HU224319B1 - HIV-proteáz inhibitorokat és 12-18 szénatomos zsírsavakat tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmények - Google Patents

HIV-proteáz inhibitorokat és 12-18 szénatomos zsírsavakat tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU224319B1
HU224319B1 HU0002932A HUP0002932A HU224319B1 HU 224319 B1 HU224319 B1 HU 224319B1 HU 0002932 A HU0002932 A HU 0002932A HU P0002932 A HUP0002932 A HU P0002932A HU 224319 B1 HU224319 B1 HU 224319B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
weight
total
total weight
ritonavir
Prior art date
Application number
HU0002932A
Other languages
English (en)
Inventor
John Lipari
Laman A. Al-Razzak
Soumojeet Ghosh
Rong Gao
Dilip Kaul
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25034589&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU224319(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of HUP0002932A2 publication Critical patent/HUP0002932A2/hu
Publication of HUP0002932A3 publication Critical patent/HUP0002932A3/hu
Publication of HU224319B1 publication Critical patent/HU224319B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények olyan oldatok, amelyek a)az oldat össztömegére számítva 1–50% mennyiségben, a HIV-proteáz enzimműködését gátló (II) képletű vegyületet vagy ennek farmakológiaiszempontból elfogadható sóját, kívánt esetben kombinációban a HIV-proteáz enzim működését gátló más vegyülettel vagy ennek farmakológiaiszempontból elfogadható sójával; b) farmakológiai szempontbólelfogadható szerves oldószert, amely magában foglal (i) az oldatössztömegére számítva 30–99% mennyiségben, szobahőmérsékletenfolyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlenkarbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadhatózsírsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegéreszámítva 30–99% mennyiségben egy fenti zsírsavból; és (2) az oldatössztömegére számítva 0–15% mennyiségben farmakológiai szempontbólelfogadható alkoholból áll; és c) az oldat össztömegére számítva 0–40%mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható felületaktívanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekorálisan alkalmazva lehetővé teszik a HIV-proteáz enzim működésétgátló inhibitorként ható vegyületek jobb biológiai hasznosulását. Abiológiai hasznosíthatóság még inkább növelhető, ha a találmányszerinti készítményeket kapszulázott formában alkalmazzák.

Description

A találmány olyan, cseppfolyós gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek orálisan alkalmazva lehetővé teszik a HIV-proteáz enzim működését gátló inhibitorként ható vegyületek jobb biológiai hasznosulását. Részletesebben kifejtve, a találmány tárgyát olyan oldatok képezik, amelyek (a) HlV-proteáz-inhibitort;
(b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert; és adott esetben (c) felületaktív anyagot tartalmaznak.
A készítményeket adott esetben ki lehet szerelni akár keményzselatin-kapszulákban, akár lágy, rugalmas kapszulákban (SEC).
Új gyógyhatású anyag esetében az orális adagolási forma potenciális hasznosíthatóságának egyik mértéke az adagolási forma szájon keresztüli alkalmazása után tapasztalt biológiai hasznosulás. Orális alkalmazás esetén egy gyógyszer biológiai hasznosíthatóságát különböző tényezők befolyásolhatják. Ezek közé a tényezők közé tartozik a vízben való oldhatóság, a gyógyszernek a teljes gyomor- és bélrendszeren való áthaladása közbeni felszívódása, az adagolás intenzitása és az első alkalmazáskor jelentkező hatás. Az egyik legnagyobb szerepet játszó tényező a vízoldhatóság. Abban az esetben, ha egy gyógyszer vízben rosszul oldódik, gyakran próbálnak olyan sókat vagy más hatóanyag-származékokat keresni, amelyeknek nagyobb a vízoldhatósága. Általában elfogadott vélemény, hogy ha a hatóanyag sójának vagy más származékának jó a vízoldhatósága, akkor ez a só vagy származék vizes oldat formájában kiszerelve biztosítja a maximális orális biológiai hasznosulást. Az orális oldatkészítmény biológiai hasznosulását azután általában standardnak vagy ideálisnak tekintik, és ehhez mérik a többi, szájon keresztül alkalmazható adagolási forma biológiai hasznosulását.
Különféle okok - például a betegek kívánsága és az ízfedhetőség - miatt a szilárd adagolási formákat például a kapszulákat - rendszerint előnyben részesítik a cseppfolyós adagolási formákkal szemben. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyezni, hogy egy hatóanyag szilárd adagolási formái esetében a biológiai hasznosulás általában kisebb, mint a hatóanyag szájon keresztül alkalmazható oldataié. Megfelelő kapszulás adagolási forma esetében a fejlesztésnek az az egyik célja, hogy a hatóanyag olyan mértékű biológiai hasznosíthatóságát biztosítsák, amely a lehető legközelebb van a hatóanyag orális oldatkészítményének ideális biológiai hasznosulásához.
A közelmúltban megállapították, hogy a HlV-proteáz-gátló vegyületek in vitro és in vivő körülmények között egyaránt felhasználhatók a HIV-proteáz enzim működésének gátlására, felhasználhatók a HlV-fertőzések (a „humán immunodeficiency vírus által okozott fertőzések) megakadályozására, és felhasználhatók az AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) kezelésére. A HIV-proteáz enzim működését gátló vegyületekre rendszerint az jellemző, hogy orálisan alkalmazva biológiailag rosszul hasznosulnak. Továbbra is szükség van tehát a HIV-proteáz-inhibitorok olyan, javított orális adagolási formáinak kifejlesztésére, amelyeknek szájon keresztül alkalmazva megfelelő a biológiai hasznosíthatósága, stabilitása és mellékhatásprofilja.
A WO 95/09614 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismertek olyan gyógyszerkészítmények, amelyek egy HIV-proteáz-inhibitor orális biológiai hasznosulását javítják, ezek a készítmények egy HlV-proteáz-inhibitort, előnyösen ritonavirt, egy szerves oldószert és egy farmakológiai szempontból elfogadható savat tartalmaznak. A sav többek között undecénsav lehet. Egy előnyös készítményben a ritonavir mennyisége legfeljebb 40 tömeg% lehet, és a sav mennyisége a ritonavir mennyiségére vonatkoztatva legfeljebb 2 mólekvivalens lehet.
A HIV-proteáz enzim működését gátló vegyületek közé tartoznak például a következők: N-[2(R)-hidroxi-1(S)-indanil]-2(R)-(fenil-metil)-4(S)-hidroxi-5-{1-[4(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karboxamido)-piperazinil]}-pentán-amid (vagyis az indinavir) és rokon vegyületei, amelyek az 1993. május 12-én közrebocsátott, EP-A-541 168 számú szabadalmi bejelentésben és az 1995. május 9-én publikált, US 5 413 999 számú szabadalmi leírásban szerepelnek; N-(terc-butil)-dekahidro-2-{2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil)-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid (vagyis a szakinavir) és rokon vegyületei, amelyek az 1993. március 23-án publikált, US 5 196 438 számú szabadalmi leírásban szerepelnek; 5(S)-Boc-ammo-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-(fenil-metil-hexanoil)-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-il-amid és rokon vegyületei, amelyek az 1993. március 17-én közrebocsátott, EP-A-532 466 számú szabadalmi bejelentésben szerepelnek; 1-(naftoxi-acetil-p-metil-tio)-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidin-4-(terc-butil)-amid [vagyis az 1-(naftoxi-acetil)-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)j, 5-(izokinolin-oxi-acetil-3-metil-tio)-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidin-4-(terc-butil)-amid (vagyis az iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) és rokon vegyületei, amelyek az 1992. június 17-én közrebocsátott, EP-A-490 667 számú szabadalmi bejelentésben, valamint a Chem. Pharm. Buliban [40, 8., 2251 (1992)] szerepelnek; (1 S-[1 R*(R’),2S*]}-N’[3-[[[(1,1-dimetil-etil)-amino]-karbonil]-(2-metil-propil)-amino]-2-hidroxi-1-(feníl-metil)-propil]-2-[(2-kinolinil-karbonil)-amino]-bután-diamid (vagyis az SC-52151) és rokon vegyületei - amelyek az 1992. május 29-én közrebocsátott, WO 92/08701 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és az 1993. november 25-én közrebocsátott, WO 93/23368 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szerepelnek; az (1) képletű vegyület (vagyis a VX-478) és rokon vegyületei, amelyek az 1994. március 17-én közrebocsátott WO 94/05639 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szerepelnek; a (2) képletű vegyület (vagyis a DMP-323) és a (3) képletű vegyület (vagyis a DMP-450) és rokon vegyületei, amelyek az 1993. április 15-én közrebocsátott, WO 93/07128 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szerepelnek; a (4)
HU 224 319 Β1 képletű vegyület (vagyis az AG1343, illetve nelfinavir), amelyek az 1995. április 13-án közrebocsátott WO 95/09843 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és az 1996. január 16-án publikált, US 5 484 926 számú szabadalmi leírásban is szerepelnek; az (5) képletű vegyület (vagyis a BMS 186 318), amely az 1994. január 26-án közrebocsátott, EP-A-580 402 számú szabadalmi bejelentésben szerepel; a (6) képletű vegyület (vagyis az SC-55389a) és rokon vegyületei, amelyek az 1995. március 2-án közrebocsátott, WO 95/06061 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a Humán Retroviruses and Related Infections (humán retrovírusok és a velük összefüggő fertőzések) elnevezésű országos konferencia (Washington, D. C., 1995. január 29.-1995. február 2.) 88. ülésszakán kerültek ismertetésre; a (7) képletű vegyület (vagyis a BILA 1096 BS) és rokon vegyületei, amelyek az 1993. szeptember 15-én közrebocsátott, EP-A-560 268 számú szabadalmi bejelentésben szerepelnek, valamint a (8) képletű vegyület (vagyis az U-140690) és rokon vegyületei, amelyek az 1995. november 16-án közrebocsátott, WO 95/30670 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szerepelnek; továbbá az előbb felsorolt vegyületek valamennyi, farmakológiai szempontból elfogadható sója.
A HIV-proteáz enzim működését gátló vegyületek további példái közé tartoznak azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R! jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R2 és R3 jelentése pedig fenilcsoport, továbbá az (I) általános képletű vegyületek rokon vegyületei és farmakológiai szempontból elfogadható sói. Ezek a vegyületek az 1994. július 7-én közrebocsátott WO 94/14436 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és az 1996. július 30-án publikált, US 5 541 206 számú szabadalmi leírásban szerepelnek. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a HIV-fertőzések megakadályozására, így tehát alkalmazhatók az AIDS kezelésére.
HIV-proteáz-inhibitorként különösen hatásosnak találtuk a (II) képletű vegyületet.
A legelőnyösebben alkalmazható (II) képletű izomer - farmakológiailag elfogadható só formájában is - a (2S,3S,5S)-5-(N-[N-[[N-metil-N-[(2-izopropil-4-tiazolil)metil]-amino]-karbonil]-valinil]-amino)-2-[N-[(5-tiazolil)-metoxi-karbonil]-amino]-1,6-difenil-3-hidroxi-hexán [ritonavir, (III) vegyület],
A HIV-proteáz enzim működését gátló vegyületek további példái közé tartoznak azok a vegyületek is, amelyek (IV) általános képletében R1 jelentése benzilcsoport, R2 jelentése benzilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R5 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, továbbá a (IV) általános képletű vegyületek rokon vegyületei és farmakológiai szempontból elfogadható sói. Ezek a vegyületek az 1997. június 19-én közrebocsátott WO 97/21685 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szerepelnek.
Különösen előnyösen alkalmazható az a (IV) általános képletű vegyület, amelynek az Rt és az R2 szubsztituense egyaránt benzilcsoport, az R3 szubsztituense izopropilcsoport és az R5 szubsztituense (a) képletű csoport.
A legelőnyösebben alkalmazható (IV) általános képletű vegyületek egyike a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán [(V) vegyület] vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sója. Az (V) vegyület előállítását az 1997. június 19-én közrebocsátott WO 97/21685 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti.
A (III) vegyület vízoldhatósága körülbelül 2-nél nagyobb pH-értékek esetén körülbelül 6 pg/ml. Ez rendkívül rossz vízoldhatóságnak tekinthető, ezért arra lehet számítani, hogy a (III) vegyületnek igen kis mértékű az orális biológiai hasznosulása. Valóban, ha a (III) vegyületet nem formált szilárd alakban, kapszulás adagolási formában, 5 mg/kg testtömeg orális dózisban alkalmazzuk kutyáknál, a biológiai értékesíthetősége kisebb, mint 2%.
A (III) vegyület savaddíciós sóinak - például biszhidrokloridjának, bisztozilátjának, biszmetánszulfonátjának és más hasonló sóinak - a vízoldhatósága kisebb, mint 0,1 mg/ml, vagyis csak kismértékben nagyobb, mint a szabad bázis vízoldhatósága. Ilyen kis vízoldhatóság mellett nem lehetne a gyakorlatban a (III) vegyület savaddíciós sóját vizes oldat formájában a gyógyhatás kifejtéséhez elegendő mennyiségben alkalmazni. Megemlítjük továbbá, hogy ezt a rossz vízoldhatóságot figyelembe véve nem meglepő, hogy ha a (III) vegyület bisztozilátját nem formált szilárd alakban, kapszulás adagolási formában, 5 mg/kg testtömeg orális dózisban alkalmazzuk kutyáknál, a biológiai hasznosulás kisebb, mint 2%. A szájon keresztül alkalmazott (III) vegyület biológiai hasznosulásának legalább 20%-nak kellene lennie ahhoz, hogy a (III) vegyület orális adagolási formája megfelelő legyen. Előnyös esetben az adagolási formából származó (III) vegyület orális biológiai hasznosulásának nagyobbnak kell lennie, mint körülbelül 40%, még előnyösebb esetben pedig nagyobbnak kell lennie, mint körülbelül 50%.
Bár bizonyos hatóanyagok esetében számítani lehet arra, hogy szerves oldószerekben jól oldódnak, a jó oldhatóságból nem következik szükségképpen az, hogy a szerves oldószeres oldatok orális alkalmazása a hatóanyag jó biológiai hasznosulásával jár. Tapasztalataink szerint a (III) vegyület farmakológiailag elfogadható szerves oldószerekben jól oldódik, és az ezekben az oldószerekben való oldhatósága farmakológiailag elfogadható, hosszú szénláncú zsírsavak jelenlétében fokozódik. Ha az oldatot kapszulás adagolási formában - lágy, rugalmas kapszulák vagy keményzselatin-kapszulák formájában - szájon keresztül alkalmazzuk, a biológiai hasznosíthatóság körülbelül 60% vagy még ennél is nagyobb %-os érték.
A találmány ismertetése
A találmány tárgyát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek oldat formájában a következő komponenseket tartalmazzák:
HU 224 319 Β1
a) az oldat össztömegére számítva 1-50% mennyiségben (előnyösen 1-40%, előnyösebben 10-40% és még előnyösebben 15-40% mennyiségben) a HIV-proteáz enzim működését gátló (II) képletű vegyületet vagy ennek farmakológiai szempontból elfogadható sóját, előnyösen (III) vegyületet vagy ennek farmakológiai szempontból elfogadható sóját, vagy a HIV-proteáz enzim működését gátló (II) képletű vegyület vagy ennek farmakológiai szempontból elfogadható sója és a HIV-proteáz enzim működését gátló más vegyület vagy ennek farmakológiai szempontból elfogadható sója [előnyösen egy (IV) általános képletű vegyület vagy szakinavir vagy indavir vagy nelfinavir vagy VX-478] kombinációját vagy előnyösebben a (III) vegyület és egy más HIV-proteáz-inhibitor [előnyösen az (V) vegyület vagy szakinavir vagy indavir vagy nelfinavir vagy VX-478] kombinációját vagy még előnyösebben a (III) vegyület és az (V) vegyület kombinációját;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal (i) az oldat össztömegére számítva 30-99% mennyiségben (előnyösen 30-70%, előnyösebben 40-60% mennyiségben) egy farmakológiai szempontból elfogadható, hosszú szénláncú zsírsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-99% mennyiségben (előnyösen 30-70%, előnyösebben 40-60% mennyiségben) egy farmakológiai szempontból elfogadható, hosszú szénláncú zsírsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 0-15% mennyiségben (előnyösen 6-12% mennyiségben) farmakológiai szempontból elfogadható alkoholból áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-40% mennyiségben (előnyösen 2-20% és előnyösebben 5-15% mennyiségben) farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot. A találmány egyik előnyös kiviteli formájában az oldat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban van kiszerelve.
A találmány szerinti oldatkészítmények magukban foglalhatnak oxidációgátló adalékot is - például aszkorbinsavat, BHA-t (butilezett hidroxi-anizolt), BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt), E-vitamint, E-vitamin-PEG 1000-szukcinátot - a kémiai stabilitás biztosítása céljából.
A találmány szerinti készítmények - oldatok vagy kapszulázott oldatok - biztosítják az orálisan alkalmazott HIV-proteáz-inhibitorok jobb biológiai hasznosulását. A találmány szerinti készítmények - oldatok vagy kapszulázott oldatok - különösen a (III) vegyületnek növelik meg nagymértékben orális alkalmazás esetén a biológiai hasznosíthatóságát, a nem formált bázis vagy savaddíciós só formájában alkalmazott (III) vegyülethez képest.
A leírásban használt „farmakológiai szempontból elfogadható, hosszú szénláncú zsírsav” kifejezés telített, egy telítetlen kötést vagy két telítetlen kötést tartalmazó, a környezet hőmérsékletén cseppfolyós, 12-18 szénatomos karbonsavakra vonatkozik. Az előnyösen alkalmazható hosszú szénláncú zsírsavak egy telítetlen kötést tartalmazó, szobahőmérsékleten cseppfolyós, 16-18 szénatomos karbonsavak. A legelőnyösebben alkalmazható hosszú szénláncú zsírsav az olajsav.
A „farmakológiai szempontból elfogadható alkohol kifejezés a leírásban olyan alkoholokra vonatkozik, amelyek a környezet hőmérsékletén - körülbelül 20 °C-on - cseppfolyósak. Ilyen alkohol például az etanol, a propilénglikol, a 2-(2-etoxi-etoxi)-etanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ 07675), a benzil-alkohol, a glicerin, a 200-as polietilénglikol, a 300-as polietilénglikol és a 400-as polietilénglikol. A farmakológiai szempontból elfogadható alkoholok közül előnyösen alkalmazható az etanol vagy a propilénglikol vagy ennek a két vegyületnek valamilyen elegye.
A leírásban használt „farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyag” kifejezés farmakológiai szempontból elfogadható nemionos felületaktív anyagokra, például a következőkre vonatkozik: polietoxilezett ricinusolaj-származékok [így például poli(oxi-etilén)-glicerin-triricinoleát, polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL, BASF Corp.), polietoxilezett glicerin-oxi-sztearát, Cremophor® RH 40 (körülbelül 40 molekula etilén-oxiddal etoxilezett hidrogénezett ricinusolaj), Cremophor® RH 60 (körülbelül 60 molekula etilén-oxiddal polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, BASF Corp.)], az etilén-oxid és a propilén-oxid blokk-kopolimerei, amelyek poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) blokk-kopolimerek néven is ismertek, a poli(oxi-etilén)-polipropilénglikol [így a Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388 és Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.)], a poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán monozsírsav-észterei [így például a poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán-monooleát (Tween® 80), a poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán-monosztearát (Tween® 60), a poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán-monopalmitát (Tween® 40) és a poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán-monolaurát (Tween® 20)], valamint a szorbitán-zsírsav-észterek, például a szorbitán-laurát, a szorbitán-oleát, a szorbitán-palmitát és a szorbitán-sztearát. A farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagok közül előnyösen alkalmazható a polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL, BASF Corp.), a poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán-monolaurát (Tween® 20), a poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán-monooleát (Tween® 80), és a szorbitán-zsírsav-észterek, például a szorbitán-oleát. A farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagok közül legelőnyösebben alkalmazható a polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL, BASF Corp.).
A farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerek előnyös esetben az oldat össztömegének 50-99%-át teszik ki. Még előnyösebb esetben a farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószer vagy a farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerekből álló elegy az oldat össztömegének 50-75%-át teszi ki.
HU 224 319 Β1
Előnyösen alkalmazhatók azok a farmakológiai szempontból elfogadható oldószerek, amelyek (1) az oldat össztömegére számítva 40-70% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható, hosszú szénláncú zsírsavat; és (2) az oldat össztömegére számítva 1-15% mennyiségben etanolt vagy propilénglikolt, illetve az oldat össztömegére számítva 1-15% mennyiségben etanolt és propilénglikolt magában foglaló elegyet tartalmaznak.
Még előnyösebben alkalmazhatók azok a farmakológiai szempontból elfogadható oldószerek, amelyek (1) az oldat össztömegére számítva 40-70%-ban farmakológiai szempontból elfogadható, hosszú szénláncú zsírsavat; és (2) az oldat össztömegére számítva 10-12%-ban etanolt vagy az oldat össztömegére számítva 5-10%ban propilénglikolt, illetve az oldat össztömegére számítva 5-15 tömeg%-ban etanolt és propilénglikolt magában foglaló elegyet tartalmaznak.
Még előnyösebben alkalmazhatók azok a farmakológiai szempontból elfogadható oldószerek, amelyek (1) az oldat össztömegére számítva 40-70 tömeg%ban olajsavat; és (2) az oldat össztömegére számítva 10-12%-ban etanolt vagy az oldat össztömegére számítva 5-10%ban propilénglikolt, illetve az oldat össztömegére számítva 10-15%-ban etanolt és propilénglikolt magában foglaló elegyet tartalmaznak.
Még előnyösebben alkalmazható találmány szerinti készítmények azok az oldatok, amelyek
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% - előnyösen 5-25% - mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (i) farmakológiai szempontból elfogadható, hosszú szénláncú zsírsav az oldat össztömegére számítva 30-99% (előnyösen 30-70%, még előnyösebben 40-60%) mennyiségben; vagy (ii) olyan elegy, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-90%ban (előnyös esetben 30-70%, még előnyösebb esetben 40-60%) mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható, hosszú szénláncú zsírsavból; és (2) az oldat össztömegére vonatkoztatva 0-15% (előnyös esetben 6-12%) mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható alkoholból áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-20%-ban (előnyös esetben 5-10%) mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot tartalmaznak. A találmány még előnyösebb megvalósítása esetén a fentiek szerint definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki.
Még előnyösebben alkalmazható találmány szerinti készítmények azok az oldatok, amelyek
a) az oldat össztömegére számítva 1-30%-ban (előnyös esetben 5-25%-ban) ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (i) az oldat össztömegére számítva 30-99%-ban (előnyösen 30-70%-ban, még előnyösebben 40-60%-ban) olajsavból; vagy (ii) olyan elegy, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-99%ban (előnyös esetben 30-70%-ban, még előnyösebb esetben 40-60%-ban) olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 0-12%-ban (előnyös esetben 10-12%-ban) etanolból vagy az oldat össztömegére számítva 0-10%-ban (előnyös esetben 5-10%-ban) propilénglikolból vagy az oldat össztömegére számítva 0-15% (előnyös esetben körülbelül 10-15%) mennyiségben etanolt és propilénglikolt tartalmazó elegyből áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-20%-ban (előnyös esetben 5-10%-ban) polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány még előnyösebb megvalósítása esetén a fentiek szerint definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartoznak azok az oldatok, amelyek
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 20% ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely olyan elegy, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 62-64% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10-12% - előnyös esetben körülbelül 12% etanolból áll; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 6% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaznak. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,05%-ban oxidációgátló adalékot
- előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt)
- is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartoznak azok az oldatok is, amelyek
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 20% mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 65% mennyiségben olajsav; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben etanol elegye; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat
HU 224 319 Β1 tartalmaznak. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva 0,01-0,05%-ban oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható találmány szerinti készítmények közé tartoznak azok az oldatok is, amelyek
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 20% mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 60% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben etanolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaznak. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva 0,01-0,05%-ban oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartoznak azok az oldatok is, amelyek
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 20% mennyiségben ritonavirt; és
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, mégpedig egy olyan elegyet tartalmaznak, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 70% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% mennyiségben etanol, valamint az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% mennyiségben propilénglikol elegyéből állnak. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A még előnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartoznak azok az oldatok is, amelyek
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% - előnyös esetben 5-25% - mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva 1-50% - előnyös esetben 5-40% - mennyiségben, a ritonavirtől eltérő HIV-proteáz-inhibitorból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (i) az oldat össztömegére számítva 30-98% - előnyös esetben 30-70%, még előnyösebb esetben 40-65% - mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható, hosszú szénláncú zsírsav; vagy (ii) olyan elegy, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-98% előnyös esetben 30-70%, még előnyösebb esetben 40-65% - mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavból; és (2) az oldószer össztömegére számítva 0-15% - előnyös esetben 6-12% - mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható alkoholból áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-20% - előnyös esetben 5-10% - mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot tartalmaznak. A találmány még előnyösebb megvalósítása esetén a fentiek szerint definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki.
A még előnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartoznak azok az oldatok, amelyek
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% - előnyös esetben 5-25% - mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva 1-50% - előnyös esetben 5-40% - mennyiségben a ritonavirtől eltérő HIV-proteáz-inhibitorból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (i) az oldat össztömegére számítva 30-98% - előnyös esetben 30-70%, még előnyösebb esetben 40-65% mennyiségben - olajsav; vagy (ii) olyan elegy, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-98% előnyös esetben 30-70%, még előnyösebb esetben 40-65% - olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 0-12% előnyös esetben 10-12% - etanolból vagy az oldat össztömegére számítva 0-10% előnyös esetben 5-10% - mennyiségben propilénglikolból vagy az oldat össztömegére számítva 0-15% - előnyös esetben 10-15% - mennyiségben, etilént és propilénglikolt tartalmazó elegyből áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-20% - előnyös esetben 5-10% - mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaznak. A találmány még ennél is előnyösebb megvalósítása esetén a fentiek szerint definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartoznak azok az oldatok, amelyek
HU 224 319 Β1
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% - előnyös esetben 5-25% - ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 1-50% - előnyös esetben 5-40% - (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 30-88% - előnyös esetben körülbelül 40-65% - olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% etanolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaznak. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartoznak azok az oldatok, amelyek
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% - előnyös esetben 5-25% - ritonavirből és az oldat össztömegére számítva 1-50% - előnyös esetben 5-40% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva 30-88% - előnyös esetben 40-65% - olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 5-10% - előnyös esetben 6-8% - propilénglikolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaznak. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatokat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 30% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 45% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% etanolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,03-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 50% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% etanolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,03-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 60% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% etanolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül
HU 224 319 Β1
0,03-0,05%-ban - oxídációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 20% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetra hidropi rimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 50% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% etanolbói álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,03-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat is, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 13% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 17% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetra hidropi rimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 50% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% etanolbói álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,03-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat is, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 6,0% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 24% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acet il)-a mi no-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetra hidropi rimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,5% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% propilénglikolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat is, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 25% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-aceti I )-a mi no-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetra hidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket; és
b) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz egy farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerben, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,5% olajsavat; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% propilénglikolt magában foglaló elegy. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 8% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 24% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-a mi no-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetra hidropi rimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 50,5% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% propilénglikolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös eset8
HU 224 319 Β1 ben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 8,25% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 22% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,25% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% propilénglikolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat is, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 30% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 47,5% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% propilénglikolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat is, amely a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 13% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 17% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,5% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% propilénglikolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat is, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,5% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% propilénglikolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A legelőnyösebben alkalmazható, találmány szerinti készítmények közé tartozik az az oldat is, amely
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 20% (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerként (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,5% olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% propilénglikolból álló elegyet; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz. A találmány egyik legelőnyösebb megvalósítása esetén a fentiekben definiált oldatot lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) vagy keményzselatin-kapszulákban szereljük ki, és az oldat össztömegé9
HU 224 319 Β1 re számítva körülbelül 0,01-0,08%-ban - előnyös esetben az oldat össztömegére számítva körülbelül 0,01-0,05%-ban - oxidációgátló adalékot - előnyös esetben BHT-t (butilezett hidroxi-toluolt) - is tartalmaz.
A találmány szerinti készítményekben felhasználható, előnyösen alkalmazható HlV-proteáz-inhibitor-kombinációk közé tartoznak a következők: ritonavir és (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán, ritonavir és indinavir, ritonavir és szakinavir, ritonavir és nelfinavir, ritonavir és VX-478.
A ritonavir és (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán keverékét tartalmazó, találmány szerinti készítményekben a ritonavir és a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán tömegaránya körülbelül (1:16)-(5:1), előnyös esetben körülbelül (1:8)-(3:1).
Az (I) általános képletű vegyületek, a (II) képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyületek két vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, tehát diasztereomerek, diasztereomerelegyek, diasztereomer racemátok vagy diasztereomer racemátok elegyei formájában létezhetnek. A találmány tárgyát képezi valamennyi izomer forma. A leírásban használt „Rés S-konfiguráció kifejezéseket a lUPAC-nak az E szekció részére adott ajánlásaiban definiált értelemben használjuk [Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 45., 13-30(1976)].
A (II) képletű vegyület előnyösen alkalmazható izomere a (2S,3S,5S)-5-{N-[N-[[N-metil-N-[(2-izopropil-4-tiazolil)-metil]-amino]-karbonil]-valinil]-amino}-2-{N-[(5-tiazolil)-metoxi-karbonil]-amino}-1,6-difenil-3-hidroxi-hexán [a (III) vegyület]. Előnyösen alkalmazható (IV) általános képletű izomer a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán [az (V) vegyület],
A leírásban használt „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra vonatkozik. Ezek közé a csoportok közé tartozik például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, n-pentil-, 1 -metil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2-metil-pentil-, 2,2-dimetil-propil- és az n-hexil-csoport.
A HIV-proteáz enzim működését gátló vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók formájában lehet alkalmazni. A teljesség igénye nélkül megemlítjük, hogy ezek közé a sók közé tartoznak például a következők: acetátok, adipátok, alginátok, citrátok, aszparaginátok, benzoátok, benzolszulfonátok, biszulfátok, butirátok, kamforátok, kámforszulfonátok, diglükonátok, ciklopentán-propionátok, dodecil-szulfátok, etánszulfonátok, glükoheptanoátok, glicero-foszfátok, hemiszulfátok, heptanoátok, hexanoátok, fumarátok, hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, 2-hidroxi-etánszulfonátok (izetionátok), laktátok, maleátok, metánszulfonátok, nikotinátok, 2-naftalinszulfonátok, oxalátok, pamoátok, pektinátok, perszulfátok, 3-fenil-propionátok, pikrátok, pivalátok, propionátok, szukcinátok, tartarátok, tiocianátok, p-toluolszulfonátok és undekanoátok. A nitrogéntartalmú bázikus vegyületeket kvaternizálni is lehet, például a következő vegyületekkel: rövid szénláncú halogenidek - például metil-, etil-, propil- és butil-klorid, valamint -bromidok és -jodidok-, dialkil-szulfátok - például dimetil-, dietil-, dibutilés diamil-szulfát -, hosszú szénláncú halogenidek például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloridok, -bromidok és -jodidok -, valamint aralkil-halogenidek, például benzil- és fenetil-bromidok. Ilyen módon vízoldható vagy olajoldható vagy diszpergálható termékeket kapunk.
A farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sók képzésére felhasználható savak közül példaként mint szervetlen savat a sósavat, a kénsavat és a foszforsavat, mint szerves savat pedig az oxálsavat, a maleinsavat, a szukcinsavat és a citromsavat említjük meg. Az egyéb sók közé tartoznak például az alkálifémek és az alkáliföldfémek - például a nátrium, a kálium, a kalcium és a magnézium - sói, valamint a szerves bázisokkal képzett sók.
Maguknak a lágy, rugalmas zselatinkapszuláknak az összetétele és az előállítása a szakemberek előtt jól ismert. A lágy, rugalmas zselatinkapszulák összetétele tipikus esetben a következő: körülbelül 30-50 tömeg% mennyiségű, a francia szabványnak megfelelő zselatin, körülbelül 10—40 tömeg% lágyító vagy lágyítóelegy és körülbelül 25-40 tömeg% víz. A lágy, rugalmas zselatinkapszulák előállításához felhasználható lágyítók közé tartoznak például a következők: glicerin, szorbit, szorbitszármazékok - például „sorbitol-special” -, propilénglikol, valamint a felsoroltakból képezhető kombinációk.
A lágy, rugalmas zselatinkapszulák anyaga tartalmazhat adalék anyagokat is, például tartósítószereket, a fénnyel szembeni átlátszatlanságot biztosító adalék anyagokat, pigmenteket, színezékeket és zamatanyagokat.
A lágy, rugalmas zselatinkapszulák gyártására és töltésére különböző módszerek alkalmazhatók, így például a varrat nélküli kapszulagyártás, a Scherer által kifejlesztett rotációs módszer vagy a Liner-gép, illetve az Accogel-gép felhasználásán alapuló módszer. A kapszulák gyártásához eltérő gépeket is fel lehet használni.
A lágy, rugalmas zselatinkapszulák előállítása során rendszerint a következő műveleteket alkalmazzák:
(1) a gélmassza elkészítése; (2) a töltőanyag kapszulázása (a kapszula formázása, megtöltése és lezárása); és (3) a lágygél szárítása.
A gélmassza készítése során a gélmasszát alkotó komponenseket - rendszerint zselatint, vizet és lágyítószert - összekeverik, hogy egyenletes, pelyhes anyagot kapjanak. Az összekeverés után a pelyhes gélmasszát - előnyösen vákuumban - megolvasztják, majd felmelegített tartályokba töltik. A megolvasztott gélmasszát - adott esetben színezékek és/vagy más adalékok hozzáadása után - homogénre keverik.
HU 224 319 Β1
Az egyik módszer szerint ezután forgószerszámos kapszulázókészüléket alkalmaznak a cseppfolyós kapszulatöltet kapszulázására. Ennél a módszernél általában két gélszalagot vezetnek be két forgószerszám közé. A szerszámokban párosított vájatok vannak, amelyek kialakítják a lágygél formáját, és biztosítják a kapszulák lezárását. Abban a pillanatban, amikor a két szerszámszél vájatai összeilleszkednek, a töltet anyagát befecskendezik egy kapszulázóéken keresztül, amely a gélszalagok között helyezkedik el. A lágygél a szerszámok között uralkodó nyomás és a kapszulázóékkel közölt hőenergia hatására felveszi a kívánt formát és lezáródik.
Végül a megtöltött lágygéleket megszárítják. Az egyik módszer szerint a megtöltött lágygéleket először egy alacsony légnedvesség-tartalmú, kényszercirkulációs rotációs szárítóberendezésben helyezik el. A szárítási eljárás utolsó lépésében a töltött lágygéleket eltávolítják a rotációs szárítóberendezésből, és egy rétegben lapos szárítótálcákra helyezik őket, amelyek felett alacsony - 50%-nál kisebb - relatív nedvességtartalmú levegőt keringtetnek. A szárítási eljárást úgy fejezik be, hogy a lágygéleket tárolótálcákba töltik.
Előnyösen alkalmazható lágy, rugalmas zselatinkapszulákat gyárt az R. P. Scherer Corp.
Keményzselatin-kapszulákat lehet vásárolni a Capsugel cégtől (Greenwood, SC) és más szállítóktól. A kapszulák kézzel vagy kapszulatöltő géppel tölthetők. A betölteni szándékozott térfogat/tömeg a töltetként alkalmazott oldat hatóképességétől és ezzel összefüggésben az elérni kívánt dóziserősségtől függ.
A következőkben ismertetjük a találmány szerinti készítmények előállítására rendszerint alkalmazott eljárást. A farmakológiai szempontból elfogadható, hosszú szénláncú zsírsavat és a farmakológiai szempontból elfogadható alkoholt az oxidációgátló adalékkal együtt a környezet hőmérsékletén összekeverjük. Beadagoljuk a HIV-proteáz-inhibitort vagy a HlV-proteáz-inhibitorok elegyét, és a keverést addig folytatjuk, amíg a beadagolt inhibitor vagy inhibitorelegy fel nem oldódik. Keverés közben beadagoljuk a farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot. Az így kapott elegyből a megfelelő - vagyis a HIV-proteáz enzim működését gátló vegyület(ek)ből a kívánt dózist biztosító - mennyiséget keményzselatin-kapszulákba vagy lágy, rugalmas zselatinkapszulákba töltjük.
A következő példák a találmány további ismertetésére szolgálnak.
1. példa (nem formált kapszula) mg/kg testtömeg dózissal ekvivalens mennyiségű (III) vegyületet szabad bázis formájában szürke színű, 0-s méretű keményzselatin-kapszulákba töltöttünk. Ezeket a kapszulákat koplaltatott kutyáknak adtuk be.
2. példa (kapszula) mg/kg testtömeg dózissal ekvivalens mennyiségű (III) vegyületet szabad bázis formájában szürke színű, 0-s méretű keményzselatin-kapszulákba helyeztünk.
Ezeket a kapszulákat 10 ml vízzel nem koplaltatott kutyáknak adtuk be.
3. példa (kapszula)
A (III) vegyület bisztozilátsójából a (III) vegyület 5 mg/kg testtömeg dózisával ekvivalens (bázisekvivalens) mennyiséget szürke színű, 0-s méretű keményzselatin-kapszulákba töltöttünk. Ezeket a kapszulákat 10 ml vízzel etetett kutyáknak adtuk be.
4. példa (kapszula)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Olajsav, 6321, NF 69,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
5. példa (kapszula)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Tween® 80 (NF) 5
Olajsav, 6321, NF 64,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
6. példa (kapszula)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Tween® 20 (NF) 5
Olajsav, 6321, NF 64,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
7. példa (kapszula vagy SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 5
Olajsav, 6321, NF 64,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A keverőtartályt nitrogénnel átöblítettük. A tartályban összekevertünk 649,9 g olajsavat és 100 g etanolt. Az így kapott oldatot felmelegítettük körülbelül 33 °C-ra (28-37 °C-ra), és ezen a hőmérsékleten tartottuk. A tartályba bemértünk 0,1 g butilezett hidroxi-toluolt, és a tartályban lévő elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 200 g ritonavirt, és a tartályban lévő elegyet ad11
HU 224 319 Β1 dig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba beadagoltunk 50 g polyoxyl 35 ricinusolajat, és a tartály tartalmát kevertük. A melegítést abbahagytuk, és hagytuk, hogy az oldat lehűljön a környezet hőmérsékletére (20-30 °C-ra). Az így kapott oldatot lágy, rugalmas kapszulákba töltöttük. Egy-egy kapszulába a 100 mg ritonavir/SEC dózis biztosításához 0,5 g oldatot, a 200 mg ritonavir/SEC dózis biztosításához pedig 1,0 g oldatot töltöttünk.
8. példa (kapszula)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 4,5
Szorbitán-monooleát 0,5
Olajsav, 6321, NF 64,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
9. példa (kapszula vagy SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 59,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A keverőtartályt nitrogénnel átöblítettük. A tartályban összekevertünk 599,9 g olajsavat és 100 g etanolt. Az így kapott oldatot felmelegítettük körülbelül 33 °C-ra (28-37 °C-ra), és ezen a hőmérsékleten tartottuk. A tartályba bemértünk 0,1 g butilezett hidroxi-toluolt, és a tartályban lévő elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 200 g ritonavirt, és a tartályban lévő elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba beadagoltunk 100 g polyoxyl 35 ricinusolajat, és a tartály tartalmát kevertük. A melegítést abbahagytuk, és hagytuk, hogy az oldat lehűljön a környezet hőmérsékletére (20-30 °C-ra). Az így kapott oldatot lágy, rugalmas kapszulákba töltöttük. Egy-egy kapszulába a 100 mg ritonavir/SEC dózis biztosításához 0,5 g oldatot, a 200 mg ritonavir/SEC dózis biztosításához pedig 1,0 g oldatot töltöttünk.
10. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 12
Komponens Tömeg%
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 6
Olajsav, 6321, NF 61,95
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,05
Kimértünk és nitrogénatmoszférában tartottunk 118 g etanolt. Egy másik keverőtartályba bemértünk 2 g etanolt és 0,5 butilezett hidroxi-toluolt, majd az így kapott elegyet nitrogénatmoszférában homogénre kevertük. A fő keverőtartály hőmérsékletét beállítottuk 28 °C-ra (23-33 °C-ra). A fő keverőtartályba bemértünk 614,5 g olajsavat, és megkezdtük a keverést. A fő keverőtartályba bemértünk 200 g ritonavirt, és a kapott elegyet homogénre kevertük. A fő keverőtartályba betöltöttük az etanolt és az etanol/butilezett hidroxi-toluol elegyet, és az így kapott tartályban lévő anyagot addig kevertük, amíg ki nem tisztult. A fő keverőtartályba bemértünk 60 g polyoxyl 35 ricinusolajat. A fő keverőtartályba bemértünk 5 g olajsavat, és a tartályban lévő anyagot addig kevertük, amíg ki nem tisztult. Az így kapott oldatot 0,210 mm lyukbőségű szitán vagy finomszűrőn keresztül távolítottuk el a tartályból, és kapszulázás előtt nitrogénatmoszférában 2-8 °C-on tároltuk. Az így kapott oldatot lágy, rugalmas kapszulákba töltöttük. Egy-egy kapszulába a 200 mg ritonavir/SEC dózis biztosításához 1000 mg oldatot, a 100 mg ritonavir/SEC dózis biztosításához pedig 500 mg oldatot töltöttünk.
(11. példa: törölve)
12. példa (kapszula)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 9
(V) vegyület (szabad bázis) 27
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 43,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
13. példa (kapszula)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 7,5
(V) vegyület (szabad bázis) 30
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 42,49
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
HU 224 319 Β1
14. példa (kapszula)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 17,5
(V) vegyület (szabad bázis) 17,5
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 44,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
15. példa (kapszula)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 14
(V) vegyület (szabad bázis) 28
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 37,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
16. példa (kapszula)
Komponens Tömeg %
Ritonavir (szabad bázis) 9
(V) vegyület (szabad bázis) 27
Etanol (USP, 200 proof) 5
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 48,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
17. példa (kapszula)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 7,5
(V) vegyület (szabad bázis) 30
Etanol (USP, 200 proof) 5
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 47,49
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
18. példa (SEC)
Komponens Tömeg %
Ritonavir (szabad bázis) 5
(V) vegyület (szabad bázis) 30
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Komponens Tömeg%
Olajsav, 6321, NF 44,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A keverőtartályt átöblítettük nitrogénnel. A keverőtartályban összekevertünk 449,9 g olajsavat és 100 g etanolt. A tartályba bemértünk 0,1 g butilezett hidroxi-toluolt, majd a kapott elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 50 g ritonavirt, és a tartályban lévő anyagot addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 300 g (V) vegyületet, és a tartályban lévő elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba beadagoltunk 100 g polyoxyl 35 ricinusolajat, és a keverést folytattuk. A keletkezett oldatot 2-8 °C-on tároltuk, mielőtt lágy, rugalmas kapszulákba töltöttük.
19Α példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
(V) vegyület (szabad bázis) 15
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 49,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A keverőtartályt átöblítettük nitrogénnel. A keverőtartályban összekevertünk 499,9 g olajsavat és 100 g etanolt. A tartályba bemértünk 0,1 g butilezett hidroxi-toluolt, majd a kapott elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 150 g ritonavirt, és a tartályban lévő anyagot addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 150 g (V) vegyületet, és a tartályban lévő elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba beadagoltunk 100 g polyoxyl 35 ricinusolajat, és a keverést folytattuk. Az így kapott oldatot 1,0 g oldat/SEC mennyiségben lágy, rugalmas kapszulákba töltve ritonavirt és (V) vegyületet egyaránt 150 mg dózisban tartalmazó kapszulákat állítottunk elő.
19B) példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
(V) vegyület (szabad bázis) 15
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 5
Olajsav, 6321, NF 54,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
HU 224 319 Β1
20. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
(V) vegyület (szabad bázis) 5
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 59,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
21. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 10
(V) vegyület (szabad bázis) 20
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 52,47
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
22. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 10
(V) vegyület (szabad bázis) 20
Propilénglikol (USP) 6
Olajsav, 6321, NF 53,97
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
23. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 11
(V) vegyület (szabad bázis) 22
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 49,47
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
24. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 9
(V) vegyület (szabad bázis) 27
Propilénglikol (USP) 7,5
Komponens Tömeg%
Olajsav, 6321, NF 46,47
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
25. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 6,5
(V) vegyület (szabad bázis) 32,5
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 43,47
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
26. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) A A 4,4
(V) vegyület (szabad bázis) 35
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 53,07
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
27. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 5
(V) vegyület (szabad bázis) 30
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 47,47
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
28. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 5
(V) vegyület (szabad bázis) 30
Propilénglikol (USP) 6
Olajsav, 6321, NF 48,97
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
HU 224 319 Β1
29. példa (SEC)
Komponens Tömeg %
Ritonavir (szabad bázis) 10
(V) vegyület (szabad bázis) 20
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 52,47
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
A keverőtartályt átöblítettük nitrogénnel. A keverőtartályban összekevertünk 524,7 g olajsavat és 75 g propilénglikolt. A tartályba bemértünk 0,3 g butilezett hidroxi-toluolt, majd a kapott elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 100 g ritonavirt, és a tartályban lévő anyagot addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. Szükség esetén az anyagot melegítettük. A tartályba beadagoltunk 100 g polyoxyl 35 ricinusolajat, és a keverést folytattuk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 200 g (V) vegyületet, és a tartályban lévő elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. Szükség esetén az elegyet melegítettük. A keletkezett oldatot 2-8 °C-on tároltuk, mielőtt lágy, rugalmas zselatinkapszulákba töltöttük.
30. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 5,5
(V) vegyület (szabad bázis) 33
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 43,97
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
31. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 6,0
(V) vegyület (szabad bázis) 24
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 52,47
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
A keverőtartályt átöblítettük nitrogénnel. A tartályba bemértünk 524,7 g olajsavat és 0,3 g butilezett hidroxi-toluolt, és a bemért anyagokat összekevertük. A tartályba betöltöttünk 75,0 g propilénglikolt. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 60 g ritonavirt, és a tartályban lévő anyagot addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. Szükség esetén az anyagot melegítettük. A tartályba beadagoltunk 100 g polyoxyl 35 ricinusolajat, és a keverést folytattuk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 240 g (V) vegyületet, és a tartályban lévő elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A keletkezett oldatot 1,0 g oldat/SEC mennyiségben lágy, rugalmas kapszulákba töltve ritonavirt 60 mg, (V) vegyületet pedig 240 mg dózisban tartalmazó kapszulákat állítottunk elő.
32. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 5
(V) vegyület (szabad bázis) 25
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 52,47
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
33. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 8
(V) vegyület (szabad bázis) 24
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 50,47
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
34. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 8,25
(V) vegyület (szabad bázis) 22
Propilénglikol (USP) 7,5
Olajsav, 6321, NF 52,22
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
35. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Propilénglikol (USP) 5
Etanol (USP, 200 proof) 5
Olajsav, 6321, NF 69,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
HU 224 319 Β1
36. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 10
(V) vegyület (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremop· hor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 49,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A keverőtartályt átöblítettük nitrogénnel. A keverőtartályban összekevertünk 499,9 g olajsavat és 100 g etanolt. A tartályba bemértünk 0,1 g butilezett hidroxi-toluolt, majd a kapott elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba lassú ütemben bemértünk 100 g ritonavirt, majd a kapott elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba lassú ütemben beadagoltunk 200 g (V) vegyületet, és az így kapott elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. A tartályba beadagoltunk 100 g polyoxyl 35 ricinusolajat, és az így kapott elegyet kevertük. A keletkezett oldatot 2-8 °C-on tároltuk, mielőtt lágy, rugalmas zselatinkapszulákba töltöttük.
37. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 13
(V) vegyület (szabad bázis) 17
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 49,99
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
38. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 13
(V) vegyület (szabad bázis) 17
Propilénglikol (USP) 7,5
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 52,47
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
39. példa (SEC)
Komponens Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
(V) vegyület (szabad bázis) 15
Propilénglikol (USP) 7,5
Komponens Tömeg%
Polyoxyl 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 52,47
Butilezett hidroxi-toluol (BHT), NF 0,03
40. példa (2S,3S,5S)-5-{N-[N-[[N-Metil-N-[(2-izopropil-4tiazolil)-metil]-amino]-karbonil]-valinil]-amino}-2{N-[(5-tiazolil)-metoxi-karbonil]-amino}-1,6-difenil-3-hidroxi-hexán [ritonavir, (III) vegyület] előállítása
A (III) vegyületet az 1996. július 30-án publikált US 5 541 206 számú szabadalmi leírásban, az 1996. február 13-án publikált US 5 491 253 számú szabadalmi leírásban, az 1996. október 22-én publikált US 5 567 823 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal lehet előállítani.
41. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán [az (V) vegyület] előállítása
A (V) vegyületet az 1997. június 19-én közrebocsátott, WO 97/21685 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal lehet előállítani.
Az orális alkalmazás utáni biológiai hasznosulásra vonatkozó vizsgálatok ismertetése A készítmények beadása előtt mindkét nemhez tartozó, 7-14 kg-os vizsla kutyákat egy éjszakán át koplaltattunk, de engedtük, hogy a kutyák tetszés szerinti mennyiségben fogyasszanak vizet. Körülbelül 30 perccel a készítmények alkalmazása előtt minden egyes kutyának a bőre alá 100 pg/kg testtömeg dózisban hisztamint fecskendeztünk. Minden egyes kutya egyetlen szilárd adagolási formát kapott, amely 5 mg/kg testtömeg hatóanyagdózisnak felelt meg. A hatóanyag után körülbelül 10 ml vizet fecskendeztünk be. Minden egyes állatból vérmintákat vettünk a készítmény alkalmazása előtt és a készítmény beadása után 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 12 óra elteltével. A vérplazmát centrifugálással elválasztottuk a vörösvérsejtektől és -30 °C-ra lehűtve fagyasztott állapotban tartottuk az elemzés elvégzéséig. A hatóanyag-koncentrációkat a vérplazmaminták folyadék/folyadék fázisú extrahálását követően kis hullámhosszúságú ultraibolya sugárzással való detektáláson alapuló, fordított fázisú, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel határoztuk meg. A hatóanyagra vonatkozó görbe alatti területet a vizsgálat időtartamára vonatkozóan a trapezoidos módszerrel számítottuk ki. Kiszámítottuk minden egyes vizsgált készítmény abszolút biológiai hasznosulását olyan módon, hogy a szájon keresztüli alkalmazás után felvett görbe alatti területet összehasonlítottuk az egyetlen intravénás dózis beadása után felvett görbe alatt lévő területtel. Minden egyes kapszulát, illetve kapszulázott készítményt legalább 6 kutyából álló cso16
HU 224 319 Β1 porttal végzett kísérlet alapján értékeltünk ki. A közölt értékek az egyes kutyacsoportokra vonatkozóan megállapított átlagértékek. A példák szerinti készítmények biológiai hasznosulására vonatkozóan megállapított átlagértékeket az 1. táblázatban közöljük.
1. táblázat
A példa sorszáma Átlagos biológiai hasznosulás (%)
1. 0,0
2. 0,0
3. 2,5
4. 39
5. 38,8
6. 39,6
7. 55,7
8. 40,3
9. 61,9
Ezek az adatok azt mutatják, hogy az oldatkészítmények lényegesen jobban hasznosulnak biológiailag, mint a nem formált (III) vegyület. Ezenkívül megemlítjük, hogy a keményzselatin-kapszulákban vagy lágy, rugalmas zselatinkapszulákban kiszerelt oldatkompozíciók biológiai hasznosíthatósága sokkal jobb.
Az (I), (II), (III), (IV) és (V) vegyületek HlV-proteáz-inhibitorok. Ezek a vegyületek az embergyógyászatban felhasználhatók a HIV-fertőzés megakadályozására és az AIDS kezelésére. Az embereknek egyszeri adag vagy osztott adagok formájában beadott (I), (II) vagy (III) vegyület teljes napi dózisa például 0,001-1000 mg/kg testtömeg, rendszerint 0,1-50 mg/kg testtömeg. Az embereknek egyszeri adag vagy osztott adagok formájában beadott (IV) vagy (V) vegyület teljes napi dózisa például 0,001-300 mg/kg testtömeg, rendszerint 0,1-20 mg/kg testtömeg. Dózisegységek formájában alkalmazható készítmények ezeket a mennyiségeket megosztva tartalmazhatják a napi dózis összeállításához. Meg kell azonban említeni, hogy bármelyik adott beteg egyéni dózisszintje számos tényezőtől függ, beleértve a kort, a testtömeget, az általános egészségi állapotot, a nemet, az étrendet, az alkalmazás idejét, a kiválasztás sebességét, a kombinált formában alkalmazott hatóanyagokat és a gyógykezelés alatt lévő adott betegség súlyosságát.

Claims (44)

1. Gyógyszerkészítmény, amely egy oldat, és a következőket tartalmazza:
a) az oldat össztömegére számítva 1-50% mennyiségben a HIV-proteáz enzim működését gátló (II) képletű vegyületet vagy ennek farmakológiai szempontból elfogadható sóját, kívánt esetben kombinációban a HIV-proteáz enzim működését gátló más vegyülettel vagy ennek farmakológiai szempontból elfogadható sójával;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal (i) az oldat össztömegére számítva 30-99% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-99% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 0-15% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható alkoholból áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-40% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldat keményzselatin-kapszulákban vagy lágy, rugalmas zselatinkapszulákban van kiszerelve.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan oldószert tartalmaz, amely (1) az oldat össztömegére számítva 40-70% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavat; és (2) az oldat össztömegére számítva 1-15% mennyiségben etanolt vagy propilénglikolt, illetve az oldat össztömegére számítva 1-15% mennyiségben etanolból és propilénglikolból álló elegyet foglal magában.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan oldószert tartalmaz, amely (1) az oldat össztömegére számítva 40-70% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavat; és (2) az oldat össztömegére számítva 10-12% mennyiségben etanolt vagy az oldat össztömegére számítva 5-10% mennyiségben propilénglikolt, illetve az oldat össztömegére számítva 5-15% mennyiségben etanolból és propilénglikolból álló elegyet foglal magában.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan oldószert tartalmaz, amely (1) az oldat össztömegére számítva 40-70% mennyiségben olajsavat; és (2) az oldat össztömegére számítva 10-12% mennyiségben etanolt, vagy az oldat össztömegére szá17
HU 224 319 Β1 mítva 5-10% mennyiségben propilénglikolt, illetve az oldat össztömegére számítva 10-15% mennyiségben etanolból és propilénglikolból álló elegyet foglal magában.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a HIV-proteáz enzim működését gátló vegyület
- (2S,3S,5S)-5-(N-[N-[[N-metil-N-[(2-izopropil-4tiazolil)-metil]-amino]-karbonil]-valinil]-amino}-2{N-[(5-tiazolil)-metoxi-karbonil]-amino}-1,6-difenil-3-hidroxi-hexán (ritonavir) vagy farmakológiai szempontból elfogadható sója.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyülettel kombinációban lévő vegyület a következők közül megválasztott:
— N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil]-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-{1 -[4-(3-pi rid i I-m éti I )-2 (S)-N ’(terc-butil-karboxamido)-piperazinil]}-pentán-amid (indinavir);
- N-(terc-butil-dekahidro)-2-{2(R)-hidroxi-4fenil-3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil}-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid (szakinavir);
- (1) képletű vegyület (VX-478);
- (4) képletű vegyület (nelfinavir) és
- (IV) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése benzilcsoport, R2 jelentése benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése (a) vagy (b) képletű csoport;
vagy a felsorolt vegyületek bármelyikének farmakológiai szempontból elfogadható sója.
8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a HIV-proteáz enzim működését gátló vegyületként ritonavirt vagy ritonavir és egy másik, a HIV-proteáz enzim működését gátló vegyület kombinációját tartalmazza.
9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a HIV-proteáz enzim működését gátló vegyületek kombinációjaként
- ritonavirt és (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt;
- ritonavirt és indinavirt;
- ritonavirt és szakinavirt;
- ritonavirt és nelfinavirt; vagy
- ritonavirt és VX-478-at tartalmaz.
10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a HIV-proteáz enzim működését gátló vegyületként ritonavirt, vagy ritonavir és (2S,3S,5S)2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán kombinációját tartalmazza.
11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal (i) az oldat össztömegére számítva 30-99% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-99% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavból; és (2) az oldat össztömegére vonatkoztatva 0-15% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható alkoholból áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-20% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) van kiszerelve.
13. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 5-25% mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal (i) az oldat össztömegére számítva körülbelül 30-70% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-70% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 6-12% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható alkoholból áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 5-10% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz.
14. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) van kiszerelve.
15. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal
HU 224 319 Β1 (i) az oldat össztömegére számítva 30-99% mennyiségben olajsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-99% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 0-12% mennyiségben etanolból vagy az oldat össztömegére számítva 0-10% mennyiségben propilénglikolból vagy az oldat össztömegére számítva 0-15% mennyiségben etanolt és propilénglikolt tartalmazó elegyből áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-20% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
16. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 5-25% mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal (i) az oldat össztömegére számítva 30-70% mennyiségben olajsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-70% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 10-12% mennyiségben etanolból vagy az oldat össztömegére számítva 5-10% mennyiségben propilénglikolból, illetve az oldat össztömegére számítva 10-15% mennyiségben etanolt és propilénglikolt tartalmazó elegyből áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 5-10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
17. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldat lágy, rugalmas zselatinkapszulákban (SEC) van kiszerelve.
18. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 20% mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva 62-64% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 10-12% mennyiségben etanolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 6% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
19. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 20% mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 65% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben etanolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
20. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 20% mennyiségben ritonavirt;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 60% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben etanolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
21. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% mennyiségben ritonavirt és az oldat össztömegére számítva 1-50% mennyiségben ritonavirtől eltérő HlV-proteáz-inhibitort tartalmazó keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal (i) az oldat össztömegére számítva 30-98% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-98% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 0-15% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható alkoholból áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-20% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz.
22. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 5-25% mennyiségben ritonavirt és az oldat össztömegére számítva 5-40% mennyiségben ritonavirtől eltérő HlV-proteáz-inhibitort tartalmazó keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal
HU 224 319 Β1 (i) az oldat össztömegére számítva 30-70% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-70% mennyiségben szobahőmérsékleten folyékony, telített, egyszeresen telítetlen és kétszeresen telítetlen 12-18 szénatomos karbonsavak közül választott farmakológiai szempontból elfogadható zsírsavból; és (2) az oldószer össztömegére számítva 6-12% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható alkoholból áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 5-10% mennyiségben farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz.
23. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% mennyiségben ritonavirt és az oldat össztömegére számítva 1-50% mennyiségben ritonavirtől eltérő HIV-proteáz-inhibitort magában foglaló elegyet;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal (i) az oldat össztömegére számítva 30-98% mennyiségben olajsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-98% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 0-12% mennyiségben etanolból vagy az oldat össztömegére számítva 0-10% mennyiségben propilénglikolból, illetve az oldat össztömegére számítva 0-15% mennyiségben etilént és propilénglikolt tartalmazó elegyből áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 0-20% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
24. A 23. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 5-25% mennyiségben ritonavirt és az oldat össztömegére számítva 5-40% mennyiségben ritonavirtől eltérő HIV-proteáz-inhibitort magában foglaló elegyet;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely magában foglal (i) az oldat össztömegére számítva 30-70% mennyiségben olajsavat; vagy (ii) olyan elegyet, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-70% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 10-12% mennyiségben etanolból vagy az oldat össztömegére számítva 5-10% mennyiségben propilénglikolból, illetve az oldat össztömegére számítva 10-15% mennyiségben etilént és propilénglikolt tartalmazó elegyből áll; és
c) az oldat össztömegére számítva 5-10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
25. A 23. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva 1-50% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-88% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben etanolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
26. A 25. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 5-25% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva 5-40% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva 40-65% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben etanolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
27. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 30% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 45% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben etanolból álló elegy; és
HU 224 319 Β1
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
28. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 50% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben etanolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
29. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 60% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben etanolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
30. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan, ritonavirből és (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S(1 -tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoíl]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet tartalmaz, amelyben a ritonavir és a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán tömegaránya (1:16)-(5:1).
31. A 30. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan, ritonavirből és (2S,3S,5S)-2-(2,6dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet tartalmaz, amelyben a ritonavir és a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dímetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán tömegaránya (1:8)-(3:1).
32. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% mennyiségben ritonavirt és az oldat össztömegére számítva 1-50% mennyiségben a ritonavirtől eltérő HIV-proteáz-inhibitort magában foglaló elegyet;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-88% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 5-10% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
33. A 32. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 5-25% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva 5-40% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva 40-65% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 6-8% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
34. A 32. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 1-30% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva 1-50% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva 30-88% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva 5-10% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
35. A 34. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva 5-25% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva 5-40% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1)az oldat össztömegére számítva 40-65% mennyiségben olajsavból; és
HU 224 319 Β1 (2) az oldat össztömegére számítva 6-8% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
36. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 6,0% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 24% mennyiségben (25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hídroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló keveréket;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,5% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
37. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 25% mennyiségben (25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet; és
b) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz egy farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerben, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,5% mennyiségben olajsavat; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% mennyiségben propilénglikolt magában foglaló elegy.
38. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 8% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 24% mennyiségben (25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 50,5% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
39. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 8,25% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 22% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,25% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
40. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 30% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 47,5% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
41. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 15% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 52,5% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
42. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy
a) az oldat össztömegére számítva körülbelül 13% mennyiségben ritonavirből és az oldat össztömegére számítva körülbelül 17% mennyiségben (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hid22
HU 224 319 Β1 roxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet;
b) farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószert, amely (1) az oldat össztömegére számítva körülbelül 5 52,5% mennyiségben olajsavból; és (2) az oldat össztömegére számítva körülbelül 7,5% mennyiségben propilénglikolból álló elegy; és
c) az oldat össztömegére számítva körülbelül 10% 10 mennyiségben polyoxyl 35 ricinusolajat tartalmaz.
43. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan, ritonavirből és (2S,3S,5S)2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5- 15 [2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet tartalmaz, amelyben a ritonavir és a (2S,3S,53)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán tömegaránya (1:16)-(5:1).
44. A 41. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan, ritonavirből és (2S,3S,5S)2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánból álló elegyet tartalmaz, amelyben a ritonavir és a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-on-il)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán tömegaránya (1:8)-(3:1).
HU0002932A 1996-11-21 1997-11-12 HIV-proteáz inhibitorokat és 12-18 szénatomos zsírsavakat tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmények HU224319B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75439096A 1996-11-21 1996-11-21
PCT/US1997/020794 WO1998022106A1 (en) 1996-11-21 1997-11-12 Pharmaceutical composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002932A2 HUP0002932A2 (hu) 2001-01-29
HUP0002932A3 HUP0002932A3 (en) 2001-03-28
HU224319B1 true HU224319B1 (hu) 2005-07-28

Family

ID=25034589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002932A HU224319B1 (hu) 1996-11-21 1997-11-12 HIV-proteáz inhibitorokat és 12-18 szénatomos zsírsavakat tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmények

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0942721B1 (hu)
JP (2) JP3592337B2 (hu)
KR (2) KR100516567B1 (hu)
CN (3) CN1250219C (hu)
AR (2) AR010634A1 (hu)
AT (1) ATE231393T1 (hu)
AU (1) AU717546B2 (hu)
BG (1) BG64411B1 (hu)
BR (1) BR9714310A (hu)
CA (2) CA2505430A1 (hu)
CZ (1) CZ299728B6 (hu)
DE (1) DE69718668T2 (hu)
DK (1) DK0942721T3 (hu)
ES (1) ES2191862T3 (hu)
HK (1) HK1053787A1 (hu)
HU (1) HU224319B1 (hu)
IL (1) IL129300A (hu)
NO (1) NO326927B1 (hu)
NZ (1) NZ335002A (hu)
PL (1) PL190185B1 (hu)
PT (1) PT942721E (hu)
SK (1) SK285022B6 (hu)
TR (1) TR199901129T2 (hu)
TW (1) TW475895B (hu)
WO (1) WO1998022106A1 (hu)
ZA (1) ZA9710071B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
DK0989851T3 (da) * 1997-07-29 2003-01-27 Upjohn Co Selvemulgerende formulering indeholdende sure lipofile forbindelser
EP0999838B1 (en) * 1997-07-29 2002-04-03 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
CA2294031E (en) * 1997-07-29 2012-04-03 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
MY121765A (en) 1998-07-20 2006-02-28 Abbott Lab Polymorph of ritonavir
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
US6147095A (en) * 1998-11-04 2000-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
EP1712231A3 (en) * 1998-11-04 2007-11-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
ES2236012T3 (es) * 1999-12-09 2005-07-16 Alza Corporation Medicacion antiviral.
JP4769400B2 (ja) 2000-01-19 2011-09-07 アボット・ラボラトリーズ 改良された医薬配合物
WO2001082919A2 (en) * 2000-05-04 2001-11-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
JP2005508294A (ja) * 2001-05-25 2005-03-31 アボット・ラボラトリーズ リトナビルおよび／またはロピナビルを含む軟弾性カプセル
BR0202252A (pt) * 2002-06-12 2004-06-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease
BR0302424A (pt) * 2003-07-23 2005-03-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
WO2006014282A2 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
MY153288A (en) * 2006-06-28 2015-01-29 Hovid Berhad An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
EP2714683A4 (en) 2011-05-27 2014-11-05 Hetero Research Foundation RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION
CA2871794A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Cipla Limited Antiretroviral composition
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
LT2909205T (lt) 2012-10-19 2016-12-27 Bristol-Myers Squibb Company 9-metilpakeistieji heksadekahidrociklopropa(e)pirolo (1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinilkarbamato dariniai, kaip nestruktūrinės 3 (ns3) proteazės inhibitoriai, skirti hepatito c viruso infekcijų gydymui
EP2914598B1 (en) 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN105164148A (zh) 2013-03-07 2015-12-16 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0558630B1 (en) * 1990-11-19 1998-04-08 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
HU221816B1 (hu) * 1991-10-11 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Gyűrűs karbonil vegyületek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
SG52731A1 (en) * 1991-11-08 1998-09-28 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
AU4253193A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 G.D. Searle & Co. Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DK1302468T3 (da) * 1992-12-29 2009-03-02 Abbott Lab Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, der inhiberer retroviral protease
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.

Also Published As

Publication number Publication date
JP4523799B2 (ja) 2010-08-11
ATE231393T1 (de) 2003-02-15
AU5257398A (en) 1998-06-10
DK0942721T3 (da) 2003-05-19
EP0942721A1 (en) 1999-09-22
JP2004346077A (ja) 2004-12-09
PL190185B1 (pl) 2005-11-30
JP2000515555A (ja) 2000-11-21
EP0942721B1 (en) 2003-01-22
NO326927B1 (no) 2009-03-16
CZ299728B6 (cs) 2008-11-05
CA2271196C (en) 2005-06-28
AR048891A2 (es) 2006-06-07
TR199901129T2 (xx) 2001-05-21
SK65599A3 (en) 1999-12-10
AR010634A1 (es) 2000-06-28
EP1283041A1 (en) 2003-02-12
NO992427L (no) 1999-07-20
TW475895B (en) 2002-02-11
BR9714310A (pt) 2000-05-02
CN1250219C (zh) 2006-04-12
KR20000057169A (ko) 2000-09-15
CA2505430A1 (en) 1998-05-28
ZA9710071B (en) 1998-05-25
KR100516567B1 (ko) 2005-09-22
DE69718668T2 (de) 2003-10-02
HUP0002932A2 (hu) 2001-01-29
JP3592337B2 (ja) 2004-11-24
CN101103984A (zh) 2008-01-16
CN1989963A (zh) 2007-07-04
IL129300A0 (en) 2000-02-17
KR100478075B1 (ko) 2005-03-23
CA2271196A1 (en) 1998-05-28
IL129300A (en) 2003-07-06
WO1998022106A1 (en) 1998-05-28
SK285022B6 (sk) 2006-04-06
PL336980A1 (en) 2000-07-31
BG64411B1 (bg) 2005-01-31
CN1989963B (zh) 2011-06-29
PT942721E (pt) 2003-06-30
AU717546B2 (en) 2000-03-30
NO992427D0 (no) 1999-05-20
CZ160299A3 (cs) 1999-08-11
NZ335002A (en) 2001-08-31
ES2191862T3 (es) 2003-09-16
HUP0002932A3 (en) 2001-03-28
DE69718668D1 (de) 2003-02-27
KR20040004426A (ko) 2004-01-13
HK1053787A1 (zh) 2003-11-07
CN1248914A (zh) 2000-03-29
BG103425A (en) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224319B1 (hu) HIV-proteáz inhibitorokat és 12-18 szénatomos zsírsavakat tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmények
US6458818B1 (en) Pharmaceutical composition
US5948436A (en) Pharmaceutical composition
EP0721330B1 (en) Pharmaceutical composition
EP1183026B1 (en) Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir
KR100861885B1 (ko) 개선된 약제학적 조성물
AU757970B2 (en) Pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050613

GB9A Succession in title

Owner name: ABBVIE INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT LABORATORIES, US