KR100861885B1 - 개선된 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
용해도 특성이 개선된 하나 이상의 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물을 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산, 또는 이들의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 알콜, 및 물 속에 포함하는 개선된 약제학적 조성물이 제공된다.
HIV 프로테아제 억제 화합물, 용해도, 장쇄 지방산, 폴리옥실 35 피마자유, 올레산, 프로필렌 글리콜, 리토나비어, ABT-378, 인디나비어, 사퀴나비어
Description
본 발명은 적어도 하나의 HIV 프로테아제 억제 화합물을 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 물 속의 약제학적으로 허용되는 용액으로서 포함하고, 당해 용액 속에 함유된 HIV 프로테아제 억제 화합물이 향상된 용해도 특성을 갖는, 개선된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV: human immunodeficiency virus) 프로테아제의 억제제는 HIV 감염의 치료에 사용되도록 수년 전에 승인된 바 있다. 특히 유효한 HIV 프로테아제 억제제는 노르비어 (NORVIR
)로 시판되고 있는 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)-메틸)아미노)카보닐)-L-발린일)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카보닐)-아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(리토나비어)이다. 리토나비어는 HIV 프로테아제의 억제, HIV 감염의 억제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 화합물의 약물 동태의 증진에 유용한 것으로 공지되어 있다. 리토나비어는 특히 단독으로 사용될 때나 하나 이상의 역전사효소 억제제 및/또는 하나 이상의 다른 HIV 프로테아제 억제제와 배합하여 사용될 때 HIV 감염의 억제에 유효하다.
HIV 프로테아제 억제 화합물은 전형적으로 경구 생체이용률이 낮은 것이 특징이어서, 경구 생체이용률, 안정성 및 부작용 프로파일이 적합한 HIV 프로테아제 억제제의 개선된 경구 제형의 개발의 필요성이 계속 존재해왔다.
리토나비어와 이의 제조방법은 1996년 7월 30일에 허여된 미국 특허 제5,541,206호에 기재되어 있고, 이 개시물은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다. 당해 특허에는 결정성 형태 I로 알려진 리토나비어의 결정성 다형체의 제조방법이 기재되어 있다.
리토나비어의 또 다른 제조방법은 1996년 10월 22일에 허여된 미국 특허 제5,567,823호에 기재되어 있고, 이 개시물은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다. 당해 특허에 기재되어 있는 제조방법도 또한 리토나비어의 결정성 형태 I의 제조방법이다.
리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물은 1996년 7월 30일에 허여된 미국 특허 제5,541,206호, 1996년 1월 16일에 허여된 미국 특허 제5,484,801호, 1998년 3월 10일에 허여된 미국 특허 제5,725,878호, 1996년 9월 24일에 허여된 미국 특허 제5,559,158호 및 1998년 5월 28일에 공개된 국제특허출원의 공보 제WO 98/22106호 (1997년 11월 7일에 출원된 미국 특허출원 제08/966,495호에 상응함)에 기재되어 있고, 이들 모든 개시물은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다.
HIV 감염을 억제하기 위한 리토나비어의 용도는 1996년 7월 30일에 허여된 미국 특허 제5,541,206호에 기재되어 있다. HIV 감염을 억제하기 위해 하나 이상의 역전사효소 억제제와 배합한 리토나비어의 용도는 1997년 6월 3일에 허여된 미국 특허 제5,635,523호에 기재되어 있다. HIV 감염을 억제하기 위해 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제와 배합한 리토나비어의 용도는 1997년 10월 7일에 허여된 미국 특허 제5,674,882호에 기재되어 있다. 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 화합물의 약물 동태를 증진시키기 위한 리토나비어의 용도는 1997년 1월 16일에 공개된 국제특허출원의 공보 제WO 97/01349호 (1996년 6월 26일에 출원된 미국 특허출원 제08/687,774호에 상응함)에 기재되어 있다. 이들 모든 특허 및 특허출원의 개시물은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다.
HIV 프로테아제 억제 화합물의 예는, 1993년 5월 12일에 공개된 유럽 공개특허공보 제541 168호 및 1995년 5월 9일에 허여된 미국 특허 제5,413,999호 (이들은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단일)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라진일))-펜탄아미드 (예: 인디나비어) 및 관련 화합물,
1993년 3월 23일에 허여된 미국 특허 제5,196,438호 (이는 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라진일]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 (예: 사퀴나비어) 및 관련 화합물,
1993년 3월 17일에 공개된 유럽 공개특허공보 제532 466호 (이는 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 5(S)-Boc-아미노-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)-페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미드 및 관련 화합물,
1992년 6월 17일에 공개된 유럽 공개특허공보 제490 667호와 문헌 [참조: Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992)](이들은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드 [예: 1-나프톡시아세틸-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu], 5-이소퀴놀린옥시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드 및 관련 화합물,
1992년 5월 29일에 공개된 PCT 특허출원의 공보 제WO 92/08701호와 1993년 11월 25일에 공개된 PCT 특허출원의 공보 제WO 93/23368호 (이들은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 [1S-[1R-(R-),2S*]]-N1 [3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐](2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀린일카보닐)아미노]-부탄디아미드 [예: SC-52151] 및 관련 화합물,
1994년 3월 17일에 공개된 PCT 특허출원의 공보 제WO 94/05639호 (이는 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 화학식
의 화합물 [예: VX-478] 및 관련 화합물,
1993년 4월 15일에 공개된 PCT 특허출원의 공보 제WO 93/07128호 (이는 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 화학식
의 화합물[예: DMP-323] 또는 화학식
의 화합물 [예: DMP-450] 및 관련 화합물,
1995년 4월 13일에 공개된 PCT 특허출원의 공보 제WO 95/09843호와 1996년 1월 16일에 허여된 미국 특허 제5,484,926호 (이들은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 화학식
의 화합물[예: AG1343, (넬피나비어)],
1994년 1월 26일에 공개된 유럽 공개특허공보 제580 402호(이는 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 화학식
의 화합물 [예: BMS 186,318],
1995년 3월 2일에 공개된 PCT 특허출원의 공보 제WO 9506061호 (본 명세서에 참고자료로서 인용된다)에 기재되고 학회 [참조: 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections(1995년 1월 29일-2월 2일, 워싱톤 디. 씨.), Session 88]에서 공개된 화학식
의 화합물 [예: SC-55389a] 및 관련 화합물,
1993년 9월 15일에 공개된 유럽 공개특허공보 제560 268호 (참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 화학식
의 화합물 [예: BILA 1096 BS] 및 관련 화합물,
1995년 11월 16일에 공개된 PCT 특허출원의 공보 제WO 9530670호와 1998년 12월 22일에 허여된 미국 특허 제5,852,195호 (이들 개시물은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 화학식
의 화합물 [예: U-140690(티프라나비어)] 및 관련 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
HIV 프로테아제 억제 화합물의 또 다른 예는 1994년 7월 7일에 공개된 PCT 특허출원의 공보 제WO 94/14436호와 1996년 7월 30일에 허여된 미국 특허 제5,541,206호 (이들 개시물은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 HIV 감염을 억제하는 데 유용하므로, AIDS의 치료에 유용하다.
HIV 프로테아제 억제 화합물의 또 다른 예는 1996년 12월 13일에 출원된 미국 특허출원 제08/572,226호와 1996년 11월 21일에 출원된 미국 특허출원 제08/753,201호 및 1997년 6월 19일에 공개된 국제특허출원의 공보 제WO 97/21685호 (이들 개시물은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다)에 기재된 화학식 II의 화합물 및 관련 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 ABT-378로 공지되어 있고 화학명이 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 당해 화합물의 제법은 1999년 6월 22일에 허여된 미국 특허 제5,914,332호에 기재되어 있고, 이 개시물은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다.
용해도는 HIV 프로테아제 억제 화합물의 제형에 있어서 중요한 요인이다. 화학식 I의 화합물의 수 용해도는 전형적으로 pH가 2 이상일 때 ml당 약 6㎍이다. 이는 극도로 낮은 수 용해도를 의미하므로, 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물은 경구 생체이용률이 매우 낮을 것으로 예상된다. 실제로, 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태는 캅셀 제형으로 제형화되지 않은 고형으로 투여될 때, 개에게 5mg/kg의 경구 용량을 투여한 후의 생체이용률이 2% 미만인 것이 특징지어진다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염 (예: 비스하이드로클로라이드, 비스토실레이트, 비스메탄설포네이트 등)의 수 용해도는 0.1mg/ml 미만이다. 이는 유리 염기의 용해도에 비해 단지 약간 개선된 것이다. 이러한 낮은 수 용해도로 인해 화학식 I의 화합물의 산 부가염의 치료량을 수용액으로서 투여하는 것은 비실용적이다. 또한, 이러한 낮은 수 용해도의 관점에서, 화학식 I의 화합물의 비스토실레이트를 캅셀 제형으로 제형화되지 않은 고형으로 투여할 때, 개에게 5mg/kg의 경구 용량을 투여한 후의 생체이용률이 2% 미만인 것도 놀라운 일이 아니다.
화학식 I의 화합물이 경구 제형으로서 적합하기 위해서는, 화학식 I의 화합물의 경구 생체이용률이 20% 이상이 되어야 한다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 경구 제형의 경구 생체이용률은 약 40% 이상이 되어야 하며, 보다 바람직하게는 약 50% 이상이 되어야 한다.
약제의 경구 제형의 잠재적 유용성을 측정하는 수단 중 하나는 당해 제형을 경구 투여한 후 관찰된 생체이용률이다. 약물이 경구 투여될 때, 다양한 요인이 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 요인은 수 용해도, 약물 흡수, 용량 강도 및 초회 통과 효과 (first pass effect)를 포함한다. 수 용해도가 이러한 요인들 중에서 가장 중요한 요인 중 하나이다. 약물의 수 용해도가 낮으면, 수 용해도가 개선된 약물의 염이나 다른 유도체를 발견하려는 시도가 자주 이루어진다. 수 용해도가 양호한 약물의 염이나 다른 유도체가 발견되면, 이러한 염이나 유도체의 수용액 제형이 최적의 경구 생체이용률을 제공할 것으로 일반적으로 받아들여진다. 따라서, 약물의 경구 용액 제형의 생체이용률은 일반적으로 다른 경구 제형의 생체이용률을 측정할 때 표준 생체이용률로서 사용된다.
환자의 순응성 및 맛의 차폐 등의 다양한 이유로, 통상적으로 캅셀과 같은 고형 제형이 액체 제형에 비해 선호된다. 그러나, 정제나 산제 등의 약물의 경구 고체 제형은 일반적으로 생체이용률이 약물의 경구 용액에 비해 낮다. 적합한 캅셀 제형을 개발하려는 목적 중 하나는 약물의 경구 용액 제형이 가지는 생체이용률에 가능하면 근접한 약물의 생체이용률을 수득하는 것이다.
몇몇 약물이 유기 용매 속에서 양호한 용해도를 갖는 것이 기대된다 하더라도, 이러한 용액의 경구 투여가 반드시 당해 약물에 대한 양호한 생체이용율을 제공하는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 유기 용매 속에서 용해도가 양호하고, 이러한 용매 속에서의 용해도는 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산의 존재하에 증진되는 것으로 밝혀졌다. 용액을 캅셀화된 제형 (연질 캅셀 또는 경질 젤라틴 캅셀)으로서 투여하면 약 60% 이상의 경구 생체이용률을 제공한다.
따라서, 용해도 특성이 개선된 하나 이상의 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물을 포함하는 개선된 약제학적 조성물을 제공하는 것은 당해 기술분야에 중요한 공헌이 될 것이다.
도 1은 리토나비어의 실질적으로 순수한 형태 I 결정성 다형의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 리토나비어의 실질적으로 순수한 형태 II 결정성 다형의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 실시예 9에서 제공되는 예비 혼합물 속의 리토나비어 형태 II의 평형 용해도를 나타낸다.
도 4는 실시예 9에서 제공되는 예비 혼합물 속의 리토나비어 형태 I의 평형 용해도를 나타낸다.
도 5는 물의 첨가가 올레산 + 에탄올 공용매 시스템 속의 리토나비어 형태 II의 용해도에 미치는 영향을 나타낸다.
도 6은 실시예 9에서 제공되는 예비 혼합물 속의 리토나비어 형태 II 결정의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 7은 온도, 물 및 에탄올의 함수로서 실시예 9에서 제공되는 예비 혼합물 속의 리토나비어 형태 I과 형태 II의 용해도의 3D 플로팅을 나타낸다.
발명의 요약
본 발명은 용해도 특성이 개선된 하나 이상의 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물을 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산 또는 이들의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 알콜, 및 물 속의 약제학적으로 허용되는 용액으로서 포함하고, 당해 용액 속에 함유된 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물이 향상된 용해도 특성을 갖는, 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산, 약제학적으로 허용되는 알콜, 및 물의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매 속에, 단독의 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물 또는 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물들의 배합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 조성물은 물을 첨가하지 않은 유사한 조성물에 비해서, 조성물 속에 함유된 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물의 용해도가 크게 개선된다.
본 발명의 바람직한 조성물은, 전체 용액을 기준으로 하여, 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물 또는 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물들의 배합물 (바람직하게는, 화학식 I의 화합물 또는 II의 화합물, 또는 사퀴나비어 또는 넬피나비어 또는 인디나비아, 보다 바람직하게는, 리토나비어 또는 ABT-378 또는 사퀴나비어 또는 넬피나비어 또는 인디나비어, 가장 바람직하게는, 리토나비어 또는 ABT-378), 또는 리토나비어 또는 넬피나비어와 다른 HIV 프로테아제 억제제와의 배합물 {바람직하게는, ABT-378 또는 사퀴나비어 또는 인디나비어 또는 넬피나비어, 보다 바람직하게는, 리토나비어 또는 넬피나비어와 다른 HIV 프로테아제 억제제 (바람직하게는, ABT-378 또는 사퀴나비어 또는 인디나비어 또는 넬피나비어)와의 배합물, 가장 바람직하게는, 리토나비어와 ABT-378과의 배합물} 약 1중량% 내지 약 50중량% (바람직하게는, 약 1중량% 내지 약 40중량%, 보다 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 40중량%)(a),
전체 용액을 기준으로 하여, 약제학적으로 허용되는 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산 또는 이들의 혼합물 약 20중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)(i) 또는 약제학적으로 허용되는 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산 또는 이들의 혼합물 약 20중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)(1)와, 에탄올(2) 약 1중량% 내지 약 15중량% (바람직하게는, 약 3중량% 내지 약 12중량%) 또는 프로필렌 글리콜(2) 약 1% 내지 약 15% (바람직하게는 약 5% 내지 약 10%)와의 혼합물(ii)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(b),
전체 용액을 기준으로 하여, 물 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%(c) 및
임의로, 전체 용액을 기준으로 하여, 약제학적으로 허용되는 계면활성제 약 0중량% 내지 약 40중량%(바람직하게는, 약 2중량% 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는, 약 2.5중량% 내지 약 15중량%)(d)를 포함하는 용액이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캅셀 (SEC, soft elastic gelatin capsule) 또는 경질 젤라틴 캅셀 속에 캅셀화되거나 적합한 희석제 또는 비히클 속에서 추가로 희석된 후 경구로 투여된다.
특히, 리토나비어 대 ABT-378의 바람직한 비율 (w/w)은 약 1:16 내지 약 5:1이다. 리토나비어 대 ABT-378의 비가 약 1:8 내지 약 3:1인 것이 보다 더 바람직하다. 리토나비어 대 ABT-378의 비가 1:4인 것이 보다 더 바람직하다.
본 명세서에 기재된 용액은 미셀 용액을 포함할 수 있는데, 미셀 용액 (micellar solution)은 임계 온도 및 임계 농도 이상에서 수중에서 자발적으로 형성되는 열역학적으로 안정한 시스템이다. 당해 미셀 용액은 작은 콜로이드성 집합체 (미셀)를 포함하는데, 당해 집합체의 분자는 적당한 농도의 단량체와 빠른 열역학적 평형 상태에 있다. 미셀 용액은 가용화 현상과 열역학적 안정성을 나타낸다.
바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 유기 용매는 총 용액을 약 50중량% 내지 약 99중량%로 포함된다. 보다 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매의 혼합물은 총 용액을 약 50중량% 내지 약 75중량%로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산"은 포화 또는 불포화 C8 내지 C24 지방산을 가리킨다. 바람직한 지방산은 실온에서 액체인 모노-불포화 C16-C20 지방산이다. 가장 바람직한 지방산은 혼합물 속에 추가의 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산을 첨가하거나 첨가하지 않은 올레산이다. 당해 올레산의 하나의 적합한 공급원은 헨켈 코퍼레이션 (Henkel Corporation)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 알콜"은 실온에서 액체인 알콜로서, 예를 들면, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 2-2(에톡시에톡시)에탄올 [트랜스커톨(Transcutol
), 미국 뉴저지주 웨스트우드에 소재한 가트포스(Gattefosse) 제품], 벤질 알콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 등이나 이들의 혼합물이다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 용매는, 전체 용액을 기준으로 하여, 약제학적으로 허용되는 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산(1) 약 40중량% 내지 약 75중량%, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜(2) 약 1중량% 내지 약 15중량% 및 물(3) 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%를 포함한다. 보다 바람직한 약제학적으로 허용되는 용매는, 전체 용액을 기준으로 하여, 약제학적으로 허용되는 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산(1) 약 40중량% 내지 약 75중량%와 에탄올 또는 프로필렌 글리콜(2) 약 3중량% 내지 약 12중량%를 포함한다. 보다 더 바람직한 약제학적으로 허용되는 용매는, 전체 용액을 기준으로 하여, 올레산(1) 약 40중량% 내지 약 75중량%와 에탄올 또는 프로필렌 글리콜(2) 약 3중량% 내지 약 12중량%를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 보다 바람직한 본 발명의 조성물은, 전체 용액을 기준으로 하여, 용해된 리토나비어 약 1중량% 내지 약 30중량% (바람직하게는, 약 5중량% 내지 약 25중량%)(a), 약제학적으로 허용되는 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산 약 40중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)(i) 또는 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산(1) 약 40중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)와 에탄올(2) 약 1중량% 내지 약 15중량% (바람직하게는, 약 3중량% 내지 약 12중량%)와의 혼합물(ii)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(b), 물 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%(c) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제 약 0중량% 내지 약 20중량% (바람직하게는, 약 2.5중량% 내지 약 10중량%)(d)를 포함하는 용액이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캅셀(SEC) 또는 경질 젤라틴 캅셀 속에 캅셀화된다.
보다 더 바람직한 본 발명의 조성물은, 전체 용액을 기준으로 하여, 용해된 리토나비어 약 1중량% 내지 약 30중량% (바람직하게는, 약 5중량% 내지 약 25중량%)(a), 올레산 약 15중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)(i) 또는 올레산(1) 약 15중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)와 에탄올(2) 약 1중량% 내지 약 15중량% (바람직하게는, 약 3중량% 내지 약 12중량%)와의 혼합물(ii)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(b), 물 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%(c) 및 폴리옥시 35 피마자유 약 0중량% 내지 약 20중량% (바람직하게는, 약 2.5중량% 내지 약 10중량%)를 포함하는 용액이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캅셀 (SEC) 또는 경질 젤라틴 캅셀 속에 캅셀화된다.
가장 바람직한 본 발명의 조성물은, 전체 용액을 기준으로 하여, 용해된 리토나비어 약 10중량%(a), 올레산(1) 약 70중량% 내지 약 75중량%와 에탄올(2) 약 3중량% 내지 약 12중량%, 바람직하게는 약 12중량%와의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(b), 물 약 0.4중량% 내지 약 1.5중량%(c) 및 폴리옥시 35 피마자유 약 6중량%(d)를 포함하는 용액이다.
가장 바람직한 본 발명의 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캅셀 (SEC) 또는 경질 젤라틴 캅셀 속에 캅셀화되고, 용액은 또한 항산화제 [바람직하게는, BHT(부틸화 하이드록시톨루엔)]를, 전체 용액을 기준으로 하여, 약 0.025중량%로 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 보다 바람직한 본 발명의 조성물은, 전체 용액을 기준으로 하여, 리토나비어와 ABT-378인 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물과의 배합물 약 1중량% 내지 약 45중량% (바람직하게는, 약 5중량% 내지 약 45중량%)(a), 약제학적으로 허용되는 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산 약 40중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)(i) 또는 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산(1) 약 40중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)와 프로필렌 글리콜(2) 약 1중량% 내지 약 15중량%(2)와의 혼합물(ii)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(b), 물 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%(c) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제 약 0중량% 내지 약 20중량% (바람직하게는, 약 2.5중량% 내지 약 10중량%)(d)를 포함하는 용액이다.
보다 바람직한 본 발명의 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캅셀 (SEC) 또는 경질 젤라틴 캅셀 속에 캅셀화된다.
보다 더 바람직한 본 발명의 조성물은, 전체 용액을 기준으로 하여, 리토나비어와 ABT-378인 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물과의 배합물 약 1중량% 내지 약 45중량% (바람직하게는, 약 5중량% 내지 약 45중량%)(a), 올레산 약 15중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)(i) 또는 올레산(1) 약 15중량% 내지 약 99중량% (바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)와 프로필렌 글리콜(2) 약 1중량% 내지 약 8중량%와의 혼합물(ii)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(b), 물 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%(c) 및 폴리옥실 35 피마자유 약 0중량% 내지 약 20중량% (바람직하게는, 약 2.5중량% 내지 약 10중량%)(d)를 포함하는 용액이다.
보다 더 바람직한 본 발명의 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캅셀 (SEC) 또는 경질 젤라틴 캅셀 속에 캅셀화된다.
가장 바람직한 본 발명의 조성물은, 전체 용액을 기준으로 하여, 리토나비어와 ABT-378인 용해된 HIV 프로테아제 억제 화합물과의 배합물 약 10중량%(a), 올레산(1) 약 70중량% 내지 약 75중량%와 프로필렌 글리콜(2) 약 1중량% 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 6중량%(2)와의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(b), 물 약 0.4중량% 내지 약 1.5중량%(c) 및 폴리옥실 35 피마자유 약 6중량%(d)를 포함하는 용액이다.
가장 바람직한 본 발명의 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캅셀 (SEC) 또는 경질 젤라틴 캅셀 속에 캅셀화되고, 용액은 또한 항산화제 [바람직하게는, BHT (부틸화 하이드록시톨루엔)]를, 전체 용액을 기준으로 하여, 약 0.025중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 물의 양은 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%를 차지한다. 바람직하게는, 물은 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 약 2.0중량%, 보다 바람직하게는, 약 0.4중량% 내지 약 1.5중량%, 가장 바람직하게는 약 1중량%이다.
또한, 본 발명의 조성물은 화학적 안정성을 위해 항산화제 [예: 아스코르브산, BHA (부틸화 하이드록시아니솔)], BHT (부틸화 하이드록시톨루엔), 비타민 E 등]를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 산"은 염산, 브롬산, 요오드산 등의 무기산(i), 유기 모노-카복실산, 디-카복실산 또는 트리-카복실산 (예: 포름산, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 시트르산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 부티르산, 캄퍼산, 글루콘산, 글루커론산, 갈락타론산, 글루탐산, 헵탄산, 헥산산, 푸마르산, 락트산, 락토비온산, 말론산, 말레산, 니코틴산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 석신산, 타르타르산, 운데카노산 등)(ii) 또는 설폰산 (예: 벤젠설폰산, 황산수소나트륨, 황산, 캄퍼설폰산, 도데실설폰산, 에탄설폰산, 메탄설폰산, 이세티온산, 나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산 등)(iii)을 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 계면활성제"는 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체[예: 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레이트 또는 폴리옥실 에틸렌 35 피마자유 {크레모포(Cremophor
) EL, 바스프 코퍼레이션} 또는 폴리옥시에틸렌 글리세롤 옥시스테아레이트 {크레모포
RH 40 (글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 옥시스테아레이트) 또는 크레모포
RH 60 (폴리에틸렌 글리콜 60 수소첨가 피마자유), 바스프 코퍼레이션 등}] 또는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 글리콜로도 공지된 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 블록 공중합체 [예: 폴록사머(Poloxamer
) 124, 폴록사머
188, 폴록사머
237, 폴록사머
338, 폴록사머
407 등 {바스프 위안도트 코퍼레이션 (BASF Wyandotte Corp.)}] 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소비탄의 모노 지방산 에스테르 [예: 폴리옥시에틸렌 (20) 소비탄 모노올레이트 {트윈 (Tween
) 80}, 폴리옥시에틸렌 (20) 소비탄 모노스테아레이트 (트윈
60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소비탄 모노팔미테이트 (트윈
40), 폴리옥시에틸렌 (20) 소비탄 모노라우레이트 (트윈
20) 등] 또는 소비탄 지방산 에스테르 [예: 소비탄 라우레이트, 소비탄 올레이트, 소비탄 팔미테이트, 소비탄 스테아레이트 등]를 가리킨다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유 (크레모포
EL, 바스프 코퍼레이션), 폴리옥시에틸렌 (20) 소비탄 모노라우레이트 (트윈
) 20, 폴리옥시에틸렌 (20) 소비탄 모노올레이트 (트윈
80) 또는 소비탄 지방산 에스테르 (예: 소비탄 올레이트)이다. 약제학적으로 허용되는 가장 바람직한 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유 (크레모포
EL, 바스프 코퍼레이션)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 리토나비어의 다형체에 대해 사용될 때, 약 90% 이상으로 순수한 리토나비어의 다형체 형태 I 또는 형태 II를 가리킨다. 이는 리토나비어의 다형체가 다른 화합물을 약 10% 이상으로 함유하지 않으며, 특히 리토나비어의 다른 형태를 약 10% 이상으로 함유하지 않는 것을 의미한다. 보다 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 95% 이상으로 순수한 리토나비어의 다형체 형태 I 또는 형태 II를 가리킨다. 이는 리토나비어의 다형체가 다른 화합물을 약 5% 이상으로 함유하지 않으며, 특히 리토나비어의 다른 형태를 약 5% 이상으로 함유하지 않는 것을 의미한다. 보다 더 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 97% 이상으로 순수한 리토나비어의 다형체 형태 I 또는 형태 II를 가리킨다. 이는 리토나비어의 다형체가 다른 화합물을 약 3% 이상으로 함유하지 않으며, 특히 리토나비어의 다른 형태를 약 3% 이상으로 함유하지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 무정형 리토나비어에 대해 사용될 때, 약 90% 이상으로 순수한 무정형 리토나비어를 가리킨다. 이는 무정형 리토나비어가 다른 화합물을 약 10% 이상으로 함유하지 않으며, 특히 리토나비어의 다른 형태를 약 10% 이상으로 함유하지 않는 것을 의미한다. 보다 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 무정형 리토나비어에 대해 사용될 때, 약 95% 이상으로 순수한 무정형 리토나비어를 가리킨다. 이는 무정형 리토나비어가 다른 화합물을 약 5% 이상으로 함유하지 않으며, 특히 리토나비어의 다른 형태를 약 5% 이상으로 함유하지 않는 것을 의미한다. 보다 더 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 무정형 리토나비어에 대해 사용될 때, 약 97% 이상으로 순수한 무정형 리토나비어를 가리킨다. 이는 무정형 리토나비어가 다른 화합물을 약 3% 이상으로 함유하지 않으며, 특히 리토나비어의 다른 형태를 약 3% 이상으로 함유하지 않는 것을 의미한다.
연질 탄성 젤라틴 캅셀의 조성물과 제법은 당해 기술분야에 매우 공지되어 있다. 연질 탄성 젤라틴 캅셀의 조성물은 전형적으로 젤라틴 NF & EP 약 30중량% 내지 약 50중량%, 가소제 약 20중량% 내지 약 30중량%, 물 25중량% 내지 약 40중량%를 포함한다. 연질 탄성 젤라틴 캅셀의 제조에 유용한 가소제는 글리세린, 소비톨 또는 프로필렌 글리콜 등이거나 이들의 배합물이다. 바람직한 연질 탄성 젤라틴 캅셀은 젤라틴 NF & EP (타입 195) (약 42.6중량%), 글리세린 (USP) (약 96% 활성, 약 13.2중량%), 정제수 (USP) (약 27.4중량%), 소비톨 스페셜 (약 16중량%) 및 이산화티타늄 (USP) (약 0.4중량%)을 포함하는 조성물을 가진다.
연질 탄성 젤라틴 캅셀 재료는 또한 보존제, 불투명화제, 염료 또는 향미제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.
심레스 (seamless) 캅셀법, 로타리법 [셔러 (Scherer)사에 의해 개발됨] 또는 라이너 (Liner
) 기계 또는 아코젤 (Accogel
) 기계를 사용한 방법 등의 다양한 방법이 연질 탄성 젤라틴 캅셀을 제조하고 충전하는데 사용될 수 있다. 또한, 다양한 제조 기계가 캅셀의 제조에 사용될 수 있다.
경질 젤라틴 캅셀은 미국 사우스 캐롤라이나주 그린우드에 소재한 캡슈겔 (Capsugel)로부터 구입한다. 캅셀을 수동으로 충전하거나 캅셀 충전 기계로 충전한다. 목적하는 충전 부피/중량은 목적하는 용량 강도를 고려한 충전 용액의 효능에 좌우된다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 아래의 방법으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 중간 길이의 쇄 및/또는 장쇄 지방산과 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 물을 15 내지 30℃의 온도에서 항산화제와 함께 혼합한다. HIV 프로테아제 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제들의 혼합물을 가하고 이들이 용해될 때까지 교반한다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 혼합하면서 가한다. 목적하는 용량의 HIV 프로테아제 억제 화합물을 제공하기 위해 필요한, 생성된 혼합물의 적합한 양을 경질 젤라틴 캅셀 또는 연질 탄성 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.
본 명세서에 기재된 양의 물을 가함으로써 경구 용액 제형 속의 HIV 프로테아제 억제제와 비슷한 용해도의 증가를 수득할 수 있다. 경구 용액 제형은 1996년 1월 16일에 허여된 미국 특허 제5,484,801호에 기재되어 있고, 당해 개시물은 참고자료로서 본 명세서에 인용된다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.
샘플의 분말 X선 회절 분석을 아래의 방법으로 수행한다. 샘플 파우더 (그 전에 분쇄 작업이 필요없음)를 샘플 홀더 위에 박층으로 도포하고 샘플을 현미경 슬라이드로 조심스럽게 평탄화시켜 X선 회절 분석을 위한 샘플을 제조한다.
니콜렛 (Nicolet) 12/V X선 회절 시스템을 다음의 매개변수로 사용한다: X선 공급원: Cu-Kα1, 범위: 2.00 내지 40.00˚2θ, 스캔 속도: 1.00도/분, 단계 크기: 0.02도, 파장: 1.540562Å.
특징적인 분말 X선 회절 패턴 피크 위치가 다형에 대해 허용 편차 ±0.1°로 각 위치 (angular position, 2θ) 단위로 기록된다. 이 허용 편차는 미국 약전 1843 내지 1844쪽 (1995)에서 기재되어 있다. 허용 편차 ±0.1°는 2개의 분말 X선 회절 패턴을 비교할 때 사용되는 것이다. 실제로, 하나의 패턴의 회절 패턴 피크는 측정된 피크 위치 ±0.1°인 각 위치 (2θ)의 범위로 지정되고, 다른 패턴의 회절 패턴 피크는 측정된 피크 위치 ±0.1°인 각 위치 (2θ)의 범위로 지정되고, 이들 피크 위치의 범위가 겹치면, 2개의 피크가 동일한 각 위치 (2θ)를 갖는 것으로 간주된다. 예를 들면, 하나의 패턴의 회절 패턴 피크가 피크 위치 5.20°로 측정될 때, 비교의 목적으로 피크가 허용 편차로 인해 5.10° 내지 5.30°의 범위의 위치에 있을 수 있다. 다른 회절 패턴의 비교용 피크가 피크 위치 5.35°로 측정될 때, 비교의 목적으로 피크가 허용 편차로 인해 5.25° 내지 5.45°의 범위의 위치로 지정될 수 있다. 두 범위의 피크 위치 (예컨대, 5.10° 내지 5.30°와 5.25° 내지 5.45°)가 겹쳐지는 부분이 있기 때문에, 비교되는 두 피크가 동일한 각 위치 (2θ)를 가지는 것으로 간주된다.
샘플의 고체상 핵자기공명 분석을 아래의 방법으로 수행한다. 브루커 (Bruker) AMX-400MHz 기계를 CP-MAS (교차 편광된 요술각 회전, cross-polarized magic angle spinning)의 매개변수를 사용하고, 당해 기계의 13C에서 분광계 주파수는 100.627952576MHz이고, 펄스 시퀀스는 cp21ev이고, 접촉시간은 2.5밀리초이고 온도는 27.0℃이고, 회전속도는 7000Hz이고, 이완시간 지연 (relaxation delay)은 6.000초이고, 제1 펄스 폭은 3.8마이크로초이고, 제2 펄스 폭은 8.6마이크로초이고, 획득시간은 0.034초이고, 스윕 폭 (sweep width)은 30303.0Hz이고 2,000스캔이다.
샘플의 FT 근적외선 분석을 아래의 방법으로 수행한다. 샘플을 투명한 글래스 1드램 바이알 속에 함유된 순수한 희석되지 않은 파우더로서 분석한다. 니콜렛 SabIR 근적외선 섬유 광 프로브를 갖춘 니콜렛 마그나 시스템 (Nicolet Magna System) 750 FT-IR 분광계를 다음의 매개변수로 사용한다: 광원은 백색광이고 검출기는 PbS이고, 광선분할기 (beamsplitter)는 CaF2이고, 샘플 간격은 1.0000이고, 디지타이저 비트는 20이고, 거울 속도는 0.3165이고, 간극은 50.00이고, 샘플 게인 (sample gain)은 1.0이고, 하이 패스 필터 (high pass filter)는 200.0000이고, 로우 패스 필터 (low pass filter)는 11000.0000이고, 샘플 스캔 수는 64이고, 수집 길이는 75.9초이고, 해상도는 8.000이고, 스캔 포인트의 수는 8,480이고 FFT 포인트의 수는 8,192이고 레이저 진동수는 15,798.0cm-1이고, 간섭 그림 피크 위치는 4,096이고, 아포다이제이션 (apodization)은 하프-겐젤 (Happ-Genzel)이고, 배경 스캔의 수는 64이고 배경 게인 (background gain)은 1.0이다.
샘플의 FT 중간적외선 분석을 아래의 방법으로 수행한다. 샘플을 순수한 희석되지 않은 파우더로서 분석한다. 스펙트라-테크 인스펙트아이알 (Spectra-Tech InspectIR) 비디오 미세분석 부속품과 게르마늄 감쇠 전반사법 (Germanium attenuated total reflectance, Ge ATR) 결정을 갖춘 니콜렛 마그나 시스템 750 FT-IR 분광계를 다음의 매개변수로 사용한다: 광선은 적외선이고, 검출기는 MCT/A이고, 광선분할기는 KBr이고, 샘플 간격은 2.0000이고, 디지타이저 비트는 20이고, 거울 속도는 1.8988이고, 간극은 100.00이고, 샘플 게인은 1.0이고, 하이 패스 필터는 200.0000이고, 로우 패스 필터는 20000.0000이고, 샘플 스캔 수는 128이고, 수집 길이는 79.9초이고, 해상도는 4.000이고, 스캔 포인트의 수는 8,480이고 FFT 포인트의 수는 8,192이고 레이저 진동수는 15,798.0cm-1이고, 간섭 그림 피크 위치는 4,096이고, 아포다이제이션은 삼각이고, 배경 스캔의 수는 128이고 배경 게인은 1.0이다.
샘플의 시차주사열량계 분석은 아래의 방법으로 수행한다. 시차주사열량계 모듈 2910을 갖춘 티.에이. 인스트루먼츠 더말 어날라이저 (T.A. Instruments Thermal Analyzer) 3100을 모듈레이티드 디에스시 (Modulated DSC) 소프트웨어 버젼 1.1A와 함께 사용한다. 분석 매개변수는 다음과 같다. 샘플 무게: 2.28mg, 커버가 씌워진 주름이 잡히지 않은 알루미늄 팬 위에 놓음, 가열 속도: 질소 퍼지하에서 실온에서 150℃까지 5℃/분의 속도.
실시예 1
무정형 리토나비어의 제법
리토나비어의 형태 I 결정성 다형 (100g)을 가열시켜 125℃에서 용해시킨다. 용융물을 3시간 동안 125℃의 온도에서 유지시킨다. 용융물을 함유한 콘테이너를 액체 질소를 함유하는 데와 플라스크 (Dewar flask) 속에 넣어 용융물을 급속히 냉각시킨다. 생성된 글래스를 약절구로 분쇄하고 막자로 갈아 무정형 리토나비어 (100g)를 수득하였다. 분말 X선 회절 분석으로 생성물이 무정형임을 확인하였다. 시차주사열량계 분석으로 측정한 유리전이온도는 약 45℃ 내지 약 49℃이었다 (45.5℃에서 처음 측정하고 49.08℃에서 끝남. 중간점은 48.99℃).
실시예 2
결정성 리토나비어의 제법 (형태 II)
무정형 리토나비어 (40.0g)를 비등 무수 에탄올 (100ml) 속에 용해시킨다. 이 용액을 실온까지 냉각시켜 포화 용액을 수득한다. 실온에서 하룻밤 동안 정치한 후, 생성된 고체를 여과하여 혼합물로부터 분리하고, 공기 건조시켜 형태 II (약 24.0g)를 수득하였다.
실시예 3
(2S)-N-((1S)-1-벤질-2-((4S,5S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)에틸)-2-((((2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸)아미노)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미드의 제법
실시예 3a
(4S,5S)-5-((2S)-2-t-부틸옥시카보닐아미노-3-페닐프로필)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제법
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-t-부틸옥시카보닐아미노-1,6-디페닐헥산 석신산염 (30g, 63mmol, 미국 특허 제5,654,466호), ((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트 염산염 (22.2g, 미국 특허 제5,597,926호) 및 중탄산나트륨 (16.2g)을 물 300ml 및 에틸 아세테이트 300ml와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반한다. 이어서 유기상을 분리하고 약 60℃에서 12시간 동안 가열한 후 20 내지 25℃에서 6시간 동안 교반한다. 수산화암모늄 (물 중의 29% 암모니아) 3ml를 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 10% 수성 탄산칼륨 4 ×200ml로 세척하고 유기상을 분리한 후 진공하에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 헵탄 약 250ml 속에 현탁시킨다. 헵탄을 진공하에서 증발시켜 황색 고체를 수득한다. 황색 고체를 THF 300ml 속에 용해시키고 10% 수성 수산화나트륨 25ml를 가한다. 약 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4N HCl (약 16ml)를 가해 pH 7로 맞춘다. THF를 진공하에서 증발시켜 수성 잔사를 남기고 이 잔사에 증류수 300ml를 가한다. 혼합물을 교반하면, 고체의 미세한 현탁물이 생긴다. 고체를 여과하여 수집하고 여과된 고체를 물 (1400ml)로 여러 번 나누어 세척하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 3b
(4S,5S)-5-((2S)-2-아미노-3-페닐프로필)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제법
실시예 3a의 습윤한 조 생성물을 1N HCl (192ml) 속에서 슬러리로 만든 후 슬러리를 교반하면서 70℃까지 가열한다. 1시간 후, THF (100ml)를 가하고 65℃에서 4시간 동안 계속 교반한다. 이어서 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 20 내지 25℃에서 하룻밤 교반한다. THF를 진공하에서 증발시켜 제거하고 생성된 수용액을 약 5℃까지 냉각시켜 약간의 침전물을 발생시킨다. 수성 혼합물에 50% 수성 수산화나트륨 (약 18.3g)을 가해 pH 7로 맞춘다. 생성된 혼합물을 약 15℃에서 에틸 아세테이트 (2 ×100ml)로 추출한다.
합한 유기 추출물을 염수 100ml로 세척하고 유기상을 분리하여 황산나트륨 (5g) 및 다코 (Darco) G-60 (3g)과 함께 교반한다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 핫 플레이트 위에서 가온한다. 이어서, 고온의 혼합물을 규조토의 베드를 통과시켜 여과하고 여과기 패드를 에틸 아세테이트 (100ml)로 세척한다. 여과물을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 염화메틸렌 (300ml) 속에 재용해시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 생성된 오일을 진공하에서 실온에서 건조시켜 목적하는 생성물 (18.4g)을 유리모양의 시럽으로서 수득하였다.
실시예 3c
(2S)-N-((1S)-1-벤질-2-((4S,5S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)에틸)-2-((((2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸)아미노)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미드의 제법
N-((N-메틸-N((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린 (10.6g, 33.9mmol, 미국 특허 제5,539,122호 및 국제특허출원의 공보 제WO 98/00410), 실시예 3b의 생성물 (10.0g, 32.2mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.2g, 34mmol)을 THF(200ml) 속에 용해시킨다. 이어서 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC, 7.0g, 34mmol)를 THF 혼합물에 가하고 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반한다. 시트르산 (10% 수성 용액 25ml)을 가하고 30분 동안 계속 교반한다. 이어서 THF를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 (250ml) 속에 용해시키고 10% 시트르산 용액 (175ml)으로 세척한다. NaCl (5g)을 가하여 층분리를 촉진시킨다. 유기층을 10% 수성 탄산나트륨 (2 ×200ml)과 물 (200ml)로 연속적으로 세척한다. 이어서 유기층을 황산나트륨 (20g)으로 건조시키고 여과한 후 진공하에서 증발시킨다. 생성된 생성물 (포말상, 20.7g)을 고온의 에틸 아세테이트 (150ml) 속에 용해시킨 후 헵탄 (75ml)을 가한다. 냉각시킨 후, 헵탄 75ml를 추가로 가하고 혼합물을 환류 가열한다. 실온으로 냉각시켜도 어떠한 침전도 형성되지 않는다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 200ml/헵탄 100ml의 혼합물 속에 재용해시킨다. 용해되지 않은 소량의 고체를 여과하여 제거한다. 여과물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 100ml/헵탄 50ml의 혼합물 속에 용해시켜 맑은 용액을 수득한다. 용액을 -10℃까지 냉각시키면 백색의 침전물이 형성된다. 혼합물을 -15℃에서 24시간 동안 방치한다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 1:1 에틸 아세테이트/헵탄 (2 ×24ml)으로 세척하고 55℃에서 진공 오븐 속에서 건조시켜 목적하는 생성물을 베이지색 고체 (16.4g)로서 수득하였다.
실시예 4
결정성 리토나비어의 제법 (형태 II)
실시예 3c의 생성물 약 50㎍을 200 프루프 (proof) 에탄올 10ml 중의 리토나비어 형태 I 1.595g의 용액에 가한다. 혼합물을 약 5℃에서 24시간 동안 방치한다. 생성된 결정을 0.45미크론 나일론 필터를 통과시켜 여과하여 분리한 후 공기 건조시켜 리토나비어 형태 II를 수득하였다.
실시예 5
결정성 리토나비어 (형태 II)의 또 다른 제법
에틸 아세테이트 (6.0L/리토나비어 kg)를 반응 용기 속의 리토나비어 (형태 I 또는 형태 I과 형태 II의 혼합물)에 가한다. 혼합물을 교반하고 70℃까지 가열시켜 모든 고체를 용해시킨다. 용액을 여과 (원심분리 펌프와 공극이 1.2미크론인 5 ×20인치 카트리지 필터 사용)시키고 여과물을 2 내지 10℃/시간의 속도로 52℃까지 냉각시킨다. 리토나비어 형태 II 종자 결정 (seed crystal) (형태 II 종자 결정 약 1.25g/리토나비어 kg)을 이 용액에 가하고 혼합물을 15rpm의 교반 속도로 52℃에서 1시간 이상 교반한다. 이어서 혼합물을 10℃/시간의 속도로 40℃까지 냉각시킨다. 헵탄 (2.8L/리토나비어 kg)을 교반하면서 7L/분의 속도로 가한다. 혼합물을 교반하면서 10℃/시간의 속도로 25℃까지 냉각시킨다. 이어서 혼합물을 25℃에서 12시간 이상 교반한다. 생성물을 하인켈 (Heinkel) 타입의 원심분리기 (가동시간 약 16시간)를 사용하여 여과시켜 분리한다. 생성물을 55℃에서 진공하 (50mmHg)에서 16 내지 25시간 동안 건조시켜 리토나비어 결정 형태 II를 수득하였다.
실시예 6
무정형 리토나비어의 제법
리토나비어 형태 I (40g)을 염화메틸렌 (60ml) 속에 용해시킨다. 이 용액을 오버헤드 교반기 (overhead stirrer)를 갖추고 헥산 (3.5L)을 함유하는 환저 플라스크 속에 15분에 걸쳐서 천천히 가한다. 생성된 슬러리를 10분 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 진공 오븐 속에서 실온에서 건조시켜 무정형 리토나비어 (40g)를 수득하였다.
실시예 7
무정형 리토나비어의 제법
리토나비어 형태 I (5g)을 메탄올 (8ml) 속에 용해시킨다. 이 용액을 오버헤드 교반기을 갖추고 증류수 (2L)를 함유하는 환저 플라스크 속에 천천히 가한다. 이 때, 내부 온도를 0℃ 가까이 유지한다. 생성된 고체를 여과하여 점성 고체를 수득하고 이를 진공 오븐 속에서 건조시켜 무정형 리토나비어 (2.5g)를 수득하였다.
실시예 8
비교용 용해도
용해도 실험을 다양한 제형 매질 속의 리토나비어 형태 I과 형태 II에 대하여 수행한다. 데이타는 도 3 내지 도 7에 나타낸다.
아래의 표 1과 표 2는 물을 함유하지 않은 약제학적 조성물을 나타낸다. 실시예 9 및 실시예 10은 물을 함유하는 약제학적 조성물을 나타낸다.
| 성분 | T-1 | T-2 | ||
| mg/g | mg/cap | mg/g | mg/cap | |
| 리토나비어 | 200.0 | 200.0 | 200.0 | 200.0 |
| 알콜, 탈수(USP) | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 올레산(NF) | 650.0 | 650.0 | 600.0 | 600.0 |
폴리옥실 35 피마자유(크레모포 EL  |
50.0 | 50.0 | 100.0 | 100.0 |
| BHT | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 성분 | T-1 B | |
| mg/g | mg/cap | |
| 리토나비어 | 200.0 | 200.0 |
| 알콜, 탈수(USP) | 120.0 | 120.0 |
| 올레산(NF) | 619.5 | 619.5 |
폴리옥실 35 피마자유(크레모포 EL |
60.0 | 60.0 |
| BHT | 0.5 | 0.5 |
실시예 9
노르비어
(100mg) 연질 젤라틴 캅셀제의 제법
아래의 프로토콜을 1000 연질 젤라틴 캅셀제의 제조에 사용한다.
| 스케일(mg/캅셀) | 성분명 | 양(g) |
| 적당량 | 질소(NF) | 적당량 |
| 118.0 | 에탄올, 탈수(USP), 200 프루프 | 118.0 |
| 2.0 | 에탄올, 탈수(USP), 200 프루프 | 2.0 |
| 0.25 | 부틸화 하이드록시톨루엔(NF) | 0.25 |
| 704.75 | 올레산(NF) | 704.75 |
| 100.0 | 리토나비어 | 100.0 |
| 10.0 | 정제수(USP)(증류) | 10.0 |
| 60.0 | 폴리옥실 35 피마자유(NF) | 60.0 |
| 5.000 | 올레산(NF) | 5.000 |
혼합 탱크와 적합한 용기를 질소로 퍼지시킨다. 에탄올 118.0g의 중량을 측량하고, 질소로 블랭킷하고 나중에 사용하기 위해 보관한다. 이어서 에탄올 제2 분취량 (2g)의 무게를 재고, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.25g과 함께 맑아질 때까지 혼합한다. 혼합물을 질소로 블랭킷하고 보관한다. 주 혼합 탱크를 28℃ (30℃를 초과하지 않는다)까지 가열한다. 이어서 올레산 704.75g을 혼합 탱크에 충전시킨다. 리토나비어 100.0g을 교반하면서 올레산에 가한다. 에탄올/부틸화 하이드록시톨루엔을 혼합 탱크에 가하고 앞서 측정한 에탄올 118.0g을 가한 후, 10분 이상 혼합한다. 물 10g을 탱크에 충전하고 용액이 맑아질 때까지 (30분 이상) 혼합한다. 용기의 벽면을 리토나비어를 위해 긁어내고, 추가로 30분 이상 혼합한다. 폴리옥실 35 피마자유 60.0g을 탱크에 충전시키고 균일하게 될 때까지 혼합한다. 캅셀화될 때까지 용액을 2 내지 8℃에서 유지한다. 용액 1.0g을 각 연질 젤라틴 캅셀 속에 충전시킨다 (다이: 18 타원형 [18BE], 겔, 005L2DDXHB-EP, 겔 염료: 백색 920P). 이어서 연질 젤라틴 캅셀제를 건조시키고 2 내지 8℃에서 보관한다.
실시예 10
ABT-378/노르비어
(133.3/33.3mg) 연질 젤라틴 캅셀제의 제법
아래의 프로토콜을 1000 연질 젤라틴 캅셀제의 제조에 사용한다.
| 스케일(mg/캅셀) | 성분명 | 양(g) |
| 적당량 | 질소(NF) | 적당량 |
| 578.6 | 올레산(NF) | 578.6 |
| 33.3 | 리토나비어 | 33.3 |
| 64.1 | 프로필렌 글리콜(USP) | 64.1 |
| 4.3 | 정제수(USP)(증류) | 4.3 |
| 133.3 | ABT-378 | 133.3 |
| 10.0 | 올레산(NF) | 10.0 |
| 21.4 | 폴리옥실 35 피마자유(NF) | 21.4 |
| 10.0 | 올레산(NF) | 10.0 |
혼합 탱크와 적합한 용기를 질소로 퍼지시킨다. 이어서 올레산 578.6g을 혼합 탱크 속에 충전시킨다. 혼합 탱크를 28℃ (31℃를 초과하지 않음)까지 가열하고 혼합을 시작한다. 리토나비어 33.3g을 올레산에 혼합하면서 가한다. 프로필렌 글리콜과 물을 혼합 탱크에 가하고 용액이 맑아질 때까지 계속 혼합한다. 이어서 ABT-378 133.3g을 혼합 탱크에 가하고 혼합을 계속한다. 올레산 10g을 탱크에 충전하고 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 폴리옥시 35 피마자유 (NF) 21.4g을 혼합 탱크에 가하고 계속 교반한 후 올레산 (NF) 10g을 가한다. 샘플을 수거하고 캅셀화될 때까지 용액을 2 내지 8℃에 보관한다. 용액 0.855g (+/13%)을 각 연질 젤라틴 캅셀 속에 충전시킨다 (다이: 12BF, 겔: L1.25DDXHBHM-EP, 겔 염료: 오렌지 419T-EP). 이어서 연질 젤라틴 캅셀제를 검사하고 세척한 후 2 내지 8℃에서 보관한다.
실시예 11
경구 생체이용률의 프로토콜
여러 마리의 개[비글 독 (beagle dog), 암수 혼합, 체중 7 내지 14kg]에 투여하기 전에 물만 임의로 먹을 수 있게 하고 하룻밤 동안 금식시킨다. 각각의 개에게 투여하기 약 30분 전에 히스타민 100㎍/kg을 피하 투여한다. 각각의 개에게 약물 5mg/kg 용량에 상응하는 단일 용량을 투여한다. 약물 투여 후, 물 약 10ml를 투여한다. 혈액 샘플을 투여 전과 약물 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간 및 12시간에 각 동물로부터 수득한다. 원심분리하여 혈장을 적혈구로부터 분리하고 분석할 때까지 냉동시킨다 (-30℃). 모약물의 농도를 저파장 UV 검출기를 갖춘 역상 HPLC로 측정한 후 혈장 샘플을 액체-액체 추출로 측정한다. 모약물의 곡선하 면적을 연구의 시간 간격에 따라 사다리꼴 법칙 (trapezoidal method)으로 계산한다. 경구 투여 후 곡선하 면적을 단일 정맥 투여로부터 수득한 곡선하 면적과 비교하여 각 시험 조성물의 절대적 생체이용률을 계산한다. 각 캅셀 또는 캅셀 조성물을 6마리 이상의 개를 포함하는 그룹에서 평가하고, 각 그룹의 개의 평균으로 값을 기록한다.
Claims (20)
- (a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)-메틸)아미노)카보닐)-L-발린일)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카보닐)-아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 (리토나비어),(b) (i) 전체 용액을 기준으로 하여, 포화 또는 불포화 C8-C24 지방산인 약제학적으로 허용되는 중쇄 또는 장쇄 지방산 또는 이들의 혼합물 30중량% 내지 75중량% 및 (ii) 전체 용액을 기준으로 하여, 프로필렌 글리콜 1중량% 내지 15중량%를 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 및(c) 전체 용액을 기준으로 하여, 물 0.4중량% 내지 3.5중량%를 포함하는 용액을 포함하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 용액이 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산 (ABT-378)을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 용액이(1) N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단일)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라진일))-펜탄아미드(인디나비어),(2) N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라진일]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(사퀴나비어),(3) 5(S)-Boc-아미노-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)-페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미드,(4) 1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드,(5) 5-이소퀴놀린옥시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드,(6) [1S-[1R-(R-),2S*])-N1-[3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐](2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀린일카보닐)아미노]-부탄디아미드,(7),
(8)
(9),
(10),
(11),
(12),
(13), 및
(14)중에서 선택되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 지방산 각각이 실온에서 액체인 모노-불포화된 C16-C20 지방산인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 용액이 폴리옥실 35 피마자유를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 용액이 경질 젤라틴 캅셀 또는 연질 젤라틴 캅셀 속에 캅셀화되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 유기 용매가, 전체 용액을 기준으로 하여 올레산 30중량% 내지 75중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 유기 용매가, (1) 전체 용액을 기준으로 하여, 약제학적으로 허용되는 포화 또는 불포화 C8-C24 지방산 40중량% 내지 75중량% 및 (2) 전체 용액을 기준으로 하여, 프로필렌 글리콜 3중량% 내지 12중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,(a) 전체 용액을 기준으로 하여, (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)-메틸)아미노)카보닐)-L-발린일)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카보닐)-아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 (리토나비어)와 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산 (ABT-378) 10중량%,(b) (1) 전체 용액을 기준으로 하여, 올레산 70중량% 내지 75중량% 및 (2) 전체 용액을 기준으로 하여, 프로필렌 글리콜 1중량% 내지 15중량%를 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매,(c) 전체 용액을 기준으로 하여, 물 0.4중량% 내지 1.5중량%, 및(d) 전체 용액을 기준으로 하여, 폴리옥실 35 피마자유 6중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,(a) 전체 용액을 기준으로 하여, (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)-메틸)아미노)카보닐)-L-발린일)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카보닐)-아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 (리토나비어)와 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산 (ABT-378) 1중량% 내지 45중량%,(b) (1) 전체 용액을 기준으로 하여, 올레산 30중량% 내지 75중량% 및 (2) 전체 용액을 기준으로 하여, 프로필렌 글리콜 1중량% 내지 8중량%를 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매,(c) 전체 용액을 기준으로 하여, 물 0.4중량% 내지 3.5중량%, 및(d) 전체 용액을 기준으로 하여, 폴리옥실 35 피마자유 0중량% 내지 20중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 용액이 연질 탄성 젤라틴 캅셀 또는 경질 젤라틴 캅셀 속에 캅셀화되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 용액이 전체 용액을 기준으로 하여 물 0.4중량% 내지 1.5중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 유기 용매가 (1) 전체 용액을 기준으로 하여, 올레산 40중량% 내지 75중량% 및 (2) 전체 용액을 기준으로 하여, 프로필렌 글리콜 3중량% 내지 12중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 용액이 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산 (ABT-378)을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 용액이 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산 (ABT-378)을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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