AT392906B

AT392906B - Pharmazeutische praeparate zur oralen verabreichung

Info

Publication number: AT392906B
Application number: AT264087A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-10-08
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1991-07-10
Also published as: ATA264087A

Description

AT 392 906 B

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate zur oralen Verabreichung, die Chenodeoxycholsäure oder Deoxycholsäure oder ein Salz dieser Säuren allein oder in Kombination mit einem Synergisten, z. B. Glyceriden, enthalten und bei denen die Resorption therapeutischer Substanzen im Gastrointestinaltrakt verstärkt ist.

Generell kann die Verabreichung therapeutischer Substanzen auf verschiedenen Wegen bewerkstelligt werden, wobei die hauptsächlichen die orale, rektale und parenterale Verabreichung sind. Im Idealfall sollte ein Heilmittel in jeder dieser Formen verabreichbar sein. In der Praxis werden jedoch viele Heilmittel einschließlich einer Anzahl Antibiotika nicht ohne weiteres oder hinreichend im Gastrointestinaltrakt resorbiert, was für die meisten Zwecke ihre Verwendbarkeit in oralen Dosierungsformen erheblich beschränkt oder ausschließt Bei einigen therapeutischen Substanzen, wie schwefelhaltigen Heilmitteln, die zur Behandlung von Schleimhautentzündungen verwendet werden, kann mangelhafte Resorptionsfähigkeit willkommen sein, da sie die Zeitdauer der Einwirkung des Heilmiuels auf das entzündete Gewebe verlängert Bei den meisten Antibiotika wie auch bei anderen Heilmitteln ist die Resorption durch den Magen oder den Intestinaltrakt eine Notwendigkeit und die Verabreichung als Tablette, Pille oder Kapsel ist einfacher und bringt in den meisten Fällen physiologische Vorteile mit sich.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung, das dadurch gekennzeichnet ist daß es (a) ein ß-Lactam-Antibiotikum oder Insulin, (b) eine resorptionsverstärkende Menge von (i) Chenodeoxycholsäure, Deoxycholsäure oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit (ii) einem Synergisten für die Komponenten (b) (i), und (c) ein Gemisch von Triglyceriden von natürlichen gesättigten C^.ig'^Usäurcn enthält.

Synergisten für die Komponente (b) (i), die als Komponente (b) (ii) in den erflndungsgemäßen Präparaten enthalten sein können, sind im allgemeinen Fettsäureester, wie Glycerin- und Sucrosecster. Vorzugsweise ist die Komponente (b) (ii) ein Ester einer Fettäsure mittlerer Kettenlänge, beispielsweise einer Cg-C ^-Fettsäure.

Besonders bevorzugt sind Mono·, Di· und Triester, beispielsweise Glyceride von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge.

Die erfmdungsgemäßen Präparate können als feste, halbfeste oder flüssige orale Dosierungsform hergestcllt werden, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver und Granulate unter Verwendung von konventionellen Technologien.

Die Präparate können auch für frühzeitige oder verzögerte Freisetzung im Gastrointestinaltrakt formuliert werden.

Bevorzugte therapeutische Substanzen für die erflndungsgemäßen Präparate sind ß-Lactam-Antibiotika, d. h. Verbindungen mit dem ß-Lactamring

O ❖

N der an verschiedenen Stellen des Ringes substituiert sein kann und/oder mit anderen Ringsystemen verbunden sein kann, die für sich substituiert oder unsubstituiert sein können. Beispiele bekannter ß-Lactam-Anlibiotika sind Penicilline, Cephalosporine und monocyclische ß-Lactame.

Besonders bevorzugte ß-Lactam-Antibiotika sind Verbindungen der Formel

R 3 \

* O

/ \

V worin R1 Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, R2SO"3M+, M+ ein Proton oder Kation, R·* eine 1 9

Acylaminogruppe oder Hydroxyalkyl oder R1 und R zusammen mit dem ß-Lactam (Azelidinon)-Ring eine -2-

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Struktur der Formel

bilden, worin X S, O, SO, SO2 oder CH2 und Y eine Gruppe

darstellen, wobei das Kohlenstoffatom, das die -COOE-Gruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist, Z Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder CH2-T darstellt, T Wasserstoff, Alkyl -CO-O-, Pyridinium, Carboxamidopyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxyl, die Gruppe -S-Phcnyl, die auch substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het darstcllt, wobei Hct ein gegebenenfalls substituierter 5-oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist und E Wasserstoff, eine pharmazeutisch anwendbare Estergruppe oder ein salzbildendes Kation darstellt.

Besonders bevorzugte ß-Lactam-Antibiotika und deren pharmazeutisch anwendbare Salze, Ester und Hydrate sind Ceftriaxon, ein beispielsweise in der US-PS 4,327,210 beschriebenes Cephalosporin; Carumonam, ein monocyclisches ß-Lactam, das beispielsweise in der EP-A-73063 beschrieben ist; Piperacillin, ein beispielsweise in der US-PS 4,122,090 beschriebenes Penicillin; Cefamandol, ein beispielsweise in der US-PS 3,641,021 beschriebenes Cephalosporin; Mezlocillin, ein beispielsweise in der US-PS 3,974,142 beschriebenes Penicillin; Cefazolin, ein beispielsweise in der US-PS 3,516,997 beschriebenes Cephalosporin. Weitere Beispiele sind Cefoxitin, Amdinocillin, Moxalactam, Aztreonam, Cefotaxim, Cefmenoxin, Ampicillin, Cefoperazon, Cefsulodin und Thienamycin.

Wie erwähnt, werden als Resorptionsverstärker (b) erfindungsgemäß Chenodeoxycholsäure oder Deoxycholsäure oder vorzugsweise ein pharmazeutisch anwendbares Salz einer dieser Säuren verwendet. Die Salze können durch Umsetzung der Säure mit einer Base, die ein nicht-toxisches, pharmakologisch und pharmazeutisch anwendbares Kation enthält, erhalten werden. Im allgemeinen kommt jede Base, die ein Salz mit einer Carbonsäure bildet und deren pharmakologischen Eigenschaften keine erwünschten physiologischen Effekte bei Warmblütern hervorruft, erßndungsgemäß in Betracht. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimctall- und Erdalkalimetallhydroxide und -carbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine; stickstoffhaltige heterocyclische Amine, wie Piperidin, und basische Aminosäuren wie Lysin. Die so hergestellten pharmazeutisch anwendbaren Salze sind funktionelle Aequivalente der entsprechenden Chenodeoxycholsäure und Deoxycholsäure und der Auswahlbereich der Salze wird erflndungsgemäß nur durch das Kriterium begrenzt, daß die bei der Bildung der Salze angewandten Basen sowohl nicht-toxisch als auch physiologisch und pharmazeutisch anwendbar sind.

Vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, wird der oben erwähnte Resorptionsverstärker mit einem zweiten Stoff angewendet, der die Resorption synergistisch weiter verbessert und der vorzugsweise ein Cg-Cj2* -3-

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Fettsäurc-Mono-, Di· oder Triglycerid oder ein Gemisch von zwei oder mehreren solcher Glyceride ist. Besonders bevorzugt sind Gemische mit einer größeren Menge, d. h. mehr als 50 Gew.-% eines Monoglycerids einer Cg- C}2~gesättigten Fettsäure und ein»: kleineren Menge eines Di- und/oder Triglycerids einer Cg-C jj-gesättigten

Fettsäure. Geeignete Materialien sind unter dem Namen "CAPMUL" von der Firma Stokely-Van Camp, Columbus, Ohio, erhältlich.

Die wirksame Menge des Resorptionsverstärkers, d. h. der Komponente (b) (i) und (b) (ii) in den erfindungsgemäßen Präparaten hängt von Faktoren wie der angewendeten therapeutischen Substanz, der Schwere der Erkrankung und dem Alter des zu behandelnden Patienten ab.

Im allgemeinen ist es für orale antibiotische Kompositionen bevorzugt, 5 bis 1000 mg, insbesondere 50 bis 500 mg, eines jeden Resorptionsverstärkers pro Dosiseinheit des Präparats zu verwenden. Derartige Präparate enthalten ß-Lactam-Antibiotika in Mengen von 25 bis 2500 mg, häufig»' 100 bis 1500 mg pro Dosiseinheit.

Insulin-haltige orale Präparate enthalten typischerweise 5 bis 100 mg, insbesondere 50 bis 500 mg Resorptionsverstärker, wobei das Insulin normalerweise in Mengen von 0,1 bis 20 000 Einheiten, meistens von 1 bis 100 Einheiten pro Dosiseinheit anwesend ist

Der Ausdruck "Dosiseinheit" wird hier im koventionellen Sinne verwendet, um eine einzelne Verabreichungsform des Medikamentes in der oben angegebenen Menge zu bezeichnen.

Als Träger (c) bevorzugt sind Gemische von Triglyceriden von vegetabilen Fettsäuren, die eine geradzahlige Kohlenstoffanzahl haben (Cjj, Cjg). Besonders bevorzugt sind die Produkte der WITEPSOL-Linie (Dynamit Nobel) von denen einige nachstehend angeführt sind; WITEPSOL E75 (Smp.37-39°C, OH Zahl 220-230) WITEPSOL E76 (Smp. 37-3y °C, OH Zahl 3040) WITEPSOL E79 (Smp. 36-38 °C, OH Zahl 25-35) WITEPSOL E85 (Smp. 4244 °C, OH Zahl 15 max.) WITEPSOL H5 (Smp. 34-36 eC, OH Zahl 5 max.) WITEPSOL H12 (Smp. 32-33.5 °C, OH Zahl 15 max.) WITEPSOL H15 (Smp. 33.5-35.5 °C, OH Zahl 15 max.) WITEPSOL H19 (Smp. 33.5 °C, OH Zahl 20-30) WITEPSOL S52 (Smp. 32-33.5 °C, OH Zahl 50-65) WITEPSOL S55 (Smp. 33.5-35.5 °C, OH Zahl 50-65) WITEPSOL S58 (Smp. 32-33.5 eC, OH Zahl 60-70) WITEPSOL W25 (Smp. 33.5-35.5 °C, OH Zahl 20-30) WITEPSOL W31 (Smp. 35-37 °C, OH Zahl 25-35) WITEPSOL W35 (Smp. 33.5-35.5 °C, OH Zahl 40-50) WITEPSOL W45 (Smp. 33.5-35.5 °C, OH Zahl 40-50)

Die Menge der Komponente (c) bewegt sich im Rahmen des für pharmazeutische Trägerstoffe Ueblichen, d. h. in Mengen, die einfach und sich» verabreicht werden können.

Obschon die Erfindung sehr ausführlich in bezug auf ß-Lactam-Antibiotika als Wirkstoffe beschrieben wird, sei nochmals betont, daß die Erfindung auch für die Anwendung auf andere therapeutisch wirksame Substanzen konzipiert ist, seien sie natürlich vorkommend oder halbsynthetisch oder synthetisch. Und zwar kann die gastrointestinale Resorption von Insulin, das üblicherweise mit befriedigendem Effekt nur parenteral verabreicht werden kann, mit den »findungsgemäßen Mitteln verstärkt werden.

Die bevorzugte Methode der Verabreichung therapeutischer Substanzen, beispielsweise von ß-Lactam-Antibiotika mit einem der beiden Resorptionsverstärker ist eine Dosierungsform, die mit einem magensaftresistenten Ueberzug versehen ist, d. h. eine mit einem solchen Ueberzug versehene feste Dosierungsform.

Die Trägerstoffe können entweder in fester oder flüssiger Form vorliegen und können in Hart- oder Weichgelatinekapseln abgefüllt sein, oder der flüssige Trägerstorf kann an einen geeigneten Träger adsorbi»t sein, so daß ein freifließendes Pulver vorliegt, und dann in eine Kapsel abgefüllt w»den oder alternativ zu Pillen oder Tabletten verpraßt werden. Andere Dosierungsformen können Verabreichungssysteme darstellen, die nicht mit einem Ueberzug versehen sind, d. h. Kapseln oder Tabletten, in denen das Antibiotikum und der Resoiptionsverstärker selbst mit einem magensaftresistenten Ueberzug versehen sind, beispielsweise in Form von Mikrokapseln, mit denen eine Hart- oder Weichgelatinekapsel gefüllt ist oder die zu ein» Tablette v»praßt sind. Andere mögliche Dosierungsformen sind Mikrokapseln oder Beadlets, die mit einem magensaftresistenten Ueberzug versehen sind und die das Antibiotikum od» eine andere therapeutische Substanz zusammen mit dem Resorptionsverstärker enthalten und die danach in Kapseln abgefüllt sind, die wiederum mit einem magensaftresistenten Ueberzug versehen sein können.

Die Verwendung von magensaftresistenten Ueberzügen in d» oben beschriebenen Weise dient dazu, das ß-Laetam-Antibiodkum oder das Insulin vor der Magenflüssigkeit zu schützen und die therapeutische Substanz und den Resoiptionsverstärker optimal in den Dünndarm zu bringen. -4-

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Geeignete magensaftresistente Stoffe für den erfindungsgemäßen Zweck sind beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäure und Methaciylsäureester.

Diese magensaftresistenten Stoffe können mit oder ohne Weichmacher, wie acetylierte Glyceride oder Diäthylphthalat nach an sich bekannten Methoden, von denen einige nachstehend beschrieben sind, aufgebracht werden.

Der Prozentsatz an magensaftresistentem Uebeizug liegt im allgemeinen zwischen 1 und 10 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise zwischen 2 und 8 Gew.-%, basierend auf dem Tabletten- oder Kapselgesamtgewicht. Beispiele geeigneter magensaftresistenter Formulierungen sind nachstehend angeführt.

Gew.-%

Inhaltsstoffe LQsung A;

Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat (HPMCP) 5.0

Triacetin 0.5

Methylenchlorid 47.25

Denaturierter Alkohol 47.25 LOsune B: HPMCP 10.0

Titandioxid 0.2

Dimethylpolysiloxan 0.05

Aceton 44.875

Denaturierter Alkohol 44.875 L0sung-C;

Cellulosacetatphthalat (CAP) 8.5

Diäthylphthalat 1.5

Titandioxid 0.2

Aceton 44.9

Denaturierter Alkohol 44.9 Lösung D:

Polyvinylacetatphthalat 5.0

Acetylierte Glyceride 0.8

Methylenchlorid 47.1

Denaturierter Alkohol 47.1 Lösung E; Methacrylsäure oder Methacrylsäureester (Eudragit S oder L, Röhm Pharma, GMBH,

Wetterstadt, Bundesrepublik Deutschland) 8.0

Aceton 46.0 wasserfreier Alkohol 46.0

Weichmacher q. s.

Die erfindungsgemäßen Präparate können zusätzlich die üblichen Mengen von Zusätzen oder Hilfsstoffen konventioneller Art für pharmazeutische Präparate enthalten. Beispiele dafür sind Verdickungsmittel wie Kieselsäure (beispielsweise Aerosil-Produkte Fa. Degussa), Bentonite, kolloidal«: Ton, Caiboxymethylcellulose, modifizierte Montmorillonite wie Alkylammoniumsalze von Montmorilloniten (beispielsweise Bentone, Fa. National Lead Co., New York), organische Verdickungsmittel und Strukturbildner wie gesättigte höhere Fettsäuren und Alkohole mit 12-20 C-Atomen (beispielsweise Stearin- und Palmitinsäure oder Stearyl- oder Cetylalkohol), Wachse, Spermaceti, Monoglyceride gesättigter oder ungesättigter höherer Fettsäuren wie Stearinsäure, Palmitinsäure oder Oelsäure, Geliermittel wie Aluminiumstearat, Dispersionsmittel wie anionische, nicht-ionische oder kationische oberflächenaktive Stoffe, Emulgatoren wie Lecithin usw. -5-

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Die Präparate können auch pharmazeutisch anwaidbare Hilfsstoffe wie Bindemittel und Schmiermittel zur Tablettierung, Stabilisatoren, Antioxidantien, Geschmackstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Puffer enthalten.

Die verbesserte Resorption oral verabreichbarer erfindungsgemäßer Präparate (Nr. 2,3 und 7 von Tabelle 1) wurde mit in vivo Tests ermittelt, die anhand von Vagleichspräparaten bzw. erfindungsgemäßen Teilpräparaten durchgeführt wurden.

Eine erste in vivo-Testanordnung war wie folgt: Als Versuchsobjekte wurden Menschen und Ratten eingesetzt, die ein ß-Lactam-Antibiotikum sowohl oral als auch enteral erhielten. Für die orale Verabreichung wurden die Antibiotika in destilliertem Wasser oder in einem Träger, wie Witepsol H15, allein oder zusammen mit CAPMUL MCM 90 und einem Resorptionsverstärker wie Natriumchenodeoxycholat (NaCDC) oder Chenodeoxycholsäure oder Natriumdeoxycholat (NaDC) oder Deoxycholsäure verwendet In der gleichen Weise wurden die Antibiotika für die enterale Verabreichung hergerichtet und duodenal verabreicht

Plasmaspiegel der Antibiotika wurden im Blut aus da Armvene des Menschen und da Schwanzvene der Ratte nach Zentrifugieren bestimmt Die Antibiotika-enthaltenden Blutproben von Ratten wurden durch Bioassay auf einer Nunc-Platte analysiert: E. coli 1346, über Nacht auf einer Antibiotika-Agar Nr. 1-Kultur kultiviert wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, wobei eine Suspension mit 90 % Durchlässigkeit auf einem Bausch und Lomb-Spectronic 20 (650 nm) hergestellt wurde. 16 ml der ahaltenen Suspension wurden zu 600 ml geschmolzenem Antibiotikum-Agar Nr. 1 gegeben, 200 ml des beimpften Agars wurden auf jede Nunc-Platte (243 x 243 xl8 mm) gegeben. Die Agarplatten wurden ausgestanzt, so daß 20 ml Proben in jede Höhlung gegeben werden konnten. Bei Ceftriaxon-Proben wurde Acetonitril zur Deproteinisierung der Probe vor dem Test verwendet

Die das Antibiotikum enthaltenden Blutproben von Menschen wurden wie von I. H. Patel et al., "Multiple Intravenous Dose Pharmacocinetics of Ceftriaxone in Man", Chemotherapy 27 (Suppl. 1), 47-56 (1981), Seite 49, beschrieben, analysiert.

Die Resultate (Blutspiegel des Antibiotikums in Mikrogramm pro ml (jig/ml)) und die prozentuale Bioverfügbarkeit bei Menschen und Ratten nach einer bestimmten Dosis des Antibiotikums in Wasser oda mit dem Resorptionsverstärka sind in Tabelle 1 angegeben.

Die Tabelle zeigt daß signifikant höhere Spiegel von Ceftriaxon, Cefamandol, Carumonam, Amdinocillin, Moxalactam und ThienamyCin erhalten wurden, wenn diese Antibiotika mit Natriumchenodeoxycholat anstelle von Wassa verabreicht wurden. Der Spiegel von Ceftriaxon wird auch durch Natriumdeoxycholat wie gezeigt erhöht Die Tabelle zeigt auch, daß die Resorption von Ceftriaxon durch CAPMUL MCM 90 synergistisch verstärkt wird. lateiiel

Antibiotika-Blutspiegel

Nr. Formulierung Suezies % Bioverfügbarkeit Cmax (ug/ml) 1)* Ceftriaxon Witepsol H15 (1.5 g) (2.95 g) Mensch >11 1.55 2) Ceftriaxon NaCDC Witepsol H15 (1.5 g) (0.25 g) (2.95 g) Maisch etwa 5 10.7 3) Ceftriaxon NTnPTV CAPMUL MCM 90 Witepsol H15 (1.0 g) (0.25 g) (0.75 g) (1.8 g) Mensch etwa 10 12.8 4)* Ceftriaxon Wassa (6 mg) (0,5 ml) Ratte 3.4 2.0 5)** Ceftriaxon NaCDC Wassa (6 mg) (2.5 mg) (0.5 ml) Ratte 28.1 23.5 -6- AT 392 906 B Fortsetzung Tabelle 1

Nr. Formulierung Spezies 6)* Ceftriaxon Witepsol (6 mg) (14 mg) Ratte 7) Ceftriaxon NaCDC Witepsol H15 (6 mg) (2.5 mg) (11.5 mg) Ratte 8)** Ceftriaxon (6 mg) CAPMUL MCM 90 (10 μΐ) Wasser (0.5 ml) Ratte 9)** Ceftriaxon NnCnC CAPMUL MCM 90 Wasser (6 mg) (2.5 mg) (10 μΐ) (0.5 ml) Ratte 10)** Ceftriaxon NaCDC Wasser (6 mg) (2.5 mg) (0.5 ml) Ratte 11)* Cefamandol Wasser (5 mg) (0.5 ml) Ratte 12)** Cefamandol NaCDC Wasser (5 mg) (2.5 mg) (0.5 ml) Ratte 13)* Carumonam Wasser (5 mg) (0.5 ml) Ratte 14)** Carumonam NaCDC Wasser (5 mg) (2.5 mg) (0.5 ml) Ratte 15)* Amdinocillin Wasser (5 mg) (0.5 ml) Ratte 16)** Amdinocillin NaCDC Wasser (5 mg) (2.5 mg) (0.5 ml) Ratte 17)* Moxalactam Wasser (5 mg) (0.5 ml) Ratte 18)** Moxalactam NaCDC Wasser (5 mg) (2.5 mg) (0.5 ml) Ratte 19)* Thienamycin Wasser (5 mg) (0.5 ml) Ratte 20)** Thienamycin NaCDC Wasser (5 mg) (10.0 mg) (0.5 ml) Ratte % Bioverfiigbaifceit 4.5 28.0 4.5 43.0 23.7 7.0 39.5 0.0 15.9 6.0 37.0 0.0 16.2 0.0 100.0 -7-

AT 392 906 B * Kontrolle oder Vergleichspräparat ** erfindungsgemäße Teilkombination

Zusätzlich wurde die Wirkungsverstärkung von oral verabreichtem Insulin durch die erfindungsgemäßen Präparate in einem in vivo Test anhand von erfindungsgemäßen Teilpräparaten untersucht

In dieser Versuchsanordnung wurden Ratten über Nacht fasten gelassen, anästhesiert und der Wirkstoff durch Injektion in das Duodenum verabreicht. Blutproben aus dem Schwanz wurden zu verschiedenen Zeiten entnommen und auf chemisch vorbehandeltem Papier (Chemistrip bg, Boehringer Mannheim Diagnostics) mittels eines Accucheck bg Blutglukosemonitors (Biodynamics, Baltimore) ausgewertet

Die folgenden Präparate wurden so verabreicht; 1) Wasser 0.5 ml Insulin 0 Einheiten NaCDC 0 mg 2) Wasser 0.5 ml Insulin 10 Einheiten NaCDC 0 mg 3) Wasser 0,5 ml Insulin 10 Einheiten NaCDC 2.5 mg 4) Wasser 0.5 ml Insulin 20 Einheiiten NaCDC 0 mg 5) Wasser 0.5 ml Insulin 20 Einheiten NaCDC 2.5 mg

Die mit diesen Präparaten erhaltenen Blutglukosespiegel in mg/dl (mg %) bei Ratten sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben.

Daraus wird ersichtlich, daß die Anwesenheit von Natriumchenodeoxycholat (NaCDC) in den Präparaten in einer signifikanten zeitweisen Verminderung des Blutzuckers resultierte, die die durch NaCDC verursachte verstärkte Insulinaufnahme anzeigt. Das anfängliche Ansteigen des Blutglukosespiegels ist eine vorherzusehende Reaktion auf die Anästhesie und Chirugie.

Tabelle 2

Insulineffekte auf dem Blutglukosespieeel mit und ohne Verstärker (Ratten)

Blutglukosespiegel, mg/dl

Formulierung

Zeit (min.) Nr. 1 (H20) Nr. 2 Insulin 10 Nr. 3 Insulin 10 + NaCDC Nr. 4 Insulin 20 Nr. 5 Insulin 20 + NaCDC bei Anästhesie 67.5 74.0 74.0 82.5 73.5 bei Injektion 99.0 95.3 106.0 117.0 115.0 15 83.2 83.0 84.6 94.5 73.0 30 77.5 80.5 52.0 95.0 47.0 60 73.0 81.8 57.0 90.0 38.5 90 81.0 72.5 68.0 80.3 43.8 120 71.0 65.5 64.6 82.5 43.5 150 69.5 73.0 76.0 92.8 67.8

Bei den vorstehend beschriebenen Versuchen wurden Lösungen des Wirkstoffs in destilliertem Wasser bei Raumtemperatur hergestellt und sofern ein Resorplionsverstärker anwesend war, dieser in feinverteilter Form -8-

AT 392 906 B langsam eingefuhrt, wobei eine {einteilige Suspension erhalten wurde.

Nachstehend wird ein Verfahren beschrieben, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen oral verabreichten Präparate in Form von Weichgelatinekapseln verwendet werden kann: 10 000 g Ceftriaxon und 2 500 g Natriumdeoxycholat wurden bei Raumtemperatur in einem Walzenmischer 5 gemischt In einem anderen Behälter wurden 17 500 g Witepsol H15 durch Erwärmen auf40-50 °C geschmolzen. Das Gemisch von Ceftriaxon und Natriumdeoxycholat wurde langsam in die Witepsolschmelze gegeben und zu einer homogenen Dispersion vermischt Danach wurden 74 500 g Capmul MCM 90 zugesetzt und das Gemisch zur Homogenität gemischt Die erhaltene Dispersion wurde entgast und dann auf 40 °C gebracht Die Dispersion wurde auf einer Standard-Weichgelatineverkapselungsmaschine in Weichgelatinekapseln abgefullt Nach Trocknen 10 wurden die Kapseln mit einem magensaftresistenten Ueberzug in üblicher Weise versehen.

Nachstehend sind Formulierungen für Präparate mit verschiedenen Antibiotika und Insulin angeführt.

Beispiel 1 15 20 25 mg/DosiseinheitInhaltsstoffe 25_mg 500 mg 1000 mg Wirkstoff, z. B. Ceftriaxon, Cefamandol, Cefazolin, Cefoxitin, Carumonam, Aztreonam, Amdinocillin, Moxalactam, Cefotaxim, Piperacillin, Mezclocillin, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoxy- imino)acetamido]-3-[(5-methyl-2H-l,23,4-tetrazol- 2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- 30 carbonsäure-Natriumsalz Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefsulodin oder Ihienamycin 25 mg 500 mg 1000 mg Natriumchenodeoxycholat 250 mg 250 mg 250 mg Witepsol H15, q. s. 1000 mg 2000 mg 3000 mg Total 1000 mg 2000 mg 3000 mg

Die folgenden Beispiele illustrieren orale Dosierungsformen, in denen zwei Absorptionsverstärker in 35 Kombination angewendet wurden. Capmul MCM 90 ist ein Gemisch von Glyceriden gesättigter Fettsäuren, die etwa 90 % Monoglyceride im Cg-C jQ-Bereich enthalten.

PeispM-2 40 mg/Dosiereinheit

Inhaltsstoffe 25 mg 500 mg 1000 mg 45 Wirkstoff, z. B. Ceftriaxon, Cefamandol, Cefazolin,

Cefoxitin, Carumonam, Aztreonam, Amdinocillin, carbonsäure-Natriumsalz, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefsulodin oder Thienamycin 25 mg 500 mg 1000 mg Natriumchenodeoxycholat 250 mg 250 mg 250 mg Capmul MCM 90 750 mg 750 mg 750 mg Witepsol H15, q. s. 2000 mg 3000 mg 4000 mg Total 2000 mg 3000 mg 4000 mg

Moxalactam, Cefotaxim, Piperacillin, Mezclocillin, (6R,7R>7-[(Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoxy-imino)acetamido]-3-[(5-methyl-2H-l,23,4-tetrazol-50 2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- -9- 60

Claims

5 AT 392 906 B PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung, vorzugsweise in fester Form, insbesondere in Form einer Weichgelatinekapsel mit magensaftresistentem Überzug, dadurch gekennzeichnet, daß es (a) ein ß-Lactam-10 Antibiotikum oder Insulin, (b) eine resorptionsverstärkende Menge von (b) (i) Chenodeoxycholsäure, Deoxycholsäure oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit (ii) einem Synergisten für die Komponenten (b) (i), und (c) ein Gemisch von Triglyceriden von natürlichen gesättigten C^.ig’Fettsäuren enthält. IS 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ß-Lactam-Antibiotikum Ceftriaxon, Cefamandol, Cefazolin, Cefoxitin, Carumonam, Aztreonam, Amidinocillin, Moxalactam, Cefotaxim, Piperacillin, Mezloxillin, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefuldin oder Thienamycin, ist.
3. Präparat nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (b) (i) 20 Natriumchenodeoxycholat oder Natriumdeoxycholat ist.
4. Präparat nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (b) (ii) ein Fettsäureester ist.
5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Fettsäureester ein Mono-, Di- oder Triglycerid einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge oder ein Gemisch von mehreren solcher Glyceride ist
6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Resorptionsverstärker ein Gemisch von Natriumdeoxycholat und Glyceriden von Cg-C ^-Fettsäuren ist 30
7. Präparat nach Anspruch 1 in Form einer Dosiseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß es pro 25 bis 2500 mg ß-Lactam-Antibiotikum 5 bis 1000 mg Resorptionsverstärker (b) enthält
8. Präparat nach Anspruch 1 in Form einer Dosiseinheit dadurch gekennzeichnet, daß es pro 0,1 bis 35 20 000 Einheiten Insulin 5 bis 1000 mg Resorptionsverstärker (b) enthält -10-