PL190185B1 - Kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL190185B1 PL190185B1 PL97336980A PL33698097A PL190185B1 PL 190185 B1 PL190185 B1 PL 190185B1 PL 97336980 A PL97336980 A PL 97336980A PL 33698097 A PL33698097 A PL 33698097A PL 190185 B1 PL190185 B1 PL 190185B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- amount
- solution
- total
- total solution
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 235
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims abstract description 25
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 189
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 145
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 136
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 136
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 87
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 87
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 83
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 83
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 83
- -1 N-methyl-N - ((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 60
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 29
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 28
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 28
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 1,6-diphenylhexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 11
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 4
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 4
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 169
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 claims 2
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 claims 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 2
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 claims 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVGPMIRVCZNXMD-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCCCCC1=CC=CC=C1 DVGPMIRVCZNXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims 1
- 244000309464 bull Species 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[[(2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]butyl]amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H](CC=1C=CC(OCC(=O)N2CCOCC2)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 71
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 71
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 71
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 34
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXINIXQKBCSKKR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylhexylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCCC)C1=CC=CC=C1 BXINIXQKBCSKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLCIQYMXBLPVNC-UHFFFAOYSA-N 1,6-diphenylhexan-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(N)CCCC1=CC=CC=C1 QLCIQYMXBLPVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQOJWIZASVGLOS-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(=O)C(N)(CCCCCc1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound CC(C)CC(=O)C(N)(CCCCCc1ccccc1)c1ccccc1 PQOJWIZASVGLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHOHTDZCDNDSQ-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(=O)C(CCCCCC1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)N Chemical compound CCC(C)C(=O)C(CCCCCC1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)N NIHOHTDZCDNDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009740 moulding (composite fabrication) Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze stanowi roztwór zawierajacy (a) zwiazek inhibitujacy proteaze HIV o wzorze (II) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ewentualnie w polaczeniu z innym zwiazkiem inhibitujacym proteaze HIV lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sola, w calkowitej ilosci od 1% do 50% wagowych masy calego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tluszczowy wybrany sposród grupy obejmujacej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C 1 2 do C 1 8 kwasy karboksylowe, które sa plynne w temperaturze pokojowej, w ilosci od 30% do 99% wagowych masy calego roztworu lub (ii) mieszanine (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tluszczowego wybranego sposród grupy obejmuja- cej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C 1 2 do C 1 8 kwasy karboksylowe, które sa plynne w temperaturze pokojowej, w ilosci od 30% do 9 9% wagowych masy calego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilosci od 0% do 15% wagowych masy calego roztworu oraz PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja Crrmazeutyczna, charakteryzująca się tym, że stanowi roztwór zawierający (a) związek inhibieuaązy proteazę HIV o wzorze
190 185 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ewentualnie w połączeniu z innym związkiem inhibitującym proteazę HIV lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, w całkowitej ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 99% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 99% wagowych masy całego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu oraz (c) farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny w ilości od 0% do 40% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja stanowi roztwór kapsułkowany w twardej żelatynowej kapsułce lub miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułce.
Korzystnie, jako farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik kompozycja zawiera (1) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone Ci2 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 40% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanol lub glikol propylenowy w ilości od 1% do 15% wagowych masy całego roztworu lub mieszaninę etanolu i glikolu propylenowego w ilości od 1% do 15% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, jako farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik kompozycja zawiera (1) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 40% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanol w ilości od 10% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikol propylenowy w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu lub mieszaninę etanolu i glikolu propylenowego w ilości od 5% do 15% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, jako farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik kompozycja zawiera (1) kwas oleinowy w ilości od 40% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanol w ilości od 10% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikol propylenowy w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu lub mieszaninę etanolu i glikolu propylenowego w ilości od 10% do 15% wagowych masy całego roztworu.
W innym korzystnym wykonaniu, jako związek inhibitujący proteazę HIV kompozycja według wynalazku zawiera (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metyko)amnKo)kaibonylo)wHllnylo)anuno)-2-(N-((5-ttazoino)met0ksykarbonylo)amino)-l,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie, jako związek inhibitujący proteazę HIV kompozycja zawiera związek wybrany spośród grupy obejmującej
N-(2(R)-hydroksy-1 (Sj-indanyloj^R^fenylometylo-^Sj-hydroksy-S-ll ((4((3-pirydylometylo)-2(S)-Ń((t-butylokarboksyamido)-piperazynylo))-pentanoamid (indynawir);
N-tert(butylo-dekahydro-2-(2(R)-hydroksy-4(fenylo-3(S)-))N-(2-chinolilokar·bonylo)-L(asparaginylo)amino)butylo)-(4aS,8aS)-izochinolmo-3(S)(karboksyamid (sakwinawir);
190 185
w którym R1 oznacza benzyl, R2 oznacza benzyl lub Cp-Có alkil, R3 oznacza C1-C6 alkil i R5 oznacza
lub farmaceutycznie dopuszczalną sól dowolnego z powyższych związków.
Korzystnie, jako związek inhibitujący proteazę HIV kompozycja zawiera ritonawir lub połączenie ritonawiru i innego związku inhibitującego proteazę HIV.
W innym wariancie wynalazku, jako kombinację związków inhibitujących proteazę HIV kompozycja zawiera:
ritonawir i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3 -metylobutanoilo)amino-1,6-difenyloheksan; ritonawir i indynawir;
ritonawir i sakwinawir;
ritonawir i nelfmawir lub ritonawir i VX-478.
Korzystnie, jako związek inhibitujący proteazę HIV kompozycja zawiera ritonawir lub połączenie ritonawiru i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)aimino-3-hydroks>y-5-(2S-(1 -tetrahydropirymid-2-onylo)-3 -metylobutanoilojamino- 1,6-difenyloheksanu.
W kolejnym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku kompozycja zawiera (a) ritonawir w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 40% do 99% wagowych masy całego roztworu lub
190 185 (ii) mieszaninę (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 40% do 99% wagowych masy całego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny w ilości od 0% do 20% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja ta stanowi roztwór kapsułkowany w miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułce (SEC).
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) ritonawir w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone Ci2 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilości od 6% do 12% wagowych masy całego roztworu i (c) farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja ta stanowi roztwór kapsułkowany w miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułce (SEC).
W kolejnym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, kompozycja zawiera (a) ritonawir w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający (i) kwas oleinowy w ilości od 30% do 99% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 99% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 0% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikolu propylenowego w ilości od 0% do 10% wagowych masy całego roztworu lub ich mieszaniny w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy (polioksyetylenoglicerolotrirycynoolemian 35) w ilości od 0% do 20% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) ritonawir w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający (i) kwas oleinowy w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 10% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikolu propylenowego w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu lub ich mieszaniny w ilości od 10% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja stanowi roztwór kapsułkowany w miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułce (SEC).
190 185
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) ritonawir w ilości około 20% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie' dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 62% do 64% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 10% do około 12% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 6% wagowych masy całego roztworu. Korzystnie, kompozycja zawiera (a) ritonawir w ilości około 20% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 65% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 5% wagowych w przeliczeniu na całą masę roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) ritonawir w ilości około 20% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 60% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
W jeszcze innym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i innego inhibitora proteazy HIV w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone Ci2 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 98% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone Ci2 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 98% wagowych masy całego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny w ilości od 0% do 20% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5%o do 25% wagowych masy całego roztworu i innego inhibitora proteazy HIV w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis k^asy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilości od 6% do 12% wagowych masy całego roztworu i (c) farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu.
190 185
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i innego inhibitora proteazy HIV w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) Crrmrzeutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający (i) kwas oleinowy w ilości od 30% do 98% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 98% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 0% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikolu propylenowego w ilości od 0% do 10% wagowych masy całego roztworu lub ich mieszaniny w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości od 0% do 20% wagowych masy całego roztworu.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu i innego inhibitora proteazy HIV w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający (i) kwas oleinowy w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 10% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikolu propylenowego w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu lub ich mieszaniny w ilości od 10% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-Zimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropiryIyiZ-2-onylo)-3-metylobutanoilo)-amino-l,6-Zifenyloheksanu w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 88% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
W kolejnym korzystnym wykonaniu wynalazku, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimeZylofenoksyacetylo)ammo-3-hyZroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)-amino-l,6-Zifenyloheksrnu w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 40% do 65% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 5% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-Zimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-eetrrhydropirymiZ-2-onylo)-3-metylobutanoilo)-amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 30% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 45% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i
190 185 (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dime'tylofenoksyacctylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l^teti^ahydiOpirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)-amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 50% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)-amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 5% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 60% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera mieszaninę ritonawiru i (2S,3S,55)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l ,6-difenyloheksanu, przy czym stosunek (wagowo) ritonawiru do (2S,3S,55)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro>pirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu wynosi od 1:16 do 5:1.
W innym wariancie wynalazku kompozycja zawiera mieszaninę ritonawiru i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l/)^dfee^nyloheksanu, przy czym stosunek (wagowo) ritonawiru do (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydrOpirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu wynosi od 1:8 do 3:1.
W kolejnym korzystnym przykładzie wynalazku kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i innego związku inhibitującego protezę HIV w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę kwasu oleinowego w ilości od 30% do 88% wagowych masy całego roztworu i glikolu propylenowego w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 40% do 65% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości od 6% do 8% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
190 185
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i (2S.3S,5S)-2-(2,6-dimetclofepokscacetclo)arpίno-3-hydroksc-5-(2S-(l-l^rtIrhydlΌppylPid-2-onylo)-3-nretylobutanoikr)anpno-l,6-difencdoheksapu w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 88% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej ryecpowc w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
W innym korzystnym wariancie wynalazku kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dlp^utc'loaepokscrcetclo)anPΠO-3-hcdooksy-5-(2S-(l-tetrahydoopircppd-2-onylo)-3-metylobutanoilo)anpno-l,6-diaupyloheksrpu w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 40% do 65% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości od 6% do 8% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksclowanc 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 6,0% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dliPetclofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy~5-(2S-(l-trtIalhydrc>pirc'ppd-2-onylo)-3-metylobutanollo)amino-l,6-diaepylohuksapu w ilości około 24% wagowych w przeliczeniu pa całą masę roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej' rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera roztwór (a) mieszaniny ritonawiru w ilości około 5% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimutyloaunokscaeutylo)rmino-3-hydroksy-5-(2S-(l-trtrrhcdroppcmid-2-oπylo)-3-metylobutanoikr)anpno-l,6-difuπyloheksaptl w ilości około 25% wagowych masy całego roztworu i (b) polioksylowαpugo 35 oleju rycynowego w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu, w aaomaeeutcczniu dopuszczalnym organicznym rozpuszczalniku zawierającym mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 8% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetyloaenoksyαcetylo)-rmino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrrhcdropiOCmid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-diaenyloheksanu w ilości około 24% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 50,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej’ rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 8,25% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetyloaepoksyacetylo)amino-3-hcdroksy-5-(2S-(l-trtrahcdroplrcppd-2-onyIo)-3-muty]obutanoilo)anpno-ł,6-diaupyloheksanu w ilości około 22% wagowych masy całego roztworu,
190 185 (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,25% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 5% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)(2((2,6(dimetylofenoksyacetylo)-ammo-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)(3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 30% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 47,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)(2-(2,6(dimetγlotenoksyacetylo)amino-3(hydroksy-5-(2S-(l-tetr^ahγdrO( pirymid-2-onylo)-3(metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik obejmujący mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 13% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)(2((2,6(dimetylofenoksyacetylo)-ammo-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydrΌ( pirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6(difenyloheksanu w ilości około 17% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawierający mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
W kolejnym korzystnym wariancie wynalazku, kompozycja zawiera mieszaninę ritonawiru i (2S,3S,5S)-2((2,6-dimetylofenoksyacetylo);^mino-3-hydroksy-5“('2S—'l-tetrahydropi( rymld(2-onylo)-3-n^etylobutanoilo)amino-l,6-dlfenyloheksanu, przy czym stosunek (wagowo) ritonawiru do ^S^S^S^-^^-dimetylofenoksyacetylojamino^-hydroksy-S-^S-Ol-tetrahydropirynmdU-onylojU-met.ylobutanoilojammo-l/Ydifenyloheksanu wynosi od 1:16 do 5:1.
W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku kompozycja zawiera mieszaninę ritonawiru i (2S,3S,5S)(2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirym.id-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6(difenyloheksanu, przy czym stosunek (wagowo) ritonawiru do (2S,3S,5S)-2-·(2,6(Cłim.etylofenoksyacetylo)ammo-3-hydroksy-5-(2S-(l(tetrahydropirymd-d-onyloj-d-metylobutanoilojauino-hó-difenyloheksanu wynosi od 1:8 do 3:1.
Kompozycja w roztworze według wynalazku, w celu zapewnienia chemicznej trwałości, może także zawierać antyutleniacz (np. kwas askorbinowy, BHA (butylowany hydroksyanizol), BHT (butylowany hydroksytoluen), witaminę E, bursztynian witaminy E PEG 1000 itp.).
Kompozycje według wynalazku (roztwór lub kapsułkowany roztwór) stwarzają lepszą biodostępność dla inhibitorów proteaz HIV przy podawaniu doustnym. W szczególności, kompozycje według wynalazku (roztwór lub kapsułkowany roztwór) dają lepszą biodostępność przy podawaniu doustnym dla związku IH, w porównaniu do nie będącego w postaci preparatu związku III (zasada) lub nie będącego w postaci preparatu związku HI (sól addycyjna z kwasem).
190 185
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny długołańcuchowy kwas tłuszczowy odnosi się do nasyconych, mono-nienasyconych lub di-nienasyconych C12 do Ci8 kwasów karboksylowych, które są płynne w temperaturze pokojowej. Korzystnymi długołańcuchowymi kwasami są mono-nienasycone C16-C20 kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej. Najkorzystniejszym długołańcuchowym kwasem tłuszczowym jest kwas oleinowy.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny alkohol” odnosi się do alkoholi będących cieczami w temperaturze zbliżonej do pokojowej, w przybliżeniu 20°C, jak np. etanol, glikol propylenowy, 2-(2-etoksyetoksy)etanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ 07675), alkohol benzylowy, glicerol, poli(glikol etylenowy) 200, poli(glikol etylenowy) 300, poli(glikol etylenowy) 400 itp. Korzystnym farmaceutycznie dopuszczalnym alkoholem jest etanol lub glikol propylenowy lub ich mieszanina.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny” odnosi się do farmaceutycznie dopuszczalnego niejonowego środka powierzchniowo-czynnego np. polioksyetylenowych pochodnych oleju rycynowego (np. trirycynooleinian polioksyetylenogliceryny lub polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor®EL, BASF Corp.) lub oksystearynian polioksyetylenogliceryny (CremophoreRH 40 (polietylenoglikol 40 - uwodorniony olej rycynowy)) lub Cremophor RH 60 (polietylenoglikol 60 - uwodorniony olej rycynowy), BASF Corp. itp.) lub kopolimery blokowe tlenku etylenu i tlenku propylenu, znane także jako kopolimery blokowe polioksyetyleno-polioksypropylenowe lub glikol polioksyetylenopolipropylenowy, taki jak Poloksamer® 124, Poloksamer®188, Poloksamer®237, Poloksamer®388, Poloksamer®407 itp., (BASF Wyandotte Corp.) lub ester kwasu monotłuszczowego polioksyetyleno (20) sorbitolu (np. monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitolu (Tween® 80), monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitolu (Tween® 60) , monopalmitynian polioksyetyleno (20) sorbitolu (Tween®40), monolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitolu (Twce^® 20) itp.) lub ester kwasu tłuszczowego sorbitolu (w tym laurynian sorbitolu, oleinian sorbitolu, palmitynian sorbitolu, stearynian sorbitolu itp.). Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem powierzchniowoczynnym jest polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor®EL, BASF Corp.), monolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitolu (Tween®20) , monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitolu (Tween®80) lub ester kwasu tłuszczowego sorbitolu, np. oleinian sorbitolu. Najkorzystniejszym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem powierzchniowoczynnym jest polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor®EL, BASF Corp.).
Związki o wzorze I, II i IV zawierają dwa lub więcej asymetrycznych atomów węgla i mogą zatem występować jako czyste diastereomery, mieszaniny diastereomerów, diastereomeryczne racematy lub mieszaniny diastereomerycznych racematów. Zgodnie z intencją, niniejszy wynalazek obejmuje w swym zakresie wszystkie formy izomeryczne. Stosowane tu terminy konfiguracja „R” i „S” zdefiniowano w IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
Korzystnie, izomerem związku o wzorze II jest (2S,3S,5S)-5-(N(N-((N-Metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)-amino)karbonylo)walinylo)amino)-2-(N-((S-tiazolilo)metoksykarbonylo)iamino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (związek III). Korzystnie izomerem związku o wzorze IV jest (2S,35,55)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-[2S-(1 -tetrahyclropirym ici-2-onylo)-3 --^^etylobulano ilo] ami no-1,6-difenyloheksan (związek V).
Stosowany tu termin „niższy alkil” odnosi się do prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników alkilowych zawierających od 1 do 6 atomów węgla, ale nie ogranicza się do metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, n-butylu, izo-butylu, sec-butylu, n-pentylu, 1-metylobutylu, 2,2-dimetylobutylu, 2-metylopentylu, 2,2-dimetylopropylu, n-heksylu itp.
Związki inhibitujące proteazę HIV można stosować w formie soli pochodzących z nieorganicznych lub organicznych kwasów. Te sole obejmują, lecz nie ograniczają się do następujących: octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, bisiarczan, maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, cyklopentanopropionian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, glukoheptanonian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanonian, heksanonian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian (izotionian), mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, pamoinian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian i undekanonian. Zasadowe grupy
190 185 zawierające atom azotu można także czwartorzędować stosując takie środki jak halogenki niższego alkilu takie jak chlorek, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; dialkilosiarczany jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, długołańcuchowe halogenki takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aryloalklilu jak bromki benzylu i fenetylu i inne. Otrzymuje się w ten sposób rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub oleju produkty.
Przykłady kwasów, które można stosować do utworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami obejmują. takie kwasy nieorganiczne jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy i takie organiczne kwasy jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Inne sole obejmują sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych takimi jak sód, potas, wapń lub magnez lub z organicznymi zasadami.
Skład i sposób wytwarzania miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułki jako takiej są dobrze znane w dziedzinie. Miękka elastyczna żelatynowa kapsułka typowo zawiera od około 30% do około 50% wagowych żelatyny NF, od około 10% do około 40% wagowych plastyfikatora lub mieszanki plastyfikatorów i od około 25% do około 40% wagowych wody. Plastyfikatorami przydatnymi do przygotowania miękkich elastycznych żelatynowych kapsułek są gliceryna, sorbit lub pochodne sorbitu (np. specjalny sorbit itp.) lub glikol propylenowy itp.; lub ich kombinacje.
Miękka elastyczna żelatynowa kapsułka może także zawierać dodatki takie jak środki konserwujące, substancje zmiękczające, pigmenty, barwniki lub środki smakowe itp.
Można stosować różne metody w celu wytwarzania i wypełniania miękkich elastycznych żelatynowych kapsułek, np. metodę kapsułkowania bez spoiny, metodę obrotową (opracowaną metodą Scherer'a) lub sposób z zastosowaniem maszyny Liner lub Accogel itp. Do wytwarzania kapsułek można także stosować różne maszyny wytwórcze.
Typowo, miękką elastyczną żelatynową kapsułkę wytwarza się przez (1) przygotowanie żelowej masy, (2) kapsulkowanie wypełniającej substancji (formowanie, wypełnianie i uszczelnianie kapsułki) i (3) wysuszenie miękkiego żelu.'
Podczas wytwarzania żelowej masy, składniki wprowadzane do żelowej masy (typowo żelatyna, woda i plastyfikator) miesza się z wytworzeniem jednorodnej spulchnionej masy. Po zmieszaniu, spulchniona masa żelowa jest stapiana, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem i przenoszona do ogrzewanych odbieralników. Do stopionej żelowej masy można dodawać barwniki lub inne dodatki, które następnie miesza się do jednorodnej postaci.
Według jednej metody stosuje się następnie urządzenie do kapsułkowania z obrotową matrycą w celu kapsułkowania ciekłego wypełnienia. Na ogół, w tej metodzie, dwie taśmy żelowe wprowadza się pomiędzy dwie obracające się matryce. Matryce mają sparowane zagłębienia, które tworzą kształt miękkiego żelu i mają mechanizm uszczelniający. Z chwilą gdy dwa połówkowe zagłębienia matrycy ustawią się w linii, wypełniająca substancja jest wstrzykiwana poprzez ostrze do kapsułkowania pomiędzy taśmy żelowe. Miękki żel zostaje uformowany i uszczelniony pod wpływem ciśnienia pomiędzy matrycami i ciepła z ostrza do kapsułkowania.
Na koniec, wprowadzone miękkie żele osusza się. W jednej metodzie wprowadzone miękkie żele umieszcza się najpierw w suszarce obrotowej stosując niską wilgotność i przepuszczając powietrze z otoczenia. Końcowy etap procesu suszenia obejmuje wyjęcie wypełnionych miękkich żeli od suszarki obrotowej i umieszczenie ich jednowarstwowo na płytkich tacach do suszenia, nad którymi cyrkuluje powietrze o niskiej wilgotności poniżej 50% wilgotności względnej. Proces suszenie zatrzymuje się metodą przeniesienie miękkich żeli na głębokie tace podtrzymujące.
Korzystne miękkie elastyczne żelatynowe kapsułki są produkowane przez firmę R.P. Scherer Corp.
Twarde żelatynowe kapsułki można zakupić w firmie Capsugel, Greenwood, SC i u innych dostawców. Kapsułki wypełnia się ręcznie lub w maszynie do kapsułkowania. Docelowe wypełnienie objętość/masę zależy od mocy wypełniającego roztworu w połączeniu z pożądaną mocą dawkowania.
190 185
Ogólnie, kompozycje według wynalazku można wytwarzać w następujący sposób. Farmaceutycznie dopuszczalny długołrńzuzhowy kwas tłuszczowy i farmaceutycznie dopuszczalny alkohol miesza się w temperaturze pokojowej, wraz z antyutleniaczem. Dodaje się inhibitor proteazy HIV lub mieszaninę inhibitorów proteazy HIV i miesza się aż do rozpuszczenia. Farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny dodaje się mieszając. Odpowiednią objętość uzyskanej mieszaniny potrzebną do uzyskania pożądanej dawki związku (związków) inhibieujacego protezę HIV wprowadza się żelatynowych kapsułek lub miękkich elastycznych żelatynowych kapsułek.
Przykład 1 (nie będąca w postaci preparatu kapsułka)
Związek EU (wolna zasada) w ilości równoważnej dawce 5 mg/kg umieszczono w twardych żelatynowych kapsułkach (szare, rozmiar 0). Kapsułki podano psom będącym na czczo z 10 ml wody.
Przykład 2 (kapsułka)
Związek HI (wolna zasada) w ilości równoważnej dawce 5 mg/kg umieszczono w twardych żelatynowych kapsułkach (szare, rozmiar 0). Kapsułki podano nie będącym na czczo psom z dziesięcioma mililitrami wody.
Przykład 3 (kapsułka)
Bis-tosylan związku III w dawce równoważnej 5 mg/kg związku HI (równoważnik zasady) wprowadzono do twardych żelatynowych kapsułek (szare, rozmiar 0). Kapsułki podano karmionym psom z dziesięcioma mililitrami wody.
Przykład 4 (kapsułka)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 20 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 69,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Przykład 5 (kapsułka)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 20 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Tween® 80 (NF) | 5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 64,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Przykład 6 (kapsułka)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 20 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Tween® 20 (NF) | 5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 64,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
190 185
Przykład 7 (kapsułka lub SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 20 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 64,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NP | 0,01 |
Zbiornik mieszalniczy przedmuchano azotem. Kwas oleinowy (649,9 g) i etanol (100 g) zmieszano w zbiorniku. Roztwór ogrzano do temperatury około 33°C (28-37°C) i utrzymywano w tej temperaturze. Butylowany hydroksytoluen (0,1 g) wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Ritonawir (200 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Polioksylowany 35 olej rycynowy (50 g) dodano do zbiornika i mieszano. Ogrzewanie przerwano i roztwór pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia (20-30°C). Uzyskanym roztworem wypełniono miękkie elastyczne kapsułki (0,5 g roztworu/SEC) aby uzyskać dawkę 100 mg ritonawiru/SEC lub 1,0 g roztworu/SEC aby uzyskać dawkę 200 mg ritonawir/SEC.
Przykład 8 (kapsułka)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 20 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 4,5 |
| Monooleinian sorbitolu | 0,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 64,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Przykład 9 (kapsułka lub SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 20 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 59,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Zbiornik mieszalniczy przedmuchano azotem. Kwas oleinowy (599,9 g) i etanol (100 g) zmieszano w zbiorniku. Roztwór ogrzano do temperatury około 33°C (28-37°C) i utrzymywano w tej temperaturze. Butylowany hydroksytoluen (0,1 g) wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Ritonawir (200 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Polioksylowany 35 olej rycynowy (100 g) dodano do zbiornika i mieszano. Ogrzewanie przerwano i roztwór pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia (20-30°C). Uzyskanym roztworem napełniono miękkie elastyczne kapsułki (0,5 g roztworu/SEC) aby uzyskać dawkę 100 mg ritonawir/SEC lub 1,0 g roztworu/SEC aby uzyskać dawkę 200 mg ritonawir/SEC.
190 185
Przykład 10 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 20 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 12 |
| Polloksclowapc 35 olej rycynowy (Cl'umophor® EL) | 6 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 61,95 |
| Butylowmy hcdroksytoluen (BHT), NF | 0,05 |
Zbiornik mieszrłniezc przedmuchano azotem. Odważono etanol (118 g) i zbiornik wypełniono azotem. Etanol (2 g) i butylowany hydroks^lum (0,5 g) wprowadzono do drugiego zbiornika mirszrlniczrgo i zmieszano pod warstwą azotu aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny. W głównym zbiorniku mieszalpiczcm ustalono temperaturę 28°C (zakres 23-33°C). Kwas oleinowy (614,5 g) wprowadzono do głównego zbiornika mieszrlpiezrgo i rozpoczęto mieszanie. Ritonawir (200 g) wprowadzono mieszając do głównego zbiornika mirszalniezugo i mieszano aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Etanol i mieszaninę etanol/butylowmy hydroksy^um wprowadzono do głównego zbiornika mirszalniczrgo i mieszano aż do sklarowania. Polioksclowanc 35 olej rycynowy (60 g) wprowadzono do głównego zbiornika mieszrlpiczrgo. Kwas oleinowy (5 g) wprowadzono do głównego zbiornika mirszalniezugo i mieszano aż do sklarowania. Otrzymany roztwór odprowadzono przez filtr o wielkości oka sita 70 lub drobniejszy i przechowywano w temperaturze 2-8°C w atmosferze azotu przed kapsułkowapiem. Otrzymany roztwór wprowadzono do miękkich elastycznych kapsułek (1000 mg roztworu/SEC) aby uzyskać dawkę 200 mg ritonawir/SEC lub (500 mg roztworu/SEC) aby uzyskać dawkę 100 mg ritonawir/SEC.
