TR201809435T4 - Geliştirilmiş farmasötik formülasyonlar. - Google Patents

Abstract

Bir orta ve/veya uzun zincir yağ asidinde geliştirilmiş çözünürlük özelliklerine sahip olan bir veya daha fazla çözünmüş HIV proteaz engelleyici bileşikleri veya bunların karışımlarını, farmasötik olarak kabul edilebilir bir alkol ve su içeren geliştirilmiş farmasötik bileşimler sağlanır.

Description

TARIFNAME GELISTIRILMIS FARMASÖTIK FORMÜLASYONLAR Teknik Saha Bu bulus, bir ortam ve/veya uzun zincir yag asidi, etanol veya propilen glikol ve suyun farmasötik olarak kabul edilebilir bir solüsyonundaki en az bir HIV proteaz engelleyici bilesigi içeren gelistirilmis farmasötik formülasyonlar ile ilgilidir, burada söz konusu burada içerilen HIV proteaz engelleyici bilesik çözünürlük özelliklerini gelistirmistir.

Bulusun Altyagisi Insan immün yetmezlik virüsü (HIV) proteazi inhibitörlerinin, uzun yillardir HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanimi kabul görmüstür. Özellikle etkili olan bir HIV proteaz tiyazoliI)-metil)amino)karboniI)-L-valinil)amin0-2-(N-((5-tiyazolil)metoksi-karbonil)- amino)-1,6-difeniI-3-hidroksieksan(ritonavir)'dir. Ritonavir'in, HIV proteazin engellenmesine, HIV enfeksiyonunun engellenmesine ve sitokrom P450 monooksijenaz tarafindan metabolize edilen bilesiklerin farmakokinetiklerini gelistirmesine yönelik olarak kullanildigi bilinir. Ritonavir özellikle, tek basina veya bir veya daha fazla revers transkriptaz inhibitörü ve/veya bir veya daha fazla diger HIV proteaz inhibitörü ile kombinasyon halinde kullanilmasi durumunda, HIV enfeksiyonunun engellenmesinde etkilidir.

HIV proteaz engelleyici bilesikler tipik olarak, kötü oral biyoyararlanima sahip olmalari ile karakterize edilir ve uygun oral biyoyararlanima, stabiliteye ve yan etki profillerine sahip HIV proteaz inhibitörlerine yönelik gelistirilmis oral dozaj biçimlerinin gelistirilmesine yönelik sürekli bir ihtiyaç vardir.

Ritonavir ve bunun hazirlanmasina yönelik prosesler, 30 Temmuz 1996 tarihinde yayinlanan U.S. Patent No. 5,541,206`da açiklanir.

Bu patent, kristalin Form I olarak bilinen, ritonavirin bir kristalin polimorfunu üreten ritonavirin hazirlanmasina yönelik prosesleri açiklar.

Ritonavirin hazirlanmasina yönelik diger bir proses, 22 Ekim 1996 tarihinde yayinlanan U.S. Patent No. 5,567,823'te açiklanir.

Bu patentte açiklanan proses ayrica, kristalin Form I olarak ritonavir üretir.

Ritonavir veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren farmasötik yapilan U.S. Seri No. 08/966,495, 7 ile ilgili) içinde açiklanir.

Bir HIV enfeksiyonunu engellemeye yönelik ritonavir kullanimi, 30 Temmuz 1996 tarihinde yayinlanan U.S. Patent No. 5,541,206'da açiklanir. Bir HIV enfeksiyonunu engellemeye yönelik bir veya daha fazla revers transkriptaz inhibitörü ile kombinasyon halinde ritonavir kullanimi, 3 Haziran 1997 tarihinde yayinlanan U.S. Patent No. 5, 635, 523ite açiklanir. Bir HIV enfeksiyonunu engellemeye yönelik bir veya daha fazla HIV proteaz inhibitörü ile kombinasyon halinde ritonavir kullanimi, 07 Ekim 1997 tarihinde tarafindan metabolize edilen bilesiklerin farmakokinetigini gelistirmek üzere ritonavir basvurusu yapilan U.S. Seri No. 08/68?, 774 ile ilgili) içinde açiklanir.

HIV proteaz engelleyici bilesiklerin ömekleri asagidakileri içerir: hidroksi-1-(S)-indaniI)-2(R)-fenilmetiI-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)- N'-(t-bütilkarboksamido)-piperazinil))-p entanamid (örnegin, indinavir) ve ilgili bilesikler; dekahidr0-2-[2(R)-hidroksi-4-fenil-3(S)-[[N-(2--kin0lilkarboniI)-L- asparaginil]amino]bütiI]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karb0ksamid (örnegin, sakinavir) ve ilgili bilesikler; (S)-Boc-amin0-4(S)-hidroksi-ö-feniI-2(R)-fenilmetilheksan 0il-(L)-VaI-(L)-Fe- m0rf0lin-4-ilamid ve ilgili bilesikler; (örnegin, 1-NaftoksiasetiI-Mta-(ZS,38)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5- izokinolinaksiasetiI-beta--netiltio-AIa-(ZS,38)-3-amino -2-hidr0ksi-4-bütan0iI-1,3- tiazolidin-4-t-bütilamid ve ilgili bilesikler; hidro eksi-1-(fenilmetil)propiI]-2-[(2-kinolinilkarbonil)amin0]-bütandiamid (örnegin, SC-52151) ve ilgili bilesikler; V IOYÂ NV'\ 05”` DU açiklanan (örnegin, VX-478) ve ilgili bilesikler; (örnegin, BMP-323) veya açiklanan (örnegin BMP-450) ve ilgili bilesikler; AG1343, (nelfinavir)); BocHNWN NHBcc açiklanan (örnegin BMS 186, 318); National Conference on Human Retroviruses and Related lnfections, (Washington, D.C., Jan. 29 - Feb. 2, 1995), Session 88'de açiklanan (örnegin SC-55389a) ve ilgili bilesikler; ve açiklanan (örnegin BILA ve ilgili bilesikler; ve /, ewxsyk ,II 140690 (tipranavir)) ve ilgili bilesikler veya yukaridakilerin herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu.

Bir HIV proteaz engelleyici bilesigin diger bir örnegi, Formül I'in bir bilesigini: H/s_<\ 1 l VE `P I N mc n/VNTîc/I:ü olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir.

Formül I'in bilesikleri, HIV enfeksiyonlarini engellemek üzere faydalidir ve dolayisiyla, AIDS tedavisine yönelik olarak faydalidir.

Bir HIV proteaz engelleyici bilesigin diger bir örnegi, Formül Il'nin bir bilesigi: 1(H - i ve ilgili bilesikleri veya 13 Aralik 1996'da basvurusu yapilan U.S. Patent Basvuru No. 97/21685`te açiklandigi gibi bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. dimetilfenoksiasetil)-amin0-3-hidroksi-5-(28-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil- bütanoil)amino-1,6-difenilheksan kimyasal ismine veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna sahiptir. Bu bilesigin hazirlanmasi, 22 Haziran 1999'da yayinlanan U.S. Patent No. 5,914,332'de açiklanir.

HIV proteaz engelleyici bilesiklerin formülasyonunda, çözünürlük önemli bir faktördür.

Formül I'in bilesikleri tipik olarak, pH>2 durumunda mililitre basina yaklasik 6 mikrogram bir aköz çözünürlüge sahiptir. Bu, son derece kötü aköz çözünürlük olarak kabul edilir ve bu nedenle serbest baz formundaki bir formül I bilesiginin çok düsük oral biyoyararlanim saglamasi beklenecektir. Esasen, bir kapsül dozaj formunda, formüle edilmemis kati olarak uygulanan formül I'in bir bilesiginin serbest baz formu, köpeklerde 5 mg/kg oral doz ile takip edilen %2'den az bir biyoyararlanim ile karakterize edilir.

Formül I'in bir bilesiginin asit ilave tuzlari (örnegin bishidroklorid, bistosilat, bis-metan sülfonat ve benzeri), <0.1 miligram/mililitre aköz çözünürlüklere sahiptir. Bu, serbest baz çözünürlügü üzerinde çok hafif bir gelismedir. Bu düsük aköz çözünürlük, bir aköz solüsyon olarak formül I'in bir bilesiginin bir asit ilave tuzunun terapötik miktarlarinin uygulanmasini pratik hale getirmez. Bununla birlikte düsük aköz çözünürlük açisindan, bir kapsül dozaj formunda, formüle edilmemis bir kati olarak uygulanan formül I'in bir bilesiginin bis-tosilatinin, köpeklerde 5 mg/kg oral doz ile takip edilen %2`den az bir biyoyararlanim ile karakterize edilmesi sasirtici degildir.

Formül I'in bir bilesiginin uygun bir oral dozaj formuna sahip olmak amaciyla, formül l”in bir bilesiginin oral biyoyararlanimi, en az %20 olmalidir. Tercihen dozaj formundan formül I'in bir bilesiginin oral biyoyararlanimi, yaklasik %40 ve daha fazla tercih edildigi üzere yaklasik %50'den fazla olmalidir.

Bir farmasötik ajanin bir oral dozaj formunun potansiyel faydasi, dozaj formunun oral uygulamasindan sonra gözlemlenen biyoyararlanimdir. Oral yoldan uygulanmasi durumunda, çesitli faktörler bir ilacin biyoyararlanimini etkileyebilir. Bu faktörler, aköz çözünürlük, ilaç absorpsiyonu, dozaj dayanikliligi ve ilk geçis etkisini içerir. Aköz çözünürlük, bu faktörlerin en önemlilerinden biridir. Bir ilacin kötü aköz çözünürlüge sahip olmasi durumunda, aköz çözünürlügü gelistiren ilacin tuzlari veya diger türevlerini belirlemek üzere girisimlerde sikça bulunulur. Ilacin bir tuzu veya diger türevinin iyi bir aköz çözünürlüge sahip oldugunun belirlenmesi durumunda, bu tuz veya türevin bir aköz solüsyon formülasyonunun optimal oral biyoyararlanim saglayacagi genel olarak kabul edilir. Ardindan bir ilacin oral solüsyon formülasyonunun biyoyararlanimi, diger oral dozaj formlarinin buna karsi ölçülebilecegi standart biyoyararlanim olarak genel olarak kullanilir.

Hasta uyumu ve tat maskeleme gibi çesitli nedenler ile kapsüller gibi bir kati dozaj formu, genellikle sivi bir dozaj formuna tercih edilir. Ancak bir tablet veya bir toz ve benzeri gibi bir ilacin oral kati dozaj formlari, genellikle ilacin oral solüsyonlarindan daha düsük bir biyoyararlanim saglar. Uygun bir kapsül dozaj formunun gelistirilmesinin bir amaci, ilacin oral solüsyon formülasyonu ile gösterilen biyoyararlanima mümkün oldugunca en yakin olan bir ilaç biyoyararlaniminin saglanmasidir.

Bazi ilaçlarin organik solventler içinde iyi çözünürlüge sahip olmasi beklenirken, bu tür bir solüsyonun oral uygulamasinin ilaca yönelik iyi biyoyararlanim saglayacagi sonucuna varilmasi zorunlu degildir. Formül I'in bir bilesiginin, farmasötik olarak kabul edilebilir organik solventlerde iyi çözünürlüge sahip oldugu ve bu tür solventler içinde çözünürlügün, farmasötik olarak kabul edilebilir bir uzun zincir yag asidinin bulunmasi durumunda artirilir. Solüsyonun kapsüllü bir dozaj formunun (yumusak elastik kapsüller veya sert jelatin kapsüller) uygulanmasi, yaklasik %60 kadar veya daha yüksek bir oral biyoyararlanim saglar.

Bu nedenle gelistirilmis çözünürlük özelliklerine sahip olan en az bir çözünmüs HIV proteaz engelleyici bilesigi içeren gelistirilmis bir farmasötik formülasyonun saglanmasi, teknige önemli bir katki olacaktir.

Sekillerin Kisa Açiklamasi Sekil 1, ritonavirin büyük ölçüde saf Form l kristalin polimorfunun toz X-isini difraksiyon örüntüsünü gösterir.

Sekil 2, ritonavirin büyük ölçüde saf Form II kristalin polimorfunun toz X-isini difraksiyon örüntüsünü gösterir.

Sekil 3, Örnek 9'de saglanan ön karisimdaki Ritonavir Form ll'nin dengeli çözünürlügünü gösterir.

Sekil 4, Örnek 9'da saglanan ön karisimdaki Ritonavir Form I'nin dengeli çözünürlügünü gösterir.

Sekil 5, oleik asit+etanol kosolvent sistemindeki Ritanovir Form lI'nin çözünürlügü üzerindeki eklenen suyun etkisini gösterir.

Sekil 6, Örnek 9'da saglanan ön karisimdaki Ritonavir Form Il'nin çözünme profilini gösterir.

Sekil 7, Örnek 9'de saglanan ön karisimda sicaklik, su ve etanolün bir fonksiyonu olarak Ritanovir Form I ve Il'nin çözünürlügüne yönelik 3D taslaklari gösterir.

Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus, bir solüsyonu içeren bir farmasötik bilesimin hazirlanmasina yönelik bir prosesi saglar, söz konusu proses, söz konusu solüsyonun bir yumusak elastik jelatin kapsüle veya bir sert jelatin kapsüle dolumu içerir, burada söz konusu solüsyon asagidaki unsurlari içerir: çözünmüs bir (28,38,58)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4- tiyazolil)metil)amino)karboniI)-L-valiniI)-amin0)-2-(N-((5- tiyazolil)metoksikarbonil)amino)-1,6-difeniI-3-hidroksiheksan (ritonavir) veya söz konusu solüsyonun agirliginca %10 ila %40 miktarinda çözünmüs ritonavir ve tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbütanoil)amin kombinasyonu veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari; bir orta ve/veya uzun zincir yag asidi veya bunun söz konusu solüsyonun agirliginca %30 ila %75 miktarinda bir karisimi; farmasötik olarak kabul edilebilir bir alkol; söz konusu solüsyonun agirliginca %0.4 ila %35 miktarinda su; ve istege bagli olarak söz konusu solüsyonun agirliginca %0 ila %40 miktarinda farmasötik olarak kabul edilebilir bir sürfaktan; burada söz konusu yag asidi, bir uzun zincir yag asidi veya uzun zincir yag asitlerinin bir karisimi olurken, söz konusu farmasötik olarak kabul edilebilir alkol, söz konusu solüsyonun agirliginca %1 ila %15 miktarinda etanol degildir.

Bulusun Detayli Açiklamasi Çözünmüs bir HIV proteaz engelleyici bilesik veya çözünmüs HlV proteaz engelleyici bilesiklerin bir kombinasyonunu veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir orta ve/veya uzun zincir yag asidi, bir farmasötik olarak kabul edilebilir alkol ve suyun bir karisimini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir organik solvent içindeki bir farmasötik bilesim burada açiklanir.

Mevcut tarifnamenin bilesimleri, su ilavesi olmaksizin benzer bilesimler ile kiyaslanmasi durumunda burada içerilen söz konusu çözünmüs HIV proteaz engelleyici bilesiklere yönelik büyük ölçüde gelismis çözünürlük saglar.

BuIUSUn prosesi ile hazirlanan yukaridaki bilesim, asagidaki unsurlari içeren bir solüsyon M: (a) ritonavir, ritonavir ile ABT-378'in. toplam solüsyonun agirliginca %10 ila %40 miktarinda bir kombinasyonu, (b) (i) farmasötik olarak kabul edilebilir bir orta ve/veya uzun zincir yag asidi veya bunlarin toplam solüsyonun agirliginca %30 ila %75 miktarinda karisimlari veya (ii) (1) farmasötik olarak kabul edilebilir bir orta ve/veya uzun zincir yag asidi veya bunun toplam solüsyonun agirliginca %30 ila %75 miktarinda karisimlari; (2) toplam solüsyonun agirliginca %1 ila %15 (tercihen yaklasik %3 ila yaklasik %12) miktarinda etanol (yag asidinin bir uzun zincir yag asidi veya uzun zincir yag asitlerinin bir karisimi olmasi durumu hariç) veya alternatif olarak %1 ila %15 (tercihen yaklasik %5 ila yaklasik %10) miktarinda propilen glikolün bir karisimini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir organik solvent; (C) %0.4 ile %35 miktarinda su; ve istege bagli olarak (d) toplam solüsyonun agirliginca %0 ila %40 (tercihen yaklasik %2 ila yaklasik %20 ve en çok tercih edildigi üzere yaklasik %25 ila yaklasik %15) miktarinda farmasötik olarak kabul edilebilir bir sürfaktan.

Solüsyon, bir yumusak jelatin kapsül (SEC) veya bir sert jelatin kapsülde kapsüllenebilir.

Spesifik olarak ritonavirin ABT-378'e olan tercih edilen oranlari (w/w), yaklasik 1:16 ila yaklasik 5:1,dir. Daha fazla tercih edildigi üzere ritonavirin ABT-378ie olan bir orani, yaklasik 128 ila yaklasik 3:1'dir. Ritonavirin ABT-378,e olan daha fazla tercih edilen bir orani, 1:4'tür.

Burada açiklandigi üzere solüsyonlar, kritik bir sicaklik ve yogunlugun üzerinde su içinde es zamanli olarak olusturulan termodinamik olarak stabil sistemler olan misel solüsyonlari içerebilir. Söz konusu misel solüsyonlar, molekülleri monomerlerin ölçülebilen bir yogunluguna sahip hizli termodinamik dengede olan küçük koloidal kümeleri (miselleri) içerir. Misel solüsyonlar, çözünürlestirme olayi ve termodinamik stabilite gösterir.

Tercihen farmasötik olarak kabul edilebilir organik solvent veya farmasötik olarak kabul edilebilir organik solventlerin karisimi, toplam solüsyonun agirliginca %50 ila %75 Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir orta velveya uzun zincir yag asidi” terimi, doymus veya doymamis C8 ila 024 yag asitlerine refere eder. Tercih edilen yag asitleri, oda sicakliginda sivi olan tekli doymamis C15-C20 yag asitleridir. En çok tercih edilen yap asidi, karisimdaki ilave orta velveya uzun zincir yag asitlerini içeren veya içermeyen oleik asittir. Söz konusu oleik asidin uygun bir kaynagi Henkel Corporation'd ir.

Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir alkol” terimi, oda sicakliginda sivi olan alkollere, örnegin etanol, propilen glikol, 2-2(etoksiet0ksi) etanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ), benzil alkol, gliserol, polietilen glikol 200, poletilen glikol 300, poletilen glikol 400 ve benzerleri veya bunlarin karisimlarina refere Tercih edilen farmasötik olarak kabul edilebilir solventler, (1) toplam solüsyonun agirliginca %40 ila %75 miktarinda farmasötik olarak kabul edilebilir orta velveya uzun zincir yag asidini; (2) toplam solüsyonun agirliginca %1 ila %15 miktarinda etanol veya propilen glikol (ancak yag asidinin bir uzun zincir yag asidi veya uzun zincir yag asitlerinin bir karisimi olmasi durumunda etanol degildir); ve (3) toplam solüsyonun agirliginca %04 ila %35 miktarinda su içerir. Daha fazla tercih edilen farmasötik olarak kabul edilebilir solventler, (1) toplam solüsyonun agirliginca %40 ila %75 miktarinda farmasötik olarak kabul edilebilir bir orta velveya uzun zincir yag asidi ve (2) toplam solüsyonun agirliginca %3 ila %12 miktarinda etanol veya propilen glikol (Lcak yag asidinin bir uzun zincir yag asidi veya uzun zincir yag asitlerinin bir karisimi olmasi durumunda` etanol degildir) içerir. Daha fazla tercih edilen farmasötik olarak kabul edilebilir solventler, (1) toplam solüsyonun agirliginca %40 ila %75 miktarinda oleik asit ve (2) toplam solüsyonun agirliginca yaklasik %3 ila yaklasik %12 miktarinda propilen glikol içerir.

Bulusun en çok tercih edilen bir düzenlemesinde solüsyon ayrica, toplam solüsyonun agirliginca yaklasik %0.025 miktarinda bir antioksidan (tercihen BHT (bütil hidroksitoluen) içerir.

En çok tercih edilen bir bilesim, (a) toplam solüsyonun agirliginca yaklasik %10 miktarinda ritonavir ve ABT-378 olan çözünmüs HIV proteaz engelleyici bilesiklerin bir kombinasyonu, (b) (1) toplam solüsyonun agirliginca %70 ila %75 miktarinda oleik asit ile (2) toplam solüsyonun agirliginca %1 ila %15, tercihen yaklasik %6 miktarinda propilen glikolün bir karisimini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir organik solvent, (c) %0.4 ile %15 miktarinda su ve (01) toplam solüsyonun agirliginca yaklasik Bulusun en çok tercih edilen bir düzenlemesinde solüsyon ayrica, toplam solüsyonun agirliginca yaklasik %0,025 miktarinda bir antioksidan (tercihen BHT (bütil hidroksitoluen) içerir.

Farmasötik bilesimde kullanilan suyun miktari, toplam solüsyonunun agirliginca yaklasik %0.4 ila yaklasik %35 su içerir. Tercihen suyun toplam solüsyonunun agirligi, yaklasik %0.4 ila yaklasik %2.0, daha fazla tercih edildigi üzere yaklasik %0.4 ila yaklasik %1.5; ve en çok tercih edildigi üzere yaklasik %1`dir.

Ek olarak bilesim, kimyasal stabiliteye yönelik olarak antioksidanlari (örnegin askorbik asit, BHA (bütil hidroksianisol), BHT (bütil hidroksitoluen), vitamin E ve benzerleri) içerebilir.

Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir” terimi, (i) hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiyodik asit ve benzerleri gibi bir inorganik asit, (ii) organik bir mon0-, di- veya tri-karboksilik asit (örnegin, formik asit, asetik asit, adipik asit, alginik asit, sitrik asit, askorbik asit, aspartik asit, benzoik asit, bütirik asit, kamforik asit, glukonik asit, glukuronik asit, galaktaronik asit, glutamik asit, heptanoik asit heksanoik asit, fumarik asit, laktik asit, laktobiyonik asit, malonik asit. maleik asit, nikotinik asit, oksalik asit, pamoik asit, pektinik asit, 3-fenilpropiyonik asit, pikrik asit, pivalik asit, propionik asit, süksinik asit, tartarik asit, undekanoik asit ve benzeri) veya (iii) bir sülfonik aside (örnegin, benzensülfonik asit, sodyum bisülfat, sülfürik asit, kamforsülfonik asit, dodesilsülfonik asit, etansülfonik asit, metansülfonik asit, izetiyonik asit, naftalinsülfonik asit, p-tolüensülfonik asit ve benzeri) refere eder.

Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan” terimi, farmasötik olarak kabul edilebilir bir non-iyonik sürfaktan, örnegin polioksietilen kastor yagi türevleri (örnegin polioksietilengliseroltririsinoleat veya polioksil etilen 35 kastor yagi (Cremophor® EL, BASF Corp.) veya polioksietilengliserol oksistearat (Cremophor® RH 40 (gliserol polietilenglikol oksistearat) veya Cremophor® RH 60 (polietilenglikol 60 hidrojenli kastor yagi), BASF Corp. ve benzeri) veya Poloxamer® 124, Poloxamer® polioksipropilen blok kopolimerler veya polioksietilenpolipropilen glikol olarak bilinen etilen oksit ve propilen oksidin blok kopolimerleri, (BASF Wyandotte Corp.) veya polioksietilen (20) sorbitanin bir tekli yag asidi esteri (örnegin, polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween® 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween® 60, polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat (Tween® 40), polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tweens® 20)) ve benzeri) veya bir sorbitan yag asidi esterine (sorbitan Iaurat, sorbitan oleat, sorbitan palmitat, sorbitan stearat ve benzeri) refere eder. Tercih edilen bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan, polioksil 35 kastor yagi (Cremophor® EL, BASF Corp.), polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween®) 20), polioksietilen (20), sorbitan monooleat (Tween® 80) veya bir sorbitan yag asidi esteri, örnegin sorbitan oleattir. En çok tercih edilen bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan, polioksil 35 kastor yagidir (Cremophor® EL, BASF Burada kullanildigi üzere “büyük ölçüde saf" ifadesi, ritonavirin bir polimorfuna referans ile kullanilmasi durumunda, yaklasik %90 safliktan büyük olan Form I veya Form II olan ritonavirin bir polimorfuna refere eder. Bu, ritonavirin polimorfunun, herhangi bir diger bilesigin yaklasik %10'undan fazlasini içermedigi ve özellikle ritonavirin herhangi bir diger formunun yaklasik %10lundan daha fazlasini içermedigi anlamina gelir. Daha fazla tercih edildigi üzere “büyük ölçüde saf", ritonavirin bir polimorfuna referans ile kullanilmasi durumunda, yaklasik %95 safliktan büyük olan Form I veya Form ll olan ritonavirin bir polimorfuna refere eder. Bu, ritonavirin polimorfunun, herhangi bir diger bilesigin yaklasik %5'inden fazlasini içermedigi ve özellikle ritonavirin herhangi bir diger formunun yaklasik %5'inden daha fazlasini içermedigi anlamina gelir. Daha fazla tercih edildigi üzere “büyük ölçüde saf” ifadesi, yaklasik %97 safliktan büyük olan Form I veya Form II olan ritonavirin bir polimoifuna refere eder. Bu, ritonavirin polimorfunun, herhangi bir diger bilesigin yaklasik %3'ünden daha fazlasini içermedigi ve özellikle ritonavirin herhangi bir diger formunun yaklasik %3'ünden daha fazlasini içermedigi anlamina gelir.

Burada kullanildigi üzere “büyük ölçüde saf” ifadesi, amorf ritonavire referans ile kullanilmasi durumunda, yaklasik %90 safliktan büyük olan amorf ritonavire refere eder. Bu, amorf ritonavirin, herhangi bir diger bilesigin yaklasik %10'undan daha fazlasini içermedigi ve özellikle ritonavirin herhangi bir diger formunun yaklasik yaklasik %95 safliktan büyük olan amorf ritonavire refere eder. Bu, amorf ritonavirin, herhangi bir diger bilesigin yaklasik %5'inden daha fazlasini içermedigi ve özellikle ritonavirin herhangi bir diger formunun yaklasik %5'inden daha fazlasini içermedigi anlamina gelir. Daha fazla tercih edildigi üzere “büyük ölçüde saf” ifadesi, amorf ritonavire referans ile kullanilmasi durumunda, yaklasik %97 safliktan büyük olan amorf ritonavire refere eder. Bu, amorf ritonavirin, herhangi bir diger bilesigin yaklasik yaklasik %3'ünden daha fazlasini içermedigi anlamina gelir.

Yumusak elastik jelatin kapsüllerin bilesimi ve hazirlanmasi, teknikte iyi bilinir. Bir yumusak elastik jelatinin bilesimi tipik olarak, agirlikça yaklasik %30 ila yaklasik %50 jelatin NF & EP, agirlikça yaklasik %20 ila yaklasik %30 plastiklestirici ve agirlikça yaklasik %25 ile yaklasik %40 su içerir. Yumusak elastik jelatin kapsüllerin hazirlanmasinda faydali olan plastiklestiriciler, gliserin, sorbitol veya propilen glikol ve benzeri veya bunlarin kombinasyonlaridir. Tercih edilen bir yumusak elastik jelatin kapsül, jelatin NF & EP (Tip (yaklasik special (agirlikça yaklasik %16) ve titanyum dioksit (USP) (agirlikça yaklasik %04) içeren bir bilesimdir.

Yumusak elastik jelatin kapsül materyal ayrica, koruyucular, opaklastiricilar, boyalar veya tatlandiricilar ve benzerleri gibi katkilari içerebilir. Örnegin ek yeri olmayan bir kapsül yöntemi, bir rotatif yöntem (Scherer tarafindan gelistirilen) veya bir Liner® makinesi veya bir Accogel® makinesi kullanan bir yöntem ve benzeri gibi çesitli yöntemler, yumusak elastik jelatin kapsüllerin üretilmesi ve doldurulmasina yönelik olarak kullanilabilir. Ayrica çesitli üretim makineleri, kapsüllerin üretilmesine yönelik olarak kullanilabilir.

Sertjelatin kapsüller, Capsugel, Greenwood, s.c.'den satin alinabilir. Kapsüller, manüel olarak veya kapsül doldurma makinesi yoluyla doldurulur. Hedeflenen doldurma hacmi/agirligi, istenen dozaj dayanikliligi ile kombinasyon halinde solüsyon doldurma potansiyeline baglidir.

Genel olarak bulusun bilesimleri, asagidaki biçimde hazirlanabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir orta ve/veya uzun zincir yag asidi ve etanol veya propilen glikol ve su, antioksidan ile birlikte 15-30 °C”den baslayan sicaklikta karistirilir. HIV proteaz engelleyici veya HlV proteaz engelleyicilerin karisimi eklenir ve çözünene kadar karistirilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan, karistirilarak eklenir. HIV proteaz engelleyici bilesigin istenen dozunu saglamak için gereken sonuç karisiminin uygun hacmi, sertjelatin kapsüllere veya yumusakjelatin kapsüllere doldurulur.

Oral solüsyon formülasyonlarindaki HIV proteaz engelleyicilerin çözünürlügündeki benzer artislar, burada açiklanan araliklardaki suyun ilavesi ile elde edilebilir. Oral içinde açiklanir. ÖRNEKLER Asagidaki Örnekler, mevcut bulusu daha fazla açiklamak üzere saglanir.

Numunelerin Toz X-isini difraksiyon analizi, asagidaki biçimde yürütülmüstür. X-isini difraksiyon analizine yönelik numuneler, numune tutucu üzerindeki bir ince tabakada numune tozunun (ön ögütme gerekli olmaksizin) yayilmasi ve bir mikroskop Iami ile numunenin hafifçe düzlestirilmesi yoluyla hazirlanmistir.

Bir Nicolet 12/V X-isini Difraksiyon Sistemi, asagidaki parametreler ile kullanilmistir: X- Karakteristik toz X-isini difraksiyon örüntüsü zirve pozisyonlari, ± 0.1° izin verilebilir degiskenlige sahip açisal pozisyonlar (iki teta) açisindan polimorflara yönelik olarak tarafindan belirtilir. Iki toz X-isini difraksiyon örüntüsü kiyaslanirken, ± 0.1° degiskenligin kullanilmasi amaçlanmistir. Pratikte bir örüntüden bir difraksiyon örüntü zirvesinin ± 0.1° ölçülen zirve pozisyonu olan açisal pozisyonlar (iki teta) araliginda atanmasi ve diger örüntüden bir difraksiyon örüntü zirvesinin ± 0.1° ölçülen zirve pozisyonu olan açisal pozisyonlarin (iki teta) bir araliginda atanmasi durumunda ve bu zirve pozisyonlari araliklarinin asilmasi durumunda, iki zirvenin ayni açisal pozisyona (iki teta) sahip oldugu kabul edilir. Örnegin bir örüntüden bir difraksiyon örüntü zirvesinin, 5.20° bir zirve pozisyonuna sahip oldugunun belirlenmesi durumunda, karsilastirma amaciyla, izin verilen çesitlilik, zirvenin 5.10° - 5.30° araligindaki bir pozisyona atanmasina olanak saglar. Diger difraksiyon örüntüsünden bir karsilastirma zirvesinin, 5.35“ bir zirve pozisyonuna sahip oldugunun belirlenmesi durumunda, karsilastirma amaciyla, izin verilen çesitlilik, zirvenin 5.25° - 5.45° araligindaki bir pozisyona atanmasina olanak saglar. Zirve pozisyonlarinin iki araligi (örnegin 5.10° - .30° ve 5.25°-5.45°) arasinda kesisim olmasi nedeniyle, karsilastirilan iki zirvenin, ayni açisal pozisyona (iki teta) sahip oldugu kabul edilir.

Numunelerin sert durum nükleer manyetik rezonans analizi, asagidaki biçimde yürütülmüstür. Bir Bruker AMX-400 MHz gereç, asagidaki parametreler ile kullanilmistir: CP- MAS (çapraz polarizasyon sihirli açi döndürme); 13 Oya yönelik temas süresi 2.5 milisaniye olmustur; sicaklik 27.0 °C olmustur; dönme hizi 7000 Hz olmustur; gevseme gecikmesi 6.000 saniye olmustur; 1. atim genisligi 3.8 mikrosaniye olmustur; 2. Atim genisligi 8.6 mikrosaniye olmustur; elde etme süresi 0.034 saniye Numunelerin FT yakin kizilötesi analizi, asagidaki biçimde yürütülmüstür. Numuneler, seffaf bir cam 1 dram viyal içinde bulunan düzenli, seyreltilmemis tozlar olarak analiz edilmistir. Bir Nicolet SabIR yakin kizilötesi fiber optik prob aksesuarina sahip olan bir Nicolet Magna System 750 FT-IR spektometresi, asagidaki parametreler ile kullanilmistir: kaynak beyaz isik olmustur; detektör PbS olmustur; isin demeti bölücü CaF2 olmustur; numune araligi 1.0000 olmustur; dijitallestirici bitler 20 olmustur; ayna taramalarinin sayisi 64 olmustur; toplama uzunlugu 75.9 saniye olmustur; çözünme olmustur; apodizasyon Happ-Genzer olmustur; arka plan taramalarinin sayisi 64 olmustur ve arka plan kazanci 1.0 olmustur.

Numunelerin FT orta kizilötesi analizi, asagidaki biçimde yürütülmüstür. Numuneler düzenli, seyreltilmemis tozlar olarak analiz edilmistir. Bir Spectra-Tech InspectIR video mikroanaliz aksesuarina sahip olan bir Nicolet Magna System 750 FT-IR spektometresi ve bir Germanium azaltilmis toplam yansima (Ge ATR) kristali, asagidaki parametreler ile kullanilmistir: kaynak kizilötesi olmustur; detektör MCT/A olmustur; isin demeti bölücü KBr olmustur; numune araligi 2.0000 olmustur; dijitallestirici bitler 20 olmustur; numune taramalarinin sayisi 128 olmustur; toplama uzunlugu 79.9 saniye olmustur; çözünme 4.000 olmustur; tarama noktalarinin sayisi 8480 olmustur; FFT noktalarinin pozisyonu 4096 olmustur; apodizasyon üçgen olmustur; arka plan taramalarinin sayisi 128 olmustur ve arka plan kazanci 1.0 olmustur.

Numunelerin diferansiyel tarama kalorimetrik analizi, asagidaki biçimde yürütülmüstür.

Modülasyonlu DSC yazilim versiyonu 1.1A ile birlikte, Diferansiyel Tarama Kalorimetresi modülü 2910,a sahip olan bir T.A. Instruments termal çözümleyici 3100 kullanilmistir. Analiz parametreleri asagidaki gibi olmustur: Numune agirligi: 2.28 mg, kapali, sikistirilmamis bir alüminyum tavaya yerlestirilmistir; Isitma orani: bir nitrojen pürjü altinda 5°Cldakikada oda sicakligi ila 150°C.

Amorf Ritonavirin Hazirlanmasi Ritonavirin (100 g) Form I kristalin polimorfu, Form I isitilarak 125°C'de eritilmistir.

Eriyik, 3 saat boyunca 125°C sicaklikta korunmustur. Eriyik, sivi nitrojen içeren bir Dewar sise içine eriyigin tutuldugu kap yerlestirilerek hizli bir biçimde sogutulmustur.

Son cam, bir havan ve tokmak ile, amorf ritonaviri (100 g) saglamak üzere ögütülmüstür. Toz X-isini difraksiyon analizi, ürünün amorf oldugunu dogrulamistir.

Diferansiyel tarama kalorimetrik analizi, cam geçis noktasinin yaklasik 45°C ila yaklasik baslangiçta ölçülmüstür.) Kristalin Ritonavir (Form ll) Hazirlanmasi Amorf ritonavir (40.0 9), kaynayan susuz etanol ( içinde çözünmüstür. Bu solüsyonun oda sicakligina sogumasina olanak saglanmasinin ardindan doymus bir solüsyon elde edilmistir. Oda sicakliginda gece boyu kalmasinin ardindan ortaya çikan kati, filtreleme yoluyla karisimdan izole edilmistir ve Form II (yaklasik 24.0 9) elde etmek üzere hava ile kurutulmustur. izopropiI-1,3-tiyazol-4-il)metil)amino)karbonil)amino)-3-methilbütanamid hazirlanmasi Örnek 3a 2-on hazirlanmasi dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Ardindan organik tabaka ayrilmistir ve 12 saat boyunca yaklasik 60°C'de isitilmistir ve ardindan 6 saat boyunca 20-25°C`de karistirilmistir. 3 mL amonyum hidroksit (su içinde %29 amonyak) eklenmistir ve karisim 1.5 saat boyunca karistirilmistir. Ortaya çikan karisim, 4 x 200 mL %10 aköz potasyum karbonat ile yikanmistir ve organik tabaka ayrilmistir ve bir yagi saglamak üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Yag, yaklasik 250 mL heptan içinde süspasiyon haline getirilmistir. Heptan, bir sari kati saglamak üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Sari kati, 300 mL THF içinde çözünmüstür ve 25 mL %10'Iuk aköz sodyum hidroksit eklenmistir. Yaklasik 3 saat karistirmanin ardindan karisim, 4N HCI (yaklasik 16 mL) ilavesi ile pH 7'ye ayarlanmistir. THF, 300 mL saf su eklenmis olan bir aköz kalinti birakmak üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Bu karisimin karistirilmasinin ardindan, saf bir kati süspansiyonu elde edilmistir. Kati, filtreleme yoluyla toplanmistir ve filtrelenen kati, istenen ürünü vererek, çesitli kisimlarda su ( ile yikanmistir. Örnek 3a'nin ham, islak ürünü 1N HCI ( içinde bulamaç haline getirilmistir ve bulamaç, karistirilarak 70°C'ye isitilmistir. 1 saat sonra THF ( eklenmistir ve 65°C'de karistirma islemi, 4 saat boyunca sürdürülmüstür. Ardindan karisimin 20- °C`ye kadar sogumasina olanak saglanmistir ve gece boyu 20-25°C'de karistirilmistir. THF, vakum ortaminda buharlastirma yoluyla ortadan kaldirilmistir ve ortaya çikan aköz solüsyon, bir miktar çökmenin olusmasi saglanarak yaklasik 5°C'ye sogutulmustur. Aköz karisim, %50 aköz sodyum hidroksidin (yaklasik 18.3 9) eklenmesi ile pH 7'ye ayarlanmistir. Ortaya çikan karisim, yaklasik 15°C'de etil asetat (2 x ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstratlar, 100 mL tuzlu su ile yikanmistir ve organik tabaka ayrilmistir ve sodyum sülfat (5 g) ve Darco G-60 (3 9) ile karistirilmistir. Bu karisim, 45°Ctde 1 saat boyunca sicak bir levha üzerinde isitilmistir.

Sicak karisim ardindan, iki atomlu topragin bir yatagi yoluyla filtrelenmistir ve filtre süzgeci, etil asetat ( ile yikanmistir. Filtrat, bir yag saglamak üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Yag, metilen klorid ( içinde yeniden çözdürülmüstür ve solvent, vakum ortaminda buharlastirilmistir. Ortaya çikan yag, bir camsi surup olarak istenen ürünü (18.4 9) saglamak üzere vakum ortaminda oda sicakliginda kurutulmustur. izopropiI-1,3-tiyazoI-4-il)metil)amino)karbonil)amino)-3-metilbütanamid hazirlanmasi N-((N-MetiI-N((2-izopropiI-4-tiyazolil)metil)amino)karbonil)-L-valin (10.6 9, 33.9 THF ( içinde çözdürülmüstür. Ardindan 1,3-disikloheksilkarbodiimid (DCC, 7.0 9, 34 mmol), THF karisimina eklenmistir ve karisim 4 saat boyunca 22°C 'de karistirilmistir. Sitrik asit (25 mL %10'Iuk aköz solüsyon), eklenmistir ve 30 dakika boyunca karistirilmistir. Ardindan THF vakum ortaminda buharlastirilmistir. Kalinti, etil asetat ( ile yikanmistir. NaCI (5g), tabakalarin ayrilmasini hizlandirmak amaciyla eklenmistir.

Organik tabaka, %10'Iuk aköz sodyum karbonat (2 x ile yikanmistir. Organik tabaka, sodyum sülfat (20 g) üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basinç altinda buharlastirilmistir. Ortaya çikan ürün (20.7 9 köpük), sicak etil asetat ( eklenmistir. Sogutmanin ardindan diger bir 75 mL'Iik heptan eklenmistir ve karisim geri akima isitilmistir. Oda sicakligina sogutmanin ardindan, çökelti olusmamistir. Solventler vakum ortaminda buharlastirilmistir ve kalinti bir 200 mL etil asetat/100 mL heptan karisiminda yeniden çözdürülmüstür. Az miktarda çözünmemis kati, filtreleme yoluyla ortadan kaldirilmistir.

Filtrat, vakum ortaminda buharlastirilmistir ve kalinti bir 100 mL etil asetat/50 mL heptan karisiminda, berrak bir solüsyon saglayarak, yeniden çözdürülmüstür. Solüsyon -10°C'ye sogutulmustur ve beyaz bir çökelti olusmustur. Karisimin oda sicakliginda 24 saat boyunca -15°C'de kalmasina olanak saglanmistir. Ortaya çikan kati, filtreleme yoluyla toplanmistir, 1:1 etil asetat/heptan (2 x 24 mL) ile yikanmistir ve bej bir kati (16.4 9) olarak istenen ürünü saglamak üzere 55°Cide bir vakum ortaminda kurutulmustur.

Kristalin Ritonavir (Form ll) Hazirlanmasi 3c*nin yaklasik 50 mikrogram ürünü eklenmistir. Bu karisimin 24 saat boyunca yaklasik °C'de kalmasina olanak saglanmistir. Ortaya çikan kristaller, 0.45 mikron naylon filtre ile filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve ritonavir Form II saglamak üzere hava ile kurutulmustur.

Kristalin Ritonavirin (Form ll) Alternatif Hazirlanmasi Etil asetat (6.0 L/kg ritonavir), bir reaksiyon kabi içinde ritonavire (Form I veya Form I ile Form II`nin bir karisimi) eklenmistir. Karisim karistirilmistir ve bütün katilar çözdürülene kadar 70°Clye kadar isitilmistir. Solüsyon filtrelenmistir (bir santrifüj pompasi ve 1.2 mikron poroziteye sahip 5X2O inç kartus filtreleri kullanilarak) ve filtratin 2-10°C/saat oraninda 52°C'ye sogutulmasina olanak saglanmistir. Bu solüsyona, ritonavir Form II asi kristallerine (yaklasik 1.25 9 Form II asi kristalleri/kg ritonavir) eklenmistir ve karisim 15 RPM karistirma oraninda 1 saatten az olmayan bir süre boyunca 52°Ctde karistirilmistir. Ardindan karisimin 10°C/saat oraninda 40°C'ye sogumasina olanak saglanmistir. Heptan (2.8 L/kg ritonavir) karistirma ile 7L/dakika oraninda eklenmistir. Karisimin 10°C/saat oraninda 25°C'ye sogumasina, karistirilarak olanak saglanmistir. Ardindan karisim, 12 saatten az olmayan süre boyunca 25°C'de karistirilmistir. Ürün, bir Heinkel tipi santrifüj (çalisma süresi yaklasik 16 saat) kullanilarak filtreleme yoluyla izole edilmistir. Ürün, ritonavir kristal Form Il saglamak üzere 16-25 saat boyunca vakum ortaminda (50 mm Hg) 55°C'de kurutulmustur.

Amorf Ritonavirin Hazirlanmasi Ritonavir Form I (40 g) metilen klorid (60 mL) içinde çözülmüstür. Bu solüsyon, bir asili karistirici ile donatilan ve heksanlari (3.5 L) içeren bir yuvarlak dipli balona 15 dakika boyunca yavasça eklenmistir. Ortaya çikan bulamacin 10 saat karistirilmasina olanak saglanmistir. Çökelti filtrelenmistir ve amorf ritonavir (40 g) saglamak üzere bir vakumlu etüv içinde oda sicakliginda kurutulmustur.

Amorf Ritonavirin Hazirlanmasi Ritonavir Form I (5 g) metanol (8 mL) içinde çözülmüstür. Bu solüsyon, iç sicaklik O°C civarinda korunurken, bir asili karistirici ile donatilan ve saf su (2 L) içeren bir yuvarlak dipli balona yavasça eklenmistir. Ortaya çikan kati, amorf ritonavir (2.5 9) saglamak üzere bir vakumlu etüv içinde kurutulan bir yapiskan kati saglamak amaciyla filtrelenmistir. Örnek 8 (karsilastirmali) Karsilastirmali Çözünürlükler Çözünürlük deneyleri, çesitli formülasyon ortamlarinda ritonavir Form I ve Form Il'ye yönelik olarak gerçeklestirilmistir. Veriler, Sekiller 3-7`de saglanir.

Asagida sunulan tablolar 1 ve 2, su içermeyen farmasötik bilesimi gösterir. Örnekler 9 ve 10, su içermeyen farmasötik bilesimi gösterir. Örnek 9, Bulusun yukaridaki Kisa Açiklamasi ve ekli istem ildeki maddede yer alir.

Tablo 1 Formülasyonlar T-1 ve T-2`nin bilesimi Bilesenler T-1 T-2 mg/g mg/kapsül mg/g mg/kapsül Bilesenler T-1 T-2 mg/g mg/kapsül mg/g mg/kapsül Tablo 2. Formülasyon T-1B'nin Bilesimi Bilesenler T-1 B mg/g mg/kapsül Ritonavir 200.0 200.0 Alkol, susuz, USP 120.0 120.0 Oleik asit, NF 619.5 619.5 Polioksil 35 Kastor Yagi (Cremophor EL®) 60.0 60.0 Norvir® (100 mg) Yumusak Jelatin Kapsüllerin Hazirlanmasi Asagidaki protokol, 1000 yumusakjelatin kapsülün hazirlanmasinda kullanilir: Ölçek (mg/kapsül) Isim Miktar (9) GS. Nitrojen, N.F. (1.8. 2.0 Etanol, susuz, USP, 200 derece 2.0 0.25 Bütil Hidroksitoluen, NF 0.25 100.0 Ritonavir 100.0 Ölçek (mg/kapsül) isim Miktar (9) 60.0 Polioksil 35 Kastor Yagi. NF 60.0 .000 Oleik Asit, NF 5.000 Bir karistirma tanki ve uygun kap, nitrojen ile temizlenir. 118.0 g etanol tartilir, nitrojen ile kaplanir ve sonraki kullanim için tutulur. Ardindan ikinci etanol alikuotu (2 g), tartilir ve berraklasana kadar 0.25 9 bütil hidroksitoluen ile karistirilir. Karisim nitrojen ile kaplanir ve tutulur. Ana karistirma tanki, 28 °C'ye (30°C'yi geçmemek üzere) isitilir. karistirilarak oleik aside eklenir. Etanol/bütil hidroksitoluen ardindan, daha önce ölçülen 118.0 g etanol ile izlenen, karistirma tankina eklenir ve en az 10 dakika boyunca karistirilir. 10 9 su ardindan, tanka bosaltilir ve solüsyon berraklasana kadar (30 dakikadan az olmayan süre boyunca) karistirilir. Kabin yanlari ritonavire yönelik olarak kazinir ve ilave 30 dakikadan az olmayan süre boyunca karistirilir. 60.0 9 Polioksil 35 kastor yagi tanka bosaltilir ve tekdüzelik saglanana kadar karistirilir. Solüsyon, kapsüllenene kadar 2-8 °C'de saklanir. 1.0 9 solüsyon, her bir yumusak jelatin kapsüle doldurulur (kalip: 18 oblong [18BE]; jel: .

Yumusakjelatin kapsüller ardindan kurutulur ve 2-8°C'de saklanir.

Asagidaki protokol, 1000 yumusakjelatin kapsülün hazirlanmasinda kullanilir: Ölçek (mg/kapsül) Isim Miktar (g) Q.S. Nitrojen, N.F. Q.S. 578.6 Oleik Asit, NF 578.6 33.3 Ritonavir 33.3 Ölçek (mg/kapsül) isim Miktar (9) .0 Oleik Asit, NF 10.0 21.4 Polioksil 35 Kastor Yagi, NF 21.4 .0 Oleik Asit, NF 10.0 Bir karistirma tanki ve uygun kap. nitrojen ile temizlenir. 578.6 g oleik asit adindan, karistirma tankina bosaltilir. Karistirma tanki, 28 °C'ye (31 °C'yi geçmemek üzere) isitiIir ve karistirma baslatilir. 33.3 9 ritonavir ardindan, karistirilarak oleik aside eklenir.

Propilen glikol ve su, karistirma tankina eklenir ve karistirma, solüsyon berraklasana kadar sürdürülür. 133.3 g ABT-378 ardindan karistirma tankina eklenir ve karistirma sürdürülür. 10 g oleik asit ardindani tanka bosaltilir ve solüsyon berraklasana kadar karistirilir. 21.4 9 polioksi 35 Kastor Yagi, NF, karistirma tankina eklenir ve karistirma g Oleik Asit ilavesi ile izlenerek sürdürülür. NF. Bir numune alinir ve solüsyon, kapsüllenene kadar g solüsyon, her bir yumusak jelatin kapsüle doldurulur (kalip: 12BF; jel: L1.25DDXHBHM-EP; jel boya: Turuncu 419T-EP). Yumusak jelatin kapsüller ardindan gözlemlenir ve temizlenir ve 2-8°C'de saklanir.

Oral Biyoyararlanima Yönelik Protokol Köpekler (av köpekleri, karisik cinsiyetler, agirlik 7-14 kg), dozajlama öncesinde gece boyu aç birakilmistir, ancak su istenildigi kadar verilmistir. Her bir köpek, dozajlamanin yaklasik 30 dakika öncesinde 100 ug/kg subkutan histamin dozu almistir. Her bir köpek, ilacin 5 mg/kg dozuna karsilik gelen tek bir dozaj biçimi almistir. Doz, yaklasik mililitre su ile izlenmistir. Kan örnekleri, dozajlama öncesinde ve ilacin hayvandan alinmistir. Plazma, santrifüjleme yoluyla kirmizi hücrelerden ayrismistir ve analize kadar dondurulmustur (-30 °C). Ana ilacin yogunluklari, plazma numunelerinin sivi-sivi özütlemesi ile izlenen düsük dalga boyu UV saptamasi ile ters faz HPLC yoluyla belirlenmistir. Egrinin altindaki ana ilaç bölgesi çalismanin sürecinde ikizkenar yamuk yöntemi ile hesaplanmistir. Her birtest bilesiminin kesin biyoyararlanimi, egrinin altindaki bölge tek bir intravenöz dozdan elde edilen ile oral dozajlamanin ardindan karsilastirilarak hesaplanmistir. Her bir kapsül veya kapsül bilesimi, en az alti köpegi içeren bir grupta degerlendirilmistir; belirtilen degerler, her bir köpek grubuna yönelik ortalamalardir.

BULUSUN DIGER DÜZENLEMELERI Diger bir düzenlemede bilesimdeki solvent tercihen, (1) toplam solüsyonun agirliginca toplam solüsyonun agirliginca yaklasik %3 ila yaklasik %12 miktarinda propilen glikol; ve (3) toplam bilesimin agirliginca %0.4 ila %15 miktarinda suyu içerir.

Diger bir düzenlemede solvent, (1) toplam solüsyonun agirliginca %40 ila %75 miktarinda oleik asit; (2) toplam solüsyonun agirliginca yaklasik %3 ila yaklasik %12 miktarinda propilen glikol; ve (3) toplam bilesimin agirliginca %0.4 ila %15 miktarinda suyu içerir.

Claims (6)

ISTEMLER

1. Bir solüsyonu içeren bir farmasötik bilesimin hazirlanmasina yönelik bir proses olup, özelligi söz konusu prosesin. söz konusu solüsyonun bir yumusak elastik jelatin kapsüle veya bir sert jelatin kapsüle dolumunu içermesidir, burada söz konusu solüsyon asagidaki unsurlari içerir: tiyazoIil)metil)amin0)karb0ni 1)-L-vaIiniI)-amin0)-2-(N-((5- tiyazolil)metoksikarboniI)amino)-1,6-difeniI-3-hidroksiheksan (ritonavir) veya söz konusu solüsyonun agirliginca %10 ila %40 miktarinda çözünmüs ritonavir ve (28,3S,58)-2-(2,6-dimetilfenoksiasetil)amino-3- hidroksi-5-(28-(1-tetrahidropirimid-2-0niI)-3-metilbütanoiI)amino-1,6- difenilheksan (ABT-378) kombinasyonu veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari; bir orta ve/veya uzun zincir yag asidi veya bunun söz konusu solüsyonun agirliginca %30 ila %75 miktarinda bir karisimi; farmasötik olarak kabul edilebilir bir alkol; söz konusu solüsyonun agirliginca %0.4 ila %35 miktarinda su; ve istege bagli olarak söz konusu solüsyonun agirliginca %0 ila %40 miktarinda farmasötik olarak kabul edilebilir bir sürfaktan; burada söz konusu yag asidi, bir uzun zincir yag asidi veya uzun zincir yag asitlerinin bir karisimi olurken, söz konusu farmasötik olarak kabul edilebilir alkol, söz konusu solüsyonun agirliginca %1 ila %15 miktarinda etanol degildir.

2. Istem 1'e göre proses olup, özelligi söz konusu orta ve/veya uzun zincir yag

3. Istem 1`e göre proses olup, özelligi söz konusu sürfaktanin Polioksil 35 kastor yagi olmasidir.

4. Istem 1'e göre proses olup, özelligi solüsyonun toplam solüsyonun agirliginca

5. Istem 1'e göre proses olup, özelligi solüsyonun toplam solüsyonun agirliginca

6. istem 1'e göre proses olup, özelligi solüsyonun toplam solüsyonun agirliginca yaklasik %1 su içermesidir.