SK285022B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor HIV proteázy a mastnú kyselinu s C12-C18 reťazcom - Google Patents
Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor HIV proteázy a mastnú kyselinu s C12-C18 reťazcom Download PDFInfo
- Publication number
- SK285022B6 SK285022B6 SK655-99A SK65599A SK285022B6 SK 285022 B6 SK285022 B6 SK 285022B6 SK 65599 A SK65599 A SK 65599A SK 285022 B6 SK285022 B6 SK 285022B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solution
- amount
- total weight
- mixture
- amino
- Prior art date
Links
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 202
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 126
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 126
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 79
- -1 (thiazolyl) methyl Chemical group 0.000 claims description 75
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 73
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 73
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 57
- AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 1,6-diphenylhexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims description 6
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 6
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 6
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 284
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 123
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 123
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 123
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 70
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 21
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 21
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 21
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEBVGFWOVGTVLB-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethyl n-(1-amino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(C(O)CCCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CN=CS1 AEBVGFWOVGTVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- JEJBBWQXAMSBQT-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O JEJBBWQXAMSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical class CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000009740 moulding (composite fabrication) Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[[(2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]butyl]amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H](CC=1C=CC(OCC(=O)N2CCOCC2)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Kompozícia zahrnuje roztok (a) inhibítora HIV proteázy a prípadne (b) povrchovo aktívne zlúčeniny vo farmaceuticky prijateľnom rozpúšťadle. Kompozícia môže prípadne byť enkapsulovaná buď do tvrdých želatínových kapsúl, alebo do mäkkých elastických kapsúl (SEC).
Description
Pre zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi HIV proteázy je opisovaná kvapalná farmaceutická kompozícia poskytujúca zlepšenú biovyužiteľnosť. Kompozícia je roztokom, ktorý obsahuje hlavne (a) inhibítor HIV proteázy, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo a prípadne (c) povrchovo aktívnu látku. Kompozícia môže byť prípadne enkapsulovaná buď do tvrdých želatínových kapsúl, alebo do mäkkých elastických kapsúl (SEC).
Doterajší stav techniky
Jedným z meradiel potenciálnej užitočnosti formy orálnej dávky nového farmaceutického činidla je biovyužiteľnosť zaznamenávaná po orálnom podaní formy dávky. Biovyužiteľnosť liečiva pri ústnej aplikácii môže ovplyvňovať rad faktorov. Tieto faktory zahrnujú rozpustnosť vo vode, absorpciu liečiva v gastrointestinálnom trakte, silu dávky a efekt po prvom pokuse. Rozpustnosť vo vode je medzi týmito faktormi jedným z najvýznamnejších. Pokiaľ je liečivo vo vode málo rozpustné, skúša sa často zistiť jeho soľ alebo iné deriváty liečiva, ktoré majú lepšiu rozpustnosť vo vode. Ak soľ alebo iný derivát liečiva má dobrú rozpustnosť vo vode, formulácia vodného roztoku tejto soli alebo derivátu poskytne optimálnu biovyužiteľnosť pri orálnej aplikácii. Biovyužiteľnosť formulácie roztoku liečiva na orálnu aplikáciu sa potom zvyčajne používa ako štandard alebo ideálna biovyužiteľnosť, s ktorou sa porovnávajú ďalšie formy na orálne dávkovanie.
Z rôznych dôvodov, ako je pohodlie pacienta a maskovanie chuti, využívajú sa obyčajne pevné formy dávky, ako sú kapsuly pred dávkovaním kvapalnou formou. Ale pevné formy orálnych dávok poskytujú obyčajne nižšiu biovyužiteľnosť ako roztoky liečiva na orálnu aplikáciu. Cieľom vývoja vhodnej formy dávkovania pomocou kapsúl je získať takú biovyužiteľnosť liečiva, ktorá je čo možno najbližšie k ideálnej biovyužiteľnosti vykazovanej formuláciou roztoku liečiva na orálne použitie.
V poslednom čase bolo zistené, že zlúčeniny inhibujúce HIV proteázu sú užitočné na inhibíciu HIV proteázy in vitro a in vivo, sú užitočné na inhibíciu infekcií HIV (Human Immunodeficiency Vírus) a sú užitočné na ošetrovanie AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndróme). Zlúčeniny inhibujúce HIV proteázu sú typicky charakterizované nízkou biovyužiteľnosťou pri orálnej aplikácii a je tu neustála snaha o vyvíjanie vylepšených foriem dávok inhibítorov HIV proteázy na ústne použitie, ktoré majú vhodnú biovyužiteľnosť, stabilitu a profily vedľajších efektov.
Príklady zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu zahrnujú N-(2(R)-hydroxy-1 -(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-( 1 -(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-penténamid (t. j. indinavir) a príbuzné zlúčeniny, opísané v Európskej patentovej prihláške č. EP 541168, zverejnenej 12. mája 1993 a v US patente č. 5,413,999, vydanom 9. mája 1995, na obidve sa tu týmto odkazuje; N-/erc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid (t. j. saquinavir) a zlúčeniny príbuzné, opísané v US patente č. 5,196,438, vydanom 23. marca 1993, na ktorý sa tu týmto odkazuje; 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmety!hexanoyl-(L)Val-(L)-Phe-morfolín-4-ylamid a príbuzné zlúčeniny, opísané v Európskej patentovej prihláške č. EP 532466, zverejnenej 17. marca 1993, na ktorú sa tu týmto odkazuje; 1 -naftoxyacetyl-beta-metyltio-Ala(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-tiazolidín-4-t-butylamid (t. j. 1-Nafloxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-izochinolinoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-tiazolidín-4-t-butylamid (t. j. iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) a príbuzné zlúčeniny, opísané v Európskej patentovej prihláške č. EP 490667, zverejnenej 17. júna 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40. (8) 2251 (1992), na ktoré obidve sa tu týmto odkazuje; {1 S-[ 1 R*(R*),2S*J} -N1 [3-[[[(1,1 -dimetyljaminojkarbonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-1 -(fenylmctyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butándiamid (t. j. SC-5215 1) a príbuzné zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 92/08701 zverejnenej 29. mája 1992 a v PCT patentovej prihláške č. WO 93/23368 zverejnenej 25. novembra 1993, na ktoré obidve sa tu týmto odkazuje;
(t. j. VX-478) a zlúčeniny príbuzné, opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 94/055639 zverejnenej 17. marca 1994, na ktorú sa tu týmto odkazuje;
(t. j. DMP-450) a zlúčeniny príbuzné, opísané PCT patentovej prihláške č. WO 93/07128 zverejnenej 15. apríla 1993, na ktorú sa tu týmto odkazuje;
(t. j. AG1343, (nelfinavir)), opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 95/09843 zverejnenej 13. apríla 1995 a v US patente č. 5,484,926 vydanom 16. januára 1996, na ktoré obidve sa tu týmto odkazuje;
na ktoré obidva sa tu týmto odkazuje. Zlúčeniny vzorca (I) sú vhodné na inhibíciu HIV infekcií a sú teda užitočné na ošetrovanie AIDS. Hlavná zlúčenina vzorca (II) bola zvlášť efektívna ako inhibítor HIV proteázy.
(t. j. BMS 186,318) opísané v Európskej patentovej prihláške č. EP 580402 zverejnenej 26. januára 1994, na ktorú sa tu týmto odkazuje;
(t. j. SC-55389a) a príbuzné zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 9506061, zverejnenej 2. marca 1995, ktorá sa tu týmto cituje, a ktorá bola publikovaná na 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, Washington, D.C, 29.1 - 2. 2. 1995), Sek-
((t. j. BILA 1096 BS) opísané v Európskej patentovej prihláške č. EP 560268 zverejnenej 15. septembra 1993, na ktorú sa tu týmto odkazuje; a
(t. j. U-140690) a príbuzné zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 9530670, zverejnenej 16. novembra 1995, na ktorú sa tu týmto odkazuje; alebo farmaceutický prijateľná soľ, ktorejkoľvek z uvedených zlúčenín. Ďalšie príklady zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu obsahujú zlúčeniny vzorca (I):
o
s^ýkde R, je nižší alkyl a R2 a R3 sú fenyly, a príbuzné zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli, opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 94/14436 zverejnenej 7. júla 1994 a v US patente č. 5,541,206 vydanom 30. júla 1996,
Najviac preferovanou zlúčeninou vzorca (II) je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-tiazolyl)-metoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexán (ri tonavir; zlúčenina III) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšie príklady zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu predstavujú taktiež zlúčeniny vzorca (IV):
kde R, je benzyl, R2 je benzyl alebo nižší alkyl, R3 je nižší alkyl a R5 je
alebo
a zlúčeniny príbuzné alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, opísané v US patentovej prihláške č. 08/572,226, podanej 13. decembra 1996 a v US patentovej prihláške č. 08/753,201, podanej 21. novembra 1996 a v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 97/21685, zverejnenej 16. júna 1997, na ktoré všetky sa tu týmto odkazuje.
Preferovanou zlúčeninou je zlúčenina vzorca (IV), v ktorej R, a R2 sú benzyl, R3 je izopropyl a R5je
O
Najobľúbenejšou zlúčeninou vzorca (IV) je (2S,3S,5 S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tctrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexán (zlúčenina (V)) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Príprava zlúčeniny (V) je opísaná v US patentovej prihláške č. 08/572,226, podanej 13. decembra 1996 a v US patentovej prihláške č. 08/753,201, podanej 21. novembra 1996 a medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 97/21685, zverejnenej 16. júna 1997.
Zlúčenina 111 má vo vode rozpustnosť približne 6 mikrogramov na mililiter pri pH > 2. To je považované za ex3 trémne nízku rozpustnosť vo vode, a preto pri zlúčenine III vo forme voľnej bázy je možné očakávať, že bude mať veľmi nízku biovyužiteľnosť pri orálnej aplikácii. A skutočne, zlúčenina III vo forme voľnej bázy, podávaná ako nesformulovaná pevná látka v dávkach vo forme toboliek, je charakterizovaná biovyužiteľnosťou nižšou než 2 % podľa orálnej dávky 5 mg/kg pri psoch.
Adičné soli zlúčeniny III s kyselinami (napríklad bis-hydrochlorid, bis-tosylát, bis-metánsulfonát a im podobne) majú vo vode rozpustnosť < 0,1 miligramu na mililiter. To je len nepatrné zlepšenie oproti rozpustnosti voľnej bázy. Táto nízka rozpustnosť vo vode by prakticky neumožňovala podávanie terapeutických množstiev adičnej soli zlúčeniny III s kyselinou ako vodného roztoku. Vzhľadom na túto nízku rozpustnosť vo vode nie je prekvapujúce, že bis-tosylát zlúčeniny III, podávaný ako nesformulovaná pevná látka v dávkach vo forme toboliek, je charakteristický biovyužiteľnosťou nižšou ako 2 % podľa orálnej dávky 5 mg/kg pri psoch.
Aby sa získala vhodná forma orálnej dávky zlúčeniny III, mala by byť biovyužiteľnosť zlúčeniny III najmenej 20 %. Vhodnejšia orálna biovyužiteľnosť zlúčeniny III z formy dávky by mala byť väčšia, ako asi 40 % a ešte lepšie potom asi 50 %.
Pokiaľ by sa pri niektorých liečivách dala očakávať dobrá rozpustnosť v organických rozpúšťadlách, nebude nutné sledovať, aby orálne podávanie tohto roztoku dávalo dobrú biovyužiteľnosť liečiva. Bolo zistené, že zlúčenina III má dobrú rozpustnosť vo farmaceutický prijateľných organických rozpúšťadlách, a že rozpustnosť v takýchto rozpúšťadlách sa zvyšuje v prítomnosti farmaceutický prijateľných mastných kyselín s dlhým reťazcom. Podávanie roztoku vo forme enkapsulovaných dávok (mäkkej elastickej kapsuly alebo tvrdej želatínovej kapsuly) poskytuje biovyužiteľnosť pri orálnom podávaní vysokú asi 60 % alebo viac.
Podstata vynálezu
V zhode s predkladaným vynálezom je farmaceutická kompozícia, ktorá je roztokom obsahujúcim (a) zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne zlúčeninu vzorca (111) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo kombináciu zlúčeniny vzorca (II), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a iného inhibítora HIV proteázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli (výhodne zlúčeninu vzorca (IV) alebo saquinavir alebo nelfmavir, alebo indinavir, alebo VX-478), alebo výhodnejšie kombináciu zlúčeniny vzorca (111) a iného inhibítora HIV proteázy (výhodne, zlúčeninu vzorca (V) alebo saquinavir, alebo nelfinavir, alebo indinavir, alebo VX-
-478), alebo výhodnejšie kombináciu zlúčeniny vzorca (III) a zlúčeniny vzorca (V), v celkovom množstve od 1 % do 50 % (výhodne od 1 % do 40 %, výhodnejšie od 10 % do 40 %, najvýhodnejšie od 15 % do 40 %) celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo zahrnujúce (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od 30 % do 99 % (výhodne od 30 % do 70 %, výhodnejšie od 40 % do 60 %) celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny s dlhým reťazcom v množstve od 30 % do 99 % (výhodne od 30 % do 70 %, výhodnejšie od 40 % do 60 %) celkovej hmotnosti roztoku a (2) farmaceu tický prijateľného alkoholu v množstve od 0 % do 15 % (výhodne od 6 % do 12 %) celkovej hmotnosti roztoku a (c) farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v množstve od 0 % do 40 % (výhodne od 2 % do 20 % a najvýhodnejšie od 5 % do 15 %) celkovej hmotnosti roztoku. Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo tvrdej želatínovej kapsule.
Roztok kompozície podľa vynálezu môže kvôli chemickej stabilite obsahovať tiež antioxidant, napríklad askorbovú kyselinu, BHA (butylovaný hydroxyanizol), BHT (butylovaný hydroxytoluén), vitamín E, vitamín E PEG 1000 sukcinát a podobne.
Kompozície podľa tohto vynálezu (roztok alebo enkapsulovaný roztok) poskytujú pre inhibítory HIV proteázy zlepšenú biovyužiteľnosť pri orálnom podávaní.
Obzvlášť kompozície podľa tohto vynálezu (roztok alebo enkapsulovaný roztok) poskytujú pri orálnom podávaní zlepšenú biovyužiteľnosť hlavne pre zlúčeninu III v porovnaní s neformulovanou zlúčeninou JU (báza) alebo neformulovanou zlúčeninou III (adičná soľ s kyselinou).
Výraz „farmaceutický prijateľná mastná kyselina s dlhým reťazcom“, ako je tu používaný, sa vzťahuje na nasýtené, jeden alebo dvakrát nenasýtené karboxylové kyseliny Cu až Cis, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami. Výhodnými mastnými kyselinami sú C16-C2o karboxylové kyseliny s jednou nenasýtenou väzbou, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami. Najvýhodnejšou mastnou kyselinou s dlhým reťazcom je kyselina olejová.
Výraz „farmaceutický prijateľný alkohol“, ako je tu používaný, sa vzťahuje na alkoholy, ktoré sú kvapalinami okolo teploty miestnosti, približne 20 °C, napríklad etanol, propylénglykol, 2-(2-etoxyetoxy)etanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ 07675), benzylalkohol, glycerol, polyetylénglykol 200, polyetylénglykol 300, polyetylénglykol 400 a podobne. Výhodným farmaceutický prijateľným alkoholom je etanol alebo propylénglykol, alebo ich zmesi.
Výraz „farmaceutický prijateľná povrchovo aktívna látka“, ako je tu používaný, sa vzťahuje na farmaceutický prijateľnú neionogénnu povrchovo aktívnu látku, napríklad polyoxyetylénové deriváty ricínového oleja (napríklad polyoxyetylénglycerol triricínoleát alebo polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.) alebo polyoxyetylénglycerol oxystearát (Cremophor® RH 40 (ester hydrogenovaného ricínového oleja s polyetylénglykolom 40)) alebo Cremophor® RH 60 (ester hydrogenovaného ricínového oleja s polyetylénglykolom 60), BASF Corp. a podobne) alebo blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, známe tiež ako blokové kopolyméry polyoxyetylén polyoxypropylén alebo polyoxyetylén - polyoxypropylénglykol, ako je Poloxamér® 124, Poloxamér® 188, Poloxamér® 237, Poloxamér® 388, Poloxamér® 407 a podobné (BASF Wyandotte Corp.) alebo monoestery mastných kyselín s polyoxyetylén(20) sorbitanom (napríklad polyoxyetylén(20)sorbitan monooleát (Tween® 80), polyoxyetyIén(20)sorbitan monostearát (Tween® 60), polyoxyetylén(20)sorbitan monopalmitát (Tween® 40), polyoxyetylén(20)sorbitan monolaurát (Tween® 20) a podobne) alebo sorbitanové estery mastných kyselín (vrátane sorbitanu laurátu, sorbitanu oleátu, sorbitanu palmitátu, sorbitanu stearátu a podobne). Výhodnou farmaceutický prijateľnou povrchovo aktívnou látkou je polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.), polyoxyetylén(20)sorbitan monolaurát (Tween® 20), polyoxyetylén(20)sorbitan monooleát (Tween® 80) alebo sorbitanové estery mastných kyselín, napríklad sorbitan oleát. Najvýhodnejšou farmace uticky prijateľnou povrchovo aktívnou látkou je polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.j.
Farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo predstavuje výhodne od 50 % do 99 % celkovej hmotnosti roztoku. Výhodnejšie predstavuje farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo alebo zmes farmaceutický prijateľných rozpúšťadiel od 50 % do 75 % celkovej hmotnosti roztoku.
Výhodne farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá zahŕňajú (1) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od 40 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanol alebo propylénglykol v množstve od 1 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku, alebo zmes etanolu a propylénglykolu v množstve od 1 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku. Výhodnejšie zahŕňajú farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá (1) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od 40 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanol v množstve od 10 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku, alebo propylénglykol v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku alebo zmes etanolu a propylénglykolu v množstve od 5 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku. Ešte výhodnejšie farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá zahŕňajú (1) olejovú kyselinu v množstve od 40 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanol v množstve od 10 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku alebo propylénglykol v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku alebo zmes etanolu a propylénglykolu v množstve od 10 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku.
V jednom z uskutočnení vynálezu je výhodnejšia kompozícia podľa vynálezu roztokom, ktorý obsahuje (a) ritonavir v množstve od 1 % do 30 % (výhodne od 5 % do 25 %) celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahrnuje (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od 30 % do 99 % (výhodne od 30 % do 70 %; výhodnejšie od 40 % do 60 %) celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny s dlhým reťazcom v množstve od 30 % do 99 % (výhodne od 30 % do 70 %; výhodnejšie od 40 % do 60 %) celkovej hmotnosti roztoku a (2) farmaceutický prijateľného alkoholu v množstve od 0 % do 15 % (výhodne od 6 % do 12 %) celkovej hmotnosti roztoku a (c) farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v množstve od 0 % do 20 % (výhodne od 5 % do 10 %) celkovej hmotnosti roztoku. Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule.
Ešte výhodnejšia kompozícia podľa vynálezu je roztok, ktorý obsahuje (a) ritonavir v množstve od 1 % do 30 % (výhodne od 5 % do 25 %) celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahrnuje (i) olejovú kyselinu v množstve od 30 % do 99 % (výhodne od 30 % do 70 %; výhodnejšie od 40 % do 60 %) celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 99 % (výhodne od 30 % do 70 %; výhodnejšie od 40 % do 60 %) celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve od 0 % do 12 % (výhodne od 10 % do 12 %) celkovej hmotnosti roztoku, alebo propylénglykolu v množstve od 0 % do 10 % (výhodne od 5 % do 10 %) celkovej hmotnosti roztoku alebo zmesi etanolu a propylénglykolu v množstve od 0 % do 15 % (výhodne od 10 % do 15 %) celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve od 0 % do 20 % (výhodne od 5 % do 10 %) celkovej hmotnosti roztoku. Vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulova ný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule.
Veľmi výhodná kompozícia podľa vynálezu je roztok, ktorý obsahuje (a) ritonavir v množstve 20 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 62 % do 64 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve od 10 % do 12 %, výhodne 12 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 6 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku.
Iná veľmi výhodná kompozícia podľa vynálezu je roztok, ktorý obsahuje (a) ritonavir v množstve 20 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 65 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % (výhodne od 0,01 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Ďalšia veľmi výhodná kompozícia podľa vynálezu je roztok, ktorý obsahuje (a) ritonavir v množstve 20 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 60 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytolucn)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % (výhodne od 0,01 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Iná veľmi výhodná kompozícia podľa vynálezu je roztok, ktorý obsahuje (a) ritonavir v množstve 20 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku a propylénglykolu v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % (výhodne od 0,01 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
V inom ďalšom uskutočnení vynálezu je výhodnejšou kompozíciou roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve od 1 % do 30 % (výhodne od 5 % do 25 %) celkovej hmotnosti roztoku a iného inhibítora HIV proteázy v množstve od 1 % do 50 % (výhodne od 5 % do 40 %) celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od 30 % do 98 % (výhodne od 30 % do 70 %; výhodnejšie od 40 % do 65 %) celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny s dlhým reťazcom v množstve od 30 % do 98 % (výhodne od 30 % do 70 %; výhodnejšie od 40 % do 65 %) celkovej hmotnosti roztoku a (2) farmaceutický prijateľného alkoholu v množstve od 0 % do 15 % (výhodne od 6 % do 12 %) celkovej hmotnosti roztoku a (c) z farmaceutický prijateľnej povrchovo aktívnej látky v množstve od 0 % do 20 % (výhodne od 5 % do 10 %) celkovej hmotnosti roztoku. Vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule.
Ešte iná výhodnejšia kompozícia je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve od 1 % do 30 % (výhodne od 5 % do 25 %) celkovej hmotnosti roztoku a iného inhibítora HIV proteázy v množstve od 1 % do 50 % (výhodne od 5 % do 40 %) celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje (i) olejovú kyselinu v množstve od 30 % do 98 % (výhodne od 30 % do 70 %; výhodnejšie od 40 % do 65 %) celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 98 % (výhodne od 30 % do 70 %; výhodnejšie od 40 % do 65 %) celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve od 0 % do 12 % (výhodne od 10 % do 12 %) celkovej hmotnosti roztoku, alebo propylénglykolu v množstve od 0 % do 10 % (výhodne od 5 % do 10 %) celkovej hmotnosti roztoku alebo ich zmesi v množstve od 0 % do 15 % (výhodne od 5 % do 15 %) celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 3 ricínového oleja v množstve od 0 % do 20 % (najlepšie od 5 % do 10 %) celkovej hmotnosti roztoku. V ešte viac výhodnom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule.
Najvýhodnejšou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve od 1 % do 30 % (výhodne od 5 % do 25 %) celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhcxánu v množstve od 1 % do 50 % (výhodne od 5 % do 40 %) celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (i) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 88 % (výhodne od 40 % do 65 %) celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % hmotnosti celkového roztoku (výhodne od 0,01 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Inou veľmi výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve od 1 % do 30 % (výhodne od 5 % do 25 %) celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyľjamino-1,6-difenylhexánu v množstve od 1 % do 50 % (výhodne od 5 % do 40 %) celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (i) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 88 % (výhodne od 40 % do 65 %) celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve od 5 % do 10 % (výhodne od 6 % do 8 %) celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (najlepšie BHT (butylovaný hydroxytoluén) v množstve od 0,01 % do 0,08 % hmotnosti celkového roztoku (výhodne od 0,01 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahy-dropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 30 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (i) olejovej kyseliny v množstve 45 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Ďalšou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 50 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (najlepšie BHT (butylovaný hydroxytoluén) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Inou nanajvýš preferovanou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l ,6-difenylhexánu v množstve 5 % celkovej hmotností roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 60 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Ďalšou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahy-dropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l ,6-difenylhexánu v množstve 20 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 50 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Ďalšou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 13 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimctylfcnoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahy-dropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 17 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 50 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Inou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 6 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difcnylhcxánu v množstve 24 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) polypropylénglykolu v množstve 7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Ďalšou inou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 25 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku vo farmaceutický prijateľnom organickom rozpúšťadle, ktoré obsahuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) polypropylénglykolu v množstve 7,5 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Inou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 8 % celkovej hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 24 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 50,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) polypropylénglykolu v množstve 7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Inou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 8,25 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 22 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (l) olejovej kyseliny v množstve 52,25 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) polypropylénglykolu v množstve 7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Ďalšou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 30 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (I) olejovej kyseliny v množstve 47,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) polypropylénglykolu v množstve 7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku,
V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Ďalšou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 13 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahy-dropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 17 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) polypropylénglykolu v množstve 7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Ďalšou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tctrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) polypropylénglykolu v množstve 7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % celkovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,03 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
Inou nanajvýš výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je roztok, ktorý sa skladá (a) zo zmesi ritonaviru v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacctyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v množstve 20 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktoré zahrnuje zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) polypropylénglykolu v množstve 7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku. V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu je roztok enkapsulovaný v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule a roztok obsahuje tiež antioxidant (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve od 0,01 % do 0,08 % cel kovej hmotnosti roztoku (výhodne od 0,01 % do 0,05 % celkovej hmotnosti roztoku).
V kompozíciách podľa vynálezu výhodné kombinácie inhibitorov HIV proteázy obsahujú ritonavir a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-( 1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexán, ritonavir a indinavir, ritonavir a saquinavir, ritonavir a nelfinavir, a ritonavir a VX-478.
V kompozíciách podľa vynálezu, ktoré obsahujú zmes ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-( 1 -tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu, je hmotnostný pomer ritonaviru k (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5 - [2S-( 1 -tetrahydropyri mid-2-ony I) - 3 -metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexánu v rozmedzí od 1 : 16 do 5 : 1 (výhodne od 1 : 8 do 3 : 1).
Zlúčeniny vzorca (I), (II) a (IV) obsahujú dva alebo viac asymetrických uhlíkových atómov, a preto môžu existovať ako čisté diastereoizoméry, zmesi diastereoizomérov, diastereomérne racemáty alebo zmesi diastereomérnych racemátov. Pri predkladanom vynáleze sa rozumie, že v svojom rozsahu zahrnuje všetky izoméme formy. Označenie „R“ a „S“ konfigurácie je tu používané tak, ako jc definované v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereo-chemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45,13-30.
Preferovaným izomérom zlúčeniny vzorca (II) je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-tiazolyl)-metoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexán (zlúčenina III). Preferovaným izomérom zlúčeniny vzorca (IV) je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)aniino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexán (zlúčenina (V)).
Tu používaný výraz „nižší alkyl“ sa vzťahuje na nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové zvyšky obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, ako je metyl, e-tyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, seUbutyl, n-pentyl, 1-metyl b u tyl,
2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 2,2-dimetylpropyl, n-hexyl a podobne, ale neobmedzuje sa len na ne.
Zlúčeniny inhibujúce HIV proteázu môžu byť používané vo forme soli s anorganickými i organickými kyselinami. Medzi tieto soli patria nasledujúce, ale neobmedzuje sa to len na ne: acetát, adipát, alginát, citrát, asparagát, benzoát, benzónsulfonát, bisulfát, butyrát, soľ s kyselinou gáfrovou, gáforsulfonát, diglukonát, cyklopentánpropionát, dodecylsulfát, etánsulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izetionát), laktát, maleinát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, soľ kyseliny pamoovej (4,4'-metylén-bis(3-hydroxy-2-naftoovej), pektinát, persulfát, 3-fenylpropinát, piktát, pivalát, propionát sukcinát, tartarát, tiokyanát, p-toluénsulfonát a undekanoát. Skupiny obsahujúce bázický dusík môžu byť tiež kvartemizované takými činidlami ako sú halogenidy s nižšími alkylmi ako je metyl-, etyl-, propyl- a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako sú dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom ako sú decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy ako je benzyl- a fenetylbromid a podobné. Takto sa získavajú vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty.
Príklady kyselín, ktoré môžu byť použité na tvorbu farmaceutický prijateľných adičných solí sú také anorganické kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a také organické kyseliny ako kySK 285022 B6 selina šťaveľová, kyselina maleinová, kyselina jantárová a kyselina citrónová. Ďalšie soli predstavujú soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín ako sodíkom, draslíkom, vápnikom alebo horčíkom, alebo s organickými bázami.
Kompozícia a preparácia samotných mäkkých elastických toboliek je v praxi bežná. Mäkká elastická tobolka obsahuje typicky od asi 30 % do asi 50 hmotnostných percent želatíny NF, od asi 10 % do asi 40 hmotnostných percent zmäkčovadla alebo zmesi zmäkčovadiel a od asi 25 % do asi 40 hmotnostných percent vody. Pri preparácii mäkkých elastických toboliek sú použiteľné zmäkčovadlá glycerol, sorbitol alebo deriváty sorbitolu (ako na príklad sorbitolšpeciál a podobné) alebo propylénglykol a podobne; alebo ich kombinácie.
Materiál na mäkké elastické želatínové tobolky môže tiež obsahovať aditíva ako konzervačné prostriedky, zneprichľadňovacic látky, pigmenty, farbivá alebo príchute a podobne.
Na zhotovenie a plnenie mäkkých elastických toboliek môžu byť využité najrôznejšie metódy, napríklad metóda bezšvových toboliek, rotačná metóda (vyvinutá Schererom) alebo metóda využívajúca stroj Liner alebo stroj Accogel a podobne. Na zhotovenie toboliek môžu byť tiež použité rôzne tvárniace stroje.
Typicky sa mäkká elastická tobolka pripraví (1) preparáciou hmoty gélu, (2) enkapsuláciou plniaceho materiálu (tvorenie, plnenie a zatavenie tobolky) a (3) vysušením gélovitej hmoty.
V priebehu preparácie hmoty gélu sa ingredencie, ktoré gélovitá hmota obsahuje (typicky želatínu, vodu a zmäkčovadlo), premieša, aby sa vytvorilo jednotné, akoby nakysnuté cesto. Po premiešaní sa cestovitá hmota gélu roztaví, najlepšie vo vákuu a roztavená hmota gélu sa prenesie do zahrievaných zásobníkov. K roztavenej hmote gélu môžu byť pridané farbivá a iné aditíva, ktoré sa potom premiešajú, až je zmes jednotná.
Pri jednej z metód je potom na enkapsuláciu kvapalnej náplne tobolky použité rotačné lisovacie zariadenie na enkapsuláciu. Pri tejto metóde sú zvyčajne dve pásky gélu plnené medzi dvoma rotujúcimi lisovacími formami. Raznicu tvoria spárované vrecká, ktoré vytvárajú z mäkkého gélu tvar a obstarávajú zatavenie. V okamihu, kedy sú spárované polovice vreciek pre tobolku v jednom rade, vstriekne sa klinom pre enkapsuláciu medzi pásky gélu plniaci materiál. Mäkký gél sa potom vytvaruje a zataví tlakom medzi raznicami a teplom použitým pri kline na enkapsuláciu.
Nakoniec sa naplnené tobolky z mäkkého gélu usušia. Pri jednom spôsobe sa naplnené tobolky najprv umiestnia do rotačnej sušičky s prostredím s nízkou vlhkosťou a núteným obehom vzduchu. Konečným stupňom sušiaceho procesu je vyprázdnenie naplnených mäkkých gólových toboliek z rotačnej sušičky a ich rozloženie v jednej vrstve na plytkom podnose na sušenie a nad nimi sa nechá cirkulovať vzduch s nízkou vlhkosťou najmenej pod 50 % relatívnej vlhkosti. Sušiaci proces sa ukončí premiestnením mäkkých toboliek do hlbokých transportných podnosov.
Vhodné mäkké elastické želatínové tobolky vyrába R. P. Scherer Corp.
Tvrdé želatínové tobolky je možné nakupovať od Capsugel, Greenwood, SC a iných dodávateľov. Tobolky sa plnia ručne alebo zariadením na plnenie toboliek. Cieľový pomer objem/hmotnosť na naplnenie závisí od potencie plniaceho roztoku v kombinácii so silou požadovanou pre dávku.
Kompozície podľa tohto vynálezu môžu byť zvyčajne pripravené nasledujúcim spôsobom. Pri teplote miestnosti sa zmieša farmaceutický prijateľná mastná kyselina s dlhým reťazcom a farmaceutický prijateľný alkohol spolu s antioxidantom. Pridá sa inhibítor HIV proteázy alebo zmes inhibítorov HIV proteázy a mieša sa, pokiaľ nedôjde k rozpusteniu. Za miešania sa pridá farmaceutický prijateľná povrchovo aktívna látka. Do tvrdých želatínových toboliek alebo mäkkých elastických želatínových toboliek sa plní príslušný objem vzniknutej zmesi, ktorý je potrebný na poskytnutie požadovanej dávky zlúčeniny(zlúčenín) inhibujúcej(inhibujúcich) HIV proteázu.
Nasledujúce príklady budú slúžiť na ďalšiu ilustráciu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (nesformulovaná tobolka)
Množstvo zlúčeniny III (voľná báza) ekvivalentné dávke 5 mg/kg bolo umiestnené do tvrdých želatínových toboliek (sivé, veľkosť 0). Tieto tobolky boli s 10 ml vody podané vyhladovaným psom.
Príklad 2 (tobolka)
Množstvo zlúčeniny III (voľná báza) ekvivalentné dávke 5 mg/kg bolo umiestnené do tvrdých želatínových toboliek (sivé, veľkosť 0). Tieto tobolky boli s desiatimi ml vody podané nevyhladovaným psom.
Príklad 3 (tobolka)
Množstvo bis-tosylátu zlúčeniny III ekvivalentné dávke 5 mg/kg zlúčeniny III (ekvivalent báza) bolo naplnené do tvrdých želatínových toboliek (sivé, veľkosť 0). Tieto tobolky boli s desiatimi ml vody podané nakŕmeným psom.
Príklad 4 (tobolka)
Zložka______________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)20 etanol (U S Pharmacopoeia, stupňovitosť 200)10 olejová kyselina, 6321, NF69,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 5 (tobolka)
Zložka______________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)20 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200)10
Tween® 80 (NF)5 olejová kyselina, 6321, NF64,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 6 (tobolka)
Zložka______________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)20 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200)10
Tween® 20 (NF)5 olejová kyselina, 6321, NF64,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 7 (tobolka alebo SEC) | |
Zložka | % hmotnostné |
ntonavir (voľná báza) | 20 |
etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) | 10 |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 5 |
olejová kyselina, 6321, NF | 64,99 |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,01 |
Miešací tank bol prefukovaný dusíkom. Olejová kyselina (649,9) a etanol (100 g) boli v tanku zmiešané. Tento roztok bol zahrievaný okolo 33 °C (28 0 - 37 °C) a pri tejto teplote bol udržiavaný. Do tanku bol pridaný butylovaný hydroxytoluén (0.1 g) a bolo miešané pokiaľ sa roztok nevyčiril. Pomaly bo! do tanku pridávaný ritonavir (200 g) a bol miešaný do vyčírenia roztoku. Do tanku bol pridaný polyoxyl 35 ricínový· olej (50 g) a bol zamiešaný. Zahrievanie bolo prerušené a roztok sa | |
nechal ochladiť na teplotu miestnosti (20 ° -: | 30 °C). Vzniknutý |
roztok bol plnený do mäkkých elastických toboliek (0,5 g roztoku/SEC), aby sa zaistila dávka 100 mg ritonaviru/SEC alebo 1,0 g roztoku/SEC na zaistenie dávky 200 mg ritonaviru/SEC. | |
Príklad 8 (tobolka) | |
Zložka | % hmotnostné |
ritonavir (voľná báza) | 20 |
etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) | 10 |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 4,5 |
sorbitan monooleát | 0,5 |
olejová kyselina, 6321, NF | 64,99 |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,01 |
Príklad 9 (tobolka alebo SEC) | |
Zložka | % hmotnostné |
ritonavir (voľná báza) | 20 |
etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) | 10 |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 |
olejová kyselina, 6321, NF | 59,99 |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,01 |
Miešací tank bol prefukovaný dusíkom. Olejová kyselina (599,9) a etanol (100 g) boli v tanku zmiešené. Tento roztok bol zahrievaný okolo 33 °C (28 ° - 37 °C) a pri tejto teplote bol udržovaný. Do tanku bol pridaný butylovaný hydroxytoluén (0,1 g) a bolo miešané pokiaľ sa roztok nevyčiril. Pomaly bol do tanku pridávaný ritonavir (200 g) a bolo miešané do vyčírenia roztoku. Do tanku bol pridaný polyoxyl 35 ricínový olej (100 g) a zamiešaný. Zahrievanie bolo prerušené a roztok sa nechal ochladiť na teplotu miestnosti (20 0 - 30 °C). Vzniknutý roztok bol plnený do mäkkých elastických toboliek (0,5 g roztoku/SEC), aby sa zaistila dávka 100 mg ritonaviru/SEC alebo 1,0 g roztoku/SEC na zaistenie dávky 200 mg ritonaviru/SEC.
Príklad 10 (tobolka)
Zložka% hmotnostné
ritoavir (voľná báza) | 20 |
etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) | 12 |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 6 |
olejová kyselina, 6321, NF | 61,95 |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,05 |
Miešací tank bol prefukovaný dusíkom. Pod ochrannou dusíkovou atmosférou bol navážený etanol (118 g). Druhý miešací tanku bol naplnený etanolom (2 g) a butylovaným hydroxytoluénom (0,5 g) a pod atmosférou dusíku bol miešaný až do vzájomného rozpustenia. Hlavný miešací tank bol nastavený na teplotu 28 CC (rozsah 23 - 33 °C). Hlavný miešací tank bol naplnený olejovou kyselinou (614,5 g) a bolo začaté s miešaním. Do hlavného miešacieho tanku bol pridaný ritonavir (200 g) a bol miešaný, pokiaľ sa roztok nevyčiril. Do hlavného miešacieho tanku bol pridaný etanol a zmes etanol/butylovaný hydroxytoluén a roztok bol miešaný do vyčírenia. Do hlavného miešacieho tanku bol pridaný polyoxyl 35 ricínový olej (60 g). Do hlavného miešacieho tanku bola potom pridaná olejová kyselina (5 g) a bol miešaný až do vyčírenia. Vzniknutý roztok bol preliaty cez sito 70 mesh alebo cez jemný filter na uskladnenie pri 2 - 8 °C pod dusíkom pred enkapsuláciou. Získaný roztok bol plnený do mäkkých elastických toboliek (1 000 mg roztoku/SEC), aby sa zaistila dávka 200 mg ritonaviru/SEC alebo (500 mg roztoku/SEC) na získanie dávky 100 mg ritonaviru/SEC.
Príklad 11 (SEC)
Zložka__________________________% hmotnostné zlúčenina V (voľná báza)30 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) 10 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF49,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Miešací tank bol prefukovaný dusíkom. Olejová kyselina (499,9) a etanol (100 g) boli v tanku zmiešané. Do tanku bol pridaný butylovaný hydroxytoluén (0,1 g) a bol miešaný pokiaľ sa roztok nevyčiril. Pomaly bola do tanku pridávaná zlúčenina V (300 g) a bola miešaná do vyčírenia roztoku. Do tanku bol pridaný polyoxyl 35 ricínový olej (100 g) a bol zamiešaný. Vzniknutý roztok bol plnený do mäkkých elastických toboliek (0,333 g roztoku/SEC), aby sa zaistila dávka 100 mg zlúčeniny V/SEC alebo 0,667 g roztoku/SEC na zaistenie dávky 200 mg zlúčeniny V/SEC.
Príklad 12 (tobolka)
Zložka__________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)9 zlúčenina V (voľná báza)27 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) 10 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF43,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 13 (tobolka)
Zložka__________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)7,5 zlúčenina V (voľná báza)30 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) 10 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF42,49 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 14 (tobolka)
Zložka___________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)17,5 zlúčenina V (voľná báza)17,5 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) 10 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF44,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 15 (tobolka)
Zložka % hmotnostné ritonavir (voľná báza)14 zlúčenina V (voľná báza)28 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) 10 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF37,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 16 (tobolka)
Zložka % hmotnostné
Príklad 19A (SEC)
Zložka % hmotnostné ritonavir (voľná báza)15 zlúčenina V (voľná báza)15 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200)10 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF49,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Miešací tank bol prefukovaný dusíkom. Olejová kyselina (499,9) a etanol (100 g) boli v tanku zmiešané. Do tanku bol pridaný butylovaný hydroxytoluén (0,1 g) a bolo miešané, pokiaľ sa roztok nevyčíril. Pomaly bol do tanku pridávaný ritonavir (150 g) a bolo miešané do vyčírenia roztoku. Zlúčenina V (150 g) bola potom taktiež pomaly pridaná do tanku a roztok bol miešaný do vyčírenia. Na to bol do tanku pridaný polyoxyl 35 ricínový olej (100 g) a zamiešaný. Vzniknutý roztok bol plnený do mäkkých elastických toboliek (1 g roztoku/SEC), aby sa v každej dávke zaistilo 150 mg ritonaviru a zlúčeniny V/SEC.
Príklad 19B (SEC) ritonavir (voľná báza)9 zlúčenina V (voľná báza)27 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200)5 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF48,49 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 17 (tobolka)
Zložka___________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)7,5 zlúčenina V (voľná báza)30 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200)5 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF47,49 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 18 (SEC)
Zložka___________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)5 zlúčenina V (voľná báza)30 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) 10 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF44,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Miešací tank bol prefukovaný dusíkom. Olejová kyselina (449,9) a etanol (100 g) boli v tanku zmiešané. Do tanku bol pridaný butylovaný hydroxytoluén (0,1 g) a bolo miešané pokiaľ sa roztok nevyčíril. Pomaly bol do tanku pridávaný ritonavir (50 g) a bolo miešané do vyčírenia roztoku. Zlúčenina V (300 g) bola potom taktiež pomaly pridaná do tanku a roztok bol miešaný do vyčírenia. Na to bol do tanku pridaný polyoxyl 35 ricínový olej (100 g) a bol zamiešaný. Vzniknutý roztok bol pred plnením do mäkkých elastických toboliek uchovávaný pri 2 °- 8 °C.
Zložka______________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)15 zlúčenina V (voľná báza)15 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200)10 polyoxyl 3 5 ricínový olej (Cremophor® EL) 5 olejová kyselina, 6321, NF54,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 20 (SEC)
Zložka % hmotnostné ritonavir (voľná báza)15 zlúčenina V (voľná báza)5 etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200)10 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF59,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,01
Príklad 21 (SEC)
Zložka % hmotnostné ritonavir (voľná báza)10 zlúčenina V (voľná báza)20 propylénglykol (US Pharmacopoeia)7,5 olejová kyselina, 6321, NF52,47 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL)10 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,03
Príklad 22 (SEC)
Zložka______________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)10 zlúčenina V (voľná báza)20 propylénglykol (US Pharmacopoeia)6 olejová kyselina, 6321, NF53,97 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor*1 EL)10 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,03
Príklad 23 (SEC)
Zložka__________________________% hmotnostné
ritonavir (voľná báza) zlúčenina V (voľná báza) | 11 22 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 49,47 | |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 | |
Príklad 24 | ||
(SEC) | ||
Zložka | % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 9 | |
zlúčenina V (voľná báza) | 27 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 46,47 | |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor’ | K EL) | 10 |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 | |
Príklad 25 | ||
(SEC) | ||
Zložka | % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 6,5 | |
zlúčenina V (voľná báza) | 32,5 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 43,47 | |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 | |
Príklad 26 | ||
(SEC) | ||
Zložka | % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 4,4 | |
zlúčenina V (voľná báza) | 35 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 53,07 | |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 | |
Príklad 27 | ||
(SEC) | ||
Zložka | % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 5 | |
zlúčenina V (voľná báza) | 30 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 47,47 | |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 | |
Príklad 28 | ||
(SEC) | ||
Zložka | % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 5 | |
zlúčenina V (voľná báza) | 30 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 6 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 48,97 |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF 0,03
Príklad 29 (SEC)
Zložka__________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)10 zlúčenina V (voľná báza)20 propylénglykol (US Pharmacopoeia)7,5 olejová kyselina, 6321, NF52,47 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,03
Miešací tank bol prefukovaný dusíkom. Olejová kyselina (524,7) a propylénglykol (75 g) boli v tanku zmiešané. Do tanku bol pridaný butylovaný hydroxytoluén (0,3 g) a bol miešaný, pokiaľ sa roztok nevyčíril. Pomaly bol do tanku pridávaný ritonavir (100 g) a bol miešaný do vyčirenia roztoku. Roztok bol zahrievaný, ako bolo potrebné. Do tanku bol pridaný polyoxyl 35 ricínový olej (100 g) a bol zamiešaný. Zlúčenina V (200 g) bola potom pomaly pridaná do tanku a roztok bol miešaný do vyčirenia. Bol zahrievaný, ako bolo potrebné. Vzniknutý roztok bol pred naplnením do mäkkých elastických toboliek uchovávaný pri 2 ° - 8 °C.
Príklad 30 (SEC)
Zložka__________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)5,5 zlúčenina V (voľná báza)33 propylénglykol (US Pharmacopoeia)7,5 olejová kyselina, 6321, NF43,97 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,03
Príklad 31 (SEC)
Zložka__________________________% hmotnostné ritonavir (voľná báza)6,0 zlúčenina V (voľná báza)24 propylénglykol (US Pharmacopoeia)7,5 olejová kyselina, 6321, NF52,47 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF0,03
Miešací tank bo) prefukovaný dusíkom. Olejová kyselina (524,7) a butylovaný hydroxytoluén (0,3 g) boli vložené do tanku a zmiešané. Do tanku bol pridaný propylénglykol (75,0 g). Potom bol pomaly do tanku pridávaný ritonavir (60 g) a bol miešaný do vyčirenia roztoku. Bolo zahrievané, ako bolo potrebné. Na to bol do tanku pridaný polyoxyl 35 ricínový olej (100 g) a bol zamiešaný. Zlúčenina V (240 g) bola potom taktiež pomaly pridaná do tanku a roztok bo miešaný do vyčirenia. Vzniknutý roztok bol plnený do mäkkých elastických toboliek (1 g roztoku/SEC), aby sa v každej dávke zaistilo 60 mg ritonaviru a 240 mg zlúčeniny V/SEC.
Príklad 32 (SEC)
Príklad 37 (SEC)
Zložka | %1 | imotnostné |
ritonavir (voľná báza) | 5 | |
zlúčenina V (voľná báza) | 25 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 52,47 | |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 | |
Príklad 33 | ||
(SEC) | ||
Zložka | % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 8 | |
zlúčenina V (voľná báza) | 24 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 50,47 | |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 | |
Príklad 34 | ||
(SEC) | ||
Zložka | % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 8,25 | |
zlúčenina V (voľná báza) | 22 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 52,22 | |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 | |
Príklad 35 | ||
(SEC) | ||
Zložka | % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 20 | |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 5 | |
etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) | 5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 69,99 | |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,01 | |
Príklad 36 | ||
(SEC) | ||
Zložka | % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 10 | |
zlúčenina V (voľná báza) | 20 |
etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) 10 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF 0,01
Miešací tank bol prefukovaný dusíkom. Olejová kyselina (499,9) a etanol (100 g) boli v tanku zmiešané. Do tanku bol pridaný butylovaný hydroxytoluén (0,1 g) a bol miešaný pokiaľ sa roztok nevyčíril. Pomaly bol do tanku pridávaný ritonavir (100 g) a bol miešaný do vyčírenia roztoku. Pomaly bola potom do tanku pridávaná zlúčenina V (200 g) a bolo miešané do vyčírenia roztoku. Do tanku bol pridaný polyoxyl 35 ricínový olej (100 g) a zamiešaný. Vzniknutý roztok bol pred naplnením do mäkkých elastických toboliek uchovávaný pri 2 - 8 °C.
Zložka___________________________% hmotnostné
ritonavir (voľná báza) | 13 |
zlúčenina V (voľná báza) | 17 |
etanol (US Pharmacopoeia, stupňovitosť 200) | 10 |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 |
olejová kyselina, 6321, NF | 49,99 |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,01 |
Príklad 38 | |
(SEC) | |
Zložka % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 13 |
zlúčenina V (voľná báza) | 17 |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 |
olejová kyselina, 6321, NF | 52,47 |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 |
Príklad 39 | |
(SEC) | |
Zložka % hmotnostné | |
ritonavir (voľná báza) | 15 |
zlúčenina V (voľná báza) | 15 |
propylénglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 |
polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) | 10 |
olejová kyselina, 6321, NF | 52,47 |
butylovaný hydroxytoluén (BHT), NF | 0,03 |
Príklad 40 (25.35.55) -5-(N-(N-((N-Metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-tiazolyl)-metoxykarbonyljamino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir; zlúčenina III)
Zlúčenina III môže byť pripravená podľa postupov uverejnených v US patente č. 5,541,206, vydanom 30. júla 1996 a US patente č. 5,491,253, vydanom 13. februára 1996, US patente č. 5,567,823, vydanom 22. októbra 1996, US patentovej prihláške č. 08/673,445, podanej 28. júna 1996 a US patentovej prihláške č. 08/862,95 1, podanej 30. mája 1997, na ktoré všetky sa tu týmto odkazuje.
Príklad 41 (25.35.55) -2-(2,6-Dimetylfenoxyacety)amino-3-hydroxy-5-[2S-n-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexán (zlúčenina V)
Zlúčenina III môže byť pripravená podľa postupov uverejnených v US patentovej prihláške č. 08/753, podanej 21. novembra 1996 a Medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 97/21685, zverejnenej 19. júna 1997, na ktoré sa tu týmto odkazuje.
Protokol štúdií biovyužiteľnosti orálnej aplikácie
Psy (bíglovia, zmiešané pohlavie, hmotnosť 7-14 kg) boli pred dávkovaním cez noc vyhladované, ale voda im bola poskytnutá ad libitum. Každý pes približne 30 minút pred dávkovaním dostal subkutánne dávku 100 pg/kg histamínu. Každý pes dostal jednotnú pevnú formu dávky zodpovedajúcu dávke liečiva 5 mg/kg. Po dávke nasledovalo približne 10 ml vody. Vzorky krvi boli od každého zvieraťa odobraté pred dávkovaním a 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6,8,10 a 12 hodín po podaní liečiva. Od červených krviniek bola oddelená plazma ccntrifugovanim a skôr ako bola analyzovaná, bola zmrazená (-30 °C). Koncentrácia materského liečiva bola určovaná reverznou fázovou HPLC s detekciou pomocou UV s nízkou vlnovou dĺžkou nasledujúcou extrakciou kvapalina-kvapalina vzoriek plazmy. Plocha pod krivkou zodpovedajúca materskému liečivu, bola počas priebehu štúdie vypočítavaná lichobežníkovou metódou. Absolútna biovyužiteľnosť každej testovanej kompozície bola vypočítaná porovnaním plochy pod krivkou po orálnom dávkovaní s tou, ktorá bola získaná pri jednotnej intravenóznej dávke. Každá tobolka alebo kompozícia v tobolke bola hodnotená v skupine obsahujúcej najmenej šesť psov; udávané hodnoty sú priemery pre každú skupinu psov. Priemerné hodnoty biovyužiteľnosti pre zmesi z príkladov uskutočnenia sú uvedené v tabuľke 1.
TABUĽKA 1
Príklad číslo | % Biovyužiteľnosti, priemer |
Príklad 1 | 0,0 |
Príklad 2 | 0,0 |
Príklad 3 | 2,5 |
Príklad 4 | 39 |
Príklad 5 | 38,8 |
Príklad 6 | 39,6 |
Príklad 7 | 55,7 |
Príklad 8 | 40,3 |
Príklad 9 | 61,9 |
Tieto hodnoty ukazujú, že kompozícia v roztoku poskytuje výrazne lepšiu biovyužiteľnosť než neformulovaná zlúčenina III. K tomu ešte roztok kompozície enkapsulovaný v tvrdej želatínovej tobolke alebo v mäkkej tobolke mal do značnej miery zlepšenú biovyužiteľnosť.
Zlúčeniny I, II, III, IV a V sú inhibítormi HIV proteázy. Sú užitočné na inhibíciu HIV infekcie a na ošetrovanie AIDS u ľudí. Celková denná dávka zlúčenín I, II alebo III podávaná človeku v jedinej alebo v delených dávkach môže byť napríklad v množstvách od 0,001 do 1000 mg/kg telesnej hmotnosti denne, ale zvyčajnejšie je 0,1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Celková denná dávka zlúčenín IV alebo V podávaná človeku v jedinej alebo v delených dávkach môže byť, na príklad v množstvách od 0,001 do 300 mg/kg telesnej hmotnosti denne, ale zvyčajnejšie je 0,1 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Jednotkové dávky kompozície môžu obsahovať také množstvo alikvotných podielov, aby vydali dohromady dennú dávku. Je však treba chápať, že úroveň špecifickej dávky u jednotlivého pacienta bude závisieť od rozličných faktorov, vrátane veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, diéty, času podávania, rýchlosti vylučovania, liečivách podávaných v kombináciách a závažnosti konkrétneho ochorenia podstupujúceho terapii.
Uvedené je len ilustráciou vynálezu a nie je myslené ako obmedzenie vynálezu na uvedené zlúčeniny, metódy a zmesi. Variácie a zmeny, ktoré sú zrejmé tým, čo sa v odbore vyznajú, je treba považovať za spadajúce do rozsahu a povahy vynálezu, definovaných v priložených patentových nárokoch.
Claims (44)
1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že je roztokom, ktorý obsahuje (a) zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu vzorca alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, prípadne v kombinácii s inou zlúčeninou inhibujúcou HIV proteázu alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, v celkovom množstve od 1 % do 50 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo zahŕňajúce (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C12 až C|S karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 99 % celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C12 až C,8 karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 99 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) farmaceutický prijateľného alkoholu v množstve od 0 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v množstve od 0 % do 40 % celkovej hmotnosti roztoku.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že roztok je enkapsulovaný v tvrdej želatínovej kapsule alebo v mäkkej elastickej želatínovej kapsule.
3. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že rozpúšťadlo zahŕňa (1) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C12 až C18 karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 40 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanol alebo propylénglykol v množstve od 1 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku alebo zmes etanolu a propylénglykolu v množstve od 1 % do 15 % celkovej hmotností roztoku.
4. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že rozpúšťadlo zahŕňa (1) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C12 až C18 karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 40 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanol v množstve od 10 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku alebo propylénglykol v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku alebo zmes etanolu a propylénglykolu v množstve od 5 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku.
5. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že rozpúšťadlo zahŕňa (1) olejovú kyselinu v množstve od 40 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanol v množstve od 10 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku alebo propylénglykol v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku alebo zmes etanolu a propylénglykolu v množstve od 10 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku.
6. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že zlúčeninou inhibujúcou HIV proteázu je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-tiazolyl)metoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhcxán, t. j. ritonavir alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
7. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že zlúčenina inhibujúca HIV proteázu v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z N-(2(R)-hydroxy-l-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-penténamidu, t.j. indinaviru; N-ŕerc-butyl-dekahydro-2-(2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-))N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl)amino)butyl)-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu, t.j. saquinaviru;
kde R| je benzyl, R2 je benzyl alebo C] až C6 alkyl, R3 je C] až C6 alkyl a R5 je alebo farmaceutický prijateľnej soli akejkoľvek z uvedených zlúčenín.
8. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že zlúčeninou inhibujúcou HIV proteázu je ritonavir alebo kombinácia ritonaviru a inej zlúčeniny inhibujúcej HIV proteázu.
9. Kompozícia podľa nároku I,vyznačujúca sa t ý m, že kombináciou zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu je:
ritonavir a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenyl-hexán; ritonavir a indinavir;
ritonavir a saquinavir; ritonavir a nelfinavir alebo ritonavir a VX-478.
10. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že zlúčeninou inhibujúcou HIV proteázu je ritonavir alebo kombinácia ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetra-hydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu.
11. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje (a) ritonavir v množstve od 1 % do 30 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C,2 až C|g karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 99 % celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C12 až Ci8 karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 99 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) farmaceutický prijateľného alkoholu v množstve od 0 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v množstve od 0 % do 20 % celkovej hmotnosti roztoku.
12. Kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že je roztok enkapsulovaný do mäkkej elastickej želatínovej kapsuly (SEC).
13. Kompozícia podľa nároku II, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje (a) ritonavir v množstve od 5 % do 25 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených Cj2 až C)8 karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C12 až Ci8 karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) farmaceutický prijateľného alkoholu v množstve od 6 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
14. Kompozícia podľa nároku 13,vyznačuj ú ca sa tým, že roztok je enkapsulovaný do mäkkej elastickej želatínovej kapsuly (SEC).
15. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje (a) ritonavir v množstve od 1 % do 30 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa (i) olejovú kyselinu v množstve od 30 % do 99 % celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 99 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve od 0 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku, alebo propylénglykolu v množstve od
0 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku alebo ich zmesi v množstve od 0 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve od 0 % do 20 % celkovej hmotnosti roztoku.
16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) ritonavir v množstve od 5 % do 25 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa (i) olejovú kyselinu v množstve od 30 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve od 10 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku alebo propylénglykolu v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku alebo ich zmesi v množstve od 10 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
17. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa t ý m , že roztok je enkapsulovaný do mäkkej elastickej želatínovej kapsuly (SEC).
18. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) ritonavir v množstve 20 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 62 % do 64 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve od 10 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 6 % celkovej hmotnosti roztoku.
19. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) ritonavir v množstve 20 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 65 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku.
20. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) ritonavir v množstve 20 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (í) olejovej kyseliny v množstve 60 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
21. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 1 % do 30 % celkovej hmotnosti roztoku a iného inhibítora HIV proteázy v množstve od 1 % do 50 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C12 až C18 karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 98 % celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C12 až C)8 karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 98 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) farmaceutický prijateľného alkoholu v množstve od 0 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v množstve od 0 % do 20 % celkovej hmotnosti roztoku.
22. Kompozícia podľa nároku 21, vyznačuj ú ca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 5 % do 25 % celkovej hmotnosti roztoku a iného inhibítora HIV proteázy v množstve od 5 % do 40 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených Cl2 až C|S karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených, jedenkrát nenasýtených a dvakrát nenasýtených C12 až C]8 karboxylových kyselín, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalinami, v množstve od 30 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) farmaceutický prijateľného alkoholu v množstve od 6 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
23. Kompozícia podľa nároku 21,vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 1 % do 30 % celkovej hmotnosti roztoku a incho inhibítora HIV proteázy v množstve od 1 % do 50 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa (i) olejovú kyselinu v množstve od 30 % do 98 % celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 98 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve od 0 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku alebo propylénglykolu v množstve od 0 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku alebo ich zmesi v množstve od 0 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve od 0 % do 20 % celkovej hmotnosti roztoku.
24. Kompozícia podľa nároku 23, v y z n a č u j ú c a sa t ý m , že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 5 % do 25 % celkovej hmotnosti roztoku a iného inhibítora HIV proteázy v množstve od 5 % do 40 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa (i) olejovú kyselinu v množstve od 30 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku alebo (ii) zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 70 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve od 10 % do 12 % celkovej hmotnosti roztoku alebo propylénglykolu v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku alebo ich zmesi v množstve od 10 % do 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
25. Kompozícia podľa nároku 23,vyznačuj úc a sa t ý m , že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 1 % do 30 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve od 1 % do 50 % celkovej hmotností roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 88 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
26. Kompozícia podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 5 % do 25 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetra-hydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve od 5 % do 40 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 40 % do
65 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
27. Kompozícia podľa nároku 21,vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 -tctrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve 30 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 45 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
28. Kompozícia podľa nároku 21,vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-mctyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 50 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
29. Kompozícia podľa nároku 21,vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 60 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) etanolu v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
30. Kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zmes ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenyl-hexánu a hmotnostný pomer ritonaviru k (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5 -(2 S-( 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu je od 1 : 16 do 5 : 1.
31. Kompozícia podľa nároku 30, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zmes ritonaviru a (25.35.55) -2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenyl-hexánu a hmotnostný pomer ritonaviru k (25.35.55) -2-(2,6-dimetyl-fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu je od 1 : 8 do 3 : 1.
32. Kompozícia podľa nároku 1, v y značujúca sa t ý m , že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 1 % do 30 % celkovej hmotnosti roztoku a iného inhibítora HIV proteázy v množstve od 1 % do 50 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do
88 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
33. Kompozícia podľa nároku 32, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 5 % do 25 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-1,6-difenyl-hexánu v množstve od 5 % do 40 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 40 % do 65 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve od 6 % do 8 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
34. Kompozícia podľa nároku 32, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 1 % do 30 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l ,6-difenyl-hexánu v množstve od 1 % do 50 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 30 % do 88 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve od 5 % do 10 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
35. Kompozícia podľa nároku 34, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve od 5 % do 25 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-1,6-difenyl-hexánu v množstve od 5 % do 40 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve od 40 % do 65 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve od 6 % do 8 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
36. Kompozícia podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve 6 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve 24 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve
7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
37. Kompozícia podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že obsahuje roztok (a) zmesi ritonaviru v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyljamino-1,6-difenylhexánu v množstve 25 % celkovej hmotnosti roztoku, a (b) polyoxyl 35 ricínového oleja v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku vo farmaceutický prijateľnom organickom rozpúšťadle, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve 7,5 % celkovej hmotnosti roztoku.
38. Kompozícia podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve 8 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyI-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve 24 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 50,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve
7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
39. Kompozícia podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve 8,25 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve 22 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,25 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve
7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
40. Kompozícia podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve 5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve 30 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 47,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve
7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
41. Kompozícia podľa nároku 35, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve 15 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykolu v množstve
7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
42. Kompozícia podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zmes ritonaviru v množstve 13 % celkovej hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu v množstve 17 % celkovej hmotnosti roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahŕňa zmes (1) olejovej kyseliny v množstve 52,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (2) propylénglykol v množstve
7,5 % celkovej hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve 10 % celkovej hmotnosti roztoku.
43. Kompozícia podľa nároku 35, v y z n a č u j ú ca sa tým, že obsahuje zmes ritonaviru a (25.35.55) -2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-1,6-difenyl-hexánu a hmotnostný pomer ritonaviru k (25.35.55) -2-(2,6-dimetyl-fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu je od 1 : 16 do 5 : 1.
44. Kompozícia podľa nároku 41,vyznačujúca sa tým, že obsahuje zmes ritonaviru a (25.35.55) -2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu a hmotnostný pomer ritonaviru k (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexánu je od 1 : 8 do 3 : 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75439096A | 1996-11-21 | 1996-11-21 | |
PCT/US1997/020794 WO1998022106A1 (en) | 1996-11-21 | 1997-11-12 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK65599A3 SK65599A3 (en) | 1999-12-10 |
SK285022B6 true SK285022B6 (sk) | 2006-04-06 |
Family
ID=25034589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK655-99A SK285022B6 (sk) | 1996-11-21 | 1997-11-12 | Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor HIV proteázy a mastnú kyselinu s C12-C18 reťazcom |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0942721B1 (sk) |
JP (2) | JP3592337B2 (sk) |
KR (2) | KR100516567B1 (sk) |
CN (3) | CN1250219C (sk) |
AR (2) | AR010634A1 (sk) |
AT (1) | ATE231393T1 (sk) |
AU (1) | AU717546B2 (sk) |
BG (1) | BG64411B1 (sk) |
BR (1) | BR9714310A (sk) |
CA (2) | CA2271196C (sk) |
CZ (1) | CZ299728B6 (sk) |
DE (1) | DE69718668T2 (sk) |
DK (1) | DK0942721T3 (sk) |
ES (1) | ES2191862T3 (sk) |
HK (1) | HK1053787A1 (sk) |
HU (1) | HU224319B1 (sk) |
IL (1) | IL129300A (sk) |
NO (1) | NO326927B1 (sk) |
NZ (1) | NZ335002A (sk) |
PL (1) | PL190185B1 (sk) |
PT (1) | PT942721E (sk) |
SK (1) | SK285022B6 (sk) |
TR (1) | TR199901129T2 (sk) |
TW (1) | TW475895B (sk) |
WO (1) | WO1998022106A1 (sk) |
ZA (1) | ZA9710071B (sk) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
BR9810729B1 (pt) | 1997-07-29 | 2010-07-13 | composição farmacêutica para compostos lipofìlicos ácidos disposta como uma formulação auto-emulsificante. | |
DK0999838T3 (da) | 1997-07-29 | 2002-07-08 | Upjohn Co | Selv-emulgerende formulering for lipofile forbindelser |
EP0999826B1 (en) * | 1997-07-29 | 2004-05-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
US6894171B1 (en) | 1998-07-20 | 2005-05-17 | Abbott Laboratories | Polymorph of a pharmaceutical |
MY145265A (en) * | 1998-07-20 | 2012-01-13 | Abbott Lab | Amorphous ritonavir |
EP1126847A1 (en) * | 1998-11-04 | 2001-08-29 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
EP1712231A3 (en) * | 1998-11-04 | 2007-11-21 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
ATE332132T1 (de) * | 1999-06-04 | 2006-07-15 | Abbott Lab | Verbesserte arzneizubereitungen enthaltend ritonavir |
US7141593B1 (en) | 1999-06-04 | 2006-11-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical formulations |
EP1175205B1 (en) * | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
CA2393601A1 (en) * | 1999-12-09 | 2001-06-14 | Alza Corporation | Antiviral medication |
DE60038899D1 (de) * | 2000-01-19 | 2008-06-26 | Abbott Lab | Hiv-proteasehemmern |
US6448245B1 (en) | 2000-05-04 | 2002-09-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of and compounds for inhibiting calpains |
US6911214B2 (en) | 2000-09-05 | 2005-06-28 | Abbott Laboratories | Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions |
WO2002096395A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Abbott Laboratories | Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir |
BR0202252A (pt) * | 2002-06-12 | 2004-06-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease |
BR0302424A (pt) * | 2003-07-23 | 2005-03-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
BRPI0401742B8 (pt) | 2004-05-13 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir |
WO2006014282A2 (en) | 2004-07-06 | 2006-02-09 | Abbott Laboratories | Prodrugs of hiv protease inhibitors |
MY153288A (en) * | 2006-06-28 | 2015-01-29 | Hovid Berhad | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs |
EP2714683A4 (en) | 2011-05-27 | 2014-11-05 | Hetero Research Foundation | RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION |
RU2014148964A (ru) | 2012-05-03 | 2016-06-27 | Сипла Лимитед | Антиретровирусная композиция |
US20130302414A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate |
KR20150074051A (ko) | 2012-10-19 | 2015-07-01 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | C형 간염 바이러스 억제제 |
WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP6342922B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-06-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2059293T3 (es) * | 1990-11-19 | 1998-12-16 | Monsanto Co | Inhibidores de proteasas retrovirales. |
WO1993007128A1 (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitiors |
US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
CA2081970C (en) * | 1991-11-08 | 1997-07-08 | Joseph P. Vacca | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
AU4253193A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | G.D. Searle & Co. | Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors |
IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
DE69332616T2 (de) * | 1992-12-29 | 2003-11-06 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Hemmer der retroviralen Protease |
IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
US5646180A (en) * | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
-
1997
- 1997-11-07 ZA ZA9710071A patent/ZA9710071B/xx unknown
- 1997-11-12 IL IL12930097A patent/IL129300A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 AT AT97947510T patent/ATE231393T1/de active
- 1997-11-12 TR TR1999/01129T patent/TR199901129T2/xx unknown
- 1997-11-12 ES ES97947510T patent/ES2191862T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 KR KR10-2003-7006036A patent/KR100516567B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 AU AU52573/98A patent/AU717546B2/en not_active Expired
- 1997-11-12 JP JP52375198A patent/JP3592337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 PT PT97947510T patent/PT942721E/pt unknown
- 1997-11-12 CA CA002271196A patent/CA2271196C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 DK DK97947510T patent/DK0942721T3/da active
- 1997-11-12 CN CNB971997802A patent/CN1250219C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 CZ CZ0160299A patent/CZ299728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CA CA002505430A patent/CA2505430A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-12 HU HU0002932A patent/HU224319B1/hu active IP Right Grant
- 1997-11-12 PL PL97336980A patent/PL190185B1/pl unknown
- 1997-11-12 WO PCT/US1997/020794 patent/WO1998022106A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-12 EP EP97947510A patent/EP0942721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 DE DE69718668T patent/DE69718668T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 NZ NZ335002A patent/NZ335002A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CN CN200510128757XA patent/CN1989963B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 KR KR10-1999-7004469A patent/KR100478075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 EP EP02011533A patent/EP1283041A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-12 CN CNA2006101019049A patent/CN101103984A/zh active Pending
- 1997-11-12 SK SK655-99A patent/SK285022B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 BR BR9714310-3A patent/BR9714310A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-17 TW TW086117136A patent/TW475895B/zh active
- 1997-11-20 AR ARP970105444A patent/AR010634A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-05-20 NO NO19992427A patent/NO326927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 BG BG103425A patent/BG64411B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-17 HK HK03104467.3A patent/HK1053787A1/zh unknown
-
2004
- 2004-06-01 JP JP2004163024A patent/JP4523799B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-06 AR ARP050101848A patent/AR048891A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK285022B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor HIV proteázy a mastnú kyselinu s C12-C18 reťazcom | |
US6232333B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
US5876749A (en) | Pharmaceutical composition | |
EP0721330B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
EP1183026B1 (en) | Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir | |
EP2846780B1 (en) | Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-chloro-4methoxyisoquinolin-1-yloxy)-2-({(1r,2s)-1-[(cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl}carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate | |
JP2000500504A (ja) | Vx 478のようなhivプロテアーゼ阻害剤およびビタミンe―tpgsのような水溶性ビタミンeを含む組成物 | |
EP0670166A2 (en) | Formulations for orally administered pharmaceutical agents | |
HUE035543T2 (en) | 6'-fluoro- (N-methyl or N, N-dimethyl) -4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3'H-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [3.4, B ] a pharmaceutical dosage form containing indole] -4-amine | |
AU757970B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
EP3854384A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising abiraterone acetate | |
WO2004073692A1 (ja) | 難水溶性薬物のハードカプセル剤 | |
US6645961B1 (en) | Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor | |
CN117794531A (zh) | 2-芳基苯并咪唑的治疗上有效的口服给药 | |
WO2023089636A1 (en) | Pharmaceutical compositions of licofelone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: ABBVIE INC., NORTH CHICAGO, IL, US Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT LABORATORIES, ABBOTT PARK, IL, US Effective date: 20120801 |
|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20171112 |