NO326927B1 - Farmasoytisk blanding - Google Patents

Farmasoytisk blanding Download PDF

Info

Publication number
NO326927B1
NO326927B1 NO19992427A NO992427A NO326927B1 NO 326927 B1 NO326927 B1 NO 326927B1 NO 19992427 A NO19992427 A NO 19992427A NO 992427 A NO992427 A NO 992427A NO 326927 B1 NO326927 B1 NO 326927B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
weight
amount
total solution
mixture
amino
Prior art date
Application number
NO19992427A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992427L (no
NO992427D0 (no
Inventor
John Lipari
Laman A Al-Razzak
Soumojeet Ghosh
Rong Gao
Dilip Kaul
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25034589&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO326927(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of NO992427D0 publication Critical patent/NO992427D0/no
Publication of NO992427L publication Critical patent/NO992427L/no
Publication of NO326927B1 publication Critical patent/NO326927B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Teknisk fagområde
En væskeformig farmasøytisk blanding som gir forbedret oral biotilgjengelighet beskrives for forbindelser som er inhibitorer for HIV protease. Spesielt er blandingen en oppløsning som omfatter (a) HIV protease inhibitoren, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel og valgfritt (c) et overflateaktivt stoff. Blandingen kan valgfritt innkapsles enten i hårde gelatinkapsler eller myke elastiske kapsler
(SEC).
Bakgrunn for oppfinnelsen
Et mål på den potensielle nytten av en oral doseringsform av et nytt farmasøytisk middel er den biotilgjengelighet som observeres etter oral tilførsel av doseringsformen. Forskjellige faktorer kan influere på biotilgjengeligheten av et legemiddel når det tilføres oralt. Disse faktorene omfatter løselighet i vann, absorpsjon av legemidlet i fordøyelseskanalen, doseringens styrke og effekten av den første passeringen. Løselighet i vann er en av de viktigste av disse faktorene. Når et legemiddel har liten løselighet i vann, gjøres det ofte forsøk på å finne salter eller andre derivater av legemidlet som har forbedret løselighet i vann. Når det er identifisert et salt eller et annet derivat av legemidlet som har god løselighet i vann, er det ålment akseptert at en blanding av dette saltet eller derivatet i en vandig løsning vil gi optimal oral biotilgjengelighet. Biotilgjengeligheten for den orale oppløste blandingen brukes deretter som standard for ideell biotilgjengelighet mot hvilke andre orale doseringsformer blir målt.
Av en rekke grunner som forenlighet med pasienten og maskering av smaken, foretrekkes en dosering i fast form slik som kapsler, vanligvis fremfor dosering i væskeform. Imidlertid gir en oral dosering i fast fase generelt en lavere biotilgjengelighet enn orale oppløsninger av legemidlet. Et mål med utviklingen av en egnet kapsel som doseringsform er å oppnå en biotilgjengelighet av legemidlet som er så nær som mulig til den ideelle biotilgjengeligheten som er demonstrert av den oppløste orale blandingen av legemidlet.
Det har nylig blitt bestemt at HIV protease inhiberende forbindelser er nyttige for inhibering av HIV protease in vitro og in vivo, og er nyttige for inhibering av HIV (human immunodeficiency virus) infeksjoner og er nyttige ved behandlingen av AIDS (acquired immunodefiency syndrome). HIV protease inhiberende forbindelser er typisk karakterisert av dårlig oral biotilgjengelighet, og det er et fortsatt behov for utvikling av forbedrede orale doseringsformer for HIV protease inhibitorer som har egnet oral biotilgjengelighet, stabilitet og sideeffekt profiler.
Eksempler på HIV protease inhiberende forbindelser omfatter N-(2( R)-hydroksy-1(S)-indanyl)-2(R )-fenylmetyl-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboksamido)-piperazinyl))-pentanamid) (dvs. indinavir) og beslektede forbindelser, beskrevet i Europeisk Patentsøknad med publikasjonsnummer EP 541168, publisert May 12, 1993, og US.patent Nr. 5,413,999 utstedt Mai 9,1995 som begge er medtatt her som referanser; N-tert-butyl-dekahydro-2-[2(R )-hydroksy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]butyl]-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)karboksamid (dvs. sakvinavir) og beslektede forbindelser ,beskrevet i US.Patent Nr. 5,196,438, utstedt Mars 23,1993 som er medtatt her som referanse; 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroksy-6-fenyl-2(R)-fenyl-metyl heksanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid og beslektede forbindelser, beskrevet i Europeisk Patentsøknad med publikasjonsnummer EP 532466, publisert Mars 17, 1993 som er medtatt her som referanse; 1-Naftoksyacetyl-beta-metylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoyl-l,3-thiazolidin-4-t-butylamid (dvs. 1-Naftoksyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NHtBu), 5-iso-kinolinoksyacetyl-beta-metylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoyl-l,3-thiazolidin-4-t-butylamid (dvs. iQoa-Mta-Thz-NhtBu) og relaterte forbindelser, beskrevet i Europeisk Patentsøknad med publikasjonsnummer EP 490667, publisert Juni 17, 1992 og Chem. Pharm.Bull. _4J} (8) 2251
(1992), som begge er medtatt her som referanser.; {1S-[1R*(R*),2S*]}-Nx [3-[[[(1,1-dimetyletyl)amino]karbonyl] (2-metylpropyl)amino]-2-hydroksy-l-(fenylmetyl)propyl]-2-[(2-kinolinylkarbonyl)amino]-butandiamid (dvs. SC-52151) og relaterte forbindelser, beskrevet i PCT Patentsøknad Nr. WO 93/23368, publisert November 25, 1993, som begge er medtatt her som referanser;
(dvs. VX-478) og relaterte forbindelser, beskrevet i PCT Patentsøknad Nr. WO 94/05639, publisert Mars 17, 1994 som er medtatt her som referanse; (dvs. DMP-323) eller
(dvs. DMP-450)
og beslektede forbindelser, beskrevet i PCT Patentsøknad Nr. WO 93/07128, publisert April 15, 1993 som er medtatt her som referanse;
(dvs. AG 1343, (nelfinavir), beskrevet i PCT Patentsøknad Nr. WO 95/09843, publisert April 13, 1995 og US.Patent Nr. 5,484,926 utstedt Januar 16, 1996 som begge er medtatt her som referanse;
(dvs. BMS 186,318)
beskrevet i Europeisk Patentsøknad med publikasjonsnummer EP 580402, publisert Januar 26, 1994 som er medtatt her som referanse;
(dvs. SC-55389a)
Og relaterte forbindelser beskrevet i PCT Patentsøknad Nr.WO 9506061, publisert Mars 2,1995 som er medtatt her som referanse og ved 2. Nasjonale Konferanse om Menneskelige Retroviruser og Relaterte Infeksjoner, (Washington D.C. Jan. 29-Feb.2, 1995), Sesjon 88; og (dvs. BILA 1096 BS) og relaterte forbindelser beskrevet i Europeisk Patentsøknad med publikasjonsnummer EP 560268, publisert September 15, 1993, som er medtatt her som referanse; og
(dvs. U-140690) og relaterte forbindelser beskrevet i PCT Patentsøknad Nr. WO 9530670, publisert november 16,1995 som er medtatt her som referanse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av et hvilket som helst av de forbindelsene som er nevnt ovenfor.
Andre eksempler på HIV protease inhiberende forbindelser omfatter forbindelser i henhold til formel I:
hvor Ri er lavere alkyl og R2 og R3 er fenyl og beslektede forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, beskrevet i PCT Patentsøknad Nr. WO 94/14436, publisert Juli 7, 1994 og US.Patent Nr. 5,541,206, utstedt Juli 30, 1996 som begge er medtatt her som referanser. Forbindelsene i henhold til formel I er nyttige til inhibering av HIV infeksjoner, og er således nyttige ved behandlingen av AIDS.
Spesielt har forbindelsen i henhold til formel II blitt funnet å være spesielt effektiv som inhibitor av HIV protease.
Den mest foretrukne forbindelsen i henhold til formel II er (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-Metyl-N-((2-isopropyl-4-thia-zolyl)metyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thia-zolyl)metoksykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroksyheksan (ritonavir; forbindelse III) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
Andre eksempler på HIV protease-inhiberende forbindelser omfatter også forbindelser i henhold til formel IV:
hvor Ri er benzyl, R2 er benzyl eller lavere alkyl, R3 er lavere alkyl og R5 er ,og relaterte forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, beskrevet i US.Patentsøknad Nr. 08/572,226, innsendt Desember 13, 1996 og US.Patentsøknad Nr. 08/753,201, innsendt November 21, 1996 og Internasjonal Patentsøknad Nr. WO 97/21685, publisert juni 19, 1997 som alle er medtatt her som referanser. En foretrukket forbindelse er forbindelsen i henhold til formel IV hvor Ri og R2 er benzyl, R3 er isopropyl og R5 er
Den mest foretrukne forbindelsen i henhold til formel IV er (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl]amino-1,6-difenylheksan (forbindelse V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. Fremstillingen av forbindelse V er beskrevet i US.Patentsøknad Nr. 08/572,226 innsendt Desember 13, 1996 og US.Patentsøknad Nr. 08/753,201, innsendt November 21, 1996 og Internasjonal Patentsøknad Nr. WO 97/21658, publisert Juni 19, 1997.
Forbindelse III har løselighet i vann på omtrent 6 mikrogram pr milliliter ved pH> 2. Dette ansees for å være en usedvanlig dårlig løselighet i vann, og forbindelse III som fri base vil derfor forventes å gi meget dårlig oral biotilgjengelighet. Faktisk vil den frie basiske formen av forbindelse III tilført som et ublandet fast stoff i en kapsel være karakterisert av en biotilgjengelighet på mindre enn 2 % som følge av en 5 mg/kg oral dose til hunder.
Sure addisjonssalter av forbindelse III (for eksempel, bis-hydroklorid, bis-tosylat, bis-metall sulfonat og lignende) har vandige løseligheter på < 0,1 milligram/milliliter. Dette er bare en svak forbedring av løseligheten til den fri basen. Denne lave løseligheten vil ikke gjøre det praktisk å tilføre terapeutiske mengder av et surt addisjonssalt av forbindelse III som en vandig oppløsning. Videre er det i betraktning av denne lave vandige løseligheten ikke forbausende at bis-tosylatet av forbindelse III tilført som et ublandet fast stoff i en kapsel er karakterisert av en biotilgjengelighet på mindre enn 2 % som følge av 5 mg/kg oral dose til hunder.
For å få en passende oral doseringsform av forbindelse III bør den orale biotilgjengeligheten av forbindelse III være minst 20 %. Fortrinnsvis bør biotilgjengeligheten av forbindelse III fra doseringsformen være større enn ca 40 % og helst større enn 50 %.
Mens noen legemidler forventes å ha god løselighet i organiske løsemidler, følger det ikke nødvendigvis at oral tilførsel av en slik oppløsning vil gi god biotilgjengelighet for legemidlet. Det har blitt funnet at forbindelse III har god løselighet i farmasøytisk akseptable organiske løsemidler og at løseligheten øker i nærvær av farmasøytisk akseptable langkjedete fettsyrer. Tilførsel av oppløsningen som en innkapslet dosering(myke, elastiske kapsler eller harde gelatinkapsler) gir en oral biotilgjengelighet så høy som ca 60 % eller mer.
Beskrivelse av Oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse er denne en farma-søytisk blanding som er en oppløsning som omfatter (a) en HIV protease-inhiberende forbindelse eller en kombinasjon av HIV protease-inhiberende forbindelser (fortrinnsvis en forbindelse i henhold til formel II eller IV eller sakvinavir eller nelfinavir eller indinavir eller VX-478, mer foretrukket en forbindelse ifølge formlene III eller V eller sakvinavir eller nelfinavir eller VX-478, eller en kombinasjon av en forbindelse ifølge formel II eller nelfinavir og en annen HIV protease-inhibitor (fortrinnsvis, forbindelsen ifølge formel IV eller sakvinavir eller indinavir eller nelfinavir eller VX-478), eller mer foretrukket en kombinasjon av en forbindelse ifølge formel III eller nelfinavir og en annen HIV protease-inhibitor (fortrinnsvis, forbindelsen ifølge formel V eller sakvinavir eller indinavir eller nelfinavir eller VX-478)), (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede og di-umettede Ci2 til Cia karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C20 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde på fra 20 vekt% til 99 vekt% av den totale oppløsning, eller (ii) eller en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede eller di-umettede Ci2 til Ci8 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde fra 30 vekt% til 99 vekt% av den totale oppløsning, og (2) og en farmasøytisk akseptabel alkohol i en mengde fra 0 vekt% til 15 vekt% av den totale oppløsning, og(c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde fra 0 vekt% til 40 vekt% av den totale oppløsning.
I den ovenfor nevnte blandete oppløsningen er foretrukne HIV protease-inhibitorer som individuelle forbindelser, forbindelser i henhold til formel III eller V eller sakvinavir eller nelfinavir eller indinavir eller VX-478. I sammensetningen ovenfor er foretrukne kombinasjoner av HIV protease-inhibitorer forbindelser i henhold til formel III og formel V, forbindelser ifølge formel III og indinavir, forbindelser ifølge formel III og nelfinavir, forbindelser ifølge formel III og VX-478, nelfinavir og forbindelser ifølge formel V, nelfinavir og sakvinavir, nelfinavir og indinavir, nelfinavir og VX-478.
Også i samsvar med foreliggende oppfinnelse finnes det en farmasøytisk sammensetning som er en oppløsning omfattende (a) en HIV protease-inhiberende forbindelse eller en kombinasjon av HIV protease-inhiberende forbindelser (fortrinnsvis en forbindelse ifølge formel II eller IV eller sakvinavir eller nelfinavir eller indinavir eller VX-478, mer foretrukket, en forbindelse ifølge formel III eller V eller sakvinavir eller nelfinavir eller indinavir eller VX-478, eller en kombinasjon av en forbindelse ifølge formel II eller nelfinavir og en annen HIV protease-inhibitor( fortrinnsvis,en forbindelse ifølge formel IV eller sakvinavir eller indinavir eller nelfinavir eller VX-478), eller, mer foretrukket,en kombinasjon av en forbindelse ifølge formel III eller nelfinavir og en annen HIV protease-inhibitor (fortrinnsvis en forbindelse ifølge formel V eller sakvinavir eller indinavir eller nelfinavir eller VX-478)),
(b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede og di-umettede Ci2 til Cia karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C20 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde på fra 20 vekt% til 99 vekt% av den totale oppløsning, eller (ii) eller en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede eller di-umettede Ci2 til Ci8 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde fra 30 vekt% til 99 vekt% av den
totale oppløsning, og (2) og en farmasøytisk akseptabel alkohol i en mengde fra 0 vekt% til 15 vekt% av den totale oppløsning, og (c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff, hvor løsningen er innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hard gelatinkapsel.
I den ovennevnte innkapslede oppløste sammensetningen er foretrukne individuelle HIV protease-inhibitorer forbindelser ifølge formlene III eller V eller sakvinavir eller nelfinavir eller indinavir eller VX-478. I den ovennevnte blandingen er foretrukne kombinasjoner av HIV protease-inhibitorer forbindelser ifølge formel III og formel V, forbindelser ifølge formel III og sakvinavir, forbindelser ifølge formel III og indinavir, forbindelser ifølge formel III og nelfinavir, forbindelser ifølge formel Illog VX-478, nelfinavir og forbindelser ifølge formel V, nelfinavir eller sakvinavir, nelfinavir og indinavir, nefinavir og VX-478.
Den løselige blandingen i henhold til oppfinnelsen kan også omfatte en antioksidant (for eksempel askorbinsyre, BHA (butylert hydroksyanisol), BHT (butylert hydroksytoluen), vitamin E, vitamin E PEG 1000 suksinat og lignende) for kjemisk stabilitet.
Sammensetningene i henhold til denne oppfinnelsen (oppløsning eller innkapslet løsning) gir forbedret oral biotilgjengelighet for HIV protease-inhibitorer. Spesielt gir sammensetningene i henhold til denne oppfinnelsen (oppløsning eller innkapslet løsning) forbedret oral biotilgjengelighet med forbindelse III når det sammenlignes med ikke-blandet forbindelse III (base) eller ikke-blandet forbindelse III (surt addisjonssalt).
Begrepet "farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre" som brukt her, refererer seg til mettede, mono-umettede eller di-umettede C12 til Cia karboksylsyrer som er væsker ved romtemperatur. Foretrukne langkjedete fettsyrer er mono-umettede Ci6- C2o karboksylsyrer som er væsker ved romtemperatur. En mest foretrukket langkjedet fettsyre er olj esyre.
Begrepet "farmasøytisk akseptabel alkohol" som brukt her, refererer seg til alkoholer som er væsker ved romtemperatur, omtrent 20°C, for eksempel etanol, propylenglykol, 2-(2-etoksyetoksy)etanol (TranscutolR ) , Gattefosse, Westwood, NJ 07675), benzylalkohol, glyserol, polyetylenglykol 200, polyetylenglykol 300, polyetylen-glykol 400 og lignende. En foretrukket farmasøytisk akseptabel alkohol er etanol eller propylenglykol eller en blanding av disse.
Begrepet "farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff" som brukt her, refererer seg til et farmasøytisk akseptabelt ikke-ionisk overflateaktivt stoff som for eksempel polyoksyetylen-derivater av ricinusolje (for eksempel polyoksyetylenglyseroltriricinusoleat eller polyoksyl 35 ricinusolje (Cremophor<R> EL, BASF Corp.) eller polyoksy-etylenglyserol oksystearat (CremophorR RH 40 (polyetylenglykol 40 hydrert ricinusolje)) eller Cremophor R RH 60 (polyetylenglykol 60 hydrert ricinusolje), BASF Corp. og lignende) eller blokk-kopolymere av etylenoksid og propy-lenoksid, også kjent som polyoksyetylen- polyoksypropylen blokk-kopolymere eller polyoksy-etylenpolypropylen glykol, slik som PoloxamerR 124, Poloxamer<R> 188, Poloxamer<R>237, Poloxamer<R> 388, Poloxamer<R> 407 og lignende, BASF Wyandotte Corp.) eller en mono- fettsyreester av polyoksyetylen (20) sorbitan,(for eksempel, polyoksyetylen (20)sorbitan monooleat (Tween<R> 80), polyoksyetylen(20) sorbitan monostearat (Tween<R >60), polyoksyetylen(20) sorbitan monopalmitat (Tween<R> 40), polyoksyetylen(20)sorbitan monolaurat (Tween<R> 20) og lignende)og lignende) eller en sorbitan fettsyreester (inklusive sorbitanlaurat, sorbitanoleat, sorbitanpalmitat, sorbitanstearat og lignende). Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff er polyoksyl 35 ricinusolje (Cremophor<R> EL,BASF Corp.), polyoksy-etylen(20)sorbitan monolaurat (Tween<R> 20) , polyoksyetylen (29) sorbitan monooleat (Tween<R> 80) eller en sorbitan fettsyreester, for eksempel sorbitan oleat. Et mest foretrukket farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff er polyoksyl 35 ricinusolje (Cremophor<R >EL, BASF Corp.).
En foretrukket sammensetning i henhold til oppfinnelsen er en løsning omfattende
(a) en HIV protease-inhiberende forbindelse eller en kombinasjon av HIV protease-inhiberende forbindelser (fortrinnsvis en forbindelse ifølge formel II eller IV eller sakvinavir eller nelfinavir eller indinavir , eller mer foretrukket, en blanding ifølge formel III eller V eller sakvinavir eller nelfinavir eller indinavir eller mest foretrukket en forbindelse ifølge formel II eller V); eller en kombinasjon av en forbindelse ifølge formel II eller nelfinavir og en annen HIV protease-inhibitor (foretrukket forbindelser ifølge formel IV eller sakvinavir eller indinavir eller nelfinavir , eller mer foretrukket , en kombinasjon av en forbindelse ifølge formel III eller nelfinavir og en annen HIV protease-inhibitor (fortrinnsvis forbindelser ifølge formel V eller sakvinavir eller indinavir eller nelfinavir) eller helst en kombinasjon av en forbindelse ifølge formel III og en forbindelse ifølge formel V) i en mengde fra ca 1% til ca 50% (foretrukket fra ca 1 % til ca 40%, mer foretrukket fra ca 10 til ca 40%; og helst fra ca 15 til ca 40%) basert på vekten av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede og di-umettede Ci2 til Cis karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C2o karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde på fra 20 vekt% til 99 vekt% av den totale oppløsning, eller (ii) eller en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede eller di-umettede Ci2 til Ci8 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde fra 30 vekt% til 99 vekt% av den totale oppløsning, og (2) og en farmasøytisk akseptabel alkohol i en mengde fra 0 vekt% til 15 vekt% av den totale oppløsning, og (c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde fra ca 0 til ca 40% (fortrinnsvis fra ca 2 til ca 20 % og mest foretrukket fra ca 5 til ca 15 %) basert på vekten av den totale løsningen. I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen, er oppløsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hard gelatinkapsel.
Fortrinnsvis omfatter det farmasøytisk akseptable organiske løsemidlet fra ca 50 til ca 99 vekt% av den totale løsningen. Mer foretrukket utgjør det farmasøytisk akseptable organiske løsemidlet fra ca 50 til ca 75 vekt % av den totale løsningen.
Foretrukne farmasøytisk akseptable løsemidler omfatter (1) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i en mengde fra ca 40 til ca 70 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol eller propylenglykol i en mengde fra ca 1 til ca 15 vekt % av den totale løsningen. Mer foretrukket består de farmasøytisk akseptable løsemidlene av (1) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i en mengde fra ca 40 til ca 70 vekt % av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde fra ca 10 til ca 12 vekt % av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde av fra ca 5 til ca 10 vekt % av den totale løsningen eller en blanding av etanol og propylenglykol i en mengde av fra ca 5 til ca 15 vekt % av den totale løsningen. Enda mer foretrukne farmasøytisk akseptable løsemidler omfatter (1) oljesyre i en mengde av fra ca 40 til ca 70 vekt % av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde av fra ca 10 til ca 12 vekt % av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde av fra ca 5 til ca 10 vekt % av den totale løsningen eller en blanding av etanol og propylenglykol i en mengde av fra ca 10 til ca 15 vekt % av den totale løsningen.
I en utførelse av oppfinnelsen er en mer foretrukket sammensetning i henhold til oppfinnelsen en oppløsning som omfatter
(a) ritonavir i en mengde av fra ca 1 til ca 30 vekt %
(fortrinnsvis fra ca 5 til ca 25 %)av den totale løsningen,
(b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i en mengde av fra ca 40 til ca 99 vekt %( fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70%; mer foretrukket fra ca 40 til ca 60 %) av den
totale løsningen eller (ii) en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i en mengde av fra ca 40 til ca 99 vekt % (fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70 %; mer foretrukket fra ca 40 til ca 60 %) av den totale løsningen og (2) en
farmasøytisk akseptabel alkohol i en mengde av fra ca 0 til ca 15 vekt % (fortrinnsvis fra ca 6 til ca 12 %) av den totale løsningen, og (c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde fra ca 0 til ca 20 vekt % (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 10 %) av den totale løsningen. I en mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen innkapsles oppløsningen i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel.
En enda mer foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en løsning som består av
(a) ritonavir i en mengde av fra ca 1 til ca 30 vekt %
(fortrinnsvis fra ca 5 til ca 25 %) av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt løsemiddel som omfatter (i) oljesyre i en mengde av fra ca 15 til ca 99 vekt % (fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70%; mer foretrukket fra ca 40 til ca 60 %) av den totale løsningen eller (ii) en blanding av (1) oljesyre i en mengde av fra ca 15 til ca 99 vekt %
(fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70 %); mer foretrukket fra ca 40 til ca 60 %) av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde av fra ca 0 til ca 12 vekt % (foretrukket fra ca 10 til ca 12 %) av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde av fra ca 0 til ca 10 vekt %(foretrukket fra ca 5 til ca 10 %) av den totale løsningen eller en blanding av disse i en mengde av fra ca 0 til ca 15 vekt % (fortrinnsvis fra ca 10 til ca 15 %) av den totale løsningen og
(c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde av fra ca 0 til ca 20 vekt % (foretrukket fra ca 5 til ca 10 %) av den totale løsningen. I en enda mer foretrukket utførelse, innkapsles
løsningen i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel .
En mest foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning som består av
(a) ritonavir i en mengde på ca 20 vekt % av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oljesyre i en mengde av fra ca 62 til ca 64 vekt % av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde av fra ca 10 til ca 12 vekt %, fortrinnsvis ca 12 %, av den totale løsningen og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 6 vekt % av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel og løsningen omfatter også en antioksidant (foretrukket BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på ca 0,05 vekt % av den totale løsningen. En annen meget foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en løsning som omfatter (a) ritonavir i en mengde av ca 20 vekt % av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som utgjøres av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 65 vekt % av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på ca 10 vekt % av den totale løsningen og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 5 vekt % av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen innkapsles oppløsningen i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og løsningen inneholder også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde av fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt % av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt % av den totale løsningen ).
En annen mest foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en løsning som omfatter
(a) ritonavir i en mengde på ca 20 vekt % av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som utgjøres av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 60 vekt % av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på ca 10 vekt % av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt % av den totale løsningen. I en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel og løsningen omfatter også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen))i en mengde av fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt % av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt % av den totale løsningen ). En annen meget foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en løsning som består av (a) ritonavir i en mengde på ca 20 vekt % av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 70 vekt % av den totale løsningen og (2) en blanding av etanol i en mengde på ca 5 vekt % av den totale løsningen og propylenglykol i en mengde på ca 5 vekt % av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen innkapsles løsningen i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og løsningen innbefatter også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt % av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen).
I en annen utførelse av oppfinnelsen er en mer foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen en oppløsning bestående av (a) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på fra ca 1 til ca 50 vekt%
(fortrinnsvis fra ca 5 til ca 35 %)av den totale løsningen,
(b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i en mengde av fra ca 20 til ca 99 vekt % (fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70%; mer foretrukket fra ca 40 til ca 60 %)av den totale oppløsningen eller (ii) en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i en mengde av fra ca 20 til ca 99 vekt % (fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70 %; helst fra ca 40 til ca 65 %) av den totale løsningen, og (2) en farmasøytisk akseptabel alkohol i en mengde av fra ca 0 til ca 15 vekt% (fortrinnsvis fra ca 6 til ca 12 %) av den totale løsningen, og (c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde av fra ca 0 til ca 40 vekt% (fortrinnsvis fra ca 2 til ca 20% og helst fra ca 5 til ca 15 %) av den totale løsningen. I en mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård kapsel.
En mer foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en løsning som omfatter
(a) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino - 1,6-difenylheksan i en mengde på fra ca 1 til ca 50 vekt%
(fortrinnsvis fra ca 5 til ca 35 %) av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av (i) oljesyre i en mengde på fra ca 20 til ca 99 vekt%
(fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70 %; mer foretrukket fra ca 40 til ca 65%) av den totale løsningen, eller (ii) en blanding av (1) oljesyre i en mengde på fra ca 20 til ca 99 vekt%
(fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70 %; mer foretrukket fra ca 40 til ca 65 %) av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på fra ca 0 til ca 12 vekt % (fortrinnsvis fra ca 10 til ca 12 %) av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde på fra ca 0 til ca 10 vekt % (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 10 %)
av den totale løsningen eller en blanding av disse i en mengde på fra ca 0 til ca 15 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 15 %, helst ca 10%) av den totale løsningen, og
(c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på fra ca 0 til ca 20 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 10 %) av den totale
løsningen. I en enda mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen, innkapsles løsningen i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel.
En mest foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning som består av
(a) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 30 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 50 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og løsningen innbefatter også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen))! en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen(fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen).
I enda en annen utførelse av oppfinnelsen er en mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen en løsning som består av (a) en blanding av ritonavir i en mengde av fra ca 1 til ca 30 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 25 %) av den totale løsningen og en annen HIV proteaseinhibitor i en mengde av fra ca 1 til ca 50 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 40 %) av den totale løsningen,
(b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i en mengde på fra ca 10 til ca 98 vekt% (fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70%; helst fra ca 40 til ca 65 %)av den totale løsningen eller (ii) en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i en mengde på fra ca 20 til ca 98 vekt% (fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70 %; geist fra ca 40 til ca 65%) av den totale løsningen, og (2) en farmasøytisk
akseptabel alkohol i en mengde på fra ca 0 til ca 15 vekt%
(foretrukket fra ca 6 til ca 12 %) av den totale løsningen, og (c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde på fra ca 0 til ca 20 vekt%( fortrinnsvis fra ca 5 til ca 10 %) av den totaleløsningen. I en mer foretrukket utførelse i henhold til oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel.
En enda mer foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en løsning bestående av
(a) en blanding av ritonavir i en mengde av fra ca 1 til ca 30 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 25 %) av den totale løsningen og en annen HIV protease-inhibitor i en mengde av fra ca 1 til ca 50 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 40 %) av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) oljesyre i en mengde av fra ca 10 til ca 98 vekt% (fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70%, helst fra ca 40 til ca 65 %) av den totale løsningen, eller (ii) en blanding av (1) oljesyre i en mengde på fra ca 10 til ca 98 vekt% (fortrinnsvis fra ca 30 til ca 70 %,helst fra ca 40 til ca 65 %) av den totale løsningen, og (2) etanol i en mengde på fra ca 0 til ca 12 vekt% (fortrinnsvis fra ca 10 til ca 12 %) av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde på fra ca 0 til ca 10 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 10 %) av den totale løsningen eller en blanding av disse i en mengde på fra ca 0 til ca 15 vekt% (fortrinnsvis fra ca 10 til ca 15 %) av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på fra ca 0 til ca 20 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 10 %) av den totale løsningen. I en enda mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen innkapsles løsningen i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel.
En mest foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en løsning bestående av
(a) en blanding av ritonavir i en mengde på fra ca 1 til ca 30 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 25 %) av den totale
løsningen og (2S,3S,%S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylhekasn i en mengde av fra ca 1 til ca 50 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 40%) av den totale løsningen, og (b) at farmasøytisk akseptabelt organiske løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oljesyre i en mengde av fra ca 10 til ca 88 vekt% (fortrinnsvis fra ca 40 til ca 65 %) av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusoljei en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen innkapsles løsningen i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og løsningen innbefatter også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen))i en mengde av fra 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen). En annen mest foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde av fra ca 1 til ca 30 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 25 %) av den totale løsningen og (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metyl butanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde av fra ca 1 til ca 50 vekt% (fortrinnsvis fra ca 5 til ca 40 %) av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel bestående av en blanding av (1) oljesyre i en mengde av fra ca 1 til ca 88 vekt% (fortrinnsvis fra ca 40 til ca 65 %) av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde av fra ca 5 til ca
10 vekt% (fortrinnsvis fra ca 6 til ca 8 %) av den totale løsningen, og
(c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og løsningen
inneholder også en antioksidant (foretrukket BHT (butylert hydroksytoluen))i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen).
En svært høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning bestående av
(a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 5 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6 difenylheksan i en mengde på ca 30 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 45 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og løsningen inneholder også en antioksidant (foretrukket BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,03 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen). En annen meget høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 15 vekt% av den totale oppløsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 15 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 60 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av
oppfinnelsen, er løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og løsningen inneholder også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksy-toluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (foretrukket fra ca 0,03 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen).
En annen svært høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en løsning bestående av
(a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 15 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 5 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 60 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er oppløsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og løsningen inneholder også en antioksidant (foretrukket BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,03 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen). En annen meget høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen og (2S,3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[@S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 20 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 50 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen blir løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og oppløsningen inneholder også en antoksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,03 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen). En annen meget foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 13 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5s)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metyl butanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 17 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oljesyre i en mengde av ca 50 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale oppløsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen, blir oppløsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og løsningen innbefatter også en antioksidant (foretrukket BHT (butylert hydroksy-toluen))i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (foretrukket fra ca 0,03 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen).
En annen høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en løsning bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 6,0 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metyl butanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 24 vekt% av den totale løsningen og (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 52,5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på ca 7,5 vekt% av den totale løsningen og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og oppløs-ningen innbefatter også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen ).
En annen høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen består av (a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 5,0 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metyl butanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 25 vekt% av den totale løsningen og (b) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen i et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 52,5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på ca 7,5 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og oppløsningen innbefatter også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen ).
En annen høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 8 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 24 vekt% av den totale løsningen (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av (1) oljesyre i en mengde på ca 50,5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på ca 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen.
I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen blir løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelantinkapsel, og oppløsningen inneholder også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen ( fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen).
En annen meget høyt foretrukket sammensetning i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 8,25 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dime-tylf enoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metyl butanoyl] amino-1,6 difenylheksan i en mengde på ca 22 vekt% av den totale oppløsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 52,25 vekt% av den totale løsningen og (2) propylen-glykol i en mengde på ca 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk,elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og opp-løsningen inneholder også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (foretrukket fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen).
En annen meget høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning som består av
(a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 5 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metyl-
butanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 30 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på 47,5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på ca 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk, elastisk gelatinkapsel eller en hård gelatinkapsel, og løsningen innbefatter også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale løsningen). En annen høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning som omfatter (a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 13 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[@S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1.6-difenylheksan i en mengde på ca 17 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 52,5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på ca 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen er oppløsningen innkapslet i en myk,elastisk gelatinkapsel eller en hård gelatinkapsel, og oppløsningen inneholder også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale løsningen (fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale oppløsningen).
En annen høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning som består av
(a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 15 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 15 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 52,5 vekt% av den totale løsningen og (2) popylenglykol i en mengde på ca 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusoljei en mengde på ca 10 vekt% av den totale løsningen. I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen innkapsles oppløsningen i en myk,elastisk gelatinkapsel eller en hård gelatinkapsel, og oppløsningen innbefatter også en antioksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale oppløsningen (foretrukket fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale oppløsningen). En annen meget høyt foretrukket blanding i henhold til oppfinnelsen er en oppløsning bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde på ca 10 vekt% av den totale oppløsningen og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[@S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan i en mengde på ca 20 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som består av en blanding av (1) oljesyre i en mengde på ca 52,5 vekt% av den totale oppløsningen og (2) propylenglykol i en mengde på ca 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 ricinusolje i en mengde på ca 10 vekt% av den totale oppløsningen. I en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen er løsningen innkapslet i en myk, elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hård gelatinkapsel, og oppløsningen innbefatter også en antoksidant (fortrinnsvis BHT (butylert hydroksytoluen)) i en mengde på fra ca 0,01 til ca 0,08 vekt% av den totale oppløsningen (foretrukket fra ca 0,01 til ca 0,05 vekt% av den totale oppløsningen).
I blandingene i henhold til oppfinnelsen er foretrukne HIV protease-inhibitorer valgt fra ritonavir, (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan, indinavir, sakvinavir, nelfinavir og VX-478.
I blandingene i henhold til oppfinnelsen omfatter foretrukne kombinasjoner av HIV protease-inhibitorer ritonavir og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan, ritonavir og indinavir, ritonavir og sakvinavir, ritonavir og nelfinavir, ritonavir og VX-478, sakvinavir og nelfinavir, indinavir og nelfinavir, nelfinavir og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6 difenylheksan og nelfinavir og VX-478.
I blandingene i henhold til oppfinnelsen som omfatter en blanding av ritonavir og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan varierer forholdet (på vektbasis) mellom ritonavir og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl] amino-1,6-difenylheksan fra ca 1:16 til ca 5:1 (fortrinnsvis fra ca 1:8 til ca 3:1).
Blandingene i henhold til formel I, II og IV inneholder to eller flere asymmetriske karbonatomer og kan således eksistere som rene diastereomere, blandinger av diastereomere, diastereomere racemater eller blandinger av diastereomere racemater. Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å inn-befatte innenfor sin ramme alle de isomere formene. Begrepene "R" og "S" konfigurasjonene som er brukt her, er som definert av IUPAC 1974 Anbefalinger for Seksjon E, Fundamental Sterochemistry, Pure Appl.Chem. (1976) 45,13-30.
Den foretrukne isomeren av forbindelsen ifølge formel II er (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-Metyl-N-((2-isopropyl-4-thi-azolyl)metyl)-amino)karbonyl)-valinyl) amino)-2-(N-((5-thiazolyl)metoksykarbonyl) amino)-1,6-difenyl-3-hydroksyheksan( forbindelse III). Den foretrukne isomeren av forbindelsen ifølge formel IV er (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-only)-3-metylbutanoyl]amino-1,6-difenylheksan (forbindelse V).
Begrepet "lavere alkyl" som brukt her, refererer seg til alkylradikaler med rette eller forgrenede kjeder inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer omfattende, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 2,2-dimetylpropyl, n-heksyl og lignende.
De HIV protease-inhiberende forbindelsene kan brukes i form av salter avledet fra uorganiske eller organiske syrer. Disse saltene innbefatter, men er ikke begrenset til de følgende: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzenesulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamfersulfonat, diglukonat,syklopenyanpropionat, dodesylsulfat, etansulfonat,glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid,2-hydroksy-etansulfonat (isethionat, laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalen-sulfonat, oksalat,pamoat, pektinat, suksinat, tartrat, thiocyanat, p-toluensulfonat og undecanoat.Basiske nitrogenholdige grupper kan også kvaterniseres med slike midler som lavere alkyl halider, som metyl- etyl- propyl- og butylklorid, bromid eller iodid; dialkylsulfater som dimetyl-, dietyl-, dibutyl-, og diamylsulfater, langkjedete halider som decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, bromider og iodider, aralkyl halider som benzyl- og fenetylbromider, og andre. Vann- eller oljeløselige eller dispergerbare produkter kan derved oppnås. Eksempler på syrer som kan benyttes til å danne farmasøytisk akseptable sure addisjonssalter innbefatter slike uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre og slike organiske syrer som oksalsyre, maleinsyre , ravsyre og sitronsyre. Andre salter omfatter salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller som natrium, kalium, kalsium eller magnesium eller med organiske baser.
Sammensetning for fremstillingen av den myke elastiske gelatinkapselen selv er vel kjent i bransjen. Sammensetningen av en myk elastisk gelatinkapsel består typisk av fra 30 til 50 vekt% gelatin NF, fra ca 10 til ca 40 vekt % av en mykgjører eller en blanding av mykgjørere og fra ca 25 til ca 40 vekt% vann. Mykgjørere egnet til fremstilling av myke, elastiske gelatinkapsler er glyserol, sorbitol, eller sorbitolderivater (for eksempel sorbitol-spesiel og lignende) eller propylenglykol og lignende; eller kombinasjoner av disse.
Det myke, elastiske gelatin kapselmaterialet kan også inn-befatte tilsetningsstoff som preservativer, opasitetsgivende stoffer, pigmenter, fargestoff, eller smaksstoffer og lignende.
Forskjellige metoder kan benyttes for fremstilling og fylling av de myke, elastiske gelatinkapslene, for eksempel en sømløs kapselmetode, en roterende metode (utviklet av Scherer) eller en metode som benytter en Liner maskin eller en Accogel maskin og lignende. Forskjellige fremstillings-maskiner kan også benyttes for fremstilling av kapslene.
Typisk fremstilles den myke, elastiske gelatinkapslen ved (1) å fremstille gelmassen, (2) innkapsle fyllmaterialet ( forming, fylling og forsegling av kapslen), og (3) tørking av den myke gelen.
Ved fremstillingen av gelmassen blandes ingrediensene i gelmassen (typisk gelatin, vann og mykgjører) for å få en uniform porøs masse. Etter blanding smeltes den porøse gelmassen, fortrinnsvis i vakuum, og den smeltede gelmassen overføres til oppvarmede mottaksapparater. Fargestoff eller andre additiver kan tilsettes til den smeltede gelmassen som deretter blandes til den er homogen.
I en metode brukes deretter et innkapslingsapparat med en roterende form for å innkapsle det væskeformige kapsel-fyllmaterialet. Generelt mates med denne metoden to gelbånd inn mellom to roterende former. Formene inneholder parrede lommer som bestemmer formen på den myke gelen og skaffer forseglingsmekanismen. I det øyeblikk de to halvlommene i formen er på linje, injiseres fyllmaterialet inn gjennom en innkapslingskile mellom gelbåndene.Den myke gelen formes og forsegles som et resultat av trykket mellom formene og varmen tilført av innkapslingskilen.
Til slutt tørkes de fylte myke gelene. I en metode plasseres de fylte myke gelene først i en roterende tørke ved lav fuktighet og tvungen luftsirkulasjon. Et avsluttende trinn i tørkeprosessen innebærer utmatning av de fylte myke gelene fra den roterende tørken og plasseringen av dem i et enkelt lag på flate tørkebrett over hvilke det sirkuleres lav-fuktighets luft med mindre enn 50 % relativ fuktighet. Tørkeprosessen stoppes ved å overføre de myke gelene til dype trau for oppbevaring.
Foretrukne myke, elastiske gelatinkapsler fremstilles av R.P.Scherer Corp.
Hårde gelatinkapsler kan kjøpes fra Capsugel,Greenwood,SC og andre leverandører. Kapslene fylles manuelt eller med en fyllemaskin for kapsler. Målet når det gjelder fylt volum/ vekt beror på styrken av den oppløsning som fylles på kom-binert med styrken for den ønskede doseringen.
Generelt kan blandinger i henhold til denne oppfinnelsen fremstilles på følgende måte. Den farmasøytisk akseptable langkjedete fettsyren og den farmasøytisk akseptable alkoholen blandes ved romtemperatur sammen med antioksidanten. HIV protease-inhibitoren eller blandingen av HIV protease-inhibitorer settes til og omrøres til den er oppløst. Det farmasøytisk akseptable overflateaktive stoffet tilsettes under blandingen. Det passende volumet av den resulterende blandingen som er nødvendig for å få den ønskede doseringen av de HIV protease-inhiberende forbindelsen(e) fylles på hårde gelatinkapsler eller myke, elastiske gelatinkapsler.
De følgende eksemplene vil tjene til å illustrere oppfinnelsen videre.
Eksempel 1 ( ikke- blandet kapsel)
En mengde av forbindelse III (fri base) ekvivalent med en 5mg/kg dosering ble plassert i hårde gelatinkapsler (grå, størrelse 0). Disse kapslene ble gitt til fastende hunder sammen med 10 ml vann.
Eksempel 2 ( Kapsel)
En mengde av forbindelse III (fri base) ekvivalent med en 5 mg/kg dosering ble plassert i hårde gelatinkapsler (grå, størrelse 0). Disse kapslene ble gitt til ikke-fastende hunder sammen med 10 milliliter vann.
Eksempel 3 ( Kapsel)
En mengde av bis-tosylatsaltet av forbindelse III ekvivalent med en 5 mg/kg dosering av III (base ekvivalent) ble fylt på hårde gelatinkapsler (grå, størrelse 0). Disse kapslene ble gitt til matede hunder sammen med 10 milliliter vann.
Eksempel 4 ( kapsel)
Eksempel 5 ( kapsel)
Eksempel 6 ( kapsel) Eksempel 7 ( kapsel eller SEC)
Blandetanken ble spylt med nitrogen. Oljesyre (649,9g) og etanol (100g) ble blandet i tanken. Denne oppløsningen ble oppvarmet til ca 33 °C (28-37 °C) og holdt ved denne tem-peraturen. Den butylerte hydroksytoluenen (0,lg) ble tilsatt i tanken og blandet til oppløsningen var klar. Ritonavir (200g) ble langsomt matet inn i tanken og blandet til oppløsningen var klar.Polyoksyl 35 ricinusoljen (50g) ble tilsatt i tanken og blandet inn. Oppvarmingen ble stoppet og løsningen tillatt å kjøles ned til omgivende temperatur(20- 30 °C) . Den resulterende løsningen ble fylt på myke, elastiske kapsler (0,5g oppløsning /SEC) til å gi en dosering på lOOmg ritonavir/SEC eller l,0g oppløsning/SEC for å få en dosering på 200mg ritonavir/SEC.
Eksempel 8 ( kapsel)
Eksempel 9 (kapsel eller SEC)
Blandetanken ble spylt med nitrogen.Oljesyre (599,9g) og etanol (100g) ble blandet i tanken. Oppløsningen ble oppvarmet til ca 33 °C (28-37 °C) og holdt på denne temperaturen.Den butylerte hydroksytoluenen (0,lg) ble tilsatt i tanken og blandet til løsningen var klar.Ritonavir (200g) ble langsomt matet inn i tanken og blandet til løsningen var klar. Polyoksyl 35 ricinusolje (100g) ble tilsatt i tanken og innblandet. Oppvarmingen ble stoppet og oppløsningen tillatt å avkjøles til omgivende temperatur (20 -30 °C) . Den resulterende oppløsningen ble fylt på myke, elastiske gelatinkapsler (0,5g løsning/SEC) til å gi en dosering på lOOmg ritonavir/SEC eller l,0g løsning/SEC for å få en dosering på 200mg ritonavir/SEC.
Eksempel 10 ( SEC)
Blandetanken ble spylt med nitrogen. Etanol (118g) ble veiet ut og overdekket med nitrogen. Etanol (2g) og butylert hydroksytoluen (0,5g) ble tilsatt til en annen blandetank og blandet til blandingen var homogen under et teppe av nitrogen. Hovedblandetanken ble innstilt på en temperatur på 28 °C (23-33 °C). Oljesyre (614,5g) ble matet inn i hovedblandetanken og blandingen påbegynt. Ritonavir (200g) ble matet inn i hovedblandetanken under omrøring og blandet til homogenitet.Etanolen og blandingen av etanol og butylert hydroksytoluen ble matet inn i hoved-blandetanken og blandet til løsningen var klar. Polyoksyl 35 ricinusolje (60g) ble matet inn i hoved-blandetanken. Oljesyre (5g) ble tilsatt til hoved-blandetanken og blandet til klar løsning. Den resulterende løsningen ble tappet ut gjennom et 70 mesh eller finere filter for lagring ved 2-8 °C under nitrogen før innkapsling. Den resulterende oppløsningen ble fylt på myke,elastiske kapsler (lOOOmg løsning/SEC) til å gi en dosering på 200mg ritonavir/SEC eller 500mg løsning/SEC for å få en dosering på lOOmg ritonavir/SEC.
Eksempel 11 ( SEC)
Blandetanken ble spylt med nitrogen.Oljesyre (499,9g) og etanol (100g) ble blandet i tanken.Butylert hydroksytoluen (o,lg) ble tilsatt i tanken og innblandet til løsningen var klar. Forbindelse V (300g) ble langsomt matet inn i tanken og innblandet til løsningen var klar. Polyoksyl 35 ricinusolje (100g) ble tilsatt i tanken og innblandet. Den resulterende løsningen ble fylt på myke,elastiske kapsler (0,333 g løsning /SEC)for å få en dosering på lOOmg av forbindelse V /SEC eller 0,667 g løsning/SEC for å få en dosering på 200mg av forbindelse V /SEC.
Eksempel 12 ( kapsel)
Eksempel 13 ( kapsel) Eksempel 14 ( kapsel)
Eksempel 15 ( kapsel)
Eksempel 16 ( kapsel) Eksempel 17 ( kapsel) Eksempel 18 ( SEC)
Blandetanken ble spylt med nitrogen.Oljesyre (449,9g) og etanol (100g) ble blandet i tanken. Butylert hydroksytoluen (0,lg) ble tilsatt i tanken og blandet til løsningen ble klar.Ritonavir (50g) ble langsomt matet inn i tanken og blandet til løsningen var klar. Forbindelse V( 300g) ble langsomt tilsatt i tanken og innblandet til løsningen var klar. Polyoksyl 35 ricinusolje (100g) ble tilsatt i tanken og innblandet. Den resulterende løsningen ble lagret ved 2-8 °C før den ble fylt på myke,elastiske kapsler.
Blandetanken ble spylt med nitrogen. Oljesyre (499,9g) og etanol (100g) ble blandet i tanken. Butylert hydroksytoluen (0,lg) ble tilsatt i tanken og blandet til løsningen var klar. Ritonavir (150g) ble langsomt tilsatt i tanken og blandet til løsningen var klar. Forbindelse V (150g) ble langsomt matet inn i tanken og blandet til løsningen var klar. Polyoksyl 35 ricinusolje (100g) ble tilsatt i tanken og blandet inn. Den resulterende løsningen ble fylt på myke,elastiske kapsler (l,0g løsning/SEC) for å få en dosering på 150mg hver av ritonavir og forbindelse V/SEC.
Eksempel 19B ( SEC)
Eksempel 20 ( SEC)
Eksempel 21 ( SEC) Eksempel 22 ( SEC) Eksempel 23 ( SEC) Eksempel 24 ( SEC)
Eksempel 25 ( SEC)
Eksempel 26 ( SEC) Eksempel 27 ( SEC) Eksempel 28 ( SEC)
Eksempel 29 ( SEC)
Blandetanken ble spylt med nitrogen.Oljesyre (524, lg) og propylenglykol (75g) ble blandet i tanken. Butylert hydroksytoluen (0,3g) ble matet inn i tanken og blandet til løs-ningen var klar. Ritonavir (100g) ble langsomt tilsatt i tanken og blandet til løsningen var klar.Varme ble tilført hvis nødvendig.Polyoksyl 35 ricinusolje (100g) ble tilsatt i tanken og innblandet. Forbindelse V(200g) ble langsomt tilsatt i tanken og blandet til oppløsningen var klar. Varme ble tilført i den grad det var nødvendig. Den resulterende løsningen ble lagret ved 2-8 °C før den ble fylt på myke, elastiske kapsler.
Eksempel 30 ( SEC)
Eksempel 31 ( SEC)
Blandetanken ble spylt med nitrogen. Oljesyre (524,7g) og butylert hydroksytoluen (0,3g) ble tilsatt i tanken og blandet. Propylenglykol (75,Og) ble tilsatt i tanken. Ritonavir (60g) ble langsomt tilsatt i tanken og blandet til løsningen var klar. Varme kan tilføres hvis nødvendig. Polyoksyl 35 ricinusolje (100g) ble tilsatt i tanken og innblandet. Forbindelse V (240g) ble langsomt matet inn i tanken og blandet til løsningen var klar. Varme kan tilføres hvis nødvendig. Den resulterende oppløsningen ble fylt på myke, elastiske kapsler (l,0g oppløsning/ SEC) for å få en dosering på 60 mg ritonavir og 240 mg av forbindelse V/SEC.
Eksempel 32 ( SEC)
Eksempel 33 ( SEC) Eksempel 34 ( SEC)
Eksempel 35 ( SEC) Eksempel 36 ( SEC)
Blandetanken ble spylt med nitrogen. Oljesyre (499,9g) og etanol (100g) ble blandet i tanken. Butylert hydroksytoluen (0,lg) ble tilsatt i tanken og innblandet til løsningen var klar. Ritonavir (100g) ble langsomt matet inn i tanken og blandet til løsningen var klar. Forbindelsen V (200g) ble langsomt tilsatt i tanken og blandet til løsningen var klar. Polyoksyl 35 ricinusolje (100g) ble tilsatt i tanken og innblandet. Den resulterende oppløsningen ble lagret ved 2-8 °C før den ble fylt på myke, elastiske kapsler.
Eksempel 37 ( SEC)
Eksempel 38 ( SEC)
Eksempel 39 ( SEC)
Eksempel 4 0
( 2S, 3S, 5S)- 5-( N-( N-(( N- Metyl- N-(( 2- isopropyl- 4- thiazol-yl) metyl)- amino) karbonyl) valinyl) amino)- 2-( N-(( 5- thiazol-yl) metoksykarbonyl) amino)- 1, 6- difenyl- 3- hydroksyheksan
( ritonavir:forbindelse III)
Forbindelse III kan fremstilles i samsvar med fremgangsmåtene beskrevet i US.Patent Nr.5,541,206, utstedt Juli 30,1996 og US.Patent Nr.5,491,253,utstedt Februar 13,1996, US.Patent Nr.5,567,823 utstedt Oktober 22, 1996, US.patentsøknad Nr.
08/673,445, innsendt Juni 28,1996, US.Patentsøknad Nr.08/862,951, innsendt Mai 30, 1997 som alle er medtatt her som referanser.
Eksempel 41
( 2S, 3S, 5S)- 2-( 2, 6- dimetylfenoksyacetyl) amino- 3- hydroksy- 5-[ 2S-( l- tetrahydro- pyrimid- 2- only)- 3- metylbutanoyl] amino- 1, 6-difenylheksan ( Forbindelse V)
Forbindelse V kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i US.Patentsøknad Nr.08/753, innsendt November 21,1996 og Internasjonal Patentsøknad Nr. WO 97/21685, publisert Juni 19,1997 og som er medtatt her som referanse.
Protokoll for Studier av Oral Biotilgjengelighet.
Hunder (beaglehunder, blandet kjønn, vekt 7-14 kg) fikk faste over natten før doseringen, men fikk drikke vann fritt etter ønske. Hver hund mottok en lOO^g/kg dose av histamin subkutant ca 30 minutter før doseringen.Hver hund fikk en enkelt fast dosering tilsvarende en 5 mg/kg dosering av legemidlet.Dosen ble fulgt av ca 10 milliliter med vann.Blodprøver ble tatt av alle hundene før dosering og 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer etter tilførsel av legemidlet. Blodplasma ble avskilt fra de røde blodcellene ved sentrifugering og nedfryst (-30 °C) til analysen. Konsentrasjonen av det opprinnelige legemidlet ble bestemt ved reversfase HPLC med kort bølgelengde UV-bestemmelse fulgt av en væske-væske ekstraksjon av plasmaprøvene. Arealet under kurven for det opprinnelige legemidlet ble beregnet med trapesmetoden over tidsforløpet for studien. Den absolutte biotilgjengeligheten for hver prøveblanding ble beregnet ved å sammenligne arealet under kurven etter oral dosering med den man fikk etter en enkelt intravenøs dosering. Hver kapsel eller kapsel-sammensetning ble vurdert i en gruppe som inneholdt minst 6 hunder; de rapporterte verdiene er middeltall for hver gruppe av hunder. Data for den midlere biotilgjengeligheten for sammensetningene i henhold til Eksemplene er vist i Tabell 1.
Disse dataene indikerer at oppløste blandinger gir vesentlig bedre biotilgjengelighet enn den ikke-blandete Forbindelsen III. I tillegg viste de oppløste blandingene, innkapslet i harde gelatinkapsler eller myke, elastiske kapsler sterkt forbedret biotilgjengelighet.
Forbindelsene I, II, III, IV og V er inhibitorer av HIV protease. De er nyttige for inhibering av en HIV-infeksjon og ved behandling av AIDS hos mennesker. Den totale daglige dosen av forbindelsene I, II og III tilført til et menneske i enkle eller oppdelte porsjoner kan være i mengder, for eksempel, fra 0,001 til 1000 mg/kg kroppsvekt daglig, men er mer vanlig 0,1 til 50 mg/kg kroppsvekt daglig. Den totale daglige dosen av forbindelsene IV eller V tilført en person i enkelte eller oppdelte porsjoner kan være i mengder, for eksempel, fra 0,001 til 300 mg/kg kroppsvekt daglig , men mer vanlig fra 0,1 til 20 mg/kg kroppsvekt daglig. Doseringsenhetene kan inneholde en brøkdel av denne som sammen utgjør den daglige dose. Det vil imidlertid være forstått at den spesifikke doseringen for hver enkelt pasient vil være avhengig av en rekke faktorer inklusive alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn, diett, tidspunktet for tilførsel, utskillelseshastighet, legemidler tilført i kombinasjon og hvor alvorlig den sykdommen er som skal behandles.
Det foregående er bare illustrerende for oppfinnelsen og har ikke til hensikt å begrense oppfinnelsen til de forbindelser, metoder og sammensetninger som er beskrevet. Variasjoner og forandringer som vil være innlysende for en som har fagkunnskap, skal ifølge hensikten ligge innenfor oppfinnelsens natur og ramme slik de er definert i de til-hørende kravene.

Claims (45)

1. Farmasøytisk blanding som er en oppløsning omfattende (a) en HIV protease-inhiberende forbindelse av formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i kombinasjon med en annen HIV protease-inhiberende forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en total mengde på fra 1 vekt% til 50 vekt% av den totale opp-løsning, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede og di-umettede C12 til Cis karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C20 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde på fra 20 vekt% til 99 vekt% av den totale oppløs-ning, eller (ii) eller en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede eller di-umettede Ci2 til Ci8 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde fra 30 vekt% til 99 vekt% av den totale oppløsning, og (2) og en farma-søytisk akseptabel alkohol i en mengde fra 0 vekt% til 15 vekt% av den totale oppløsning, og(c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde fra 0 vekt% til 40 vekt% av den totale oppløsning.
2. Sammensetning i henhold til krav 1 hvor oppløsningen er innkapslet i en hard gelatinkapsel eller en myk, elastisk gelatinkapsel.
3. Sammensetning i henhold til krav 1 hvor løsemidlet omfatter (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umetttede og di-umettede C12 til Cis karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C2o karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde fra 40 vekt% til ca 70 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol eller propylenglykol i en mengde fra 1 vekt% til 15 vekt% av den totale løsningen eller en blanding av etanol og propylenglykol i en mengde fra 1 vekt% til 15 vekt% av den totale oppløsningen.
4. Sammensetning i henhold til krav 1 hvor løsemidlet består av (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede eller di-umettede C12 til Cia karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C20 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur, i en mengde fra 40 vekt% til 70 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde fra 10 vekt% til ca 12 vekt% av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde av fra 5 vekt% til ca 10 vekt% av den totale løsningen eller en blanding av etanol og propylenglykol i en mengde av fra ca 5 vekt% til ca 15 vekt% av den totale løsningen.
5. Sammensetning i henhold til Krav 1 hvor løsemidlet omfatter (1) oleinsyre i en mengde fra 40 til 70 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde fra 10 til 12 vekt% av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde fra 5 til 10 vekt% av den totale løsningen eller en blanding av etanol og propylenglykol i en mengde fra 10 til 15 vekt% av den totale løsningen.
6. Sammensetning i henhold til Krav 1 hvor den HIV protease-inhiberende forbindelsen er: (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-isopropyl-4-thiazol-yl)metyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazol-yl)metoksykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroksyheksan (ritonavir) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Sammensetning ifølge krav 1, hvor den HIV-protease-inhiberende forbindelse i kombinasjon med forbindelsen formel II er valgt fra gruppen bestående av N-2(R)-hydroksy-1(S)-indanyl-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboksa-mido)piperazinyl)-pentanamid (indinavir); N-tert-butyl-dekahydro-2-(2(R)-hydroksy-4-fenyl-3(S)-))N-(2-quinolylkarbonyl)-L-asparaginyl)amino)butyl)-(4aS, 8aS)-isoquinolin-3(S)-karboksamid (saquinavir); og en forbindelse av formel hvor Ri er benzyl, R2 er benzyl eller Ci-C6 alkyl, R3 er Ci-C6 alkyl og R5 er eller eller et farmasøytisk akseptabelt salt av enhver av de overnevnte.
8. Sammensetning ifølge krav 1, hvor den HIV-protease-inhiberende forbindelse er ritonavir eller en kombinasjon av ritonavir og en annen HIV-protease-inhiberende forbindelse.
9. Sammensetning ifølge krav 1, hvor kombinasjonen av den HIV-protease-inhiberende forbindelse er: ritonavir og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl) amino-1,6-difenylheksan; ritonavir og indinavir; ritonavir og sakvinavir; ritonavir og nelfinavir; ritonavir og VX-478; sakvinavir og nelfinavir; indinavir og nelfinavir; nelfinavir og (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metylbutanoyl) amino-1,6-difenylheksan;eller nelfinavir og VX-478.
10. Sammensetning i henhold til krav 1 hvor den HIV protease-inhiberende forbindelsen er ritonavir eller en kombinasjon av ritonavir og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan.
11. Sammensetning i henhold til krav 1 omfattende (a) ritonavir i en mengde på fra 1 til 30 vekt% av den totale oppløsningen, (b) et farmsøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede og di-umettede C12 til Cis karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C2o karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde av fra 20 til 99 vekt% av den totale oppløsningen eller (ii) en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede og di-umettede C12 til Cia karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde av fra 30 til 99 vekt% av den totale løsningen og (2) en farmasøytisk akseptabel alkohol i en mengde av fra 0 til 15 vekt% av den totale løsningen, og (c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde av fra 0 til 20 vekt% av den totale oppløsningen.
12. Sammensetning i henhold til krav 11 hvor oppløsningen er innkapslet i en myk, elastisk gelatinkapsel.
13. Sammensetning i henhold til krav 11 omfattende (a) ritonavir i en mengde på fra 5 til 25 vekt% av den totale oppløsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede og di-umettede C12 til Cia karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C20 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde på fra 30 til 70 vekt% av den totale løsningen eller (ii) en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede og di-umettede Ci2 til Ci8 karboksylsyrer som er flytende ved romtemperaturi en mengde fra 30 til 70 vekt% av den totale løsningen og(2) en farmasøytisk akseptabel alkohol i en mengde av fra 6 til 12 vekt% av den totale oppløsningen, og (c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde av fra 5 til 10 vekt% av den totale oppløsningen.
14. Sammensetning i henhold til krav 13 hvor løsningen innkapsles i en myk, elastisk gelatinkapsel.
15. Sammensetning i henhold til krav 1 bestående av (a) ritonavir i en mengde av fra 1 til 30 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) oleinsyre i en mengde av fra 30 til 99 vekt% av den totale oppløsningen eller (ii) en blanding av (1) olei-nyre i en mengde av fra 20 til 99 vekt% av den totale løs-ningen, og (2) etanol i en mengde av fra 0 til 12 vekt% av den totale oppløsningen eller propylenglykol i en mengde av fra 0 til 10 vekt% av den totale løsningen eller en blanding av disse i en mengde fra 0 til 15 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av fra 0 til 20 vekt% av den totale løsningen.
16. Sammensetning i henhold til krav 15 bestående av (a) ritonavir i en mengde av fra 5 til 25 vekt% av den totale oppløsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) oleinsyre i en mengde fra 30 til 70 vekt% av den totale oppløsningen eller (ii) en blanding av oleinsyre i en mengde av fra 30 til 70 vekt% av den totale løsningen, og (2) etanol i en mengde av fra 10 til 12 vekt% av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde fra 5 til 10 vekt% av den totale løsningen eller en blanding av disse i en mengde av fra 10 til 15 vekt% av den totale oppløs-ningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av fra 5 til 10 vekt% av den totale oppløsningen.
17. Sammensetning i henhold til krav 15 hvor oppløsningen innkapsles i en myk, elastisk gelatinkapsel.
18. Sammensetning i henhold til krav 15 som omfatter (a) ritonavir i en mengde på omkring 20 vekt% av den totale oppløsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde fra 62 til 64 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde fra 10 til omkring 12 vekt% av den totale oppløsningen,og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde på omkring 6 vekt% av den totale oppløsningen.
19. Sammensetning i henhold til krav 15 omfattende (a) ritonavir i en mengde på omkring 20 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 65 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på omkring 10 vekt% av den totale oppløsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 5 vekt% av den totale oppløsningen.
20. Sammensetning i henhold til krav 15 omfattende (a) ritonavir i en mengde på omkring 20 vekt% av den totale oppløsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde av omkring 60 vekt% av den totale oppløsningen og (2) etanol i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
21. Sammensetning i henhold til krav 1 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde av fra 1 til 30 vekt% av den totale oppløsningen samt en annen HIV proteaseinhibitor av fra 1 vekt% til 50 vekt% av den totale opp-løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen beståene av mettede, mono-umettede og di-umettede C12 til Cis karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C2o karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde av fra 10 til 98 vekt% av den totale løsningen eller (ii) en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen beståene av mettede, mono-umettede og di-umettede C12 til Cis karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde av fra 30 til 98 vekt% av den totale løsningen og (2) en farmasøytisk akseptabel alkohol i en mengde av fra 0 til 15 vekt% av den totale løsningen, og (c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde av fra 0 til 20 vekt% av den totale oppløsningen.
22. Sammensetning i henhold til krav 21 bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde av fra 5 til 25 vekt% av den totale løsningen og en annen HIV proteaseinhibitor i en mengde fra 5 vekt% til 40 vekt% av den totale oppløsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen bestående av mettede, mono-umettede og di-umettede C12 til Cis karboksylsyrer samt mono-umettede Ci6 til C2o karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde av fra 30 til 70 vekt% av den totale løsningen eller (ii) en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel fettsyre valgt fra gruppen beståene av mettede, mono-umettede og di-umettede C12 til Cis karboksylsyrer som er flytende ved romtemperatur i en mengde av fra 30 til 70 vekt% av den totale løsningen og (2) en farmasøytisk akseptabel alkohol i en mengde fra 6 til 12 vekt% av den totale løsningen, og (c) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt stoff i en mengde av fra 5 til 10 vekt% av den totale løsningen.
23. Sammensetning i henhold til krav 21 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde fra 1 vekt% til 30 vekt% samt em annen HIV proteaseinhibitor i en mengde av fra 1 til 50 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) oleinsyre i en mengde av fra 10 til 98 vekt% av den totale løsningen eller (ii) en blanding av (1) oleinsyre i en mengde av fra 10 til 88 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde fra omkring 0 til omkring 12 vekt% av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde av fra 0 til 10 vekt% av den totale løsningen eller en blanding av disse i en mengde av fra 0 til 15 vekt% av den totale løsningen og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av fra 0 til 20 vekt% av den totale løsningen.
24. Sammensetning i henhold til krav 23 bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde på fra 5 til 25 vekt% av den totale løsningen samt en annen HIV proteaseinhibitor i en mengde fra 5 vekt% til 40 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter (i) oleinsyre i en mengde av fra 30 til 70 vekt% av den totale løsningen eller (ii) en blanding av (1) oleinsyre i en mengde av fra 30 til 70 vekt% av den totale løs-ningen og (2) etanol i en mengde av fra 10 til 12 vekt% av den totale løsningen eller propylenglykol i en mengde av fra 5 til 10 vekt% av den totale løsningen eller en blanding av disse i en mengde på 10 vekt% til 15 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av fra 5 til 10 vekt% av den totale løsningen.
25. Sammensetning i henhold til krav 23 bestående av (a) en blanding av ritonavir i en mengde fra 1 til 30 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde fra 1 til 50 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde fra 30 til 88 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på omkring 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
26. Sammensetning i henhold til krav 25 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde fra 5 til 25 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde fra 5 til 40 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde fra 40 til 65 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på omkring 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
27. Sammensetning i henhold til krav 21 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 5 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 30 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 45 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på omkring 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
28. Sammensetning i henhold til krav 21 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 15 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyri-mid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 15 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 50 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på omkring 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
29. Sammensetning i henhold til krav 21 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 15 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dime-tylf enoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyri-mid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 5 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 60 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på omkring 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
30. Sammensetning i henhold til krav 21 omfattende en blanding av ritonavir og (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan hvor forholdet (w/w) av ritonavir til 2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan er fra 1:16 til 5:1.
31. Sammensetning i henhold til krav 30 omfattende en blanding av ritonavir og (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan hvor forholdet (w/w) av ritonavir til 2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan er fra 1:6 til 3:1.
32. Sammensetning i henhold til krav 1 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 1 til 30 vekt% av den totale løsningen og en annen HIV protea-seinhiberende forbindelse i en mengde fra 1 tyil 50 vekt% av den totale løsningen; (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på fra 10 til 88 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på omkring5 til 10 vekt% av den totale løs-ningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
33. Sammensetning i henhold til krav 32 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 5 til 25 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde fra 5 til 40 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på fra 40 til 65 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på omkring 6 til 8 vekt% av den totale løs-ningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
34. Sammensetning i henhold til krav 32 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på fra 1 til 30 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dime-tylf enoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyri-mid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på fra 1 til 50 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på fra 10 til 88 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i en mengde på fra 5 til 10 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
35. Sammensetning i henhold til krav 34 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på fra 5 til 25 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dime-tylf enoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyri-mid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på fra 5 til 40 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring fra 40 til 65 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på fra 6 til 8 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
36. Sammensetning i henhold til krav 35 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 6,0 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dime-tylf enoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyri-mid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 24 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 52,5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på omkring 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
37. Sammensetning i henhold til krav 35 omfattende en opp-løsning av (a) en oppløsning av ritonavir i en mengde på omkring 5 vekt% av den totale løsningen og (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dime-tylf enoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyri-mid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 25 vekt% av den totale løsningen, (b) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen i et farmasøytisk akseptabelt organisk oppløsningsmiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 52,5 vekt% av den totale oppløsningen og (2) propylenglykol i en mengde på omkring 7,5 vekt% av den totale oppløsningen.
38. Sammensetning i henhold til krav 35 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 8 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 24 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 50,5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på omkring 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksy 35 lakserolje i en mengde på omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
39. Sammensetning i henhold til krav 35 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 8,25 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dime-tylf enoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyri-mid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 22 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 52,25 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på omkring 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
40. Sammensetning i henhold til krav 35 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 5 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 30 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 47,5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på omkring 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
41. Sammensetning i henhold til krav 35 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 15 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dime-tylf enoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyri-mid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 15 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 52,5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på omkring 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
42. Sammensetning i henhold til krav 35 omfattende (a) en blanding av ritonavir i en mengde på omkring 13 vekt% av den totale løsningen og(2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dime-tylf enoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyri-mid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan i en mengde på omkring 17 vekt% av den totale løsningen, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsemiddel som omfatter en blanding av (1) oleinsyre i en mengde på omkring 52.5 vekt% av den totale løsningen og (2) propylenglykol i en mengde på omkring 7,5 vekt% av den totale løsningen, og (c) polyoksyl 35 lakserolje i en mengde av omkring 10 vekt% av den totale løsningen.
43. Sammensetning i henhold til krav 35 omfattende en blanding av ritonavir i og (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan hvor forholdet (w/w) av ritonavir til (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan er fra 1:16 til 5:1.
44. Sammensetning i henhold til krav 41 omfattende en blanding av ritonavir i og (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan hvor forholdet (w/w) av ritonavir til (2S, 3S, 5S) -2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl)amino-1,6-difenylheksan er fra 1:6 til 3:1.
45. Sammensetning i henhold til ethvert av kravene 1-44, ytterligere omfattende en antioksidant, som for eksempel askorbinsyre, BHA (butylert hydroksyanisol), BHT (butylert hydroksytoluen), vitamin E, vitamin E PEG 1000 suksinat og lignende.
NO19992427A 1996-11-21 1999-05-20 Farmasoytisk blanding NO326927B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75439096A 1996-11-21 1996-11-21
PCT/US1997/020794 WO1998022106A1 (en) 1996-11-21 1997-11-12 Pharmaceutical composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992427D0 NO992427D0 (no) 1999-05-20
NO992427L NO992427L (no) 1999-07-20
NO326927B1 true NO326927B1 (no) 2009-03-16

Family

ID=25034589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992427A NO326927B1 (no) 1996-11-21 1999-05-20 Farmasoytisk blanding

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0942721B1 (no)
JP (2) JP3592337B2 (no)
KR (2) KR100516567B1 (no)
CN (3) CN1250219C (no)
AR (2) AR010634A1 (no)
AT (1) ATE231393T1 (no)
AU (1) AU717546B2 (no)
BG (1) BG64411B1 (no)
BR (1) BR9714310A (no)
CA (2) CA2271196C (no)
CZ (1) CZ299728B6 (no)
DE (1) DE69718668T2 (no)
DK (1) DK0942721T3 (no)
ES (1) ES2191862T3 (no)
HK (1) HK1053787A1 (no)
HU (1) HU224319B1 (no)
IL (1) IL129300A (no)
NO (1) NO326927B1 (no)
NZ (1) NZ335002A (no)
PL (1) PL190185B1 (no)
PT (1) PT942721E (no)
SK (1) SK285022B6 (no)
TR (1) TR199901129T2 (no)
TW (1) TW475895B (no)
WO (1) WO1998022106A1 (no)
ZA (1) ZA9710071B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6121313A (en) * 1997-07-29 2000-09-19 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical composition in a form of self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
SI0999826T1 (en) * 1997-07-29 2004-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
KR100509131B1 (ko) * 1997-07-29 2005-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 산성 친지성 화합물의, 자가유화 제제 형태의 제약 조성물
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
MY145265A (en) * 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
EP1712231A3 (en) * 1998-11-04 2007-11-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
CA2346131C (en) * 1998-11-04 2013-01-15 Pharmacia & Upjohn Company Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
DK1183026T3 (da) * 1999-06-04 2006-11-06 Abbott Lab Forbedrede farmaceutiske formuleringer omfattende ritonavir
CA2359945C (en) * 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
DE60019334T2 (de) * 1999-12-09 2005-09-08 Alza Corp., Mountain View Antivirale arznei
ES2304990T3 (es) 2000-01-19 2008-11-01 Abbott Laboratories Formulaciones farmaceuticas de inhibidores de la proteasa del vih mejoradas.
WO2001082919A2 (en) * 2000-05-04 2001-11-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
JP2005508294A (ja) * 2001-05-25 2005-03-31 アボット・ラボラトリーズ リトナビルおよび／またはロピナビルを含む軟弾性カプセル
BR0202252A (pt) * 2002-06-12 2004-06-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease
BR0302424A (pt) * 2003-07-23 2005-03-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
WO2006014282A2 (en) 2004-07-06 2006-02-09 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
MY153288A (en) * 2006-06-28 2015-01-29 Hovid Berhad An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
CA2837266A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
CN104411300A (zh) 2012-05-03 2015-03-11 希普拉有限公司 抗逆转录病毒组合物
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0558603B1 (en) * 1990-11-19 1998-08-26 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
KR100268694B1 (ko) * 1991-10-11 2000-10-16 미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨 레트로바이러스 프로테아제 억제제로 유용한 시클릭 우레아 및 유사체
SG52731A1 (en) * 1991-11-08 1998-09-28 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ATE141265T1 (de) * 1992-05-20 1996-08-15 Searle & Co Verfahren zur herstellung von intermediaten in der synthese von retroviralen protease inhibitoren
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
PT727419E (pt) * 1992-12-29 2002-08-30 Abbott Lab Compostos intermediarios para a preparacao de inibidores da protease retroviral
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ160299A3 (cs) 1999-08-11
DE69718668T2 (de) 2003-10-02
IL129300A (en) 2003-07-06
AR048891A2 (es) 2006-06-07
BR9714310A (pt) 2000-05-02
IL129300A0 (en) 2000-02-17
AR010634A1 (es) 2000-06-28
TW475895B (en) 2002-02-11
CN1250219C (zh) 2006-04-12
NZ335002A (en) 2001-08-31
CN101103984A (zh) 2008-01-16
KR100516567B1 (ko) 2005-09-22
CN1989963A (zh) 2007-07-04
PT942721E (pt) 2003-06-30
JP2000515555A (ja) 2000-11-21
KR20000057169A (ko) 2000-09-15
HU224319B1 (hu) 2005-07-28
PL336980A1 (en) 2000-07-31
JP4523799B2 (ja) 2010-08-11
KR20040004426A (ko) 2004-01-13
CN1248914A (zh) 2000-03-29
EP1283041A1 (en) 2003-02-12
DK0942721T3 (da) 2003-05-19
AU717546B2 (en) 2000-03-30
HUP0002932A3 (en) 2001-03-28
KR100478075B1 (ko) 2005-03-23
EP0942721B1 (en) 2003-01-22
NO992427L (no) 1999-07-20
CA2271196C (en) 2005-06-28
HK1053787A1 (zh) 2003-11-07
DE69718668D1 (de) 2003-02-27
ZA9710071B (en) 1998-05-25
WO1998022106A1 (en) 1998-05-28
ES2191862T3 (es) 2003-09-16
TR199901129T2 (xx) 2001-05-21
CZ299728B6 (cs) 2008-11-05
BG64411B1 (bg) 2005-01-31
EP0942721A1 (en) 1999-09-22
BG103425A (en) 2000-04-28
ATE231393T1 (de) 2003-02-15
NO992427D0 (no) 1999-05-20
CA2505430A1 (en) 1998-05-28
HUP0002932A2 (hu) 2001-01-29
JP2004346077A (ja) 2004-12-09
SK285022B6 (sk) 2006-04-06
CA2271196A1 (en) 1998-05-28
AU5257398A (en) 1998-06-10
PL190185B1 (pl) 2005-11-30
SK65599A3 (en) 1999-12-10
CN1989963B (zh) 2011-06-29
JP3592337B2 (ja) 2004-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326927B1 (no) Farmasoytisk blanding
US6521651B1 (en) Pharmaceutical composition
US5948436A (en) Pharmaceutical composition
EP0721330B1 (en) Pharmaceutical composition
EP1733725B2 (en) Pharmaceutical solution comprising ritonavir, a solvent (long chain fatty acid) and water
US20030138483A1 (en) Soft elastic capsules and compositions thereof
WO2004073692A1 (ja) 難水溶性薬物のハードカプセル剤
AU757970B2 (en) Pharmaceutical composition
EP1395249A1 (en) Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired