BG64411B1 - Фармацевтичен състав - Google Patents
Фармацевтичен състав Download PDFInfo
- Publication number
- BG64411B1 BG64411B1 BG103425A BG10342599A BG64411B1 BG 64411 B1 BG64411 B1 BG 64411B1 BG 103425 A BG103425 A BG 103425A BG 10342599 A BG10342599 A BG 10342599A BG 64411 B1 BG64411 B1 BG 64411B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- weight
- amount
- solution
- total solution
- amino
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 227
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 190
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 165
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 131
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 130
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 102
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 102
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 87
- -1 (2isopropyl-4-thiazolyl) methyl Chemical group 0.000 claims description 78
- AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 1,6-diphenylhexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 claims description 47
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 43
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 41
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 39
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 27
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 26
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 26
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 26
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 26
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims description 23
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 13
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MZDYAVCNKNXCIS-ONEGZZNKSA-N (e)-pent-2-enamide Chemical compound CC\C=C\C(N)=O MZDYAVCNKNXCIS-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 37
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 abstract description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 322
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 49
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 22
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 22
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 22
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 21
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 6
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- DVGPMIRVCZNXMD-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCCCCC1=CC=CC=C1 DVGPMIRVCZNXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBVGFWOVGTVLB-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethyl n-(1-amino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(C(O)CCCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CN=CS1 AEBVGFWOVGTVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000761389 Copa Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N Kynostatin 272 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)COC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)CSC)[C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- JUTNJECKXNHZAG-UHFFFAOYSA-N ethane;heptanoic acid Chemical compound CC.CCCCCCC(O)=O JUTNJECKXNHZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N ethane;sulfuric acid Chemical compound CC.OS(O)(=O)=O HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical group OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Течният фармацевтичен състав осигурява подобрена орална биодостъпност на съединения, които са инхибитори на НIV протеаза. Той се състои от разтвор във фармацевтично приемлив органичен разтворител на инхибитор на НIV протеаза и, в даден случай, повърхностно активно вещество. Съставът може да бъде капсулиран в твърди желатинови капсули или в меки еластични капсули. а
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до течен фармацевтичен състав, осигуряващ подобрена орална биодостъпност за съединения, които са инхибитори на HIV протеаза. По-специално, изобретението се отнася до състав, който се състои от a) HIV протеазен инхибитор; Ь) фармацевтично приемлив органичен разтворител; и в даден случай с) повърхностно активно вещество. Със състава в даден случай могат да се напълнят или твърди желатинови капсули, или меки еластични капсули (SEC).
Предшестващо състояние на техниката
Мярка за потенциалната полезност на една орална дозирана форма от ново фармацевтично средство е биодостъпността, наблюдавана след орално приложение на дозираната форма. Различни фактори могат да засегнат биодостъпността на едно лекарствено средство, когато е приложено орално. Тези фактори включват разтворимост във вода, абсорбцията на лекарството през стомашно-чревния път, силата на дозата и ефекта на първо преминаване. Разтворимостта във вода е един от найважните фактори. Когато едно лекарствено средство има слаба разтворимост във вода, често се правят опити да се намерят соли или производни на лекарственото средство, които имат подобрена разтворимост във вода. Когато сол или друго производно на лекарственото средство е идентифицирана като притежаваща добра разтворимост във вода, най-общо е възприето, че готовата форма, като воден разтвор на тази сол или производно, ще осигури оптимума на оралната биодостъпност. Биодостъпността на оралната форма разтвор на лекарственото средство се използва тогава най-общо като стандарт или като идеалната биодостъпност, спрямо която се измерва всяка друга орална дозирана лекарствена форма.
Поради много основания, като съгласуваност с пациента и маскиране на вкуса, обикновено пред течната дозирана лекарствена форма се предпочита твърдата дозирана форма като капсули. Обаче, оралните твърди дозирани лекарствени форми най-общо осигуряват пониска биодостъпност от оралните разтвори на лекарственото средство. Цел на развитието на подходящи капсулни дозирани форми е да се получи биодостъпност на лекарственото средство, която е възможно най-близка до идеалната биодостъпност, показана чрез орална форма -разтвор на лекарственото средство.
Установено е, че съединенията, инхибиращи HI V протеаза in vitro и in vivo, са полезни за инхибиране на HIV (вирус на имунната недостатъчност у човека) инфекции и са полезни за лечение на спин (синдром на придобита имунна недостатъчност). Съединенията инхибиращи HIV протеаза, обикновено се характеризират с това, че имат слаба орална биодостъпност и има необходимост от развитие на подобрени орални дозирани форми като инхибитори на HI V протеаза, които притежават подходяща орална биодостъпност, стабилност и профил на страничните ефекти.
Примери на съединения, инхибиращи HIV протеаза, включват 1Ч-(2(К)-хидрокси1(8)-инданил)-2(1<)-фенилметил-4(8)-хидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(8)-1Ч’-(трет-бутил-карбоксамидо)пиперазинил)пентанамид (т.е. индинавир) и близки съединения, описани в ЕР 541168, публикувана 12 май 1993 и US 5 413 999, издаден 9 май 1995, като и двата са включени тук за справка; N-трет-бутилдекахидро-2-[2(11)-хидрокси-4-фенил-3-(8)[[1Ч-(2-хинолилкарбонил)-Ь-аспарагинил]амино]бутил]-(4а8,8а8)-изохинолин-3(8)-карбоксамид (т.е. саквинавир) и близки съединения описани в US 5 196 438, издаден на 23 март 1993, който е включен тук за справка; 5(S)бутилоксикарбониламино-4(8)-хидрокси-6фенил-2(К)-фенилметилхексаноил-(Е)-Уа1-(Е)РЬе-морфолин-4-иламид и близки съединения, описани в ЕР 532466, публикувана март 17, 1993, която е включена тук за справка; 1нафтоксиацетил-бета-метилтио-А1а-(28,38)-3амино-2-хидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-
4-трет-бутиламид (т.е. 1-нафтоксиацетил-Mta(2S, 3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-изохинолиноксиацетил-бета-метилтио-А1а-(28, 3S)-3амино-2-хидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-
4-трет-бутиламид (т.е. iQoa-Mta-Apns-ThzNHtBu) и близки съединения, описани в ЕР 490667, публикувана 17 юни 1992 и Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992), които са включени тук за справка; {1S-[1R*(R*), 2S*]} -Ь1'[3-[[[(1,1-диметилетил)амино]карбонил](2метилпропил)амино]-2-хидрокси-1 -(фенилме тил)пропил]-2-[(2-хинолинилкарбонил)амино]бутандиамид (т.е. SC-52151) и близки съединения, описани в РСТ патентна заявка WO 1992/008701, публикувана май 29, 1992 и РСТ патентна заявка WO 1993/023368, публикувана ноември 25,1993, и двете включени тук за справка;
(т.е. VX-478) и близки съединения, описани в РСТ патентна заявка WO 94/05639, публикувана март 17, 1994, която е включена тук за справка;
и US 5 484 926, издаден януари 16,1996, включени тук и двете за справка;
описано в ЕР 580402, публикувана януари 26, 1994, включена тук за справка;
и близки съединения, описани в РСТ патентна заявка WO 9506061, публикувана март 2,1995, включена тук за справка и 2nd National Conferehce on Human Retroviruses and Related Infections (Washington, D.C., Jan. 29-Feb. 2, 1995), Session 88; и
и близки съединения, описани в РСТ патентна заявка WO 93/07128, публикувана април 15, 1993, включена тук за справка;
(т.е. АО1343, (нелфивавир) описано в РСТ патентна заявка
WO 1995/009843, публикувана април 13, 1995 и близки съединения, описани в ЕР 560268, публикувана септември 15, 1993, включена тук за справка; и
и близки съединения, описани в РСТ патентна заявка WO 9530670, публикувана но ември 16, 1995, включена тук за справка; или фармацевтично приемливи соли на всяко от горните съединения.
Други примери на съединения, инхибиращи HIV протеаза, включват съединения с формула
в която R] е нисш алкил и Rj и R3 са фенил и близки съединения или фармацевтично приемливи соли на същите, описани в РСТ патентна заявка WO 1994/014436, публикувана юли 7, 1994 и US 5 541 206, издаден юли 30, 1996, които са включени тук за справка. Съединенията с формула I са полезни за инхибиране на HI V вирусни инфекции и следователно са полезни за лечение на СПИН.
В частност, за съединението с формула II е намерено, че е специално ефективно като инхибитор на HIV протеаза.
Особено предпочитано съединение с формула II е (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-MemnМ-((2-изопропил-4-тиазолил)метил)-амино)карбонил)валинил)амино)-2-(1Ч-((5-тиазолил)метокси-карбонил)амино)-1,6-дифенил-Зхидроксихексан (ритонавир; съединение III) или фармацевтично приемлива негова сол.
Други примери на съединения, инхибиращи HIV протеаза, включват също съединения с формула
в която Rj е бензил, R2 е бензил или нисш алкил, R, е нисш алкил и R5 е ϊ 1 —N 1® — или и близки съединения или фармацевтично приемлива сол на същото, описано в US заявка 08/572,226, регистрирана декември 13, 1996 и US заявка 08/753,201 регистрирана ноември 21, 1996 и РСТ патентна заявка WO 1997/021685, публикувана юни 19, 1997, всички включени тук за справка.
Предпочитано съединение е съединението с формула IV, в която 1^ и R2 са бензил, R, е изопропил и R5 е
О
Особено предпочитано съединение с формула IV е (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан (съединение с формула (V)) или фармацевтично приемлива сол на същото. Получаването на съединение с формула V е описано в US заявка 08/753,201 регистрирана 21 ноември 1996 и РСТ патентна заявка WO 1997/021685, публикувана юни 19, 1997.
Съединението III има разтворимост във вода приблизително 6 pg/ml при pH >2. Това се счита за извънредно слаба разтворимост във вода и следователно, за съединението III под форма на свободна основа трябва да се очаква да осигурява много ниска орална биодостъпност. В действителност, свободната основа на съединението III, приложена без помощни вещества, само като твърдо вещество в капсулна дозирана форма, се характеризира с биодостъпност по-малка от 2% след 5 mg/kg орална доза при кучета.
Присъединителните с киселини соли на съединението с формула III (например бисхидрохлорид, бистозилат, бис-метансулфонат и подобни) имат разтворимост във вода < 0,1 mg/ml. Това е само слабо подобрение на разтворимостта на свободната основа. Ниската разтворимост във вода не прави практич но прилагането на терапевтични количества от присъединителна с киселина сол на съединението III под форма на воден разтвор. Нещо повече, предвид тази ниска разтворимост във вода, не е изненадващо, че бистозилатът на съединението III, приложен без помощни вещества, само като твърдо вещество в капсулна дозирана форма, се характеризира с биодосгьпност по-малка от 2% след 5 mg/kg орална доза при кучета.
За да се осигури подходяща дозирана орална форма от съединението III, оралната биодостъпност на съединението III трябва да бъде най-малко 20%. За предпочитане, оралната биодостъпност на съединението III от дозираната форма трябва да бъде по-голяма от около 40 % и повече за предпочитане по-голяма от около 50 %.
Докато за някои лекарствени средства може да се очаква да имат добра разтворимост в органични разтворители, не следва по необходимост, че оралното приложение на такъв разтвор ще даде добра биодостъпност за лекарственото средство. Намерено е, че съединението III има добра разтворимост във фармацевтично приемливи органични разтворители и че разтворимостта в такива разтворители се увеличава в присъствието на фармацевтично приемливи мастни киселини с дълга верига. Прилагането на разтвора като капсулирана дозирана форма (меки еластични капсули или твърди желатинови капсули) осигурява орална биодостъпност, достигаща до 60 % или повече.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е създаден фармацевтичен състав под форма на разтвор, съдържащ
а) съединение, инхибиращо HIV протеаза, или комбинация от съединения, инхибиращи HIV протеаза(за предпочитане съединение с формула II, или IV, или саквинавир, или нелфинавир, или индинавир, или VX-478, повече за предпочитане съединение с формула III, или V, или саквинавир, или нелфинавир, или индинавир, или VX-478, или комбинация от съединение с формула II, или нелфинавир и друг инхибитор на HIV протеаза (за предпочитане съединение с формула IV, или саквинавир, или индинавир, или нелфинавир, или VX-478) или повече за предпочитане комбинация от съединение с формула III, или нелфинавир и друг инхибитор на HIV протеаза (за предпочитане съединение с формула V, или саквинавир, или индинавир, или нелфинавир, или VX-478),
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига или смес от фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига и фармацевтично приемлив алкохол;
и в даден случай
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество.
В горния състав на разтвор предпочитани инхибитори на HIV протеаза като индивидуални съединения са съединение с формула III, или V, или саквинавир, или нелфинавир, или индинавир, или VX-478. В горния състав предпочитани комбинации от HI V протеазни инхибитори са съединение с формула III и съединение с формула V, съединения с формула III и саквинавир, съединение с формула III и индинавир, съединение с формула III и нелфинавир, съединение с формула III и VX-478, нелфинавир и съединение с формула V, нелфинавир и саквинавир, нелфинавир и индинавир, нелфинавир и VX-478.
Също съгласно изобретението е създаден фармацевтичен състав, представляващ разтвор, съдържащ:
a) съединение, инхибиращо HIV протеаза, или комбинация от инхибиращи HIV протеаза съединения (за предпочитане съединение с формула II, или IV, или саквинавир, или нелфинавир, или индинавир, или VX-478, повече за предпочитане съединение с формула III, или V, или саквинавир, или нелфинавир, или индинавир, или VX-478, или комбинация от съединение с формула II, или нелфинавир и друг инхибитор на HIV протеаза (за предпочитане съединение с формула IV, или саквинавир, или индинавир, или нелфинавир, или VX-478, или повече за предпочитане, комбинация от съединение с формула III, или нелфинавир и друг инхибитор на HIV протеаза (за предпочитане съединение с формула V, или саквинавир, или индинавир, или нелфиновир, или VX-478);
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига или смес от фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига и фармацевтично приемлив алкохол;
и в даден случай,
с) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество, като разтворът е капсулиран в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули.
В горния капсулиран състав на разтвор предпочитани инхибитори на HIV протеаза като индивидуални съединения са съединение с формула III или V, или саквинавир, или нелфинавир, или индинавир, или VX-478. В горния състав предпочитани комбинации от HIV протеазни инхибитори са съединение с формула III и съединение с формула V, съединение с формула III и саквинавир, съединение с формула III и индинавир, съединение с формула III и нелфинавир, съединение с формула III и VX-478, нелфинавир и съединение с формула V, нелфинавир и саквинавир, нелфинавир и индинавир, нелфинавир и VX-478.
Съставът на разтвора съгласно изобретението може също да съдържа антиокислител (например аскорбинова киселина, ВНА (бутилхидроксианизол), ВНТ (бутилхидрокситолуен), витамин Е, витамин Е PEG 1000 сукцинат и подобни) за химическа стабилност.
Съставите от изобретението (разтвор или капсулиран разтвор) осигуряват подобрена биодостъпност на инхибиторите на HI V протеаза. В частност, съставите от изобретението (разтвор или капсулиран разтвор) осигуряват подобрена орална биодостъпност на съединение III, в сравнение със съединение III (основа) без помощни вещества или със съединение III (присъединителна с киселина сол) без помощни вещества.
Терминът “фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига”, както е използван тук, се отнася до наситени, моно-ненаситени или диненаситени С|2 до С18 карбоксилни киселини, които са течни при стайна температура. Предпочитани дълговерижни мастни киселини са мононенаситените С|6-С20 карбоксилни киселини, които са течни при стайна температура. Особено предпочитана мастна киселина с дълга верига е олеиновата киселина.
Терминът “фармацевтично приемлив алкохол”, както е използван тук, се отнася до алкохоли, които са течни при около стайна тем пература, приблизително 20°С, например етанол, пропиленгликол, 2-(2-етоксиетокси)етанол (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ 07675), бензилов алкохол, глицерол, полиетиленгликол 200, полиетиленгликол 300, полиетиленгликол 400 и подобни. Предпочитан фармацевтично приемлив алкохол е етанол или пропиленгликол или техни смеси.
Терминът “фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество”, както е използван тук, се отнася до фармацевтично приемливо нейонно повърхностно активно вещество например полиоксиетиленови производни на рициново масло (например полиоксиетиленглицеролтририцинолеат или полиоксил 35 рициново масло (Cremophor® EL, BASP Corp.) или полиоксиетиленглицерол оксистеарат (Cremophor* RH 40 (полиетиленгликол 40 хидрогенирано рициново масло)) или Cremophor* RH 60 (полиетиленгликол 60 хидрогенирано рициново масло), BASP Corp, и подобни), или блок съполимери на етиленоксид и пропиленоксид, известни още като полиоксиетилен полиоксипропилен блоксъполимери, или полиоксиетилен полипропиленгликол като Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamet* 388, Poloxamer* 407 и подобни (BASP Wyandotte Corp.), или моноестер на мастна киселина с полиоксиетилен (20) сорбитан (например полиоксиетилен (20) сорбитан моноолеат (Tween* 80), полиоксиетилен (20) сорбитан моностеарат (Tween® 60), полиоксиетилен (20) сорбитанмонопалмитат (Tween* 40), полиоксиетилен (20) сорбитанмонолаурат (Tween® 20) и подобни) и подобни), или сорбитанови естери с мастни киселини (включително сорбитанлаурат, сорбитанолеат, сорбитанпалмитат, сорбитанстеарат и подобни). Предпочитано фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество е полиоксил 35 рициново масло (Cremophor* EL, BASP Corp.), полиоксиетилен (20) сорбитанмонолаурат (Tween® 20), полиоксиетилен (20) сорбитанмоноолеат (Tween® 80) или сорбитанов естер на мастна киселина например сорбитанолеат. Особено предпочитано фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество е полиоксил 35 рициново масло (Cremophor® EL, BASP Corp.).
Предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, съдържащ:
a) съединение, инхибиращо HIV протеаза, или комбинация от съединения, инхибиращи HIV протеаза, (за предпочитане съединение с формула II или IV, или саквинавир, или нелфинавир, или индинавир, или повече за предпочитане, съединение с формула III, или V, или саквинавир, или нелфинавир, или индинавир, или особено за предпочитане съединение с формула III, или V; или комбинация от съединение с формула II, или нелфинавир и друг инхибитор на HI V протеаза (за предпочитане съединение с формула IV, или саквинавир, или индинавир, или нелфинавир, или повече за предпочитане, комбинация от съединение с формула III, или нелфинавир и друг инхибитор на HIV протеаза (за предпочитане съединение с формула V, или саквинавир, или индинавир, или нелфинавир), или особено за предпочитане комбинация от съединение с формула III и съединение с формула V в количество от около 1 до около 50% (за предпочитане от около 1 до около 40 %; повече за предпочитане от около 10 до около 40 %; особено за предпочитане от около 15 до 40 %) от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа: (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 20 до около 99 % (за предпочитане от около 30 до около 70 %; повече за предпочитане от около 40 до около 60%) спрямо теглото на целия разтвор, или (й) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига, в количество от около 20 до около 99 % (за предпочитане около 30 до около 70%; повече за предпочитане от около 40 до около 60%) спрямо теглото на целия разтвор, и (2) фармацевтично приемлив алкохол в количество от около 0 до около 15% (за предпочитане от около 6 до около 12%) спрямо теглото на целия разтвор; и
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 0 до около 40 % (за предпочитане от около 2 до около 20 % и най за предпочитане от около 5 до около 15 %) спрямо теглото на целия разтвор. В предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули.
За предпочитане фармацевтично приемливият органичен разтворител съдържа от око ло 50 до около 99% тегл. от целия разтвор. Повече за предпочитане фармацевтично приемливият органичен разтворител или смес от фармацевтично приемливи органични разтворители съдържа от около 50 до около 75 % спрямо теглото на целия разтвор.
Предпочитаните фармацевтично приемливи разтворители съдържат (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 40 до около 70 % тегл. от целия разтвор и (2) етанол или пропиленгликол в количество от около 1 до около 15% тегл. от целия разтвор или смес от етанол и пропиленгликол в количество от около 1 до около 15% тегл. от целия разтвор. Повече предпочитани фармацевтично приемливи разтворители съдържат (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 40 до около 70% тегл. от целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10 до около 12% тегл. от целия разтвор или пропиленгликол в количество от около 5 до около 10% тегл. от целия разтвор или смес от етанол и пропиленгликол в количество от около 5 до около 15% тегл. от целия разтвор. Също повече предпочитани фармацевтично приемливи разтворители съдържат (1) олеинова киселина в количество от около 40 до около 70% тегл. от целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10 до около 12% тегл. от целия разтвор или пропиленгликол в количество от около 5 до около 10% тегл. от целия разтвор или смес от етанол и пропиленгликол в количество от около 10 до около 15% тегл. от целия разтвор.
В едно изпълнение на изобретението повече предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) ритонавир в количество от около 1 до около 30 % (за предпочитане от около 5 до около 25% тегл.) от целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 40 до около 99 % (за предпочитане от около 30 до около 70 %; повече за предпочитане от около 40 до около 60% тегл. от целия разтвор, или (й) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 40 до около 99% ( за предпочитане от около 30 до около 70 %; повече за предпочитане от около 40 до около 60% тегл.) от целия разтвор и (2) фар7 мацевтично приемлив алкохол в количество от около 0 до около 15 % (за предпочитане от около 6 до около 12% тегл.) от целия разтвор; и
с) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 0 до около 20 % (за предпочитане от около 5 до около 10 % тегл.) от целия разтвор. В повече предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули.
Също повече предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) ритонавир в количество от около 1 до около 30% (за предпочитане от около 5 до около 25%) от теглото на целия разтвор,
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) олеинова киселина в количество от около 15 до около 99 % (за предпочитане от около 30 до около 70 %; повече за предпочитане от около 40 до около 60 %) от теглото на целия разтвор, или (й) смес от (1) олеинова киселина в количество от около 15 до около 99% (за предпочитане от около 30 до около 70 %; повече за предпочитане от около 40 до около 60 %) от теглото на целия разтвор, и (2) етанол в количество от около 0 до около 12 % (за предпочитане от около 10 до около 12 %) от теглото на целия разтвор или пропиленгликол в количество от около 0 до около 10 % (за предпочитане от около 5 до около 10% тегл.) от целия разтвор или смес от тях в количество от около 0 до около 15% (за предпочитане от около 10 до около 15 %) от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 0 до около 20 % (за предпочитане от около 5 до около 10 %) от теглото на целия разтвор. В също предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули.
Особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, съдържащ:
a) ритонавир в количество от около 20 % от теглото на целия разтвор,
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 62 до 64% тегл. от целия разтвор, и (2) етанол в количество от около 10 до около 12 %, за предпочитане около 12% тегл. от целия разтвор, и
с) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 6% тегл. от целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът също съдържа антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен) в количество от около 0,05% тегл. от целия разтвор.
Друг най-предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) ритонавир в количество от около 20 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 65% тегл. от целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% тегл. от целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 5% тегл. от целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа още антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05% тегл. от целия разтвор.
Друг най-предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, съдържащ:
a) ритонавир в количество от около 20 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 60% тегл. от целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% тегл. от целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08% тегл. от целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05% тегл. от целия разтвор).
Друг най-предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
а) ритонавир в количество от около 20% тегл. от целия разтвор;
Ь) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 70% тегл. от целия разтвор, и (2) смес от етанол в количество от около 5% тегл. от целия разтвор и пропиленгликол в количество от около 5% тегл. от целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа още антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08% тегл. от целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05% тегл. от целия разтвор).
В друго изпълнение на изобретението един повече предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]-амино-
1,6-дифенилхексан в количество от около 1 до около 50% (за предпочитане от около 5 до около 35 %) от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 20 до около 99% (за предпочитане от около 30 до около 70%; повече за предпочитане от около 40 до около 65%) от теглото на целия разтвор, или (ii) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 20 до около 99 % (за предпочитане от около 30 до около 70%; повече за предпочитане от около 40 до около 65%) от теглото на общия разтвор, и (2) фармацевтично приемлив алкохол в количество от около 0 до около 15% (за предпочитане от около 6 до около 12%) от теглото на целия разтвор, и
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 0 до около 40% (за предпочитане от около 2 до около 20% и за предпочитане от около 5 до около 15%) от теглото на целия разтвор. В повече предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули.
Повече предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-[28-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метил-бутаноил]амино-
1,6-дифенилхексан в количество от около 1 до около 50% (за предпочитане от около 5 до около 35%) от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) олеинова киселина в количество от около 20 до около 99% (за предпочитане от около 30 до около 70%; повече за предпочитане от около 40 до около 65%) спрямо теглото на целия разтвор, или (ii) смес от (1) олеинова киселина в количество от около 20 до около 99 % (за предпочитане от около 30 до около 70%; повече за предпочитане от около 40 до около 65% тегл.) от целия разтвор, и (2) етанол в количество от около 0 до около 12% (за предпочитане от около 10 до около 12%) от теглото на целия разтвор, или пропиленгликол в количество от около 0 до около 10% (за предпочитане от около 5 до около 10% от теглото на целия разтвор, или смес от тях в количество от около 0 до около 15% (за предпочитане от около 5 до около 15%, повече за предпочитане около 10%) от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 0 до около 20% (за предпочитане от около 5 до около 10 %) от теглото на целия разтвор. В също предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули.
Най-предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]-амино-
1,6-дифенилхексан в количество около 30% тегл. от целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество около 50% от теглото на целия разтвор, и (2) етанол в количество около 10% тегл. от целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество около 10% тегл. от целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки, еластични, желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутил хидрокситолуен) в количество от около 0,01 до около 0,08% тегл. от целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05% тегл. от целия разтвор).
В друго изпълнение на изобретението повече предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 1 до около 30% (за предпочитане от около 5 до около 25 %) от теглото на целия разтвор и друг инхибитор на HI V протеаза в количество от около 1 до около 50% (за предпочитане от около 5 до около 40%) от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 10 до около 98 % (за предпочитане от около 30 до около 70%; повече за предпочитане от около 40 до около 65%) от теглото на целия разтвор, и (ii) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 20 до около 98% (за предпочитане от около 30 до около 70%; повече за предпочитане от около 40 до около 65%) от теглото на целия разтвор, и (2) фармацевтично приемлив алкохол в количество от около 0 до около 15 % (за предпочитане от около 6 до около 12%) от теглото на целия разтвор, и
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 0 до около 20% (за предпочитане от около 5 до около 10 %) от теглото на целия разтвор. В повече предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули.
Също повече предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 1 до около 30 % (за предпочитане от около 5 до около 25 % ) от теглото на целия разтвор и друг инхибитор на HI V протеаза в количество от около 1 до около 50% (за предпочитане от около 5 до около 40%) от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) олеинова киселина в количество от около 10 до около 98% (за предпочитане от около 30 до около 70 %; повече за предпочитане от около 40 до около
65% тегл.) от целия разтвор, или (ii) смес от (1) олеинова киселина в количество от около 10 до около 98% (за предпочитане от около 30 до около 70%; повече за предпочитане от около 40 до около 65%) от теглото на целия разтвор, и (2) етанол в количество от около 0 до около 12% (за предпочитане от около 10 до около 12%) от теглото на целия разтвор или пропиленгликол в количество от около 0 до около 10% (за предпочитане от около 5 до около 10%) от теглото на целия разтвор или смес от тях в количество от около 0 до около 15% (за предпочитане от около 10 до около 15 %) от теглото на целия разтвор, и
с) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 0 до около 20 % (за предпочитане от около 5 до около 10%) от теглото на целия разтвор. Също в предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули.
Най-предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 1 до около 30% (за предпочитане от около 5 до около 25%) от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-[28-( 1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метил-бутаноил]амино-
1,6-дифенилхексан в количество от около 1 до около 50% (за предпочитане от около 5 до около 40%) от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 10 до около 88% (за предпочитане от около 40 до около 65 %) от теглото на целия разтвор, и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05% от теглото но целия разтвор).
Друг най-предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 1 до около 30% (за предпочитане от около 5 до около 25 %) от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,б-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-[28-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метил-бутаноил]амино-1,6дифенилхексан в количество от около 1 до около 50% (за предпочитане от около 5 до около 40%) от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 10 до около 88% (за предпочитане от около 40 до около 65%) от теглото на целия разтвор, и (2) пропиленгликол в количество от около 5 до около 10% (за предпочитане от около 6 до около 8%) от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05% от теглото на целия разтвор).
Особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 5% от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино-
3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 30% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 45% от теглото на целия разтвор, и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки, еластични, желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,03 до около 0,05% от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 15% от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино-
3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 15% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 50% от теглото на целия разтвор, и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,03 до около 0,05% от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 15 % от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 5% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 60% от теглото на целия разтвор, и (2) етанол в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бу тилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,03 до около 0,05% от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 10% от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино3-хидрокси-5-[28-( 1 -тетрахидро-пиримид-2онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 20% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, кайто съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 50% от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,03 до около 0,05% от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 13 % от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 17% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, кайто съдържа смес от (1) олеинова киселина в количество от около 50% от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,03 до около 0,05% от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 6,0 % от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино3-хидрокси-5-[28-( 1 -тетрахидро-пиримид-2онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 24% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, които се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 52,5% тегл. от целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5% тегл. от целия разтвор и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% тегл. от целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,03 до около 0,05% от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението се състои от разтвор, съдържащ:
a) смес от ритонавир в количество от около 5% тегл. от целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3хидрокси-5-[28-( 1 -тетрахидро-пиримид-2онил)-3-метил-бутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 25% тегл. от целия разтвор,и
b) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор, във фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 52,5% тегл. от целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5% тегл. от целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01% до около 0,08 % от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05% от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 8% тегл. от целия разтвор и (2S, 3S, 5S)-
2- (2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2-онил)-
3- метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 24% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 50,5% от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5% тегл. от целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08% от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05 % от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 8,25 % от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино-3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидропиримид)-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6дифенилхексан в количество от около 22% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 52,25 % от целия разтвор, и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5 % от теглото на целия разтвор,и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на общия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08% от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05 % от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 5% от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пнримид-2онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 30% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 47,5 % от теглото на целия разтвор, и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество около 10 % от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08% от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05 % от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който се състои от:
a) смес от ритонавир в количество около 13% от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2онил)-3-метил бутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество около 17 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество около 52,5 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество около 7,5 % от теглото на целия разтвор, и
с) полиоксил 35 рициново масло в количество около 10% от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08% от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05 % от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който се състои от:
a) смес от ритонавир в количество около 15% от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3хидрокси-5-[28-( 1 -тетрахидро-пиримид2онил)-3-метил-бутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество около 15% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество около 52,5% от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество около 7,5 % от теглото на целия разтвор,и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество около 10% от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08% от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05 % от теглото на целия разтвор).
Друг особено предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, който се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 10% от теглото на целия разтвор и (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан в количество около 20% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество около 52,5 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество около 7,5 % от теглото на целия разтвор, и
с) полиоксил 35 рициново масло в количество около 10% от теглото на целия разтвор. В най-предпочитано изпълнение на изобретението, разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC) или твърди желатинови капсули и разтворът съдържа също антиокислител (за предпочитане ВНТ (бутилхидрокситолуен)) в количество от около 0,01 до около 0,08% от теглото на целия разтвор (за предпочитане от около 0,01 до около 0,05 % от теглото на целия разтвор).
В съставите съгласно изобретението, предпочитаните инхибитори на HIV протеаза се избират от ритонавир, (2S,3S,5S)-2-(2,6-flHметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5[2S-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан, индинавир, саквинавир, нелфинавир и VX-478.
В съставите от изобретението, предпочитаните комбинации от инхибитори на HIV протеази включват ритонавир и (2S,3S,5S)-2(2,6-диметилфеноксиацетил) амино-3-хидрокch-5-[2S-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан, ритонавир и индинавир, ритонавир и саквинавир, ритонавир и нелфинавир, ритонавир и VX478, саквинавир и нелфинавир, индинавир и нелфинавир, нелфинавир и (2S,3S,5S)-2-(2,6диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5[2S-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан и нелфинавир и VX-478.
В съставите съгласно изобретението, които съдържат смес от ритонавир и (2S,3S,5S)-
2- (2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3-хидP0kch-5-[2S-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-
3- метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан, тегловното съотношение на ритонавир към (2 S,3S, 5 S )-2-(2,6-диметил фенокси ацетил)амино-3-хидрокси-5[28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]-амино-
1,6-дифенилхексан е в порядъка от 1:16 до 5:1 (за предпочитане от около 1:8 до около 3:1).
Съединенията с формула I, II и IV съдържат два или повече асиметрични въглеродни атома и по такъв начин могат да съществуват като чисти диастереомери, смеси от диастереомери, диастереомерни рацемати или смеси от диастереомерни рацемати. Настоящото изобретение е предвидено да включва в обхвата си всички изомерни форми. Термините “R” и “S” конфигурация, както са използвани тук, са както са дефинирани от UPAC 1974 Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
Предпочитаният изомер на съединението с формула II е (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-(N-Meтил-Ь[-((2-изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)валинил)амино-2-(М-((5-тиазолил)метоксикарбонил)амино)-1,6-дифенил-Зхидроксихексан (съединение III). Предпочитаният изомер на съединението с формула IV е (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]-амино-1,6дифенилхексан (съединение (V)).
Терминът “нисш алкнл”, както е използван тук, се отнася до алкилови радикали с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, включително, но не само до тях метил, етил, норм-пропил, изопропил, норм-бутил, изобутил, втор-бутил, нормпентил, 1 -метилбутил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 2,2-диметилпропил, норм-хексил и подобни.
Съединенията, инхибиращи HIV протеаза могат да бъдат използвани във формата на соли получени с неорганични или органични киселини. Тези соли включват, но не се ограничават само до тях, следните: ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсулфат, етансулфонат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат (изетионат), лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, р-толуенсулфонат и ундеканоат. Също, основните азотсъдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с такива средства като нисши алкилхалогениди като метил, етил, пропил и бутилхлорид, бромид и йодид; диалкил сулфати като диметил, диетил, дибутил и диамилсулфати, халогениди с дълги вериги като децил, лаурил, миристил и стеарилхлориди, бромид и йодид, аралкилхалогениди като бензил и фенетилбромиди и други. С тях се получа ват продукти, разтворими или диспергиращи се във вода или масло.
Примери на киселини, които могат да се използват за образуване на фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, включват такива неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и такива органични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, янтарна киселина и лимонена киселина. Други соли включват соли с алкални метали или алкалоземни метали като натрий, калий, калций или магнезий или с органични основи.
Съставът и приготвянето на меки еластични желатинови капсули сами по себе си са добре известни в областта. Съставът на меките еластични желатинови капсули обикновено се състои от 30 до около 50% тегл. желатина NF, от около 10 до около 40% тегл. пластификатор или смес от пластификатори и от около 25 до около 40% тегл. вода. Пластификатори, полезни за приготвянето на меки еластични желатинови капсули, са глицерин, сорбитол или сорбитолови производни (например сорбитолспециал и подобни) или пропиленгликол и подобни; или комбинации от тях.
Материалът за меките еластични желатинови капсули може също да съдържа добавки като консерванти, опалисциращи средства, пигменти, багрила или ароматизиращи средства и подобни.
Могат да бъдат използвани различни методи за производство и напълване на меките еластични желатинови капсули, например метод за капсули без шев, ротационен метод (развит от Scherer) или метод с използване на машина на Liner или машина Accogel и подобни. Могат също да се използват различни машини за производство на капсулите.
Обикновено меката еластична желатинова капсула се приготвя чрез (1) приготвяне на гелна маса, (2) капсулиране на материала за напълване (формоване, напълване и запечатване на капсулата), и (3) сушене на мекия гел.
По време на приготвянето на гелната маса съставките, образуващи гелната маса (обикновено желатина, вода и пластификатор), се смесват, като образуват еднородна рохкава маса. След смесването рохкавата гелна маса се стапя, за предпочитане под вакуум и стопената гелна маса се прехвърля в загрети приемници. Могат да се прибавят оцветители или други добавки към стопената гелна маса, които след това се разбъркват до еднородност.
В един метод след това се използва апарат за затваряне с въртяща се матрица за капсулиране на течния пълнеж за капсулата. Найобщо в този метод между две въртящи се матрици се захранват две гелни ленти. Матриците притежават двойки джобове, които образуват формата на мекия гел и осигуряват механизма на запечатване. В момента, когато двете половинки на джоба в матрицата се изравнят, материалът за напълване се инжектира през клин за капсулиране, между гелните ленти. Мекият гел се формова и се запечатва като резултат от налягането между матриците и топлината приложена от капсулиращия клин.
Накрая напълнените меки гелове се сушат. По един метод те първо се поставят в ротационна сушилня в обкръжение от въздух с ниска влажност и принудително движение. Крайният етап на процеса на сушене включва изваждане на напълнените меки гелове от ротационната сушилня и поставянето им в единичен слой върху плитки тави за сушене, над които циркулира въздух с ниска влажност, с помалко от 50% относителна влажност.Процесът на сушене завършва с пренасяне на меките гелове в дълбоки тави за съхранение.
Предпочитаните меки еластични желатинови капсули се произвеждат от R. Р. Scherer Corp.
Твърдите желатинови капсули мотат да бъдат доставени от Capsugel, Greenwood, SC и други доставчици. Капсулите се напълват ръчно или чрез машина за пълнене на капсули. Желаното отношение обем/тегло за напълването зависи от силата на разтвора за пълнене в комбинация с желаната сила на дозата.
Най-общо, съставите от изобретението могат да се приготвят по следния начин. Фармацевтично приемливата мастна киселина с дълга верига и фармацевтично приемливият алкохол се смесват при стайна температура заедно с антиокислителя. Прибавя се инхибиторът на HIV протеаза или сместа от инхибитори на HIV протеаза и се разбърква, докато се разтвори. Чрез смесване се прибавя фармацевтично приемливото повърхностно активно вещество. Подходящият обем от получената смес необходима да осигури желаната доза от съединението(та), инхибиращо(и) H1V протеаза, се напълва в твърдите желатинови капсули или меките еластични желатинови капсули.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират допълнително изобретението.
Пример 1 (капсула без помощни вещества).
Количество от съединение III (свободна основа), еквивалентно на доза 5 mg/kg, се поставя в твърди желатинови капсули (сиви, размер 0). Капсулите се прилагат на гладували кучета с 10 ml вода.
Пример 2 (Капсула).
Количество от съединение III (свободна основа), еквивалентно на доза 5 mg/kg, се поставя в твърди желатинови капсули (сиви, размер 0). Тези капсули се прилагат на негладували кучета с 10 ml вода.
Пример 3 (Капсула).
Количество от бистозилатна сол на съединение III, еквивалентно на доза от 5 mg/kg от съединението III (еквивалент на основата), се напълва в твърди желатинови капсули (сиви, размер 0). Тези капсули се прилагат на нахранени кучета с 10 ml вода.
Пример 4 (Капсула).
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна | |
| основа) | 20 |
| Етанол (USP, 200 proof) | 10 |
| Олеинова киселина 6321, NF | 69,99 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,01 |
| Пример 5 (Капсула). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна | |
| основа) | 20 |
| Етанол (USP, 200 proof) | 10 |
| Tween® 80 NF | 5 |
| Олеинова киселина, NF | 64,99 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,01 |
| Пример 6 (Капсула). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 20 |
| Етанол (USP, 200 proof) | 10 |
| Tween® 20 (NF) | 5 |
Олеинова киселина, 6321, NF 64,99 Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF0,01
Пример 7. (Капсула или SEC).
Съставки Тегл. %
Ритонавир(свободна основа)20
Етанол (USP, 200 proof)10
Полиоксил 35 рициново масло (Cremophoi* EL)5
Олеинова киселина 6321, NF 64,99
Бутилхидрокситолуен (ВНТ) NF 0,01
Резервоарът за смесване се продухва с азот. В резервоара се смесват олеинова киселина (649,9 g) и етанол (100 g). Този разтвор се загрява до около 33°С (28-37°С) и се поддържа при тази температура. В резервоара се прибавя бутилхидрокситолуен (0,1 g) и се разбърква, докато разтворът се избистри. Бавно в резервоара се прибавя ритонавир (200 g) и се разбърква, докато разтворът се избистри. Прибавя се полиоксил 35 рициново масло (50 g) в резервоара и се разбърква. Нагряването се прекратява и разтворът се оставя да се охлади до стайна температура (20-30°С). Полученият разтвор се напълва в меки еластични желатинови капсули (0,5 g от разтвора/SEC), като се осигурява дозировка 100 mg ритонавир/SEC или 1,0 g от разтвора/SEC, за да се осигури доза от 200 mg ритонавир/SEC.
| Пример 8 (капсули). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна | |
| основа) | 20 |
| Етанол (USP, 200 proof) | 10 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 4,5 |
| Сорбитан моноолеат | 0,5 |
| Олеинова киселина 6321, NF | 64,99 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,01 |
| Пример 9 (капсули или SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна | |
| основа) | 20 |
| Етанол (USP, 200 proof) | 10 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophoi* EL) | 10 |
Олеинова киселина 6321, NF 59,99
Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF 0,01
Съдът за смесване се продухва с азот. В него се смесват олеиновата киселина (599,9 g) и етанол (100 g). Разтворът се загрява до около 33°С (28-37°С) и се поддържа при тази температура. В съда се поставя бутилхидрокситолуен (0,1 g) и се разбърква, докато разтворът се избистри. В съда бавно се прибавя ритонавир (200 g) и се разбърква, докато разтворът стане бистър. Прибавя се полиоксил 35 рициновото масло (100 g) в съда и се разбърква. Нагряването се прекъсва и разтворът се оставя да се охлади до стайна температура (2030°С). Полученият разтвор се напълва в меки еластични желатинови капсули (0,5 g разтвор/ SEC), за да се осигури дозировка от 100 mg ритонавир/SEC или 1,0 g разтвор/SEC, за да се осигури доза 200 mg ритонавир/SEC.
| Пример 10 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна | |
| основа ) | 20 |
| Етанол (USP, 200 proof) | 12 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor® EL ) | 6 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 61,95 |
| Бухилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,05 |
| Съдът за смесване се продухва с азот. |
Претегля се етанолът (118 g) и се покрива със слой азот. Във втори съд за смесване се зареждат етанол (2 g) и бутилхидрокситолуен (0,5 g) и се разбъркват до хомогенизиране под слой от азот. Основният съд за смесване се довежда до температура 28°С (порядък 23-33°С). В основния съд за смесване се зарежда олеиновата киселина (614,5 g) и разбъркването се започва. В основния съд за смесване се зарежда ритонавир (200 g), като се разбърква и бъркането продължава до хомогенизиране. Етанолът и сместа етанол/бутилхидрокситолуен се прибавят в основния съд за смесване и се разбърква до избистряне. В основния съд за смесване се прибавя полиоксил 35 рициновото мосло (60 g). В основния съд за смесване се прибавя олеинова киселина (5 g) и се разбърква до избистряне. Полученият разтвор се изважда през филтър 70 меш или по-фин, за съхра17 нение при 2-8°С под азот преди капсулирането. Полученият разтвор се напълва в меки еластични желатинови капсули (1000 mg разтвор/ SEC), като се осигурява дозировка от 200 mg ритонавир/SEC или (500 mg разтвор/SEC), за да се осигури дозировка от 100 mg ритонавир/ SEC.
Пример 11 (SEC).
Съставки Тегл. %
Съединение V (свободна основа) 30 Етанол (USP, 200 proof) 10
Полиоксил 35 рициново масло (Cremophor* EL) 10
Олеинова киселина, 6321, NF 49,99 Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF 0,01
Съдът за смесване се продухва с азот. В съда се смесват олеиновата киселина (499,9 g) и етанолът (100 g). В съда се прибавя бутилхидрокситолуенът (0,1 g) и се разбърква, докато разтворът стане бистър. Съединение V (300 g) се зарежда бавно в съда и се разбърква, докато разтворът се избистри. Прибавя се полиоксил 35 рициновото масло (100 g) и се разбърква. Полученият разтвор се напълва в меки еластични желатинови капсули (0, 333 g разтвор/SEC), като се осигурява дозировка от 100 mg съединение V/SEC или 0,667 g от разтвор/ SEC, за да се осигури дозировка 200 mg от съединение V/SEC.
| Пример 12 (Капсули). | ||
| Съставки | Тегл. % | |
| Ритонавир (свободна основа) | 9 | |
| Съединение V (свободна основа) | 27 | |
| Етанол (USP, 200 proof) Полиоксил 35 рициново | 1 0 | |
| масло (Cremophoi* EL) | 10 | |
| Олеинова киселина, 6321, NF Бутилхидрокситолуен | 43,99 | |
| (ВНТ), NF Пример 13 (Капсули). | 0,01 | |
| Съставки | Тегл. % | |
| Ритонавир (свободна основа) | 7,5 | |
| Съединение V (свободна основа) | 30 | |
| Етанол (USP, 200 proof) Полиоксил 35 рициново | 1 0 | |
| масло (Cremophot* EL) | 10 | |
| Олеинова киселина, 6321, NF Бутилхидрокситолуен | 42,49 | |
| (ВНТ), NF | 0,01 |
Пример 14 (Капсули).
Съставки Тегл. %
Ритонавир (свободна основа)17,5
Съединение V(свободна основа)17,5
Етанол (USP, 200 proof) 10
Полиоксил 35 рициново масло (Cremophoi* EL)10
Олеинова киселина, 6321, NF 44,99 Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF0,01
Пример 15 (Капсули).
Съставки Тегл. %
Ритонавир (свободна основа)14
Съединение V (свободна основа) 28 Етанол (USP, 200 proof)1 0
Полиоксил 35 рициново масло (Cremophoi* EL)10
Олеинова киселина, 6321, NF37,99
Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF0,01
Пример 16 (Капсули).
Съставки Тегл. %
Ритонавир (свободна основа)9
Съединение V(свободна основа)27
Етанол (USP, 200 proof)5
Полиоксил 35 рициново масло (Cremophoi* EL)10
Олеинова киселина, 6321, NF 48,99 Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF0,01
Пример 17 (Капсули).
Съставки Тегл. %
Ритонавир (свободна основа) 7,5 Съединение V (свободна основа) 30 Етанол (USP, 200 proof)5
Полиоксил 35 рициново масло (Cremophor* EL)10
Олеинова киселина, 6321, NF 47,49 Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF0,01
Пример 18 (SEC).
Съставки Тегл. %
Ритонавир (свободна основа)5
Съединение V(свободна основа)30
Етанол (USP, 200 proof)1 0
Полиоксил 35 рициново масло (Cremophoi* EL) 10
Олеинова киселина, 6321, NF 44,99 Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF 0,01
Съдът за смесване се продухва с азот. В съда се смесват олеиновата киселина (449,9 g) и етанолът (100 g). В съда се поставя бутилхидрокситолуен (0,1 g) и се разбърква, докато разтворът стане бистър. В съда се прибавя бавно ритонавир (50 g) и се разбърква до избистряне на разтвора. В съда се поставя бавно съединението V (300 g) и се разбърква, докато разтворът стане бистър. Към съда се прибавя полиоксил 35 рициновото масло (100 g) и се разбърква. Полученият разтвор се съхранява при 2-8°С, преди да се напълни в меки еластични желатинови капсули.
| Пример 19 A (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 15 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 15 |
| Етанол (USP, 200 proof) | 1 0 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 49,99 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,01 |
| Съдът за смесване се продухва с азот. |
съда се смесват олеинова киселина (499,9 g) и етанолът (100 g). В съда се прибавя бутилхидрокситолуен (0,1 g) и се разбърква, докато разтворът стане бистър. В съда се прибавя бавно ритонавир (150 g) и се разбърква, докато разтворът се избистри. В съда бавно се прибавя съединението V (150 g) и се разбърква, докато разтворът стане бистър. Към съда се прибавя полиоксил 35 рициновото масло (100 g) и се разбърква. Полученият разтвор се напълва в меки еластични желатинови капсули (1,0 g разтвор/SEC), за да се осигури дозировка по 150 mg от всяко съединение ритонавир и съединение V/SEC.
Пример 19 В (SEC).
Съставки Тегл. %
Ритонавир (свободна основа) 15
Съединение V (свободна основа) 15
| Етанол (USP, 200 proof) | 1 0 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophoi* EL) | 5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF Бутилхидрокситолуен | 54,99 |
| (ВНТ), NF | 0,01 |
| Пример 20 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 15 |
| Съединение V (свободна основа) 5 | |
| Етанол (USP, 200 proof) Полиоксил 35 рициново | 1 0 |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
| Олеинова киселина, 6321, NF Бутилхидрокситолуен | 59,99 |
| (ВНТ), NF | 0,01 |
| Пример 21 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) Съединение V(свободна | 10 |
| основа) | 20 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF Полиоксил 35 рициново | 52,47 |
| масло (Cremophor* EL) Бутилхидрокситолуен | 10 |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 22 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) Съединение V(свободна | 10 |
| основа) | 20 |
| Пропиленгликол (USP) | 6 |
| Олеинова киселина, 6321, NF Полиоксил 35 рициново | 53,97 |
| масло (Cremophoi* EL) Бутилхидрокситолуен | 10 |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 23 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) Съединение V(свободна | 11 |
| основа) | 22 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF Полиоксил 35 рициново | 49,47 |
| масло (Cremophoi* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF 0,03 |
| Пример 24 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 9 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 27 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 46,47 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophoi* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 25 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 6,5 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 32,5 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 43,47 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 26 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 4,4 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 35 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 53,07 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 27 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 5 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 30 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 47,47 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor“ EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 28 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 5 |
| Съединение V (свободна основа) 30 |
| Пропиленгликол (USP) | 6 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 48,97 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 29 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 10 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 20 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 52,47 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophoi* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Съдът за смесване се продухва | с азот. В |
съда се смесват олеиновата киселина (524,7 g) и пропиленгликолът(75 g). В съда се прибавя бутилхидрокситолуен (0,3 g) и разтворът се разбърква, докато стане бистър. В съда бавно се прибавя ритонавир (100 g) и се разбърква, 25 докато разтворът се избистри. Ако е необходимо, се прилага топлина. В съда се прибавя полиоксил 35 рициновото масло (100 g) и се разбърква. В съда се прибавя бавно съединението V (200 g) и се разбърква, докато раз30 творът се избистри. Ако е необходимо, се прилага топлина. Полученият разтвор се съхранява при 2-8°С, преди да се напълни в меки еластични капсули.
| Пример 30 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 5,5 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 33 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 43,97 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophoi* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 31 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 6,0 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 24 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 52,47 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophoi* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
Съдът за смесване се продухва с азот. В съда се поставят олеиновата киселина (524,7 g) и бутилхидрокситолуен (0,3 g) и се разбъркват. В съда се прибавя пропиленгликол (75,0 g). Към сместа се прибавя бавно ритонавир (60 g) и се разбърква, докато разтворът стане бистър. Ако е необходимо, се прилага топлина. В съда се прибавя полиоксил 35 рициново масло (100 g) и се разбърква. Прибавя се бавно съединение V (240 g) и съдът се разбърква, докато разтворът се избистри. Ако е необходимо, може да се приложи топлина. Полученият разтвор се напълва в меки еластични капсули (1,0 g разтвор/SEC), за да се осигури дозировка 60 mg ритонавир и 240 mg от съединение V/SEC.
| Пример 32 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 5 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 25 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 52,47 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF 0,03 | |
| Пример 33 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 8 |
| Съединение V (свободна основа) 24 | |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 50,47 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 34 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 8,25 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 22 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 52,22 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF0,03
Пример 35 (SEC).
Съставки Тегл. %
Ритонавир (свободна основа)20
Пропиленгликол (USP)5
Етанол (USP, 200 proof)5
Олеинова киселина, 6321, NF69,99
Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF0,01
Пример 36 (SEC).
Съставки Тегл. %
Ритонавир (свободна основа)10
Съединение V(свободна основа)20
Етанол (USP, 200 proof)10
Олеинова киселина, 6321, NF49,99
Полиоксил 35 рициново масло (Cremophoi* EL)10
Бутилхидрокситолуен (ВНТ), NF0,01
Съдът за смесване се продухва с азот. Олеинова киселина (499,9 g) и етанол (100 g) се смесват в съда. Бутилхидрокситолуен (0,1 g) се прибавя в съда и се разбърква, докато разтворът се избистри. Ритонавир (100 g) се прибавя бавно в съда и се разбърква, докато разтворът се избистри. Съединението V (200 g) се прибавя в съда и се разбърква, докато разтворът се избистри. Полиоксил 35 рициново масло (100 g) се прибавя в съда и се разбърква. Полученият разтвор се съхранява при 28°С, преди да се напълнят в меки еластични капсули.
| Пример 37 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 13 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 17 |
| Етанол (USP, 200 proof) | 10 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 49,99 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,01 |
| Пример 38 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 13 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 17 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 52,47 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophor* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
| Пример 39 (SEC). | |
| Съставки | Тегл. % |
| Ритонавир (свободна основа) | 15 |
| Съединение V(свободна | |
| основа) | 15 |
| Пропиленгликол (USP) | 7,5 |
| Олеинова киселина, 6321, NF | 52,47 |
| Полиоксил 35 рициново | |
| масло (Cremophoi* EL) | 10 |
| Бутилхидрокситолуен | |
| (ВНТ), NF | 0,03 |
Пример 40.
(2S, 3S, 5S)-(N-(N-((N-MeTHn-N-((2изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)валинил)амино-2-(1М-((5-тиазолил)метоксикарбонил)амино)-1,6-дифенил-З-хидроксихексан (ритонавир:съединение III)
Съединение III може да се получи съгласно методите, описани в US 5,541,206, издаден юли 30, 1996 и US 5 491 253, издаден февруари 13, 1996, US 5 567 823, издаден октомври 22, 1996, US заявка 08/673 445, регистрирана юни 28, 1996, US заявка 08/673 445, регистрирана юни 28,1996 и US заявка 08/862 951, регистрирана май 30, 1997, всички включени тук за справка.
Пример 41.
(2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-[28-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]-амино-1,6дифенилхексан (съединение V)
Съединение V може да се получи съгласно методите, описани в US заявка 08/753, регистрирана 21 ноември 1996 и РСТ патентна заявка WO 1997/021685, публикувана юни 19, 1997, и които са включени тук за справка.
Протокол от изследване на оралната биодостъпност
Кучета (порода копой, смесени полове, с тегло 7-14 Kg) се държат гладни една нощ преди прилагане на дозата, но вода им се дава ad libitum. Всяко куче получава подкожна доза хистамин 100 pg/kg приблизително 30 min преди прилагане на дозата. Всяко куче получава единична твърда дозирана форма, отговаряща на 5 mg/kg доза от лекарството. Дозата е последвана от приблизително 10 ml вода. От всяко животно се вземат кръвни проби преди дозирането и 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 h след прилагане на лекарството. Плазмата се отделя от червените клетки чрез центрофугиране и се замразява (-30°С), докато се проведе анализът. Концентрациите от сродните лекарства се определят чрез HPLC с обърнати фази с откриван с UV с малка дължина на вълната, след течно-течна екстракция на пробите от плазмата. Областите на сродните лекарства под кривата се изчисляват по трапецоидния метод в течение на времето на изследването. Абсолютната биодостъпност на всяко изпитвано съединение се изчислява чрез сравняване на областите под кривата след орално дозиране отнесено към тази получена от единична венозна доза. Всяка капсула или състав на капсула се оценява в група, обхващаща най-малко шест кучета; получените стойности са средни за всяка група кучета. Средните данни за биодостъпността за съставите от примерите са показани в таблица I.
Таблвца I
| Пример № | Среден % на биодосъпност |
| Пример 1 | 0,0 |
| Пример 2 | 0,0 |
| Пример 3 | 2,5 |
| Пример 4 | 39 |
| Пример 5 | 38,8 |
| Пример 6 | 39,6 |
| Пример 7 | 55,7 |
| Пример 8 | 40,3 |
| Пример 9 | 61,9 |
Тези данни сочат, че съставите разтвори осигуряват значително по-добра биодостъпност, отколкото съединение III без помощни вещества. В допълнение, съставите разтвори, капсулирани в твърди желатинови капсули или меки еластични капсули, показват много подобрена биодостъпност.
Съединенията I, II, III, IV и V са инхибитори на HIV протеаза. Те са полезни за лечение на HI V инфекции и лечение на СПИН при хора. Общата дневна доза на съединението I, II или III, приложени на човек в единична или разделени дози, може да бъде в количества например от 0,001 до 1000 mg/kg телесно тегло на ден, но по-обичайно 0,1 до 50 mg/kg телесно тегло на ден. Общата дневна доза от съединението IV и V, приложени на човек в единични или разделни дози, може да бъде в количество например от 0,001 до 300 mg/kg телесно тегло на ден и повече обичайно 0,1 до 20 mg/kg телесно тегло на ден. Съставите дозирани единици могат да съдържат такива количества от подчасти от тях, че да се получи целодневната доза. Обаче, трябва да се разбира, че специфичното ниво на дозиране за всеки отделен пациент ще зависи от различни фактори, включително възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, диетата, времето на приложение, скоростта на екскреция, лекарствата, които се прилагат в комбинация и тежестта на отделното заболяване подложено на лечение.
Предшестващото е само илюстриране на изобретението и не е предвидено да ограничава изобретението до описаните съединения, методи и състави. Варианти и промени, които са очевидни за специалистите от областта, е предвидено да се включват в обхвата на изобретението, които са дефинирани в приложените претенции.
Claims (50)
1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че представлява разтвор, състоящ се от:
a) съединение, инхибиращо HIV протеаза или комбинация от съединения, инхибиращи H1V протеаза;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига или смес от фармацевтично приемливи мастни киселини с дълги вериги и фармацевтично приемлив алкохол, и в даден случай;
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от:
а) съединение, инхибиращо HIV протеаза или комбинация от съединения, инхибиращи HIV протеаза, в количество от около 1 до около 50% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 20 до около 99% от теглото на целия , или (ii) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 20 до около 99% от теглото на целия разтвор и (2) фармацевтично приемлив алкохол, в количество от около 0 до около 15 % от теглото на целия разтвор, и
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 0 до около 40 % от теглото на целия разтвор.
3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворът е капсулиран в твърда желатинова капсула или мека еластична желатинова капсула.
4. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят се състои от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 40 до около 70% от теглото на целия разтвор, и (2) етанол или пропиленгликол в количество от около 1 до около 15% от теглото на целия разтвор или смес от етанол и пропиленгликол в количество от около 1 до около 15% от теглото на целия разтвор.
5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят се състои от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 40 до около 70 % от теглото на целия разтвор, и (2) етанол в количество от около 10 до около 12% от теглото на целия разтвор или пропиленгликол в количество от около 5 до около 10% от теглото на целия разтвор или смес от етанол и пропиленгликол в количество от около 5 до около 15 % от теглото на целия разтвор.
6. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят се състои от (1) олеинова киселина в количество от около 40 до около 70% от теглото на целия раз твор, и (2) етанол в количество от около 10 до около 12% от теглото на целия разтвор или пропиленгликол в количество от около 5 до около 10% от теглото на целия разтвор, или смес от етанол и пропиленгликол в количество от около 10 до около 15% от теглото на целия разтвор.
7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че инхибиращото HIV протеаза съединение се избира от групата, състояща се от:
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-MeTHn-N-((2изопропил-4тиазолил)метил)амино)карбонил)валинил)амино)-2-(М-((5-тиазолил)метоксикарбонил)амино)-1,6-дифенил-З-хидроксихексан (ритонавир);
(28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метил-бутаноил)амино-
1,6-дифенилхексан;
1Ч-(2(Я)-хидрокси-1 (8)-инданил)-2(К)фенилметил-4(8)-хидрокси-5-( 1 -(4-(3-пиридилметил)-2(8)-ЬГ-(трет-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентенамид (индинавир);
1Ч-трет-бутилдекахидро-2-(2-(К)-хидрокси-4-фенил-3-(8)-))Ь1-2-хинолилкарбонил)-Ь-аспарагинил)амино)бутил)-(4а8, 8а8)изохинолин-3(8)-карбоксамид (саквинавир);
5-(8)-Вос-амино-4-(8)-хидрокси-6-фенил-2(К)-фенилметилхексаноил-(Ь)-Уа1-(Ь)РЬе-морфолин-4-иламид;
1-нафтоксиацетил-Р-метилтио-А1а-(28, 38)-3-амино-2-хидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазол иди н-4-трет-бутиламид;
5-изохинолиноксиацетил-Р-метилтиоА1а-(28,38)-3-амино-2-хидрокси-4-бутаноил-
1,3-тиазолидин-4-трет-бутиламид;
{1 S-( 1 R*(R*),2S*)}-N(3-(((( 1,1 -диметилетил)амино]-карбонил)(2-метилпропил)амино)-2-хидрокси-1 -(фенилметил)-пропил)-2-((2-хинолинилкарбонил)амино)бутандиамид;
или фармацевтично приемлива сол на всяко от горните съединения.
8. Състав от претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението, инхибиращо HIV протеаза, е ритонавир, (2S, 3S, 5S)-2-(2,6диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан, индинавир, саквинавир, нелфинавир или VX-478.
9. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението, инхибиращо HIV протеаза, е ритонавир или комбинация от ритонавир и друго съединение, инхибиращо HIV протеаза.
10. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението, инхибиращо HIV протеаза, е:
ритонавир и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан;
ритонавир и индинавир; ритонавир и саквинавир; ритонавир и нелфинавир; ритонавир и VX-478;
саквинавир и нелфинавир; индинавир и нелфинавир;
нелфинавир и (2S,3S,5S)-2-(2,6-flHMeтилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28(1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метил-бутаноил)амино-1,6-дифенилхексан; или нелфинавир и VX-478.
11. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението, инхибиращо HIV протеаза, е ритонавир или комбинация от ритонавир и (2S,3S,5S)-2-(2,6-flHMeтилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28(1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан.
12. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) ритонавир в количество от около 1 до около 30% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 40 до около 99% от теглото на целия разтвор или (i 1) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 40 до около 99% от теглото на целия разтвор и (2) фармацевтично приемлив алкохол в количество от около 0 до около 15% от теглото на целия разтвор и
с) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 0 до около 20% от теглото на целия разтвор.
13. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC).
14. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) ритонавир в количество от около 5 до около 25 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор или (п) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор и (2) фармацевтично приемлив алкохол в количество от около 6 до около 12 % от теглото на целия разтвор и
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 5 до около 10 % от теглото на целия разтвор.
15. Състав съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че разтворът се капсулира в меки еластични желатинови капсули (SEC).
16. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) ритонавир в количество от около 1 до около 30% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (1) олеинова киселина в количество от около 15 до около 99% от теглото на целия разтвор или (ii) смес от (1) олеинова киселина в количество от около 15 до около 99% от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 0 до около 12 % от теглото на целия разтвор или пропиленгликол в количество от около 0 до около 10 % от теглото на целия разтвор или смес от тях в количество от около 0 до около 15 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 0 до около 20% от теглото на целия разтвор.
17. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) ритонавир в количество от около 5 до около 25 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) олеинова киселина в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор или (й) смес от (1) олеинова киселина в количество от около 30 до около 70% от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10 до около 12 % от теглото на целия разтвор или пропиленгликол в количество от около 5 до около 10 % от теглото на целия разтвор или смес от тях в количество от около 10 до около 15 % от теглото на целия разтвор, и
е) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 5 до около 10% от теглото на целия разтвор.
18. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се е това, че разтворът е капсулиран в меки еластични желатинови капсули (SEC).
19. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) ритонавир в количество от около 20 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) олеинова киселина в количество от около 62 до около 64 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10 до около 12 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 6% от теглото на целия разтвор.
20. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) ритонавир в количество от около 20 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 65 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор, и
е) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 5% от теглото на целия разтвор.
21. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че се състои от:
а) ритонавир в количество от около 20 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 60% от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор.
22. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)-амино-
1,6-дифенилхексан в количество от около 1 до около 50 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 20 до около 99 % от теглото на целия разтвор или (й) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 20 до около 99 % от теглото на целия разтвор и (2) фармацевтично приемлив алкохол в количество от около 0 до около 15 % от теглото на целия разтвор, и
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 0 до около 40 % от теглото на целия разтвор.
23. Състав съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)-амино-
1,6-дифенилхексан в количество от около 5 до около 35 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор или (й) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор и (2) фармацевтично приемлив алкохол в количество от около 6 до около 12 % от теглото на целия разтвор, и
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 2 до около 20 % от теглото на целия разтвор.
24. Състав съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)-амино-1,6дифенилхексан в количество от около 1 до около 50 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) олеинова киселина в количество от около 20 до около 99 % от теглото на целия разтвор или (й) смес от (1) олеинова киселина в количество от около 20 до около 99 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 0 до около 12 % от теглото на целия разтвор, или пропиленгликол в количество от около 0 до около 10% от теглото на целия разтвор или смес от тях в количество от около 0 до около 15% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 0 до около 20 % от теглото на целия разтвор.
25. Състав съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)-амино-1,6дифенилхексан в количество от около 5 до около 35% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) олеинова киселина в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор или (й) смес от (1) олеинова киселина в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10 до около 12 % от теглото на целия разтвор, или пропиленгликол в количество от около 5 до около 10% от теглото на целия разтвор, или смес от тях в количество от около 10% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 5 до около 10 % от теглото на целия разтвор.
26. Състав съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че се състои от:
а) (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)-амино-1,6дифенилхексан в количество от около 30 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 50 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор,и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
27. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 1 до около 30% от теглото на целия разтвор и друг инхибитор на HIV протеаза в количество от около 1 до около 50% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 10 до около 98 % от теглото на целия разтвор или (й) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 20 до около 98 % от теглото на целия разтвор и (2) фармацевтично приемлив алкохол в количество от около 0 до около 15 % от теглото на целия разтвор, и
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 0 до около 20 % от теглото на целия разтвор.
28. Състав съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 5 до около 25 % от теглото на целия разтвор и друг инхибитор на HIV протеаза в количество от около 5 до около 40% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор или (й) смес от (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор и (2) фармацевтично приемлив алкохол в количество от около 6 до около 12 % от теглото на целия разтвор, и
c) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от около 5 до около 10 % от теглото на целия разтвор.
29. Състав съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 1 до около 30% от теглото на целия разтвор и друг инхибитор на HI V протеаза в количество от около 1 до около 50% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) олеинова киселина в количество от около 10 до около 98 % от теглото на целия разтвор или (И) смес от (1) олеинова киселина в количество от около 10 до около 98 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 0 до около 12 % от теглото на целия разтвор, или пропиленгликол в количество от около 0 до около 10% от теглото на целия разтвор, или смес от тях в количество от около 0 до около 15 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 0 до около 20 % от теглото на целия разтвор.
30. Състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 5 до около 25 % от теглото на целия разтвор и друг инхибитор на HIV протеаза в количество от около 5 до около 40% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от (i) олеинова киселина в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор или (Н) смес от (1) олеинова киселина в количество от около 30 до около 70 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от 10 до около 12% от теглото на целия разтвор, или пропиленгликол в количество от около 5 до около 10 % от теглото на целия разтвор, или смес от тях в количество от около 10 до около 15 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 5 до около 10 % от теглото на целия разтвор.
31. Състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че се състои от:
а) смес от ритонавир в количество от около 1 до около 30% от теглото на целия разтвор и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидро-пи римид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан в количество от около 1 до около 50% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 10 до около 88 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
32. Състав съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 5 до около 25% от теглото на целия разтвор и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан в количество от около 5 до около 40% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 40 до около 65 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
33. Състав съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 5% от теглото на целия разтвор и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан в количество от около 30 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 45 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор,и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
34. Състав съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че се състои от:
а) смес от ритонавир в количество от около 15 % от теглото на целия разтвор и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан в количество от около 15 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 50 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор,и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
35. Състав съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 15 % от теглото на целия разтвор и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино-3-хидрокси-5-(2-(1-тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан в количество от около 5 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 60 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от около 10% от теглото на целия разтвор,и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
36. Състав съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че съдържа смес от ритонавир и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан, като тегловното съотношение на ритонавир към (2S,3S,5S)-2-(2,6диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан е от около 1:16 до около 5:1.
37. Състав съгласно претенция 36, характеризиращ се с това, че съдържа смес от ритонавир и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан, като съотношението на ритонавир към (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутано ил)амино-1,6-дифенилхексан е от около 1:8 до около 3:1.
38. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 1 до около 30% от теглото на целия разтвор и друго съединение, инхибиращо HIV протеаза, в количество от около 1 до около 50% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 10 до около 88 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 5 до около 10% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
39. Състав съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 5 до около 25 % от теглото на целия разтвор и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан в количество от около 5 до около 40% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 40 до около 65 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 6 до около 8% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
40. Състав съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 1 до около 30% от теглото на целия разтвор и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28)-( 1 -тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан в количество от около 1 до около 50% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 10 до около 88% от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 5 до около 10% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в ко личество от около 10% от теглото на целия разтвор.
41. Състав съгласно претенция 40, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 5 до около 25 % от теглото на целия разтвор и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 5 до около 40% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 40 до около 65 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 6 до около 8% от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
42. Състав съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 6,0 % от теглото на целия разтвор и (28.38.58) -2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидро-пиримид-
2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 24 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 52,5 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10% от теглото на целия разтвор.
43. Състав съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че се състои от разтвор на:
a) смес от ритонавир в количество от около 5 % от теглото на целия разтвор и (28.38.58) -2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидро-пиримид2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 25% от теглото на целия разтвор, и
b) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор, във фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около
52,5 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5 % от теглото на целия разтвор.
44. Състав съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че се състои от;
a) смес от ритонавир в количество от около 8 % от теглото на целия разтвор и (28.38.58) -2-(2,6-диметилфеноксиацетил) амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 24% от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 50,5 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор.
45. Състав съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 8,25 % от теглото на целия разтвор и (28.38.58) -2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан в количество от около 22 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 52,25 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор.
46. Състав съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че съдържа:
a) смес от ритонавир в количество от около 5 % от теглото на целия разтвор и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфенокси-ацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан в количество от около 30 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 47,5 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5 % от теглото на целия разтвор, и
с) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор.
47. Състав съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че се състои от:
a) смес от ритонавир в количество от около 15 % от теглото на целия разтвор и (28.38.58) -2-(2,6-диметилфенокси-ацетил) амино-3-хидрокси-5-(28-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 15 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 52,5 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор.
48. Състав съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че се състои от:
а) смес от ритонавир в количество от около 13 % от теглото на целия разтвор и (28.38.58) -2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидро-пиримид2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан в количество от около 17 % от теглото на целия разтвор;
b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който се състои от смес от (1) олеинова киселина в количество от около 52,5 % от теглото на целия разтвор и (2) пропиленгликол в количество от около 7,5 % от теглото на целия разтвор, и
c) полиоксил 35 рициново масло в количество от около 10 % от теглото на целия разтвор.
49. Състав съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че съдържа смес от ритонавир и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан като тегловното съотношение на ритонавир към (2S,3S,5S)-2-(2,6-flHметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5(2S-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан е от около 1:16 до около 5:1.
50. Състав съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че съдържа смес от ритонавир и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан като тегловното съотношение на ритонавир към (2S,3S,5S)-2-(2,6-flHметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5(2S-( 1 -тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан е от около 1:8 до около 3:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75439096A | 1996-11-21 | 1996-11-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103425A BG103425A (bg) | 2000-04-28 |
| BG64411B1 true BG64411B1 (bg) | 2005-01-31 |
Family
ID=25034589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103425A BG64411B1 (bg) | 1996-11-21 | 1999-05-21 | Фармацевтичен състав |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0942721B1 (bg) |
| JP (2) | JP3592337B2 (bg) |
| KR (2) | KR100516567B1 (bg) |
| CN (3) | CN101103984A (bg) |
| AR (2) | AR010634A1 (bg) |
| AT (1) | ATE231393T1 (bg) |
| AU (1) | AU717546B2 (bg) |
| BG (1) | BG64411B1 (bg) |
| BR (1) | BR9714310A (bg) |
| CA (2) | CA2505430A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ299728B6 (bg) |
| DE (1) | DE69718668T2 (bg) |
| DK (1) | DK0942721T3 (bg) |
| ES (1) | ES2191862T3 (bg) |
| HK (1) | HK1053787A1 (bg) |
| HU (1) | HU224319B1 (bg) |
| IL (1) | IL129300A (bg) |
| NO (1) | NO326927B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ335002A (bg) |
| PL (1) | PL190185B1 (bg) |
| PT (1) | PT942721E (bg) |
| SK (1) | SK285022B6 (bg) |
| TR (1) | TR199901129T2 (bg) |
| TW (1) | TW475895B (bg) |
| WO (1) | WO1998022106A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA9710071B (bg) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| KR100509130B1 (ko) * | 1997-07-29 | 2005-08-18 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 친지성 화합물의 자가유화 제제 |
| ATE225174T1 (de) | 1997-07-29 | 2002-10-15 | Upjohn Co | Selbstemulgierende formulierung enthaltend saure lipophile verbindungen |
| BR9811058A (pt) * | 1997-07-29 | 2000-09-05 | Upjohn Co | Formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos |
| US6894171B1 (en) | 1998-07-20 | 2005-05-17 | Abbott Laboratories | Polymorph of a pharmaceutical |
| MY145265A (en) * | 1998-07-20 | 2012-01-13 | Abbott Lab | Amorphous ritonavir |
| EP1712231A3 (en) * | 1998-11-04 | 2007-11-21 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
| JP2002528502A (ja) * | 1998-11-04 | 2002-09-03 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | チプラナビルの薬物動態を改善する方法 |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| US7141593B1 (en) | 1999-06-04 | 2006-11-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical formulations |
| SI1183026T1 (sl) * | 1999-06-04 | 2006-10-31 | Abbott Lab | Izboljsane farmacevtske spojine, vsebujoce ritonavir |
| CA2359945C (en) * | 1999-11-12 | 2011-04-26 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| AU2084801A (en) * | 1999-12-09 | 2001-06-18 | Alza Corporation | Antiviral medication |
| SI1248600T1 (sl) * | 2000-01-19 | 2008-08-31 | Abbott Lab | Izboljšane farmacevtske formulacije inhibitorjev proteaze HIV |
| AU2001259817A1 (en) | 2000-05-04 | 2001-11-12 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health | Methods of and compounds for inhibiting calpains |
| US6911214B2 (en) | 2000-09-05 | 2005-06-28 | Abbott Laboratories | Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions |
| CA2448438A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Abbott Laboratories | Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir |
| BR0202252A (pt) * | 2002-06-12 | 2004-06-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease |
| BR0302424A (pt) * | 2003-07-23 | 2005-03-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| BRPI0401742B8 (pt) | 2004-05-13 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir |
| EP1773850B1 (en) * | 2004-07-06 | 2013-01-30 | Abbott Laboratories | Prodrugs of hiv protease inhibitors |
| MY153288A (en) * | 2006-06-28 | 2015-01-29 | Hovid Berhad | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs |
| WO2012164575A2 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Amorphous ritonavir co-precipitated |
| CA2871794A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Cipla Limited | Antiretroviral composition |
| US20130302414A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate |
| EA025560B1 (ru) | 2012-10-19 | 2017-01-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Ингибиторы вируса гепатита с |
| WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| EP2914598B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| CN105164148A (zh) | 2013-03-07 | 2015-12-16 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992008701A1 (en) * | 1990-11-19 | 1992-05-29 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| WO1993007128A1 (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitiors |
| EP0541168A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-12 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| WO1993023368A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | G.D. Searle & Co. | Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors |
| WO1994005639A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease |
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE143262T1 (de) * | 1992-12-29 | 1996-10-15 | Abbott Lab | Inhibitoren der retroviralen protease |
| IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| US5646180A (en) * | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
| US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
-
1997
- 1997-11-07 ZA ZA9710071A patent/ZA9710071B/xx unknown
- 1997-11-12 KR KR10-2003-7006036A patent/KR100516567B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 BR BR9714310-3A patent/BR9714310A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-12 AT AT97947510T patent/ATE231393T1/de active
- 1997-11-12 JP JP52375198A patent/JP3592337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 NZ NZ335002A patent/NZ335002A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CN CNA2006101019049A patent/CN101103984A/zh active Pending
- 1997-11-12 PL PL97336980A patent/PL190185B1/pl unknown
- 1997-11-12 CA CA002505430A patent/CA2505430A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-12 AU AU52573/98A patent/AU717546B2/en not_active Expired
- 1997-11-12 EP EP97947510A patent/EP0942721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 HU HU0002932A patent/HU224319B1/hu active IP Right Grant
- 1997-11-12 DK DK97947510T patent/DK0942721T3/da active
- 1997-11-12 ES ES97947510T patent/ES2191862T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 TR TR1999/01129T patent/TR199901129T2/xx unknown
- 1997-11-12 CN CN200510128757XA patent/CN1989963B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 EP EP02011533A patent/EP1283041A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-12 CN CNB971997802A patent/CN1250219C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 SK SK655-99A patent/SK285022B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CZ CZ0160299A patent/CZ299728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 WO PCT/US1997/020794 patent/WO1998022106A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-12 CA CA002271196A patent/CA2271196C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 KR KR10-1999-7004469A patent/KR100478075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 DE DE69718668T patent/DE69718668T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 PT PT97947510T patent/PT942721E/pt unknown
- 1997-11-12 IL IL12930097A patent/IL129300A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 TW TW086117136A patent/TW475895B/zh active
- 1997-11-20 AR ARP970105444A patent/AR010634A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-05-20 NO NO19992427A patent/NO326927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 BG BG103425A patent/BG64411B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-17 HK HK03104467.3A patent/HK1053787A1/zh unknown
-
2004
- 2004-06-01 JP JP2004163024A patent/JP4523799B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-06 AR ARP050101848A patent/AR048891A2/es unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992008701A1 (en) * | 1990-11-19 | 1992-05-29 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| WO1993007128A1 (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitiors |
| EP0541168A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-12 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| WO1993023368A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | G.D. Searle & Co. | Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors |
| WO1994005639A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64411B1 (bg) | Фармацевтичен състав | |
| US6232333B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US5876749A (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP0721330B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CZ291401B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro solubilizaci obtížně rozpustné účinné látky v nosiči a způsob jeho výroby | |
| EP1183026B1 (en) | Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir | |
| JP2000500504A (ja) | Ｖｘ ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物 | |
| EP0695544A1 (en) | Hard gelatin capsules resistant to denaturation and the production thereof | |
| AU757970B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20030138483A1 (en) | Soft elastic capsules and compositions thereof | |
| JP2005508294A (ja) | リトナビルおよび／またはロピナビルを含む軟弾性カプセル | |
| JPH07267875A (ja) | オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 | |
| SK126998A3 (en) | Compositions comprising an hiv protease inhibitor such as vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs |