DE10154689A1 - Substituierte Aminoketonverbindungen - Google Patents

Substituierte Aminoketonverbindungen

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Andre Niestroj
Torsten Hoffmann
Hans-Ulrich Demuth
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Probiodrug AG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Formeln und deren pharmazeutischen Salze: DOLLAR F1 und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Aminoketonverbindungen und deren Salze, im weiteren Aminoketone genannt, und die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur in vivo-Inhibierung von DP IV oder/und DP IV-ähnlichen Enzymen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern, zur Behandlung von stoffwechselbedingter Hypertonie sowie durch Hypertonie verursachten cardiovasculären Folgeerkrankungen von Säugern, zur Prophylaxe oder Therapie von Haut- oder Schleimhauterkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Entzündungen und zur Therapie von psychosomatischen, neuropsychiatrischen und depressiven Erkrankungen, wie Angstverhalten, Depression, Schlafstörungen, chronische Müdigkeit, Schizophrenie, Epilepsie, Ernährungsstörungen, Krampf und chronischen Schmerzen.
  • DP IV- bzw. DP IV-analoge Aktivität (z. B. besitzt die cytosolische DP II eine der DP IV nahezu identische Substratspezifität) kommt im Blutkreislauf vor, wo sie hochspezifisch Dipeptide vom N-Terminus biologisch aktiver Peptide abspaltet, wenn Prolin oder Alanin die benachbarten Reste der N- terminalen Aminosäure in deren Sequenz darstellen.
  • Die Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptide: Gastric Inhibitory Polypeptide 1-2 (GIP1-42) und Glucagon-Like Peptide Amide-1 7-36 (GLP-17-36), also Hormone, die die Glukoseinduzierte Insulinsekretion des Pankreas stimulieren (auch Incretine genannt), sind Substrate der DP IV, da diese von den N-terminalen Sequenzen dieser Peptide die Dipeptide Tyrosinyl-Alanin bzw. Histidyl-Alanin in vitro und in vivo abspalten kann.
  • Die Reduktion derartiger DP IV- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität zur Spaltung solcher Substrate in vivo kann dazu dienen, unerwünschte Enzymaktivität unter Laborbedingungen wie auch bei pathologischen Zuständen von Säuger-Organismen wirksam zu unterdrücken. Z. B. basiert Diabetes mellitus Typ II (auch Altersdiabetes) auf einer verminderten Insulinsekretion bzw. Störungen in der Rezeptorfunktion, die u. a. in proteolytisch bedingten Konzentrationsanomalien der Incretine begründet sind.
  • Hyperglykämie und damit verbundene Ursachen bzw. Folgeerscheinungen (auch Diabetes mellitus) werden nach gegenwärtigem Stand der Technik durch die Verabreichung von Insulin (z. B. von aus Rinderpankreas isoliertem oder auch gentechnisch gewonnenem Material) an erkrankte Organismen in verschiedenen Darreichungsformen behandelt. Alle bisher bekannten, wie auch modernere Verfahren, zeichnen sich durch hohen Materialaufwand, hohe Kosten und oft durch entscheidende Beeinträchtigungen der Lebensqualität der Patienten aus. Die klassische Methode (tägliche i. v. Insulin-Injektion, üblich seit den dreißiger Jahren) behandelt die akuten Krankheitssymptome, führt aber nach längerer Anwendung u. a. zu schweren Gefäßveränderungen (Arteriosklerose) und Nervenschädigungen.
  • Neuerdings wird die Installation subkutaner Depot-Implantate (die Insulinabgabe erfolgt dosiert, und die täglichen Injektionen entfallen) sowie die Implantation (Transplantation) intakter Langerhansscher Zellen in die funktionsgestörte Pankreasdrüse oder andere Organe und Gewebe vorgeschlagen. Derartige Transplantationen sind technisch aufwendig. Weiterhin stellen sie einen risikobehafteten chirurgischen Eingriff in den Empfängerorganismus dar und verlangen auch bei Zellverpflanzungen nach Methoden zur Suppression bzw. der Umgehung des Immunsystems.
  • Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Verbindungen zur Behandlung von z. B. beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern, stoffwechselbedingter Hypertonie sowie durch Hypertonie verursachten cardiovasculären Folgeerkrankungen von Säugern, zur Prophylaxe oder Therapie von Haut- oder Schleimhauterkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Entzündungen und zur Therapie von psychosomatischen, neuropsychiatrischen und depressiven Erkrankungen, wie Angstverhalten, Depression, Schlafstörungen, chronischer Müdigkeit, Schizophrenie, Epilepsie, Ernährungsstörungen, Krampf und chronischen Schmerzen und ein einfaches Verfahren zur Behandlung dieser Krankheiten bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 und deren pharmazeutisch akzeptable Salze einschließlich aller Stereoisomere:


    wobei:
    R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylfunktion, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylfunktion, eine C3-C8 Cycloalkyl-, C5-C7 Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heteroarylfunktion oder eine Seitenkette natürlicher Aminosäuren und Derivate davon ist,
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Nitro, Cyano oder Halogen,
    A H oder ein Isoster einer Carbonsäure wie die funktionellen Gruppen: CN, SO3H, CONHOH, PO3R5R6, Tetrazole, Amide, Ester, Anhydride, Thiazole und Imidazole ist,
    B eine der folgenden Strukturen ist,


    wobei:
    R5 H, -(CH)n-NH-C5H3N-Y mit n = 2-4 und C5H3N-Y (ein divalenter Pyridylrest) mit Y = H, Br, Cl, I, NO2 oder CN ist,
    R10 H oder eine Acyl- oder Oxycarbonylgruppe oder eine Aminosäuregruppe ist,
    W H oder ein mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboxy substituierter Phenyl- oder Pyridylrest ist,
    W1 H oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylrest ist,
    Z H oder ein mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboxy substituierter Phenyl- oder Pyridylrest ist,
    Z1 H oder ein Alkylrest ist,
    D ein zyklischer C4-C7 Alkyl- oder C4-C7 Alkenylrest oder ein alkylsubstituiertes Derivat davon oder ein zyklischer 4-7-gliedriger Heteroalkyl- oder 4-7 gliedriger Heteroalkenylrest ist,
    X2 O, NR6, N+(R7)2, oder S ist,
    X3 bis X12 unabhängig voneinander CH2, CR8R9, NR6, N+(R7)2, O, S, SO und SO2 sein können, wobei alle Strukturen mit gesättigten als auch ungesättigte Bindungen im Ring eingeschlossen sind,
    R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander aus folgenden funktionellen Gruppen ausgewählt werden: H, oder ein verzweigter oder unverzweigter C1-C9 Alkylrest oder ein verzweigter oder unverzweigter C2-C9 Alkenylrest, ein C3-C8 Cycloalkylrest, ein C5-C7 Cycloalkenylrest, ein Aryl- oder Heteroarylrest, mit den folgenden Maßgaben:
    Formel 2: X6 ist CH wenn A von H verschieden ist,
    Formel 3: X10 ist C wenn A von H verschieden ist,
    Formel 4: X7 ist CH wenn A von H verschieden ist,
    Formel 5: X12 ist C wenn A von H verschieden ist.
  • Vorzugsweise sind:
    • - die Acylgruppen C1-C6-Acylgruppen,
    • - die Alkylgruppen C1-C6-Alkylgruppen,
    • - die Alkoxygruppen C1-C6-Alkoxygruppen,
    • - die Arylreste C5-C12 Arylreste, die gegebenenfalls annelierte Ringe aufweisen,
    • - die Cycloalkylreste (Carbocyclen) C3-C8-Cycloalkylreste,
    • - die Heteroarylreste C4-C11 Arylreste, die gegebenenfalls annelierte Ringe und in mindestens einem Ring 1-4 Heteroatome wie O, N und/oder S aufweisen,
    • - peptidische Reste entsprechende Reste aus 2-50 Aminosäuren,
    • - die heterocyclischen Reste C2-C7-Cycloalkylreste, die 1-4 Heteroatome wie O, N und/oder S aufweisen.
  • Die Bindungen ≙ der Ringe in den Formeln 3 und/oder 5 können Einfach- oder Doppelbindungen sein. Bevorzugt weisen die Ringe unabhängig voneinander keine, eine, zwei oder drei Doppelbindungen auf, die insbesondere alternierend angeordnet sind. Freie Valenzen können mit H-Atomen gesättigt sein.
  • Bei der - vorzugsweise oralen - Verabreichung dieser Verbindungen an einen Säugerorganismus werden z. B. die endogenen (oder zusätzlich exogen verabreichten) insulinotropen Peptide GIP1-42 und GLP-17-36 (o. a. GLP-17-37 oder deren Analoga) durch DP IV- oder DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut und damit die Konzentrationsabnahme dieser Peptidhormone bzw. ihrer Analoga verringert bzw. verzögert. Der Erfindung liegt also der Befund zugrunde, daß eine Reduktion der im Blutkreislauf agierenden DP IV- oder DP IV-ähnlichen enzymatischen Aktivität zur Beeinflussung des Blutzuckerspiegels führt.
  • Die möglichst orale Applikation der erfindungsgemäßen hochaffinen, niedermolekularen Enzyminhibitoren ist eine kostengünstigere Alternative z. B. zu invasiven chirurgischen Techniken bei der Behandlung pathologischer Erscheinungen. Durch chemisches Design von Stabilitäts-, Transport- und Clearance- Eigenschaften kann deren Wirkungsweise modifiziert und auf individuelle Eigenschaften abgestimmt werden.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können, basische Eigenschaften vorausgesetzt, als anorganische oder organische Salze vorliegen.
  • Die Erfindung betrifft somit Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV)- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität und deren Verwendung zur Senkung des Blutzuckerspiegels unter die für Hyperglykämie charakteristische Glukosekonzentration im Serum eines Säuger-Organismus. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Modulation der DP IV- bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität zur Verhinderung oder Milderung pathologischer Stoffwechsel- Anomalien von Säuger-Organismen wie z. B. beeinträchtigte Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Modulation der DP IV- bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität zur Verhinderung oder Milderung neurodegenerativen Erkrankungen und Bluthochdruck. Die Erfindung betrifft bei chronischer Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbesserung der Signalwirkung an den Zellen der Langerhans'schen Inseln und der Insulinsensitivität im peripheren Gewebe in der postprandialen Phase.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur chronischen Behandlung von chronischen Stoffwechselerkrankungen des Menschen; zur chronischen Behandlung von chronischer beeinträchtigter Glukosetoleranz, chronischer Glukosurie, chronischer Hyperlipidämie, chronischen metabolischen Azidosen, chronischer Diabetes mellitus, chronischer diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten chronischen Folgeerkrankungen, chronischen neurodegenerativen Erkrankungen und chronischen Störungen der Signalwirkung an den Zellen der Langerhans'schen Inseln und der chronischen Insulinsensitivität im peripheren Gewebe in der postprandialen Phase von Säugern; zur chronischen Behandlung von chronischer stoffwechselbedingter Hypertonie sowie durch Hypertonie verursachten chronischen cardiovasculären Folgeerkrankungen von Säugern; zur chronischen Therapie von chronischen psychosomatischen, chronischen neuropsychiatrischen und depressiven Erkrankungen, wie chronisches Angstverhalten, chronische Depression, chronische Schlafstörungen, chronische Müdigkeit, chronische Schizophrenie, chronische Epilepsie, chronische Ernährungsstörungen, Krampf und chronischen Schmerzen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, also Medikamente, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren Salze gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Lösungsmitteln enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können z. B. als parenterale oder enterale Formulierungen vorliegen und entsprechende Träger enthalten bzw. sie können als orale Formulierungen vorliegen, die entsprechende zur oralen Verabreichung geeignete Träger enthalten können. Vorzugsweise liegen sie als orale Formulierungen vor.
  • Zusätzlich können die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen oder mehrere hypoglykämisch wirkende Wirkstoffe enthalten, die an sich bekannte Wirkstoffe sein können.
  • Die erfindungsgemäß applizierten Effektoren der DP IV- bzw. DP IV-analoger Enzyme können in pharmazeutisch anwendbaren Formulierungen oder Formulierungskomplexen als Inhibitoren oder in Kombination mit Inhibitoren, Substraten, Pseudosubstraten, Inhibitoren der DP IV-Expression, Bindungsproteinen oder Antikörpern dieser Enzymproteine, die DP IV- bzw. DP IV- analoge Proteinkonzentration im Säügerorganismus reduzieren, zum Einsatz kommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen eine individuell einstellbare Behandlung von Patienten bzw. Krankheiten, wobei insbesondere individuell auftretende Unverträglichkeiten, Allergien und Nebenwirkungen vermieden werden können.
  • Auch weisen die Verbindungen unterschiedliche zeitliche Verläufe der Wirksamkeit auf. Dadurch wird dem behandelnden Arzt, die Möglichkeit in die Hand gegeben, differenziert auf die individuelle Situation eines Patienten zu reagieren: Einerseits kann er die Geschwindigkeit des Eintritts der Wirkung und andererseits die Dauer der Wirkung und insbesondere die Stärke der Wirkung genau einstellen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren stellt insbesondere eine neuartige Herangehensweise zur Senkung erhöhter Blutglukosekonzentration im Serum von Säugern dar. Es ist einfach, kommerziell nutzbar und zur Anwendung bei der Therapie, insbesondere von Erkrankungen, die auf überdurchschnittlichen Blutglukosewerten, neurodegenerativen Erkrankungen oder Bluthochdruck basieren, bei Säugern und insbesondere in der Humanmedizin geeignet.
  • Die Verbindungen werden z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den Wirkstoff in Kombination mit üblichen aus dem Stand der Technik bekannten Trägermaterialien enthalten. Beispielsweise werden sie parenteral (z. B. i. v., in physiologischer Kochsalzlösung) oder enteral (z. B. oral, formuliert mit üblichen Trägermaterialien wie z. B. Glukose) appliziert.
  • In Abhängigkeit von ihrer endogenen Stabilität und ihrer Bioverfügbarkeit müssen pro Tag einfache oder auch mehrfache Gaben der Verbindungen erfolgen, um die erwünschte Normalisierung der Blutglukosewerte zu erreichen. Z. B. kann ein solcher Dosisbereich beim Menschen im Bereich von 0.01 mg bis 250.0 mg pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0.01 bis 100 mg Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht liegen.
  • Es wurde gefunden, daß durch Verabreichung von Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV bzw. DP IV-analoger Enzymaktivitäten im Blut eines Säugers, durch deren damit verbundene, temporäre Aktivitätsreduktion, in kausaler Folge die endogenen (oder, zusätzlich exogen verabreichten) insulinotropen Peptide Gastric Inhibitory Polypeptide 1-42 (GIP1-42) und Glucagon-Like Peptide Amide-17-36 (GLP-17-36) (o. a. GLP-17-37 oder deren Analoga) durch DP IV- und DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut werden und damit die Konzentrationsabnahme dieser Peptidhormone bzw. ihrer Analoga verringert bzw. verzögert werden. Die durch die Wirkung von DP IV-Effektoren erzielte, erhöhte Stabilität der (endogen vorhandenen oder exogen zugeführten) Incretine oder ihrer Analoga, die damit vermehrt für die insulinotrope Stimulierung der Incretin-Rezeptoren der Langerhansschen Zellen im Pankreas zur Verfügung stehen, verändert u. a. die Wirksamkeit von körpereigenem Insulin, was eine Stimulierung des Kohlehydratstoffwechsels des behandelten Organismus nach sich zieht.
  • Als Resultat sinkt der Blutzuckerspiegel unter die für Hyperglykämie charakteristische Glukosekonzentration im Serum des behandelten Organismus. Damit können Stoffwechselanomalien wie beeinträchtigte Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolische Azidosen, Diabetes mellitus, diabetische Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachte Folgeerkrankungen von Säugern, stoffwechselbedingte Hypertonie sowie durch Hypertonie verursachte cardiovasculäre Folgeerkrankungen von Säugern, Haut- oder Schleimhauterkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Bluthochdruck und Entzündungen und psychosomatische, neuropsychiatrische und depressive Erkrankungen, wie Angstverhalten, Depression, Schlafstörungen, chronische Müdigkeit, Schizophrenie, Epilepsie, Ernährungsstörungen, Krampf und chronische Schmerzen verhindert bzw. gemildert werden.
  • Zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung verschiedener Antidiabetika werden häufig Kombinationen verschiedener oral wirksamer Antidiabetika eingesetzt. Da sich die antihyperglykämische Wirkung der efindungsgemäßen Verbindungen unabhängig von anderen bekannten oral applizierbaren Antidiabetika entfaltet, eignen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe analog in entsprechender galenischer Form, zur Erzielung des gewünschten normoglykämischen Effektes, zum Einsatz bei Kombinationstherapien.
  • Somit können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Suppositorien, Granulate, Aerosole, Sirupe, flüssige, feste und cremeartige Emulsionen und Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter, untoxischer, pharmazeutisch geeigneter Träger- und Zusatzstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen jeweils vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0.1 bis 80, vorzugsweise von 1 bis 50 Masseprozent der Gesamtmischung vor, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die gute Resorption der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen durch Schleimhäute des gastrointestinalen Traktes ermöglicht die Anwendung von vielen galenischen Zubereitungen:
    Die Substanzen können als Medikament in Form von Dragees, Kapseln, Beißkapseln, Tabletten, Tropfen, Sirup, aber auch als Zäpfchen oder als Nasensprays angewendet werden.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Strecken des Wirkstoffs mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgatoren und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall des Einsatzes von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, untoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Rapsöl, Erdnußöl, Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyetylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen- Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) und gegebenenfalls Aromastoffe.
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise enteral oder parenteral, insbesondere oral. Im Falle der enteralen Anwendung können Tabletten außer den genannten Trägerstoffen weitere Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagsstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen zusätzlich mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Bei einer parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 2,0 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erreichung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei enteraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres oder Patienten bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen. Beispiele für pharmazeutische Formulierungen 1. Kapseln mit 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro Kapsel:
    Für ca. 10 000 Kapseln wird eine Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt:
    Erfindungsgemäße Verbindung 1,0 kg
    Glycerin 0,5 kg
    Polyethylenglykol 3,0 kg
    Wasser 0,5 kg
    5,0 kg
    Die Lösung wird nach an sich bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Die Kapseln sind zum Zerbeißen oder zum Schlucken geeignet.2. Tabletten bzw. lackierte Tabletten oder Dragees mit 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung:
    Die folgenden Mengen beziehen sich auf Herstellung von 100 000 Tabletten:
    Erfindungsgemäße Verbindung, fein vermahlen 10,00 kg
    Glukose 4,35 kg
    Milchzucker 4,35 kg
    Stärke 4,50 kg
    Zellulose, fein vermahlen 4,50 kg
  • Obige Bestandteile werden gemischt und anschließend mit einer Lösung, hergestellt aus
    Polyvinylpyrrolidon 2,0 kg
    Polysorbat 0,1 kg
    und Wasser ca. 5,0 kg
    versehen und in an sich bekannter Weise granuliert, indem die feuchte Masse geraspelt und nach Zugabe von 0,2 kg Magnesiumstearat getrocknet wird. Die fertige Tablettenmischung von 30,0 kg wird zu gewölbten Tabletten von 300 mg Gewicht verarbeitet. Die Tabletten können nach an sich bekannter Weise lackiert oder dragiert werden.

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 und deren pharmazeutisch akzeptable Salze einschließlich aller Stereoisomere:


wobei:
R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylfunktion, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylfunktion, eine C3-C8 Cycloalkyl-, C5-C7 Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heteroarylfunktion oder eine Seitenkette natürlicher Aminosäuren und Derivate davon ist,
R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Nitro, Cyano oder Halogen,
A H oder ein Isoster einer Carbonsäure wie die funktionellen Gruppen: CN, SO3H, CONHOH, PO3R5R6, Tetrazole, Amide, Ester, Anhydride, Thiazole und Imidazole ist,
B eine der folgenden Strukturen ist,


wobei:
R5 H, -(CH)n-NH-C5H3N-Y mit n = 2-4 und C5H3N-Y (ein divalenter Pyridylrest) mit Y = H, Br, Cl, I, NO2 oder CN ist,
R10 H oder eine Acyl- oder Oxycarbonylgruppe oder eine Aminosäuregruppe ist,
W H oder ein mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboxy substituierter Phenyl- oder Pyridylrest ist,
W1 H oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylrest ist,
Z H oder ein mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboxy substituierter Phenyl- oder Pyridylrest ist,
Z1 H oder ein Alkylrest ist,
D ein zyklischer C4-C7 Alkyl- oder C4-C7 Alkenylrest oder ein alkylsubstituiertes Derivat davon oder ein zyklischer 4-7- gliedriger Heteroalkyl- oder 4-7 gliedriger Heteroalkenylrest ist,
X2 O, NR6, N+(R7)2, oder S ist,
X3 bis X12 unabhängig voneinander CH2, CR8R9, NR6, N+(R7)2, O, S, SO und SO2 sein können, wobei alle Strukturen mit gesättigten als auch ungesättigte Bindungen im Ring eingeschlossen sind,
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander aus folgenden funktionellen Gruppen ausgewählt werden: H, oder ein verzweigter oder unverzweigter C1-C9 Alkylrest oder ein verzweigter oder unverzweigter C2-C9 Alkenylrest, ein C3-C8 Cycloalkylrest, ein C5-C7 Cycloalkenylrest, ein Aryl- oder Heteroarylrest,
mit den folgenden Maßgaben:
Formel 2: X6 ist CH wenn A von H verschieden ist,
Formel 3: X10 ist C wenn A von H verschieden ist,
Formel 4: X7 ist CH wenn A von H verschieden ist,
Formel 5: X12 ist C wenn A von H verschieden ist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen, enteralen oder oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Trägern oder Hilfsstoffen enthält.
3. Verwendung von Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur in vivo-Inhibierung von DP IV oder/und DP IV ähnlichen Enzymen.
4. Verwendung von Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Behandlung von Erkrankungen von Säugern, die durch Modulation der DP IV-Aktivität eines Säugers behandelt werden können.
5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen des Menschen.
6. Verwendung nach Anspruch 5 zur Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern.
7. Verwendung nach Anspruch 5 zur Behandlung von stoffwechselbedingter Hypertonie sowie durch Hypertonie verursachten cardiovasculären Folgeerkrankungen von Säugern.
8. Verwendung nach Anspruch 5 zur Behandlung von stoffwechselbedingter Hypertonie sowie durch Hypertonie verursachten cardiovasculären Folgeerkrankungen von Säugern.
9. Verwendung nach Anspruch 5 zur Prophylaxe oder Therapie von Haut- oder Schleimhauterkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Entzündungen.
10. Verwendung nach Anspruch 5 zur Therapie von psychosomatischen, neuropsychiatrischen und depressiven Erkrankungen, wie Angstverhalten, Depression, Schlafstörungen, chronische Müdigkeit, Schizophrenie, Epilepsie, Ernährungsstörungen, Krampf und chronischen Schmerzen.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 5-10, wobei die Verbindungen in Prodrugform vorliegen.
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