレングリコールのエーテルであり、そして（ｂ）
   （２）（ｉｉ）はカプリル酸ナトリウムである、上記第
   １項記載の組成物。 ４、（ｂ）（１）はラルリルアルコールおよびポリオキ
   シエチレングリコールのエーテルであり、そして（ｂ）
   （２）（ｉｉｉ）のＰＥＧグリセロールココエートであ
   る、上記第１項記載の組成物。 ５、ベーターラクタムは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は水素または置換されていてもよいアルキ
   ルであり、Ｒ＿２はＳＯ＿３−Ｍ＋はプロトンまたはカ
   チオンであり、Ｒ＿３はアシルアミノ基またはヒドロキ
   シアルキルであるか、あるいはＲ＿１およびＲ＿２はそ
   れらが結合するベーターラクタム（アゼチジン）環と一
   緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、ここでＸは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   ＿２−、−ＣＨ＿２−または−ＣＨ（ＣＨ＿３）−であ
   り、そしてＹは基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ であり、ここでＲ＿４はエチルチオ、−ＳＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２ＮＨ＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される置換チオ基、またはアミノメチル、アシ
   ルアミノメチル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される置換されていてもよい低級アルキル基ま
   たはカルバモイルオキシ ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る置換オキシ基であり、そして−ＣＯＯＥを有す
   る炭素原子はベーターラクタム環の窒素原子に結合して
   おり、Ｚは水素、ハロゲン、アルコキシまたはＣＨ＿２
   Ｔであり、ここでＴは水素、アルキル、−ＣＯ−Ｏ−、
   ピリジニウム、カルボキシアミドピリジニウム、アミノ
   ピリジニウム、カルバモイルオキシ、アジド、シアノ、
   ヒドロキシル、置換されことができる基−Ｓ−フェニル
   または「ｈｅｔ」が置換されていてもよい５−または６
   −員の複素環である基−Ｓ−ｈｅｔであり、そしてＥは
   水素、製薬学的に許容されうるエステル基または塩形成
   カチオンである、 を有する、上記第１項記載の組成物。