Przykład 11 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Związek V (wolna zasada) | 30 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksclowapc 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 49,99 |
| Butylowany hcdooksytoluun (BHT), NF | 0,01 |
Zbiornik mirszrłnizzy przedmuchano azotem. Kwas oleinowy (499,9 g) i etanol (100 g) mieszano w zbiorniku. Butylowany hcdroksctolurp (0,1 g) wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Związek V (300 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Polioksylowany 35 olej occcnowc (100 g) dodano do zbiornika i mieszano. Otrzymany roztwór wprowadzono do miękkich elastycznych kapsułek (0,333 g roztworu/SEC) aby uzyskać dawkę 100 mg związku V/SEC lub 0,667 g roztworu/SEC aby uzyskać dawkę 200 mg związku V/SEC.
Przykład 12 (kapsułka)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 9 |
| Związek V (wolna zasada) | 27 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polloksclowrpc 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 43,99 |
| Butylowmy hcdooksctoluun (BHT), NF | 0,01 |
190 185
Pszykład 13 (kzasułk4)
| SkS4anik | % mzgome |
| Riton4mis (molnz z4lza4) | 7.5 |
| Zmiązek V (molnz z4lzd4) | 30 |
| Etznol (USP. 200 psoof) | 10 |
| Polioklelomzne 35 olej sycynomy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kmn oleinomy. 6321. NF | 42.49 |
| Butylommy hedrokletoluen (BHT). NF | 0.01 |
Pszykład 14
| SkSzdnik | % mzgome |
| Ritonzmis (molnz zz^z) | 17.5 |
| Zmiązek V (molnz znzaz) | 17.5 |
| Etznol (USP. 200 psoof) | 10 |
| Polloklelom4ne 35 olej πecenomy (Csemophor® EL) | 10 |
| Kmzs oleinomy. 6321. NF | 44.99 |
| Butylommy hedroklytolunn (BHT). NF | 0.01 |
Pszykład 15 (kzplułk4)
| Skł4dnok | % mzgome |
| Ritonzmis (molnz z4lzdz) | 14 |
| Zmiązek V (molnz zzl4dz) | 28 |
| Etznol (USP. 200 psoof) | 10 |
| Polloklelomzne 35 olej sycy^my (Cremophor® EL) | 10 |
| Kmzs oleinomy. 6321. NF | 37.99 |
| Butylomzny hedroklytolunn (BHT). NF | 0.01 |
Pszykład 16 (k4plułkz)
| Sklzanik | % mzgome |
| R^^mis (molnz Z4l4d4) | 9 |
| Zmiązek V (molnz zz^z) | 27 |
| Etznol (USP. 200 psoof) | 5 |
| Polloklelomzne 35 olej l^cynom^ (Cremophor® EL) | 10 |
| Kmzs oleinomy. 6321. NF | 48.99 |
| Butylommy hedsoklytolunn (BHT). NF | 0.01 |
190 185
Przykład 17 (kapsułka)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 7,5 |
| Związek V (wolna zasada) | 30 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 5 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 47,49 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Przykład 18 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 5 |
| Związek V (wolna zasada) | 30 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 44,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Zbiornik mieszalniczy przedmuchano azotem. Kwas oleinowy (449,9 g) i etanol (100 g) zmieszano w zbiorniku. Butylowany hydroksytoluen (0,1 g) wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Ritonawir (50 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Związek V (300 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Polioksylowany 35 olej rycynowy (100 g) dodano do zbiornika i mieszano. Otrzymany roztwór przechowywano w temperaturze 2-8°C przed wprowadzaniem do miękkich elastycznych kapsułek.
Przykład 19A(SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 15 |
| Związek V (wolna zasada) | 15 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 49,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Zbiornik mieszalniczy przedmuchano azotem. Kwas oleinowy (499,9 g) i etanol (100 g) zmieszano w zbiorniku. Butylowany hydroksytoluen (0,1 g) wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Ritonawir (150 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Związek V (150 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Polioksylowany 35 olej rycynowy (100 g) dodano do zbiornika i mieszano. Otrzymany roztwór wprowadzono do miękkich elastycznych kapsułek (1,0 g roztworu/SEC) aby w każdej uzyskać dawkę 150 mg ritonawiru i związku Y/SEC.
190 185
Przykład 19B (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 15 |
| Związek V (wolna zasada) | 15 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 54,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
P r z y k ł a d 20 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 15 |
| Związek V (wolna zasada) | 5 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 59,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Przykład 21 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 10 |
| Związek V (wolna zasada) | 20 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 52,47 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 22 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 10 |
| Związek V (wolna zasada) | 20 |
| Glikol propylenowy (USP) | 6 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 53,97 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
190 185
Przykład 23 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna, zasada) | 11 |
| Związek V (wolna zasada) | 22 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 49,47 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 24 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 9 |
| Związek V (wolna zasada) | 27 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 46,47 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 25 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 6,5 |
| Związek V (wolna zasada) | 32,5 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 43,47 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksy toluen (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 26 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 4,4 |
| Związek V (wolna zasada) | 35 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 53,07 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
190 185
Przykład 27 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 5 |
| Związek V (wolna zasada) | 30 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 47,47 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 28
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 5 |
| Związek V (wolna zasada) | 30 |
| Glikol propylenowy (USP) | 6 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 48,97 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
P r z y k ł a d 29 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 10 |
| Związek V (wolna zasada) | 20 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 52,47 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Zbiornik mieszalniczy przedmuchano azotem. Kwas oleinowy (524,7 g) i glikol propylenowy (75g) zmieszano w zbiorniku. Butylowany hydroksytoluen (0,3 g) wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Ritonawir (100 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. W miarę potrzeby ogrzewano. Polioksylowany 35 olej rycynowy (100 g) dodano do zbiornika i mieszano. Związek V (200 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. W miarę potrzeby ogrzewano. Otrzymany roztwór przechowywano w temperaturze 2-8°C przed wprowadzeniem do miękkich elastycznych kapsułek.
190 185
Przykład 30 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 5,5 |
| Związek V (wolna zasada) | 33 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 43. 97 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 31 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 6,0 |
| Związek V (wolna zasada) | 24 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 52,47 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Zbiornik miesz^nic/y przedmuchano azotem. Kwas oleinowy (524,7 g) i butylowany hydroksytoluen (0,3 g) wprowadzono do zbiornika i zmieszano. Glikol propylenowy (75,0 g) wprowadzono do zbiornika. Ritonawir (60 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. W miarę potrzeby stosowano ogrzewanie. Polioksylowany 35 olej rycynowy (100 g) dodano do zbiornika i mieszano. Związek V (240 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. W miarę potrzeby stosowano ogrzewanie. Uzyskany roztwór wprowadzono do miękkich elastycznych kapsułek (1,0 g roztworu/SEC) aby uzyskać dawkę 60 mg ritonawiru i 240 mg związku Y/SEC.
Przykład 32 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 5 |
| Związek V (wolna zasada) | 25 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 52,47 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
190 185
Przykład 33 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 8 |
| Związek V (wolna zasada) | 24 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 50,47 |
| Polioksylowapc 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowmy (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 34 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 8,25 |
| Związek V (wolna zasada) | 22 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 52,22 |
| Polioksclowanc 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Butylowmy hcdroksctoluen (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 35 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 20 |
| Glikol propylenowy (USP) | 5 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 5 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 69,99 |
| Butylowany hcdroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Przykład 36 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritopawio (wolna zasada) | 10 |
| Związek V (wolna zasada) | 20 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksclowanc 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 49,99 |
| Butylowany hydroks^lum (BHT), NF | 0,03 |
Zbiornik miuszalpiezy przedmuchano azotem. Kwas oleinowy (499,9 g) i etanol (100 g) zmieszano w zbiorniku. Butylowany hydroksctoluen (0,1 g) wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Ritonawir (100 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Związek V (200 g) powoli wprowadzono do zbiornika i mieszano aż do sklarowania roztworu. Polioksciowrny 35 olej rycynowy (100 g) dodano do zbiornika i mieszano. Otrzymany roztwór przechowywano w temperaturze 2-8°C przed wprowadzeniem do miękkich elastycznych kapsułek.
190 185
Przykład 37 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 13 |
| Związek V (wolna zasada) | 17 |
| Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 49,99 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Przykład 38 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 13 |
| Związek V (wolna zasada) | 17 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 52,47 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 39 (SEC)
| Składnik | % wagowe |
| Ritonawir (wolna zasada) | 15 |
| Związek V (wolna zasada) | 15 |
| Glikol propylenowy (USP) | 7,5 |
| Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) | 10 |
| Kwas oleinowy, 6321, NF | 52,47 |
| Butylowany hydroksytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Przykład 40 (25.35.55) -5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)-amino)karbonylo)\valinylo)amino)-2-(N-((5-tiazolilo)-metoksykarbonylo)ammo)-1,6-difenylo-hydroksyheksan (ritonawir; związek III)
Związek III można wytwarzać sposobami ujawnionymi w opisie patentowym St. Zjedn. nr 5541206, wydanym 30 lipca 1996 i opisie patentowym St. Zjedn. nr 5491253, wydanym 13 lutego 1996, opisie patentowym St. Zjedn. nr 5567823, wydanym 22 października 1996, zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/673445, złożonym 28 czerwca 1996, zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/673445, złożonym 28 czerwca 1996 i zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/862951, złożonym 30 maja 1997, przy czym wszystkie załącza się tu na zasadzie odsyłacza.
Przykład 41 (25.35.55) -2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-^2i^-m^t;^dl^łbidŁUKuily]:^amiino-1,6-difenyloheksan (związek V)
Związek V można wytwarzać sposobami ujawnionymi w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/753, złożonym 21 listopada 1996 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO97/21685, opublikowanym 19 czerwca 1997, i które załącza się tuje na zasadzie odsyłacza.
190 185
Protokół badań biodostępności przy podawaniu doustnym
Psy (gończe, płeć mieszana, ważące 7-14 kg) głodzono przez noc przed dawkowaniem, lecz wodę podawano ad libitum. Każdy pies otrzymał podskórną dawkę 100 pg/kg histaminy w przybliżeniu 30 minut przed dawkowaniem. Każdy pies otrzymał pojedynczą stałą formę dawkowania odpowiadającą dawce leku 5 mg/kg. Po tej dawce podano około 10 mililitrów wody. Próbki krwi pobrano od każdego zwierzęcia przed dawkowaniem i 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 12 godzin po podaniu leku. Osocze oddzielono od krwinek czerwonych przez odwirowanie i zamrożono (-30°C) do czasu analizy. Stężenia macierzystego leku określono metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując detekcję fal o małej długości UV po ekstrakcji ciecz-ciecz próbek osocza. Powierzchnię dla macierzystego leku pod krzywą obliczono metodą trapezoidalną dla czasu badania. Bezwzględną biodostępność każdej testowanej kompozycji obliczono przez porównanie powierzchni pod krzywą po doustnym dawkowaniu z otrzymaną z pojedynczej dawki dożylnej. Każdą kapsułkę lub kompozycję w kapsułce oceniono dla grupy co najmniej sześciu psów; przedstawione wartości są średnimi dla każdej grupy psów. Średnie dane dotyczące biodostępności dla kompozycji według przykładów wskazano w tabeli I.
Tabela I
| Przykład | Średnia biodostępność, % |
| Przykład 1 | 0,0 |
| Przykład 2 | 0,0 |
| Przykład 3 | 2,5 |
| Przykład 4 | 39 |
| Przykład 5 | 38,8 |
| Przykład 6 | 39, 6 |
| Przykład 7 | 55,7 |
| Przykład 8 | 40,3 |
| Przykład 9 | 61,9 |
Dane te wskazują, że kompozycje w postaci roztworu dają znacznie lepszą biodostępność niż nie będący w postaci preparatu związek Ul. Ponadto, kompozycja w postaci roztworu, kapsułkowana w twardej żelatynowej kapsułce lub miękkiej elastycznej kapsułce, wykazywała znacznie ulepszoną biodostępność.
Związki I, U, ID, IV i V są inhibitorami proteazy HIV. Są one użyteczne do inhibicji infekcji HIV i leczenia AIDS u ludzi. Łączna dawka dzienna związku I, II lub El podawana ludziom w pojedynczej lub podzielonych dawkach może np. wynosić od 0,001 do 1000 mg/kg masy ciała dziennie lecz częściej 0,1 do 50 mg/kg masy ciała dziennie. Łączna dzienna dawka związku IV lub V podawana ludziom w pojedynczej lub podzielonych dawkach może wynosić np. od 0,001 do 300 mg/kg masy ciała dziennie i częściej 0,1 do 20 mg/kg masy ciała dziennie. Kompozycje dawki jednostkowej mogą zawierać takie ilości podwielokrotne dawki aby tworzyć dzienna dawkę. Zrozumiałe jest jednak, że specyficzny poziom dawkowania dla każdego poszczególnego pacjenta zależy od rozmaitych czynników obejmujących wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, szybkość wydalania, leków podawanych w połączeniu i stan zaawansowania poszczególnej choroby, którą się leczy.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (44)
- Zastrzeżenia patentowe1. Komppozęja farmaaeutyczzn, zzamienna tym, że sSannwi rootwór zzwierający (a) związek inhibituącec proteazę HIV o wzorze (II) lub jego aarmazeutceznie dopuszczalną sól, ewentualnie w połączeniu z innym związkiem inhibituąąecm proteazę HTV lub jego aarmaeeutcezniu dopuszczalną sol^ w całkowitej ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalne organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone Cu do Cig kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 99% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) aarmaceutyeznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-niunasceonu oraz di-nienasycone Cu do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 99% wagowych masy całego roztworu i (2) aaamaceutyczniu dopuszczalnego alkoholu w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu oraz (c) aarmacuutcezniu dopuszczalny środek powiurzchniowo-ezcnnc w ilości od 0% do 40% wagowych masy całego roztworu.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi roztwór kapsułkowany w twardej żelatynowej kapsułce lub miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułce.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aramaceutyeznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawiera rozpuszczalnik, który zawiera (1) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Ci8 kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 40% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanol lub glikol propylenowy w ilości od 1% do 15% wagowych masy całego roztworu lub mieszaninę etanolu i glikolu propylenowego w ilości od 1% do 15% wagowych masy całego roztworu.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik zawiera rozpuszczalnik, który zawiera (1) farmaceutyezniu dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 40% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanol w ilości od 10% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikol propylenowy w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu lub mieszaninę eta190 185 nolu i glikolu propylenowego w ilości od 5% do 15% wagowych masy całego roztworu.
- 5. Kompozycja wedhig edstrz . 1, znamienna tym, żejako farmaceutyaznie dznus zczak ny organiczny rozpuszczalnik zawiera rozpuszczalnik, który zawiera (1) kwas oleinowy w ilości od 40% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanol w ilości od 10% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikol propylenowy w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu lub mieszaninę etanolu i glikolu propylenowego w ilości od 10% do 15% wagowych masy całego roztworu.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, oe jako związek inhibituaązy proteazę HIV zawiera (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)krrbonylo)walinylo)amino)-2-(N-((5-tiazolilo)metoksykαrbonylo)amino)-1,6-ZiCenylo-3-hyZroksyheksan (ritonawir) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, oe jako związek inhibitujący proteazę HIV zawiera związek wybrany spośród grupy obejmującejN-(2(R)-hy<^]^<^łks;y^ 1 (S)-inclanykty2(R)-CenykmetyloN(S)-hydroksy--5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)-piperrzynylo))-pentαnoamid (indynawir);N-tert-butylo-Zekαhydro-2-(2(R)-hydroksy-4-Cenylo-3(S)-))N-(2-chmolilokαrbonylo)-L-rsparaginylo);ryino)butylo)-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksyamiZ (sakwinawir);w którym Rt oznacza benzyl, R2 oznacza benzyl lub C1-C6 alkil, R3 oznacza C1-C6 alkil i R5 oznacza lub farmaceutycznie dopuszczalną sól dowolnego z powyższych związków.190 185
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek inhibitujący proteazę HIV zawiera ritonawir lub połączenie ritonawiru i innego związku inhibitującego proteazę HIV.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako kombinację związków inhibitujących proteazę HIV zawiera:ritonawir i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimctylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-1,6-difenyloheksan;ritonawir i indynawir; ritonawir i sakwinawir; ritonawir i nelfmawir lub ritonawir i VX-478.
- 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek inhibitujący proteazę HIV zawiera ritonawir lub połączenie ritonawiru i (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu.
- 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) ritonawir w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 40% do 99% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cu kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 40% do 99% wagowych masy całego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny w ilości od 0% do 20% wagowych masy całego roztworu.
- 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że stanowi roztwór kapsułkowany w miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułce (SEC).
- 13. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera (a) ritonawir w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilości od 6% do 12% wagowych masy całego roztworu i (c) farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu.
- 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że stanowi roztwór kapsułkowany w miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułce (SEC).
- 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) ritonawir w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) Kwas olemowv w ilości od 30% do 99% wagowych masy całego roztworu lub190 185 (ii) mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 99% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 0% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikolu propylenowego w ilości od 0% do 10% wagowych masy całego roztworu lub ich mieszaniny w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy (polioksyetylenoglicerolotrirycynooleinian 35) w ilości od 0% do 20% wagowych masy całego roztworu.
- 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera (a) ritonawir w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) kwas oleinowy w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 10% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikolu propylenowego w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu lub ich mieszaniny w ilości od 10% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu.
- 17. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że stanowi roztwór kapsułkowany w miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułce (SEC).
- 18. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera (a) ritonawir w ilości około 20% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 62% do 64% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 10% do około 12% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 6% wagowych masy całego roztworu.
- 19. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera (a) ritonawir w ilości około 20% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 65% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 5% wagowych w przeliczeniu na całą masę roztworu.
- 20. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera (a) ritonawir w ilości około 20% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 60% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 21. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i innego inhibitora proteazy HIV w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 98% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 98% wagowych masy całego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu i190 185 (c) farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny w ilości od 0% do 20% wagowych masy całego roztworu.
- 22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu i innego inhibitora proteazy HIV w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy wybrany spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego wybranego spośród grupy obejmującej nasycone, mono-nienasycone oraz di-nienasycone C12 do Cis kwasy karboksylowe, które są płynne w temperaturze pokojowej, w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu w ilości od 6% do 12% wagowych masy całego roztworu i (c) farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo-czynny w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu.
- 23. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i innego inhibitora proteazy HTV w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) kwas oleinowy w ilości od 30% do 98% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 98% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 0% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikolu propylenowego w ilości od 0% do 10% wagowych masy całego roztworu lub ich mieszaniny w ilości od 0% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości od 0% do 20% wagowych masy całego roztworu.
- 24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu i innego inhibitora proteazy HIV w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera (i) kwas oleinowy w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu lub (ii) mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 70% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości od 10% do 12% wagowych masy całego roztworu lub glikolu propylenowego w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu lub ich mieszaniny w ilości od 10% do 15% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu.
- 25. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)ammo-3-hydroksy-5-(25-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoiio)-;anino-l,6-difenyloheksanu w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 88% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.190 185
- 26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetyloaenokscacetylo)amino-3-hydIΌksy-5-(2S-(l-tetrahcdropirymid-2-opylo)-3-metylobutanoilo)-amino-l,6-difepyloheksapu w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 40% do 65% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) pol^s^owmy 35 olej occcpowc w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 27. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 5% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetyloaunokscacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahcdropircmid-2-onclo)-3-metylobutαnoilo)-amino-l,6-difenclohuksαnu w ilości około 30% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 45% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowanc 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 28. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofunoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahcdroppymid-2-oPclo)-3-metc4obιttanoilo)-ammo-l,6-diί'enc4oheksaπu w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 50% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej ocecnowc w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 29. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę oitonrwiou w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimutylofunoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrαhcdropirytpid-2-onclo)-3-mutcΊobutanoilo)-amino-l,6-diaunyloheksanu w ilości około 5% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 60% wagowych masy całego roztworu i (2) etanolu w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu i (c) pol^s^owmy 35 olej ryccnowc w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 30. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera mieszaninę ritonawiru i (2S,3S,5S)-2-(2,ó-dπpetylofepoksyacetylo)anpno-3-l^ydroksy-5--2S-(l-tetorhydrΌpiryrpid-2-(Bnclo)-3-n^etylobutanoi.io)amino-l,6-difenyloheksαnu, przy czym stosunek (wagowo) ritonawiru do (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetyloaunoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tutrαhydroppc'lp.id-2-opylo)-3-mc'tylobutanoilo)anpno-l,6-dlarnylohuksanu wynosi od 1:16 do 5:1.
- 31. Kompozycja według zastrz. 30, znamienna tym, że zawiera mieszaninę ritonawiru i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimutyloaepoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropircmid-2-opclo)-3-metylobuttmorio)amino-l,6-diaenclohuksanu, przy czym stosunek (wagowo) ritonawiru do (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetcloaunokscacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tutrahydropiocmid-2-onylo)-3-rpetylobutanoilo)amino-l,6-diaencloheksapu wynosi od 1:8 do 3:1.
- 32. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawira w iiości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i lipnego związku iphibituaacego proteazę HIV w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu,190 185 (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 88% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 33. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyaeetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 40% do 65% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości od 6% do 8% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 34. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 1% do 30% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenylohek.sanu w ilości od 1% do 50% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 30% do 88% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości od 5% do 10% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 35. Kompozycja według zastrz. 34, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości od 5% do 25% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości od 5% do 40% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości od 40% do 65% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości od 6% do 8% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 36. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 6,0% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoiio)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 24% wagowych w przeliczeniu na całą masę roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 37. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że zawiera roztwór (a) mieszaniny ritonawiru w ilości około 5% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onyło)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 25% wagowych masy całego roztworu i (b) polioksylowanego 35 oleju rycynowego w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu, w farmaceutycznie dopuszczalnym organicznym rozpuszczalniku, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu.190 185
- 38. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 8% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo )-3-metylobutarioilo)cnnino-l ,6-diienyloheksanu w ilości około 24% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 50,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 39. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 8,25% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropiryniid-2-(^onylo)-^;^^^mey;lolTintanoil(^fKamiuo 1,6-ditenyloheksanu w ilości około 22% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,25% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 40. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 5% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobut;moiio)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 30% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 47,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 41. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-( 1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 15% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który obejmuje mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 42. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że zawiera (a) mieszaninę ritonawiru w ilości około 13% wagowych masy całego roztworu i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu w ilości około 17% wagowych masy całego roztworu, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik, który zawiera mieszaninę (1) kwasu oleinowego w ilości około 52,5% wagowych masy całego roztworu i (2) glikolu propylenowego w ilości około 7,5% wagowych masy całego roztworu i (c) polioksylowany 35 olej rycynowy w ilości około 10% wagowych masy całego roztworu.
- 43. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że zawiera mieszaninę ritonawiru i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenyloheksanu, przy czym stosunek (wagowo) ritonawiru do (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofcnoksyacelylo)amino-3-hydroksy-5^(2S^((l-tc'trahydropiry^id-2-<^i^;^l^lo)-^;^^i^i^tt^ll^i^i^1^<u^(^i]^lo):^i^ii^(^^l,6-difenyloheksanu wynosi od 1:16 do 5:1.190 185
- 44. Kompotymja według zastrz. 41, znamienna tym, że zawiera mieszaninę ritonawim i (2S.3S.5S)-2-(2,ó-ainet.elofnnok.iezcetelo)zmino-3-heasokie-5-(2S-(l-n,S4h^ea.SOa!ie;mia-2-onylo)-3-mntylobutznoilo)zmmo-l,6-difen.ylohekiznu, pszy czym stosunek (mzgomo) sitonzmisu ao (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenokly4cntylo)4mino-3-hydπokse-5-(2S-(l-tetr4hedsoaisymid-2-onelo)-3-metylobutanoilo)amino-l,6-difenelohnkl4nu mynoii oa 1:8 ao 3:1.Pszeamiotem mynzlzzku jest kompozycjz fzsmzceutycznz ao itoiomzniz m inhibicji psotezzy HIV.Jeaną z mizs aotencjzlnej aszed4tności aouitnej fosmy azmkomzniz nomego śsoakz f4rm4ceutecznngo jest bioaoitęaność oblermomznz po aouitnym aod4mzniu fosmy azmkomzniz. Różne czynniki mogą mymies4ć mpłym nz bioaoitęaność leku pszy aoazmzniu aoustnym. Czynniki te obejmują sozpuszczzlność m moazie. zbiospcję leku m pszemoazie żołąakomo-jelitomym. moc azmkomzniz i mpSym piesmizego tranzytu jelitomego. Rozpuszczzlność m moazie jest jeanym z nąjmzżniejizych ipośsóa tych czynnikóm. W mypzaku gay lek mz iSzbą sozpuszczzlność m moazie, często przepsomzaz4 się psóby zidentyfikomzni4 soli lub innych pochoanych leku, któse mzją lepszą sozpuszczzlność m moazie. Po zidentyfϊkomąniu soli lub innej pochoanej leku jzko po^azjącej aobrą sozpuszczzlność m moazie, nz ogół zkceptuje się. że mobny soztmós pseazr4tu tej soli lub pochoanej z4aemniz optymzlną bioaostępność pszy aod4m4niu aonstnym. Bioaostępność arep4r4tu m rozkosze ao aoustnego pod4m4ni4 leku zmykle wstępnie się stosuje jzko mzoszec lub idn4S bioaostępności. m stosunku ao któsego mieszy się inne aoustne fosmy d4mkomąniz.Z mielu mzglęaóm, tzkich jzk poaztRość a4cjent4 i m4lkom4nie smzku, stzSz fomz d4mkomzni4, tzkz jzk k4psuSkO, jest z4zmycz4j koszeltninjlZ4 m stosunku ao ciekłej fosmy d4mkom4ni4. StzSe aoustne fosmy dzmkomąniz leku ch4Π4kteπezuje nz ogół mniejlzz bioaostępność niż soztmosy leku ao pod4m4ni4 aoustnego. Jeanym z celóm rozmoju oapomieaniej ΐΌπτη·' a4mkomzni4 m kzpsuSkzch jest uzyskrnie leku o bioaoltępności zbliżonej jzk nzjbzsaziej ao iae4lnej bioaostępności myk4zem4nej pszez pπep4πzt leku m soztmosze ao aod4mzniz aoustnego.Ostztnio stmiesazono, że zmiązki inhibitujące psotezzę HTV są p^azt^ ao inhibicji psotezzy HIV in vitro i in vivo, są też pπzya4tne ao inhibicji infekcji memołznech pszez HlV (luazki misus niedoboru oaposności) i są pπzedztne ao leczeniz AIDS (nzbyty synasom nieaobosu oaposnościomego). Zmiązki inhibitujące psotezzę HIV z4zmecząj ch4Π4ktesy^ują się sSzbą bioaostępnością pszy pod4m4niu doultnem i alztego mciąż mystępuje zzpotszebomznie nz sozmój ulepszonych aoustnych fosm d4mkom4niz alz inhibitoπóm psotezz HIV, któse m^złyby oapomieanią bioaostępność pszy pod4m4niu aoustnym. lepszą tπm4Sość i koszystniejsze psofile efektóm ubocznych.PszekS4ae zmiązkóm inhibitującech psotezzy HIV obejmują N-(2(R)heasoksy-l(S)-ind4nelo)-2(R)-fenelometylo-4(S)-hedπokle-5-(l-(4-(3-pπtydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylok4sbokl4mido)-piaeπ4zenelo))-pent4no4mid (tj. mayuzmn·) i poksemne zmiązki. uizmnione m eusopejskim zgłoszeniu pztentomym ns EP541168. opublikommym 12 mzj4 1993 i opisie pztentomym St. Zjean. ns 5413999 myaznym 9 m4j4 1995. pszy czym obedm4 zzłączz się tu nz z^zazie odseł4cz4;N-tert-butylo-dekzhedso-2-[2(R)-hydsoksy-4-fenelo-3(S)-[[N-(2-chinolilokas·bonylo)-L-zlazs4ginelo]zmino]butylo]-(azS,84S)-izochinolino-3(S)-k4rbokle4mid (tj. szkminzmn·) i pokremne zmiązki uj4mnione m opisie a4tentomem St. Zjean. ns 5196438. myaąnem 23 m4πcz 1993. któsy zzłączz się tu nz z4lzdzie oasył4cz4;5(S)-Boc-4mino-4(S)-hedroklY-6-fnnylo-2(R)-ίn'r.ylometylohekl4noi!o-(I,)-Val-(jL)Phe-m:orfolin-4-ylozmia i poksemne zmiązki uizmnione m eusopejskim zgłoszeniu aztentomem ns EP532466. oaublikom4nem 17 m4πc4 1993. któse zzłączz się tu nz z4lzdzie oaseS4Czz. l-naftokle4cetylo-bet4-metylotio-Al4-(25.35)-3-zmmo-2-hedπokle-4-butznoilo-l,3-ti4zoliae'no4-t-butylo4mid (tj. l-n4ftoklezcetylo-Mt4-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-izochinolinokle-4cetylo-bnt4-metylotio-Al4-(2S.3S)-3-4mino-2-hedroksy-4-but4noilo-l,3-tiazolidemo-4-t-bu190 185 tylon-micl (tj. iQoa-Mta-Apns-Thz NHtBu) i pokrewne związki ujawnione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP490667, opublikowanym 17 czerwca 1992 i Chem. Pharm. Buli. 40 (8) 2251 (1992), przy czym obydwa załącza się tu na zasadzie odsyłacza;[1S-[1R*(R*),2S*]]-Nl[3-[[[(1,1-dimetyloetylo)amino]karbonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hγZroksy-1-(fenyloryetyk))pIΌpylo]-2-[(2-chinolinylokarbonylo)a^yinoJ-butrnoZiamίZ (tj. S.C.-52151) i pokrewne związki ujawnione w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO92/08701, opublikowanym 29 maja 1992 i w opisie patentowym PCT nr WO93/23368, opublikowanym 25 listopada 1993, przy czym oba załącza się tu na zasadzie odsyłacza;(tj. VX-478) i pokrewne związki ujawnione w opisie patentowym PCT nr W094/05639, opublikowanym 17 marca 1994, który załącza się tu na zasadzie odsyłacza;(tj. DMP-450) i pokrewne związki ujawnione w zgłoszeniu patentowym PCT nr W093/O7128, opublikowanym 15 kwietnia 1993, które załącza się tu na zasadzie odsyłacza;H (tj. AG1343,(nelCinawir)), ujawniony w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO95/09843, opublikowanym 13 kwietnia 1995 i opisie patentowym St. Zjedn. nr 5484926, wydanym 16 stycznia 1996, przy czym obydwa załącza się tu na zasadzie odsyłacza;190 185 (tj.BMS 186318) ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP580402, opublikowanym 26 stycznia 1994, który załącza się tu na zasadzie odsyłacza;(tj. SC-55389a) i pokrewne związki ujawnione w zgłoszeniu patentowym PCT nr W09506061, opublikowanym 2 marca 1995, które załącza się tu na zasadzie odsyłacza i w 2nd National Conference on Human Retroviruses i Related Infections, (Washington, D.C., Jan. 29-Feb. 2, 1995), Session 88; i (tj. BILA 1096 BS) i pokrewne związki ujawnione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP560268, opublikowanym 15 września 1993, który załącza się tu na zasadzie odsyłacza; i (tj. U-140690) i pokrewne związki ujawnione w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 9530670, opublikowanym 16 listopada 1995, które załącza się tu na zasadzie odsyłacza; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól dowolnego z powyższych związków.190 185Inne przykłady związków inhibitujących proteazy HIV obejmują związki o wzorze I:(i) w którym R1 oznacza niższy alkil i R2 i R3 oznaczają fenyl, oraz pokrewne związki lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, ujawnione w opisie patentowym PCT nr WO94/14436, opublikowanym 7 lipca 1994 i opisie patentowym St. Zjedn. nr 5541206, wydanym 30 lipca 1996, przy czym oba załącza się tu na zasadzie odsyłacza. Związki o wzorze I są przydatne do inhibicji infekcje HIV i zatem sąprzydatne do leczenia AIDS.W szczególności stwierdzono, że związek o wzorze II jest szczególnie efektywny jako inhibitor proteazy HIV.Najkorzystniejszym związkiem o wzorze II jest (25,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)-amino)karbonylo)walinylo)amino)-2-(N((5-tiazolilo)-metoksykarbonylo)amino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir; związek IH) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.Inne przykłady związków inhibitujących proteazę HIV obejmują także związki o wzorze IV:w którym R1 oznacza benzyl, R2 oznacza benzyl lub niższy alkil, R3 oznacza niższy alkil i R5 oznaczaΌ lub , oraz pokrewne związki lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, ujawnione w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/572226, złożonym 13 grudnia 1996 i zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/753201 złożonym190 18521 listopada 1996 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr W097/21685 opublikowanym 19 czerwca 1997, przy czym wszystkie załącza się tu na zasadzie odsyłacza.Korzystny jest związek o wzorze IV, w którym R1 i R2 oznaczają benzyl, R3 oznacza izopropyl i R5 oznaczaNHNajkorzystniejszym związkiem o wzorze IV jest (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyrcetylo)αmmo-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydropiry'mid-2-oIlylo)3-metylobutrnoilo]rmino-1,6-ZiCenyloheksan (związek V) lub jego Carmrzeutyzznie dopuszczalna sól. Wytwarzanie związku V ujawniono w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/572226 złożonym 13 grudnia 1996 i zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/753201 złożonym 21 listopada 1996 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO97/21685 opublikowanym 19 czerwca 1997.Związek III ma rozpuszczalność w wodzie w przybliżeniu 6 mikrogramów na mililitr przy pH>2. Uważa się, oe jest to bardzo słaba rozpuszczalność w wodzie i można oczekiwać, oe związek III w formie wolnej zasady byłby bardzo słabo biodostępny przy podawaniu doustnym. Właściwie, związek III w formie wolnej zasady, podawany jako nie będący w postaci preparatu ciało stałe w formie dawkowania jako kapsułka, charakteryzuje biodostępność poniżej 2% przy dawce doustnej 5 mg/kg dla psów.Sole addycyjne z kwasami związku III (np. bis-chlorowodorek, bistosylan, bis-metanosulfonian itp.) mają rozpuszczalność w wodzie <0,1 miligramów/mililitr. Jest to tylko nieznaczna poprawa w stosunku do rozpuszczalności wolnej zasady. Ta niska rozpuszczalność w wodzie sprawia, że podawanie terapeutycznych ilości soli addycyjnej z kwasem związku III w postaci roztworu wodnego jest niepraktyczne. Ponadto, w świetle tej małej rozpuszczalności w wodzie, nie jest zaskoczeniem, że bis-tosylan związku III, podawany jako nie będące w postaci preparatu ciało stałe w formie dawkowania jako kapsułka, charakteryzuje biodostępność poniżej 2% przy dawce doustnej 5 mg/kg dla psów.W celu uzyskania odpowiedniej doustnej’ formy dawkowania związku III, biodostępność przy podawaniu doustnym związku III powinna wynosić co najmniej 20%. Korzystnie, biodostępność przy podawaniu doustnym związku III dla formy dawkowania powinna być powyżej około 40%, a zwłaszcza powyżej około 50%.Choć dla niektórych leków można oczekiwać dobrej rozpuszczalności w organicznych rozpuszczalnikach, to nie koniecznie doustne podawanie takiego roztworu dałoby dobrą biodostępność dla leku. Stwierdzono, że związek III ma dobrą rozpuszczalność w farmaceutycznie dopuszczalnych organicznych rozpuszczalnikach i że rozpuszczalność w takich rozpuszczalnikach jest wzmożona w obecności farmaceutycznie dopuszczalnego ZSugoSrńcuchowego kwasu tłuszczowego. Podawanie roztworu w postaci kapsułkowanej formy dawkowania (miękkie elastyczne kapsułki lub twarde żelatynowe kapsułki) zapewnia biodostępność przy podawaniu doustnym aż do około 60% lub więcej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75439096A | 1996-11-21 | 1996-11-21 | |
| PCT/US1997/020794 WO1998022106A1 (en) | 1996-11-21 | 1997-11-12 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336980A1 PL336980A1 (en) | 2000-07-31 |
| PL190185B1 true PL190185B1 (pl) | 2005-11-30 |
Family
ID=25034589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97336980A PL190185B1 (pl) | 1996-11-21 | 1997-11-12 | Kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1283041A1 (pl) |
| JP (2) | JP3592337B2 (pl) |
| KR (2) | KR100478075B1 (pl) |
| CN (3) | CN1989963B (pl) |
| AR (2) | AR010634A1 (pl) |
| AT (1) | ATE231393T1 (pl) |
| AU (1) | AU717546B2 (pl) |
| BG (1) | BG64411B1 (pl) |
| BR (1) | BR9714310A (pl) |
| CA (2) | CA2505430A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299728B6 (pl) |
| DE (1) | DE69718668T2 (pl) |
| DK (1) | DK0942721T3 (pl) |
| ES (1) | ES2191862T3 (pl) |
| HK (1) | HK1053787A1 (pl) |
| HU (1) | HU224319B1 (pl) |
| IL (1) | IL129300A (pl) |
| NO (1) | NO326927B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ335002A (pl) |
| PL (1) | PL190185B1 (pl) |
| PT (1) | PT942721E (pl) |
| SK (1) | SK285022B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901129T2 (pl) |
| TW (1) | TW475895B (pl) |
| WO (1) | WO1998022106A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9710071B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| DE69808463T2 (de) * | 1997-07-29 | 2003-06-26 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Selbstemulgierende formulierung enthaltend saure lipophile verbindungen |
| ATE215370T1 (de) * | 1997-07-29 | 2002-04-15 | Upjohn Co | Selbstemulgierende formulierung enthaltend lipophile verbindungen |
| DE69823663T2 (de) * | 1997-07-29 | 2005-05-19 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Selbstemulgierbare formulierung enthaltend lipophile verbindungen |
| US6894171B1 (en) | 1998-07-20 | 2005-05-17 | Abbott Laboratories | Polymorph of a pharmaceutical |
| MY121765A (en) * | 1998-07-20 | 2006-02-28 | Abbott Lab | Polymorph of ritonavir |
| JP2002528502A (ja) * | 1998-11-04 | 2002-09-03 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | チプラナビルの薬物動態を改善する方法 |
| EP1712231A3 (en) * | 1998-11-04 | 2007-11-21 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| US7141593B1 (en) | 1999-06-04 | 2006-11-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical formulations |
| TR200103488T2 (tr) * | 1999-06-04 | 2002-04-22 | Abbott Laboratories | Geliştirilmiş farmasötik formülasyonlar. |
| JP5767429B2 (ja) | 1999-11-12 | 2015-08-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 固体分散剤中の結晶化阻害剤 |
| WO2001041742A2 (en) * | 1999-12-09 | 2001-06-14 | Alza Corporation | Antiviral medication |
| CA2395987C (en) * | 2000-01-19 | 2009-12-22 | Abbott Laboratories | Improved pharmaceutical formulations |
| AU2001259817A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health | Methods of and compounds for inhibiting calpains |
| US6911214B2 (en) | 2000-09-05 | 2005-06-28 | Abbott Laboratories | Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions |
| EP1395249A1 (en) * | 2001-05-25 | 2004-03-10 | Abbott Laboratories | Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir |
| BR0202252A (pt) * | 2002-06-12 | 2004-06-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease |
| BR0302424A (pt) * | 2003-07-23 | 2005-03-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| BRPI0401742B8 (pt) | 2004-05-13 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir |
| KR101229431B1 (ko) * | 2004-07-06 | 2013-02-04 | 아보트 러보러터리즈 | Ｈｉｖ 프로테아제 억제제의 프로드럭 |
| MY153288A (en) * | 2006-06-28 | 2015-01-29 | Hovid Berhad | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs |
| EP2714683A4 (en) | 2011-05-27 | 2014-11-05 | Hetero Research Foundation | RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION |
| US20150086628A1 (en) | 2012-05-03 | 2015-03-26 | Cipla Limited | Antiretroviral composition |
| US20130302414A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate |
| EA025560B1 (ru) | 2012-10-19 | 2017-01-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Ингибиторы вируса гепатита с |
| WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0558603B1 (en) * | 1990-11-19 | 1998-08-26 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| ATE216371T1 (de) * | 1991-10-11 | 2002-05-15 | Du Pont Pharm Co | Cyclische harnstoffe und analoga verwendbar als retrovirale proteasehemmer |
| DK0541168T3 (da) * | 1991-11-08 | 1998-05-11 | Merck & Co Inc | HIV-proteaseinhibitorer, som er egnede til behandling af AIDS |
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| CA2131182C (en) * | 1992-05-20 | 2005-04-26 | John S. Ng | Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| DK0727419T3 (da) * | 1992-12-29 | 2002-06-10 | Abbott Lab | Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease |
| IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| US5646180A (en) * | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
| US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
-
1997
- 1997-11-07 ZA ZA9710071A patent/ZA9710071B/xx unknown
- 1997-11-12 ES ES97947510T patent/ES2191862T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 EP EP02011533A patent/EP1283041A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-12 HU HU0002932A patent/HU224319B1/hu active IP Right Grant
- 1997-11-12 PT PT97947510T patent/PT942721E/pt unknown
- 1997-11-12 CN CN200510128757XA patent/CN1989963B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 PL PL97336980A patent/PL190185B1/pl unknown
- 1997-11-12 DK DK97947510T patent/DK0942721T3/da active
- 1997-11-12 CN CNB971997802A patent/CN1250219C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 TR TR1999/01129T patent/TR199901129T2/xx unknown
- 1997-11-12 KR KR10-1999-7004469A patent/KR100478075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CA CA002505430A patent/CA2505430A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-12 KR KR10-2003-7006036A patent/KR100516567B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 SK SK655-99A patent/SK285022B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CN CNA2006101019049A patent/CN101103984A/zh active Pending
- 1997-11-12 AU AU52573/98A patent/AU717546B2/en not_active Expired
- 1997-11-12 AT AT97947510T patent/ATE231393T1/de active
- 1997-11-12 WO PCT/US1997/020794 patent/WO1998022106A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-12 BR BR9714310-3A patent/BR9714310A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-12 IL IL12930097A patent/IL129300A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CA CA002271196A patent/CA2271196C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 DE DE69718668T patent/DE69718668T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 EP EP97947510A patent/EP0942721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 NZ NZ335002A patent/NZ335002A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CZ CZ0160299A patent/CZ299728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 JP JP52375198A patent/JP3592337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 TW TW086117136A patent/TW475895B/zh active
- 1997-11-20 AR ARP970105444A patent/AR010634A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-05-20 NO NO19992427A patent/NO326927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 BG BG103425A patent/BG64411B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-17 HK HK03104467.3A patent/HK1053787A1/zh unknown
-
2004
- 2004-06-01 JP JP2004163024A patent/JP4523799B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-06 AR ARP050101848A patent/AR048891A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190185B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna | |
| US6521651B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US5876749A (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP0721330B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP1485081B1 (en) | Ibuprofen solution for hard shell capsules | |
| HU228026B1 (en) | Compositions comprising an hiv protease inhibitor and a water soluble vitamin e compound | |
| EP3854384A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising abiraterone acetate | |
| AU757970B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CA2249336C (en) | Compositions comprising an hiv protease inhibitor such as vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs | |
| KR100472581B1 (ko) | Vx478과같은hiv프로테아제억제제및비타민e-tpgs와같은수용성비타민e화합물을포함하는조성물 | |
| PL203441B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca rozpuszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV |