CZ304118B6 - Farmaceutická kompozice - Google Patents
Farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304118B6 CZ304118B6 CZ20022663A CZ20022663A CZ304118B6 CZ 304118 B6 CZ304118 B6 CZ 304118B6 CZ 20022663 A CZ20022663 A CZ 20022663A CZ 20022663 A CZ20022663 A CZ 20022663A CZ 304118 B6 CZ304118 B6 CZ 304118B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- amount
- weight
- ritonavir
- total weight
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims abstract description 92
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- -1 N-methyl-N - ((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino Chemical group 0.000 claims description 30
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 25
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 25
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 21
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 14
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 11
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 1,6-diphenylhexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQOJWIZASVGLOS-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(=O)C(N)(CCCCCc1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound CC(C)CC(=O)C(N)(CCCCCc1ccccc1)c1ccccc1 PQOJWIZASVGLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 22
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 15
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 15
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 6
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 5
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 5
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- MWQKEJVVWBQIOO-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 1,3-thiazol-5-ylmethyl carbonate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCC1=CN=CS1 MWQKEJVVWBQIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OSQWRZICKAOBFA-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OSQWRZICKAOBFA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N (4R,5S,6S,7R)-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-bis[4-(hydroxymethyl)benzyl]-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C=CC(CO)=CC=2)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N 0.000 description 1
- KYRSNWPSSXSNEP-ZRTHHSRSSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 KYRSNWPSSXSNEP-ZRTHHSRSSA-N 0.000 description 1
- ALYWIDSIPANQCM-BZSNNMDCSA-N (4s,5s)-5-[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C([C@@H]1NC(=O)O[C@H]1C[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ALYWIDSIPANQCM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KYRSNWPSSXSNEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)C(CC=3C=CC=CC=3)C(O)C(O)C2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 KYRSNWPSSXSNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBVGFWOVGTVLB-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethyl n-(1-amino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(C(O)CCCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CN=CS1 AEBVGFWOVGTVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004261 CaF 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101710198130 NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OPYAEUAAJAXPNG-VVQWQMBKSA-N butanedioic acid tert-butyl N-[(2S,4S,5S)-5-amino-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate tert-butyl N-[(2S)-1-[(4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C[C@H]1[C@@H](NC(=O)O1)CC2=CC=CC=C2)CC3=CC=CC=C3.CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C[C@@H]([C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O.C(CC(=O)O)C(=O)O OPYAEUAAJAXPNG-VVQWQMBKSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[[(2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]butyl]amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H](CC=1C=CC(OCC(=O)N2CCOCC2)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Resení poskytuje zlepsené farmaceutické kompozice, obsahující roztok, který obsahuje: a) (2S,3S,5S)-5-(N(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)-methyl)amino)karbonyl-L-valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)-methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan, (ritonavir); b) farmaceuticky prijatelné organické rozpoustedlo, které obsahuje (i) farmaceuticky prijatelné médium nebo mastnou kyselinu s dlouhým retezcem nebo smes farmaceuticky prijatelného média a mastné kyseliny s dlouhým retezcem, v mnozství od 30 % do 75 % hmotnostních, kde kazdá mastná kyselina je nasycená nebo nenasycená C.sub.8.n. az C.sub.24.n. mastná kyselina a (ii) propylenglykol v mnozství od 1 % do 15 % hmotnostních vztazeno na hmotnost uvedeného roztoku; c) vodu v mnozství od 0,4 % do 3,5 % hmotnostních vztazeno na hmotnost uvedeného roztoku. Uvedený roztok s výhodou dále obsahuje látku ABT-378.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšených farmaceutických kompozic obsahujících nejméně jednu sloučeninu inhibující HIV proteázu, ve farmaceuticky přijatelném roztoku obsahujícím médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem, ethanol nebo propylenglykol, a vodu, kde uvedená sloučenina inhibující HIV proteázu obsažená v uvedených složkách má zlepšenou rozpustnost.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory proteázy viru lidské imunodefícience (HIV) jsou pro léčení infekcí vyvolaných HIV povolené již několik let. Zvláště účinný inhibitor HIV proteázy je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((Nmethyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl-L-valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxy-karbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir), známý pod chráněným názvem NORVIR®. O ritonaviru je známé, že je vhodný k inhibici HIV proteázy, k inhibici infekcí HIV, a k podpoře farmakokinetiky sloučenin, které jsou metabolizované cytochromP45omonoxygenasou. Ritonavir je zvláště účinný pro inhibici infekcí vyvolaných HIV jestliže se použije samotný nebo v kombinaci s jedním nebo s více inhibitory reverzní transkriptázy a/nebo s jedním nebo s více inhibitory HIV proteázy.
Sloučeniny inhibující HIV proteázu jsou charakterizované nízkou biologickou dostupností při orálním podání, a stále tedy přetrvává potřeba vyvinout lékové formy pro orální podání obsahující inhibitory HIV proteázy mající vhodnou biologickou dostupnost při orálním podání, stabilitu a vhodné vlastnosti z hlediska nežádoucích účinků.
Ritonavir a způsoby jeho přípravy jsou popsané v US patentu 5 541 206, vydaném 30. července 1996. Ve výše uvedeném patentu jsou popsané způsoby přípravy ritonaviru vedoucí k tvorbě krystalické polymorfní formy ritonaviru označované jako krystalická forma I.
Další způsoby přípravy ritonaviru je popsaný v US patentu 5 567 823, vydaném 22. října 1996, jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem. Způsobem popsaným ve výše uvedeném patentu se rovněž připraví ritonavir v krystalické formě I.
Farmaceutické kompozice obsahující ritonavir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jsou popsané v US patentu 5 541 206, vydaném 30. července 1996; 5 484 801, vydaném 16. ledna 1996; US patentu 5 725 878 vydaném 10. března 1998; a US patentu 5 559 158 vydaném 24. září 1996, a v mezinárodní přihlášce WO 98/22106, publikované 28. května 1998 (odpovídající US patentové přihlášce 08/966,495 podané 7. listopadu 1997).
Použití ritonaviru k inhibici HIV infekce je popsané v US patentu 5 541 206 vydaném 30. července 1996. Použití ritonaviru ve spojení sjedním nebo svíce inhibitory reverzní transkriptázy k inhibici HIV infekce je popsané v US patentu 5 635 523, vydaném 3. června 1997. Použití ritonaviru ve spojení s jedním nebo s více inhibitory HIV proteázy k inhibici HIV infekce je popsané v US patentu 5 674 882, vydaném 7. října 1997. Použití ritonaviru ke zvýšení farmakokinetiky sloučenin metabolizovaných cytochrom-P-450-monooxygenasou je popsané ve WO 97/01349 publikované 16. ledna 1997 (odpovídající US patentové přihlášce 08/587,774 podané 26. června 1996).
Příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu zahrnují:
N-(2(R)-Hydroxy-l(S)-indanyl-(2R)-fenylmethyM(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)2(S)-N'-(terc-butyl-karboxamido)piperazinyl)-pentanamid (např. indinavir) a příbuzné slouče- 1 CZ 304118 B6 niny uvedené v evropské patentové přihlášce EP 541 168, publikované 12. května 1993 a v US patentu 5 413 999 vydaném 9. května 1995;
N-Terc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-aspara5 ginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid (např. saquinavir) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v US patentu 5 196 438, vydaném 23. května 1993;
5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethyl-hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin^lylamid a příbuzné sloučeniny jsou popsané v evropské patentové přihlášce EP 532466 io publikované 17. března 1993;
l-Naftoxyacetyl-beta-methylthio--Ala-(2S.3S)-3-amino--2-hydroxy-4-butanoyT-l ,3-thiazolidin-4-tcrc-butylamid (např. l-naftoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isochinolin-oxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-aminO“2-hydroxy-A-butanoyl-l ,3-thia15 zolidin-4-terc-butylamid a příbuzné sloučeniny jsou popsané v evropské patentové přihlášce č. EP 490667 publikované 17. června 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40(8), 2251 (1992);
[lS-[lR-(R-),2S*])-Nl[3-[[[(l,l-Dimethylethyl)amino]-karbonyl](2-methylpropyl)amino]-2hydroxy-l-(fenylmethyl)-propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]butandiamid (např. SC20 52151) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce č. W092/08701, publikované 29. května 1992 a v PCT patentové přihlášce č. WO93/23368 publikované 25. listopadu 1993;
(např. VX-478, tj. (S)-tetrahydrofuran-3-yl-(2S,3R)-4-(4-amino-N-izobutylfenylsulfonamido)-3-hydroxy-l-fenylbutan-2-ylkarbamát) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO 94/05639 publikované 17. března 1994;
(např. DMP-323, tj. 4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-l,3-bis(hydroxymethyl)benzyl-4,3-diazepan2-on)nebo
(např. DMP-450, tj. l,3-bis(3-aminobenzyl)-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-l,3-diazepan-2-on) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO93/07128 publikované 15.
dubna 1993;
(např. AG1343, tj. (3S,4aS,8aS)-N-/erc-butyl-2-((2R,3R)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-210 methylbenzamido)-4-fenylthio)butyl)dekahydroizochinolin-3-karboxamid (nelfinavir)), a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO95/09843 publikované 13. dubna
1995, a v US patentu 5 484 926, vydaném 16. ledna 1996;
(např. BMS 186,318 tj. 2-(4-((2S,3S)-3-hydroxy-4-((2R,3S)-2-hydroxy-3-/erc-butoxykarbonylamino)—4-fenylbutylamino)-2-(řerc-butoxykarbonylamino)butyl)fenoxy)-l-morfolinoatanon) popsané v evropské patentové přihlášce EP 580402, publikované 26. ledna 1994, kteráje včleněná do tohoto popisu odkazem;
-3 CZ 304118 B6 (např. SC-555389a, tj. (S)-N-((2S,3R)-4-(3-/erc-butyl-l-izopentylureido)-3-hydroxy-lfenyIbutan-2-yl)-3,3-dimethyl-2-(2-(methylamino)acetamido)butanamid) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO 9506061 publikované 2. května 1995 a zveřejněné na „2nd National Conference on Human Retroviruses and Related infections, Washington,
D.C., 29. leden až 2. únor 1995, Session 88)“; a
(např. BILA 1096 BS, tj. N-(l-((2S,3R)^l-((2S,4R)-2-/erc-butylkarbamoyl)^l-(pyridin-3ylmethylthio)piperidin-l-yl)-3-hydroxy-l-fenyIbutan-2-yl-amino)-3-methyl-l-oxobutan-2yl)chinolin-2-karboxamid) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v evropské patentové přihlášce ío EP 560268, publikované 15. září 1993; a
(např. U-l40690, tj. N-(3-((R)-l-((R—4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro2H-pyran-3-yl)propyl)fenyl)-5-(trifluormethyl)pyridin-2-sulfonamid (tipranavir) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO 9530670 publikované 16. listopadu
1995, a v US patentu 5 852 195 vydaném 22. prosince 1998; nebo farmaceuticky přijatelná sůl každé z výše popsaných sloučenin.
Další příklad sloučeniny inhibující HIV proteázu zahrnuje sloučeninu vzorce (I):
HiW
H3C N
X
-4CZ 304118 B6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, je popsaná v PCT patentové přihlášce WO 94/14436 publikované 7. července 1994, a v US patentu 5 541 206 vydaném 30. července 1996.
Sloučeniny vzorce (I) jsou vhodné k inhibici infekcí HIV a proto jsou vhodné k léčbě AIDS.
Další příklad sloučeniny inhibující HIV proteázu je sloučenina vzorce (II):
II a příbuzné sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, popsané v US patentové přihlášce 08/572 226 podané 13. prosince 1996 a v US patentové přihlášce 08/753 201, podané 21. listopadu 1996 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/21 685, publikované 19. června 1997.
Výhodná sloučenina vzorce II je známá jako ABT-378, jejíž chemický název je (2S,3S,5S)—2— (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Příprava uvedené sloučeniny je popsaná v US patentu 5 914 332 vydaném 22. června 1999.
Farmaceutická kompozice inhibující HIV proteázu ve formě roztoku obsahujícího: (a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)amino-l,6difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl; (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem; (c) vodu; a (d) popřípadě farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku byla popsána ve WO 00/74677A1.
Při formulaci sloučenin inhibujících HIV proteázu do lékových forem je jejich důležitou vlastností rozpustnost. Sloučeniny vzorce (I) mají rozpustnost ve vodě obvykle asi 6 mikrogramů v mililitru při pH>2. Takovouto rozpustnost je možné pokládat za extrémně nízkou rozpustnost ve vodě a proto lze u sloučenin vzorce (I) ve formě volné baze očekávat velmi nízkou biologickou dostupnost při orálním podání. Bylo prokázáno, že orálním podáním volné baze sloučeniny vzorce (I) bez přísad, v její tuhé formě rozplněné do tobolek, psům v dávce 5 mg/kg, se dosahuje biologické dostupnosti menší než 2 %.
Adiční soli sloučeniny vzorce (I) s kyselinami (např. bishydrochlorid, bistosylát, bismethansulfonát a podobně) mají rozpustnost ve vodě <0,1 miligram/mililitr. To představuje vzhledem k rozpustnosti volné baze jen mírné zlepšení. Nízká rozpustnost ve vodě v praxi znemožňuje podávání terapeutických množství adiční soli sloučeniny vzorce s kyselinou ve vodném roztoku. Z hlediska uvedené nízké rozpustnosti není tedy dále překvapující, že sloučenina vzorce (I) ve formě bistosylátu podaná bez přísad v tuhé formě rozplněné do tobolek má po orálním podání psům v dávce 5 mg/kg biologickou dostupnost menší než 2 %.
-5CZ 304118 B6
Vhodná léková forma obsahující sloučeninu vzorce (I) pro orální podání by měla mít orální biologickou dostupnost sloučeniny vzorce (I) nejméně 20 %. Výhodně by měla být biologická dostupnost sloučeniny vzorce (I) po orálním podání lékové formy ji obsahující nejméně asi 40 %, a ještě výhodněji nejméně asi 50 %.
Jedním z měřítek potenciální vhodnosti léčivého prostředku v orální lékové formě je biologická dostupnost zjištěná po orálním podání uvedené lékové formy. Biologickou dostupnost mohou při orálním podání ovlivňovat různé faktory. Tyto faktory zahrnují rozpustnost ve vodě, absorpci léčiva, velikost dávky a efekt první pasáže. Nejdůležitější z těchto faktorů je rozpustnost ve vodě. Jestliže léčivo je ve vodě těžce rozpustné, často se provádějí pokusy nalézt soli nebo další deriváty léčiva, které mají zlepšenou rozpustnost ve vodě. Jestliže je nalezena sůl nebo jiný derivát léčiva který má vyhovující rozpustnost ve vodě, obecně se uznává, že vodný roztok této soli nebo derivátu poskytne optimální biologickou dostupnost po orálním podání. Uvedená biologická rozpustnost roztoku léčiva podaného orálně se pak obecně používá jako standardní biologická dostupnost pro srovnávací stanovení biologické dostupnosti dalších lékových forem určených k orálnímu podání.
Z různých důvodů, jako je kompliance pacienta a maskování chuti, tuhé lékové formy jako jsou tobolky jsou obvykle výhodnější než tekuté lékové formy. Nicméně při použití tuhých lékových forem pro orální podání jako jsou tablety nebo prášky a podobně, se dosahuje nižší biologické dostupnosti než u roztoků léčiva podaných orálně. Jeden cíl vývoje vhodného léčivého přípravku ve formě tobolek je docílit biologickou dostupnost léčiva pokud možno nejbližší biologické dostupnosti docílené s roztokem léčiva.
Přestože u některých léčiv lze očekávat dobrou rozpustnost v organických rozpouštědlech, nutně z toho nevyplývá, že při orálním podání uvedeného roztoku dochází k vyhovující biologické dostupnosti léčiva. U sloučeniny vzorce (I) bylo zjištěno, že má dobrou rozpustnost ve farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech a že rozpustnost v uvedených rozpouštědlech se zvyšuje v přítomnosti farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem. Podání tohoto roztoku v zapouzdřené lékové formě (měkké elastické tobolky nebo tvrdé želatinové tobolky) poskytuje biologickou dostupnost až tak vysokou jako je asi 60 % nebo více.
Poskytnutí zlepšeného léčivého přípravku obsahujícího nejméně jednu sloučeninu inhibující HIV proteázu v solubilizované formě se zvýšenou rozpustností by bylo významným příspěvkem dosavadnímu stavu v oboru.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 znázorňuje RTG—práškový difraktogram v podstatě čisté krystalické polymorfní formy 1 ritonaviru.
Obr. 2 znázorňuje RTG-práškový difraktogram v podstatě čisté krystalické polymorfní formy II ritonaviru.
Na obr. 3 jsou znázorněné rovnovážné rozpustnosti formy II ritonaviru v premixu podle příkladu 9.
Na obr. 4 jsou znázorněné rovnovážné rozpustnosti formy I ritonaviru v premixu podle příkladu 9.
Na obr. 5 je znázorněn vliv přidané vody na rozpustnost formy II ritonaviru v korozpouštědlovém systému kyselina olejová + ethanol.
Na obr. 6 je znázorněna disoluční křivka krystalické formy II ritonaviru v premixu podle příkladu 9.
Na obr. 7 je znázorněn trojrozměrný diagram rozpustnosti formy I a II ritonaviru jako funkce teploty, vody a ethanolu v premixu podle příkladu 9.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující nejméně jednu solubilizovanou sloučeninu inhibující HIV proteázu, ve farmaceuticky přijatelném roztoku média a/nebo mastné kyseliny s dlouhým řetězcem nebo směsí těchto prostředků, farmaceuticky přijatelného alkoholu, a vody, kde uvedená sloučenina inhibující HIV proteázu obsažená v uvedených složkách má zlepšenou rozpustnost. Podstatou vynálezu je tedy farmaceutická kompozice obsahující roztok, který obsahuje:
a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)-methyl)amino)karbonyl-Lvalinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)-methoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan, (ritonavir);
b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje (i) farmaceuticky přijatelné médium nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelného média a mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, v množství od 30 % do 75 % hmotnostních, kde každá mastná kyselina je nasycená nebo nenasycená Cs až C24 mastná kyselina a (ii) propylenglykol v množství od 1 % do 15 % hmotnostních vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku;
c) vodu v množství od 0,4 % do 3,5 % hmotn. vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku.
Podrobný popis vynálezu
Vynález zahrnuje solubilizovanou sloučeninu inhibující HIV proteázu, nebo kombinaci sloučenin inhibujících HIV proteázu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle obsahujícího směs nejméně jednoho farmaceuticky přijatelného média a/nebo mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, farmaceuticky přijatelného alkoholu a vody.
Kompozice podle vynálezu mají značně zlepšenou rozpustnost obsažených solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu ve srovnání s analogickými kompozicemi neobsahujícími přídavek vody.
Výhodná kompozice podle vynálezu je roztok obsahující
a) solubilizovanou sloučeninou inhibující HIV proteázu nebo kombinaci solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu (výhodně sloučeninu vzorce (I) nebo (II), nebo saquinavir nebo nelfinavir nebo indinavir, nebo výhodněji, ritonavir nebo ABT-378 nebo saquinavir nebo nelfinavir nebo indinavir, nebo nejvýhodněji, ritonavir nebo ABT-378); nebo kombinaci ritonaviru nebo nelfinaviru a dalšího inhibitoru HIV proteázy (výhodně ABT-378 nebo saquinaviru nebo indinaviru nebo nelfinaviru), nebo ještě výhodněji, kombinaci ritonaviru nebo nelfinaru a dalšího inhibitoru HIV proteázy (výhodně ABT-378 nebo saquinaviru nebo indinaviru nebo nelfinaviru), nebo nejvýhodněji, kombinaci ritonaviru a ABT-378), v množství od asi 1 % do asi 50 %; výhodněji, od asi 1 % do asi 40 %; ještě výhodněji od asi 10 % do asi 40 % hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku,
b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje i) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo jejich směsi v množství od asi 20 %
-7CZ 304118 B6 do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku), nebo ii) směs 1) farmaceuticky přijatelného média a/nebo mastné kyseliny s dlouhým řetězcem nebo jejich směsí v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku); 2) ethanolu v množství od asi 1 % do asi 15 % (výhodně od asi 3 % do asi 12 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo alternativně propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 15 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %);
c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 %; a případně
d) farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek v množství od asi 0 % do asi 4 % (výhodně od asi 2 % do asi 20 % a nejvýhodněji od asi 2,5 % do asi 15 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
Ve výhodném provedení vynálezu je roztok zapouzdřený do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky, nebo se podává orálně po dalším naředění ve vhodném ředidle nebo vehikulu.
Specificky výhodné poměry (hmotn./hmotn.) ritonaviru k ABT-378 jsou od asi 1:16 do asi 5:1. Výhodnější poměr ritonaviru k ABT-378 je rozmezí od asi 1:8 do asi 3:1. Ještě výhodnější poměr ritonaviru k ABT-378 je 1:4.
Roztoky popisované v této přihlášce mohou zahrnovat micelární roztoky, což jsou termodynamicky stabilní systémy spontánně vzniklé ve vodě nad rozsah kritických teplot a koncentrací. Uvedené micelární roztoky obsahují malé koloidní agregáty (micely), jejichž molekuly jsou v rychlé termodynamické rovnováze s měřitelnými koncentracemi monomerů. Micelární roztoky mají solubilizační vlastnosti a jsou termodynamicky stabilní.
Farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo výhodně tvoří od asi 50 % do asi 99 % hmotnostních celkové hmotnosti roztoku. Ještě výhodněji, farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo nebo směs farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědel tvoří od asi 50 % do asi 75 % hmotnostních celkové hmotnosti roztoku.
Výraz „farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastná kyselina s dlouhým řetězcem“ použitý v tomto textu znamená nasycené nebo nenasycené C§ až C24 mastné kyseliny. Výhodné mastné kyseliny zahrnují mono-nenasycené Cj6 až C20 mastné kyseliny, které jsou při teplotě místnosti v tekutém stavu. Nejvýhodnější mastnou kyselinou je kyselina olejová, která může nebo nemusí obsahovat další médium a/nebo mastné kyseliny s dlouhým řetězcem ve směsi. Vhodná kyselina olejová je dostupná u firmy Henkel Corporation.
Výraz „farmaceuticky přijatelný alkohol“ použitý v tomto popisu zahrnuje alkoholy, které jsou při teplotě místnosti v tekutém stavu, např. ethanol, propylenglykol, 2-(ethoxyethoxy)ethanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ), benzylalkohol, glycerol, polyethylenglykol 200, polyethylenglykol 300, polyethylenglykol 400 a podobně nebo jejich směsi.
Výhodná farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují 1) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; 2) ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 1 % do asi 15 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 3) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku. Výhodnější farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují 1) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 3 % do asi 12 % vztažených na celkovou hmotnost roztoku. Ještě výhodnější farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují 1) kyselinu olejovou v množství od asi 40 % do asi 75 % hmotnostních vztažených
-8CZ 304118 B6 na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 3 % do asi 12 % vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
Jedno provedení vynálezu tvoří výhodnější kompozice podle vynálezu, kterou je roztok obsahující a) solubilizovaný ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně v množství od asi 5 % do asi 25 %) hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo které obsahuje i) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo ii) směs 1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanolu v množství od asi 1 % do asi 15 % (výhodně od asi 3 % do asi 12 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 2,5% do asi 10 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
Ve výhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky.
Ještě výhodnější kompozice podle vynálezu je roztok obsahující a) solubilizovaný ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně v množství od asi 5 % do asi 25 %) hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo které obsahuje i) kyselinu olejovou v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo ii) směs 1) kyseliny olejové v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanolu v množství od asi 1 % do asi 15 % (výhodně od asi 3 % do asi 12 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 2,5% do asi 10 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
V tomto ještě výhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky.
Nejvýhodnější kompozice podle vynálezu je roztok obsahující a) solubilizovaný ritonavir v množství asi 10 % hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo které obsahuje směs 1) kysely olejové v množství od asi 70 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanolu v množství od asi 3 % do asi 12 % výhodně asi 12 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 1,5 % a d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 6 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
V nej výhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky a roztok rovněž obsahuje antioxidační prostředek (výhodně BHT (butylhydroxytoluen) v množství asi 0,025 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
Jedno provedení vynálezu zahrnuje výhodnější kompozici podle vynálezu, kterou je roztok obsahující a) kombinaci solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu, kterými jsou ritonavir a ABT-378 v množství od asi 1 % do asi 45 % (výhodně v množství od asi 5 % do asi 45 %) hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje i) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo ii) směs 1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykolu
-9CZ 304118 B6 v množství od asi 1 % do asi 15 %, hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 2,5% do asi 10 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
V ještě výhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky.
Ještě výhodnější kompozice podle vynálezu je roztok obsahující a) kombinaci solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu, kteiými jsou ritonavir a ABT-378 v množství od asi 1 % do asi 45 % (výhodně v množství od asi 5 % do asi 45 %) hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo které obsahuje i) kyselinu olejovou v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo ii) směs 1) kyseliny olejové v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 8 %, hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 2,5% do asi 10 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
V ještě výhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky.
Nejvýhodnější kompozice podle vynálezu je roztok obsahující a) kombinaci solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu, kterými jsou ritonavir a ABT-378 v množství asi 10 % hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku b), farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje směs 1) kyseliny olejové v množství od asi 70 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 15 % hmotnostních, výhodně asi 6 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 1,5 % a d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 6 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
V tomto nejvýhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky a roztok rovněž obsahuje antioxidační prostředek (výhodně BHT (butylhydroxytoluen) v množství asi 0,025 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
Množství vody použité ve farmaceutické kompozici podle vynálezu tvoří od asi 0,4 % do asi 3,5 % hmotnostních celkového množství roztoku. Výhodně je množství vody od asi 0,4 % do asi 2,0 % hmotnostních; ještě výhodněji je množství vody od asi 0,4 % do asi 1,5 %; a nejvýhodněji je asi 1 %.
Kromě toho kompozice podle vynálezu může obsahovat antioxidanty (například kyselinu askorbovou, BHA (butylhydroxyanísol), BHT (butylhydroxytoluen), vitamin E a podobně) z důvodů chemické stability.
Výraz „farmaceuticky přijatelná kyselina“ použitý v tomto textu zahrnuje i) anorganickou kyselinu jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková a podobně, ii) organická mono-, di- nebo trikarboxylová kyselina (např. kyselina mravenčí, octová, adipová, alginová, citrónová, askorbová, asparagová, benzoová, máselná, kafrová, glukonová, glukuronová, galakturonová, glutamová, heptanová, hexanová, fumarová, mléčná, laktobionová, malonová, maleinová, nikotinová, šťavelová, pamoová, pektinová, 3-fenylpropionová, pikrová, pivalová, propionová, jantarová, vinná, undekanová a podobně) nebo iii) sulfonová kyselina (například kyselina benzensulfonová, hydrogensíran sodný, kyselina sírová, kyselina kafrsulfonová, kyseli- 10CZ 304118 B6 na dodecylsulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina isethionová, kyselina naftalensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně).
Výraz „farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek“ použitý v tomto popisu znamená farmaceuticky přijatelný neionogenní povrchově aktivní prostředek jako jsou například polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje (např. polyoxyethylenglyceroltriricinooleát, polyoxyethylen-35-ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.) nebo polyoxyethylenglyceroloxystearát (Cremophor® RH 40), (glycerolpolyethylenglykoloxystearát) nebo Cremophor® RH 60 (polyethylenglykol 60-hydrogenovaný ricinový olej), BASF Corp., a podobně) nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, známé rovněž jako polyoxyethylenpolyoxypropylenové blokové kopolymery, nebo polyoxyethylenpolypropylenglykol jako je Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 338, Poloxamer® 407 a podobně (BASF Wyandotte Corp.) nebo monoester mastné kyselin s polyoxyethylen(20)sorbitanem (např. polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleát (Tween® 80), polyoxyethylen(20)sorbitan-monostearát (Tween® 60), polyoxyethylen(20)sorbitan-monopalmitát (Tween® 40), polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurát (Tween® 20), a podobně), nebo ester sorbitanu s mastnou kyselinou (zahrnující sorbitan-laurát, sorbitan-oleát, sorbitan-palmitát, sorbitan-stearát a podobně). Výhodný farmaceuticky přijatelný prostředek je polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.), polyoxyethylen(20)-sorbitan-monolaurát (Tween® 20), polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleát (Tween® 80), nebo ester sorbitolu s mastnou kyselinou například sorbitan-oleát. Nejvýhodnější farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek je polyoxylovaný (35) ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.).
Výraz „v podstatě čistý“ použitý v souvislosti s polymorfem ritonaviru, znamená polymorf ritonaviru, formu I nebo formu II, o větší než asi 90% čistotě. To znamená, že uvedený polymorf ritonaviru neobsahuje více než asi 10 % kterékoli další sloučeniny, zejména neobsahuje více než asi 10 % jakékoliv další formy ritonaviru. Výhodněji výraz „v podstatě čistý“ znamená polymorf ritonaviru, formu I nebo formu II, o čistotě větší než asi 95 %. To znamená že uvedený polymorf ritonaviru neobsahuje více než asi 5 % jakékoliv další sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 5 % každé další formy ritonaviru. Ještě výhodněji výraz „v podstatě čistý“ znamená polymorf ritonaviru, formu 1 nebo formu II, o čistotě větší než asi 97 %. To znamená, že uvedený polymorf ritonaviru neobsahuje více než asi 3 % jakékoliv další sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 3 % každé další formy ritonaviru.
Výraz „v podstatě čistý“ použitý v souvislosti s amorfním ritonavirem, znamená amorfní ritonavir o větší než asi 90% čistotě. To znamená, že uvedený amorfní ritonavir neobsahuje více než asi 10 % kterékoli další sloučeniny, zejména neobsahuje více než asi 10 % jakékoliv další formy ritonaviru. Výhodněji výraz „v podstatě čistý“ použitý v souvislosti s amorfním ritonavirem znamená amorfní ritonavir o čistotě větší než asi 95 %. To znamená, že uvedený amorfní ritonavir neobsahuje více než asi 5 % jakékoliv další sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 5 % každé další formy ritonaviru. Ještě výhodněji výraz „v podstatě čistý“ použitý v souvislosti s amorfním ritonavirem znamená amorfní ritonavir o čistotě větší než asi 97 %. To znamená že uvedený amorfní ritonavir neobsahuje více než asi 3 % jakékoliv další sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 3 % každé další formy ritonaviru.
Složení a příprava měkkých elastických želatinových tobolek je v oboru obecně známá. Kompozice pro měkké elastické želatinové tobolky obvykle obsahuje od asi 30 % do asi 50 % hmotnostních želatiny podle NF & EP, od asi 20 % do asi 30 % změkčovadla, a od asi 25 % do asi 40 % hmotnostních vody. Změkčovadla vhodná pro přípravu měkkých elastických želatinových tobolek zahrnují glycerin, sorbitol nebo propylenglykol a podobně, nebo jejich kombinace. Výhodný druh měkké elastické želatinové tobolky má složení zahrnující želatinu podle NF &EP (typ 195) (asi 42,6 % hmotnostních), glycerin (USP) (asi 96%; asi 13,2 % hmotnostních), přečištěnou vodu (USP) (asi 27,4 % hmotnostních), sorbitol „speciál“ (asi 16 % hmotnostních) a oxid titaničitý (USP) (asi 0,4 % hmotnostních).
- 11 CZ 304118 B6
Kompozice pro měkké elastické želatinové tobolky může rovněž obsahovat aditiva zahrnující konzervační prostředky, prostředky omezující přístup světla, barviva nebo aromatizující přísady a podobně.
Pro výrobu a plnění měkkých želatinových tobolek je možné použít více způsobů, například bezešvou přípravu tobolek, rotační způsob (podle Scherera) nebo způsob s použitím zařízení Lineí® nebo zařízení Accogel a podobně. Pro přípravu tobolek je možné rovněž použít různá zařízení.
Tvrdé želatinové tobolky lze získat u firmy Capsugel, Greenwood, S. C. Tobolky se plní ručně nebo na plničce tobolek. Dávkovaný objem/hmotnost závisí na účinnosti rozplňovaného roztoku ve spojení požadovanou dávkou.
Obecně je možné kompozice podle vynálezu připravit následujícím způsobem. Farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastná kyselina s dlouhým řetězcem se smísí při teplotě 15 až 30 °C s ethanolem nebo s propylenglykolem a vodou současně s antioxidantem. Pak se přidá inhibitor HIV proteázy nebo směs inhibitorů HIV proteázy a směs se míchá až do rozpuštění. Pak se za míchání přidá povrchově aktivní prostředek. Příslušný objem získané směsi umožňující dosažení požadované dávky sloučeniny (sloučenin) inhibující HIV proteázu se pak rozplňuje do tvrdých želatinových tobolek nebo do měkkých elastických želatinových tobolek.
Podobné zvýšení rozpustnosti inhibitorů HIV proteázy v přípravcích pro orální podání lze docílit přídavkem vody v rozsahu uvedeném v tomto popisu. Přípravky ve formě roztoků pro orální podání jsou uvedené v US patentu 5 484 801 vydaném 16. ledna 1996, jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem.
Příklady provedení vynálezu
K dalšímu znázornění vynálezu jsou níže uvedené následující příklady provedení vynálezu.
RTG-prášková difrakční analýza byla prováděná následujícím způsobem. Vzorky pro RTGdifrakční analýzu byly vnesené v tenké vrstvě (bez předchozího rozemletí) do kyvety pro vzorek a vrstva byla srovnaná pomocí mikroskopického sklíčka.
Byl přístroj Nicolet 12/V X-ray Diffraction System s následujícími parametry: zdroj rentgenového záření: Cu-Καί; rozsah 2,00 až 40,00° 2 theta; rychlost záznamu: 1,00 stupeň/minuta; velikost stupňovitého nárůstu: 0,02 stupně; vlnová délka: 1,540562 A, tedy 0,1540562 nm.
Charakteristické RTG—práškové difraktogramy jsou pro polymorfy uváděné pro angulámí polohy (2 theta) s přípustnou variabilitou ± 0,1°. Tato přípustná variabilita je specifikovaná lékopisem USP, str. 1843-1844 (1995). Uvedená variabilita ± 0,1° je určená k použití pro srovnání dvou charakteristických RTG-difraktogramů. V praxi to znamená, že jestliže je stanoven difrakční pík na jednom difraktogramu v rozmezí angulárních poloh (2 theta), kde pík je zjištěn s přesností ± 0,1°, a na druhém difraktogramu je zjištěn difrakční pík v rovněž rozmezí angulárních poloh (2 theta), kde pík je stanoven s přesností ± 0,1°, pak uvedené dva píky se považují z hlediska anglárních poloh jako shodné (2 theta). Například jestliže difrakční pík na jednom difraktogramu má polohu píku 5,20°, pak pro účely srovnání je možné tuto hodnotu s přípustnou odchylkou pokládat jako hodnotu ležící v rozmezí 5,10° až 5,30°. Jestliže u srovnávacího píku na druhém difraktogramu byla zjištěná poloha píku 5,35°, pak pro účely srovnání je možné tuto hodnotu s přípustnou odchylkou pokládat za hodnotu ležící v rozmezí 5,25° až 5,45°. Protože uvedená dvě rozmezí se překrývají (např. 5,10° až 5,30° a 5,25° až 5,45°), při srovnání z toho vyplývá závěr že oba píky mají shodnou angulární polohu (2 theta).
- 12CZ 304118 B6
Analýza nukleární magnetickou rezonancí v tuhém stavu byla provedena za následujících podmínek. Byl použit přístroj Bruker AMX-400 MHz s použitím následujících parametrů: CP-MAS („cross-polarized magie angle spinning“); frekvence spektrometru pro 13C - 100,627952576 MHz; sekvence pulzů - cp21 ev; doba kontaktu - 2,5 milisekund; teplota - 27,0 °C; spinová rychlost - 7000 Hz; doba relaxace - 6,000 s; šířka l.pulzu - 3,8 mikrosekund; šířka 2.pulzu 8,6 mikrosekund; akviziční čas 0,034 s; relaxační šířka - 30303,0 Hz; 2000 skanů.
FT spektrální infračervená analýza v blízké oblasti byla provedena následujícím způsobem. Vzorky byly analyzované v čistém stavu ve formě naředěných prášků v čiré lahvičce objemu 1 dram (3,55 ml). Byl použit spektrometr FT-IR Nicolet Magna System 750 se sondou s vláknovou optikou pro blízkou infračervenou oblast Nicolet SablR za následujících podmínek: zdroj - bílé světlo; detektor - PbS; dělič paprsků - CaF2; vzorkování 1,000; digitilizátor („digitizér bits“) - 20; rychlost zrcadla -0,3165; štěrbina - 50,00; zisk vzorku - 1,0; filtr s vysokou průchodností - 200,000; filtr s nízkou průchodností - 1100,0000; počet skanů vzorku - 64; délka sběru dat - 75,9 s; rozlišení - 8,000; počet skanovacích bodů - 8480; počet FFT bodů - 8192; laserová frekvence - 15798,0 cm : interferogramová poloha píku - 4096; apodizace - HappGenzel; počet skanů pozadí - 64 a zisk pozadí - 1,0.
FT spektrální infračervená analýza ve střední oblasti byla provedena následujícím způsobem. Vzorky byly analyzované v čistém stavu ve formě naředěných způsobem. Vzorky byly analyzované v čistém stavu ve formě naředěných prášků. Byl použit spektrometr FT-IR Nicolet Magna System 750 s video-příslušenstvím pro mikroanalýzu Spectra-Tech InspectIR a tlumičem reflektance s krystalem germania (Ge ATR) s použitím následujících parametrů: zdroj - infračervené světlo; detektor - MCT/A; dělič paprsků - KBr; vzorkování 2,000; digitilizátor (digitizér bits“) - 20; rychlost zrcadla - 1,8988; štěrbina - 100,00; zisk vzorku - 1,0; filtr s vysokou průchodností - 200,000; filtr s nízkou průchodností - 20000,0000; počet skanů vzorku - 128; délka sběru dat - 79,9 s; rozlišení - 4,000; počet skanovacích bodů - 8480; počet FFT bodů - 8192; laserová frekvence - 15798,0 cm ': interferogramová poloha píku - 4096; apodizace - triangulární; počet skanů pozadí - 128 a zisk pozadí - 1,0.
Analýza vzorků diferenční scanning kalorimetrií (DSC) byla provedena následujícím způsobem. Byl použit přístroj T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100 s modulem 2910 pro DSC současně s modulovaným programem pro DSC verzí 1.1 A. Analýza byla provedena za následujících podmínek: hmotnost vzorku: 2,28 mg v přikryté, ploché hladké vzorkovnici; rychlost ohřevu: od teploty místnosti do 150 °C rychlostí 5 °C/min za zavádění dusíku.
Příklad 1
Příprava amorfního ritonaviru
Krystalická polymorfní forma 1 ritonaviru (100 g) se zahříváním při 125 °C roztaví. Tavenina se udržuje 3 hodiny při 125 °C. Tavenina se pak rychle ochladí umístěním nádobky s taveninou do Dewarovy nádoby obsahující tekutý dusík. Získaný produkt sklovitého vzhledu se rozemele tloučkem v třecí misce a získá se tak amorfní ritonavir (100 g). Podle RTG-práškové difrakční analýzy je produkt amorfní. Podle výsledků DSC analýzy je bod skelného přechodu od asi 45 °C do asi 49 °C (nástup je při 45,4 °C, konec při 49,08 °C se středním bodem 48,99 °C).
Příklad 2
Příprava krystalického ritonaviru (forma II)
Amorfní ritonavir (40,0 g) se rozpustí ve vroucím bezvodém ethanolu (100 ml). Po vychladnutí na teplotu místnosti se získá nasycený roztok. Získaný nasycený roztok se ponechá přes noc při
- 13 CZ 304118 B6 teplotě místnosti a vzniklý tuhý produkt se ze směsi oddělí filtrací a vysušením vzduchem se získá forma II (asi 24,0 g).
Příklad 3
Příprava (2S)-N-((1 S)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl)ethyl)-2(((2-isopropyl-l,3-thiazolyM-yl)methyl)amino)karbonyl)amino)-3-methyIbutanamidu
Příklad 3a
Příprava (4S,5S)-5-((2S)-2-terc-butyloxykarbonylamino-3-fenylpropyl)—4-benzyl-l,3-oxazolidin-2-onu (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-terc-butyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexan-sukcinát (30 g, 63 mmol; US patent 5 654 466), ((5-thiazolyl)methyl)-(4-nitrofenyl)karbonát-hydrochlorid (22,2 g; US patent 5 597 926) a hydrogenuhličitan sodný (16,2 g) se smísí s 300 ml vody a s 300 ml ethyl-acetátu a směs se míchá při teplotě místnosti asi 30 minut. Organická vrstva se pak oddělí a zahřívá se asi 12 hodin při asi 60 °C, a pak se míchá 6 hodin při 20 až 25 °C. Pak se přidají 3 ml hydroxidu amonného (29% amoniak ve vodě) a směs se míchá 1,5 hodiny. Získaná směs se pak promyje 4 x 200 ml 10% vodného uhličitanu draselného a organická vrstva se oddělí a odpařením ve vakuu se získá olej. Získaný olej se suspenduje v asi 250 ml heptanu. Odpařením heptanu ve vakuu se získá žlutá tuhá hmota. Získaná žlutá hmota se rozpustí v 300 ml THF a přidá se 25 ml 10% vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá asi 3 hodiny a pak se pH směsi upraví na 7 přídavkem HC1 4 mol/l (asi 16 ml). THF se pak odpaří ve vakuu a získá se vodný zbytek ke kterému se přidá 300 ml destilované vody. Směs se promíchá a získá se suspenze obsahující drobné tuhé částice. Tuhý podíl se odfiltruje ajeho promytím vodou (1400 ml) v několika podílech se získá požadovaný produkt.
Příklad 3 b
Příprava (4S.5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-l,3-oxazolidin-2-onu
Surový vlhký produkt připravený způsobem podle příkladu 3a se uvede do kaše s HC1 1 mol/l (192 ml) a kaše se za míchání zahřívá při 70 °C. Za 1 hodinu se přidá THF (100 ml) a v míchání se pokračuje další 4 hodiny při 65 °C. Pak se směs nechá vychladnout na 20 až 25 °C a v míchání se při uvedené teplotě pokračuje přes noc. Potom se THF odstraní odpařením ve vakuu a získaný vodný roztok se ochladí na asi 5 °C což vyvolá určitou tvorbu sraženiny. Hodnota pH vodné směsi se pak upraví na 7 přídavkem 50% vodného hydroxidu sodného (asi 18,3 g). Získaná směs se pak při asi 15 °C extrahuje ethyl-acetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml solného roztoku, organická vrstva se oddělí a promíchá se síranem sodným (5 g) a Darco G-60 (3 g). Tato směs se pak zahřívá na vyhřívané desce 1 hodinu při 45 °C. Horká směs se pak zfiltruje přes vrstvu křemeliny, filtrační vrstva se promyje ethyl-acetátem (100 ml). Filtrát se odpaří ve vakuu na olej. Získaný olej se znovu rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý olej se vysuší ve vakuu při teplotě místnosti a získá se tak požadovaný produkt (18,4 g) ve formě sirupu sklovitého vzhledu.
Příklad 3c
Příprava (2S)-N-((lS)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)ethyl)-2(((2-isopropyl-l,3-thiazolyM-yl)methyl)amino)karbonyl)amino)-3-methylbutanamidu
- 14CZ 304118 B6
N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)-L-valin (10,6 g,
33,9 mmol; US patent č. 5 539 122 a mezinárodní patentová přihláška W098/00 410), produkt připravený podle příkladu 3b (10,0 g, 32,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) se rozpustí v THF (200 ml). Pak se k THF směsi přidá dicyklohexylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) a směs se míchá 4 hodiny při 22 °C. Potom se přidá kyselina citrónová (25 ml 10% vodného roztoku) a v míchání se pokračuje 30 minut. Pak se THF odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu (250 ml) a promyje se 10% roztokem kyseliny citrónové (175 ml). Aby se rozdělení vrstev urychlilo, přidá se NaCl (5 g). Organická vrstva se pak postupně promyje 10% vodným uhličitanem sodným (2 x 200 ml) a vodou (200 ml). Organická vrstva se pak vysuší síranem sodným (20 g), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Získaný produkt (20,7 g pěny) se rozpustí v horkém ethyl-acetátu (150 ml) a pak se přidá heptan (75 ml). Po ochlazení se přidá dalších 75 ml heptanu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku. Ochlazením na teplotu místnosti nevznikne žádná sraženina. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí ve směsi 200 ml ethyl-acetátu/100 ml heptanu. Malý podíl nerozpuštěných tuhých částic se oddělí filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml ethylacetátu/50 ml heptanu a získá se čirý roztok. Získaný roztok se pak ochladí na -10 °C přičemž vznikne bílá sraženina. Směs se nechá usazovat 24 hodin při -15 °C. Získaný tuhý produkt se odfiltruje, promyje se směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1 (2 x 24 ml) a vysušením ve vakuové sušárně při 55 °C se ve formě béžového tuhého produktu (16,4 g) získá požadovaný produkt.
Příklad 4
Příprava krystalického ritonaviru (forma II)
K roztoku 1,595 g formy I ritonaviru v 10 ml ethanolu (200 proof) se přidá asi 50 mikrogramů produktu podle příkladu 3c. Směs se ponechá 24 hodin při asi 5 °C. Vzniklé krystaly se odfiltrují přes nylonový filtr 0,45 pm a vysušením vzduchem se získá ritonavir formy II.
Příklad 5
Alternativní příprava krystalického ritonaviru (forma II)
K ritonaviru (forma I nebo směs formy I a formy II) se v reakční nádobě přidá ethyl-acetát (6,0 1/kg). Směs se zahřívá za míchání při 70 °C až do rozpuštění všech tuhých částic. Pak se roztok zfiltruje (s použitím odstředivky s výměnnými filtry 5 x 20 palce (1 palec = 2,54 cm) s porozitou 1,2 pm) a filtrát se nechá vychladnout na 52 °C rychlostí ochlazování 2 až 10 °C/hodina. Tento roztok se naočkuje přídavkem krystalů formy II (asi 1,25 g očkovacích krystalů formy ΙΙ/kg ritonaviru) a směs se míchá při 52 °C nejméně 1 hodinu za míchání rychlostí 15 ot/min. Pak se směs ochladí na 40 °C při rychlosti ochlazování 10 °C/hodina. Za míchání se pak rychlostí 7 1/min přidá heptan (2,8 1/kg ritonaviru). Pak se směs za míchání ochladí na 25 °C při rychlosti ochlazování 10 °C/hodina. Směs se pak míchá nejméně 12 hodin při 25 °C. Produkt se pak izoluje filtrací na odstředivce typu Hinkel (po zpracování po asi 15 hodin). Produkt se pak suší ve vakuu (50 mm Hg, tj. 6666 Pa) při 55 °C po 16 až 25 hodin a získá se tak krystalická forma II ritonaviru.
Příklad 6
Příprava amorfního ritonaviru
Forma I ritonaviru 40 g se rozpustí v dichlormethanu (60 ml). Získaný roztok se pak pomalu vnese během 15 minut do baňky s kulovým dnem opatřené shora zavedeným míchadlem a obsa- 15 CZ 304118 B6 hující hexany (3,5 1). Získaná kaše se míchá 10 minut. Sraženina se odfiltruje a vysušením při teplotě místnosti ve vakuové sušárně se získá amorfní ritonavir (40 g).
Příklad 7
Příprava amorfního ritonaviru
Forma 1 ritonaviru (5 g) se rozpustí v methanolu (8 ml). Získaný roztok se pak pomalu vnese do baňky s kulovým dnem opatřené shora zavedeným míchadlem a obsahující destilovanou vodu (2 1), přičemž teplota se udržuje okolo 0 °C. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením lepkavé tuhé hmoty ve vakuové sušárně se získá amorfní ritonavir (2,5 g).
Příklad 8
Srovnání rozpustností
Byly provedené zkoušky rozpustnosti ritonaviru krystalické formy I a II ve farmaceutických médiích o různém složení. Výsledky jsou znázorněné na obr. 3 až 7.
V tabulkách 1 a 2 jsou popsané použité farmaceutické kompozice bez vody. Příklady 9 a 10 znázorňují použití farmaceutické kompozice s přídavkem vody.
Tabulka 1 - Složení přípravků T-l a T-2
| Složky | T-l | T-2 mg/g | mg/tobolku | |
| mg/g i | ng/tobolku | |||
| ritonavir | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 |
| alkohol bezvodý USP | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| kyselina olejová NF | 650,0 | 650,0 | 600,0 | 600,0 |
| polyoxyl 35 - | ||||
| ricinový olej | ||||
| (Cremophor EL®) | 50,0 | 50,0 | 100,0 | 100,0 |
| BHT | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
Tabulka 2 - Složení přípravků T-1B
- 16CZ 304118 B6
Složky ritonavir alkohol bezvodý USP kyselina olejová NF polyoxyl35 ricinový olej (Cremophor EL )
BHT
T-l mg/g mg/tobolku
200,0 200,0 120,0 120,0 619,5 619,5
60,0 60,0
0,5 0,5
Příklad 9
Příprava měkkých želatinových tobolek Norvir® (100 mg)
K přípravě 1000 měkkých želatinových tobolek byl použit následující postup:
| složení (mg/tob.) | název složky | množství (g) |
| q.s. | dusík, N.F. | q.s. |
| 118,0 | ethanol bezvodý, USP, 200 proof | 118,0 |
| 2,0 | ethanol bezvodý, USP, 200 proof | 2,0 |
| 0,25 | butylhydroxytoluen, NF | 0,25 |
| 704,75 | kyselina olejová, NF | 704,75 |
| 100,0 | ritonavir | 100,0 |
| 10,0 | voda přečištěná, USP (destilovaná) | 10,0 |
| 60,0 | polyoxylovaný(35) ricinový olej, NF | 60,0 |
| 5,000 | kyselina olejová, NF | 5,000 |
Mísící nádoba a vhodná zásobní nádoba se propláchnou dusíkem. Pak se odváží 118,0 g ethanolu, zavede se atmosféra dusíku, a ethanol se ponechá pro pozdější použití. Pak se odváží druhý podíl ethanolu (2 g) a mísí se s 0,25 g butylhydroxytoluenu až do vyčeření. Nad získanou směs se zavede atmosféra dusíku a směs se ponechá pro další použití. Hlavní mísící nádoba se zahřeje na teplotu 28 0 (aby teplota nepřevýšila 30 °C). Pak se do mísící nádoby přidá 704,75 g kyseliny olejové. Ke kyselině olejové se pak přidá za míchání 100,0 g ritonaviru. Do mísící nádoby se pak přidá připravený roztok ethanol/butylhydroxytoluen a potom 118,0 g dříve naváženého ethanolu a směs se mísí nejméně 10 minut. Do mísící nádoby se pak přidá 10 g vody a mísí se až do získá20 ní čirého roztoku (nejméně 30 minut). Pak se ze stěn nádoby seškrábnou zbytky ritonaviru a v míšení se pokračuje dalších 30 minut. Do mísící nádoby se pak vnese polyoxylovaný (35) rici- 17CZ 304118 B6 nový olej a míchá se až do homogenity. Roztok se před rozplněním do tobolek uchovává při 2 až 8 °C.Měkké želatinové tobolky se pak plní po 1 g roztoku (forma: 18 - podlouhlá (18BE); gel: 005L2DDXHB-EP; barvivo pro gel: bílá 920P). Pak se měkké želatinové tobolky vysuší a uchovávají se při teplotě 2 až 8 °C.
Příklad 10
Příprava měkkých želatinových tobolek ABT-378/Norvir* (133,3/33,3 mg)
K přípravě 1000 měkkých želatinových tobolek byl použit následující postup:
| složení (mg/tob.) | název složky | množství (g) |
| q.s. | dusík, N.F. | q.s. |
| 578,6 | kyselina olejová, NF | 578,6 |
| 33,3 | ritonavir | 33,3 |
| 64,1 | propylenglykol, USP | 64,1 |
| 4,3 | voda přečištěná, USP (destilovaná) | 4,3 |
| 133,3 | ABT-378 | 133,3 |
| 10,0 | kyselina olejová, NF | 10,0 |
| 21,4 | polyoxylovaný (35) ricinový olej, NF | 21,4 |
| 10,0 | kyselina olejová, NF | 10,0 |
Mísící nádoba a vhodná zásobní nádoba se propláchnou dusíkem. Pak se do mísící nádoby vnese 578,6 g kyseliny olejové. Mísící nádoba se ohřeje na 28 °C (tak aby teplota nepřevýšila 31 °C) a zapne se míchání. Pak se za míchání přidá ke kyselině olejové 33,3 g ritonaviru. Do mísicí nádoby se pak přidá propylenglykol a voda a v míchání se pokračuje až je roztok čirý. Pak se do mísicí nádrže přidá 133,3 g ABT-378 a pokračuje se v míchání. Potom se do nádoby přidá 10 g kyseliny olejové a obsah se míchá až do vzniku čirého roztoku. Pak se do mísicí nádrže přidá 31,4 g polyoxylovaného(35) ricinového oleje NF, v míšení se pokračuje a potom se přidá 10 g kyseliny olejové NF. Připravený roztok se z nádrže vyjme a uchovává se při 2 až 8 °C až do plnění do tobolek.
Měkké želatinové tobolky se pak plní po 0,855 g (+ 13%) roztoku (forma: 12BF; gel: LI.25DDXHBHM-EP; barvivo pro gel: oranžová 419T-EP). Pak se měkké želatinové tobolky prohlédnou, očistí se a uchovávají se při teplotě 2 až 8 °C.
Příklad 11
Postup pro hodnocení biologické dostupnosti po orálním podání
Psi (beagle, obojího pohlaví, o hmotnosti 7 až 14 kg) se nechají přes noc před podáním léčiva na lačno, ale vodu mají k dispozici bez omezení. Asi 30 minut před podáním léčiva se každému psu podá subkutánně 100pg/kg histamínu. Pak každý pes obdrží ve formě jednodávkové lékové formy 5 mg/kg léčiva. Po podání léčiva se podá asi 10 ml vody. Vzorky krve se každému zvířeti odeberou před podáním léčiva a potom 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodin po podání
- 18CZ 304118 B6 léčiva. Od červených krvinek se odstředěním oddělí plasma a zmrazí se (-30 °C) až do analýzy. Koncentrace mateřského léčiva se stanoví po extrakci kapalina-kapalina HPLC na reverzní fázi s použitím UV detektoru pro nízkou oblast vlnových délek. Poloha pod křivkou pro závislost koncentrace mateřského léčiva na čase se vypočte lichoběžníkovou metodou. Absolutní biologická dostupnost každé hodnocené kompozice se vypočte srovnáním plochy pod křivkou po orálním podání s plochou získanou po jednom intravenózním podání. Každá tobolka nebo složení obsahu tobolky se hodnotí ve skupině zahrnující nejméně šest psů; výsledky se uvádějí ve formě průměrů získaných pro každou skupinu psů.
Claims (14)
1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje roztok, který obsahuje:
a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl--N--((2-isopropyl-4-thiazolyl)-methyl)amino)karbonyl-Lvalinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)-methoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan, (ritonavir);
b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje (i) farmaceuticky přijatelné médium nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelného média a mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, v množství od 30 % do 75 % hmotnostních, kde každá mastná kyselina je nasycená nebo nenasycená C§ až C24 mastná kyselina a (ii) propylenglykol v množství od 1 % do 15 % hmotnostních vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku;
c) vodu v množství od 0,4 % do 3,5 % hmotn. vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený roztok dále obsahuje (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyl-fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan, (ABT-378).
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že každá uvedená mastná kyselina je mono-nenasycená Ci6-C2o mastná kyselina, která je kapalná při pokojové teplotě.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo obsahuje kyselinu olejovou v množství od 30 % do 75 % hmotn. vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku.
5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený roztok dále obsahuje polyoxyl 35 ricinový olej.
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím. že uvedený roztok obsahuje vodu v množství od 0,4 % do 1,5 % hmotn. vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku.
7. Kompozice podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se tím, že roztok je zapouzdřen do tvrdé želatinové tobolky nebo do měkké želatinové tobolky.
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo obsahuje 1) farmaceuticky přijatelnou nasycenou nebo nenasycenou C§ až C24 mastnou kyselinu v množství od 40 % do 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; 2) propylenglykol v množství od 3 % do 12 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
- 19CZ 304118 B6
9. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo obsahuje 1) kyselinu olejovou v množství od 40 % do 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; 2) propylenglykol v množství od 3 % do 12 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
10. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený roztok dále obsahuje (25.35.55) -2-(2,6-dimethyI-fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan, (ABT-378).
11. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený roztok dále obsahuje (25.35.55) -2-(2,6-dimethyl-fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyI)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan, (ABT-378).
12. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje
a) ritonavir a ABT-378 v množství od 1 % do 45 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku;
b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje i) kyselinu olejovou v množství od 30 % do 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykol v množství od 1 % do 8 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku;
c) vodu v množství od 0,4 % do 1,5 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; a
d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od 0 % až 20 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že roztok je zapouzdřen do tvrdé želatinové tobolky nebo do měkké želatinové tobolky.
14. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje
a) ritonavir a ABT-378 v množství 10% hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku;
b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje 1) kyselinu olejovou v množství od 70 % do 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykol v množství od 1 % do 15 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; a
c) vodu v množství od 0,4 % do 1,5 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; a
d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 6 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48773900A | 2000-01-19 | 2000-01-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022663A3 CZ20022663A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ304118B6 true CZ304118B6 (cs) | 2013-11-06 |
Family
ID=23936923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022663A CZ304118B6 (cs) | 2000-01-19 | 2000-12-01 | Farmaceutická kompozice |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1248600B1 (cs) |
| JP (1) | JP4769400B2 (cs) |
| KR (1) | KR100861885B1 (cs) |
| CN (1) | CN100536833C (cs) |
| AT (1) | ATE395049T1 (cs) |
| AU (2) | AU1940501A (cs) |
| BG (1) | BG66112B1 (cs) |
| BR (1) | BR0011864A (cs) |
| CA (1) | CA2395987C (cs) |
| CY (3) | CY1108197T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304118B6 (cs) |
| DE (1) | DE60038899D1 (cs) |
| DK (3) | DK1917958T3 (cs) |
| ES (3) | ES2676151T3 (cs) |
| HU (1) | HU229778B1 (cs) |
| IL (2) | IL150265A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02007097A (cs) |
| NO (1) | NO331400B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519724A (cs) |
| PT (3) | PT1917958E (cs) |
| SI (3) | SI1248600T1 (cs) |
| SK (1) | SK287143B6 (cs) |
| TR (1) | TR201809435T4 (cs) |
| WO (1) | WO2001052821A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205109B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7364752B1 (en) | 1999-11-12 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharamaceutical formulations |
| JP5767429B2 (ja) | 1999-11-12 | 2015-08-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 固体分散剤中の結晶化阻害剤 |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| GB0615211D0 (en) * | 2006-07-31 | 2006-09-06 | Ge Healthcare Uk Ltd | Asymmetric flouro-substituted polymethine dyes |
| EP2188265A1 (en) * | 2007-08-07 | 2010-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of amorphous lopinavir |
| CA2837266A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Amorphous ritonavir co-precipitated |
| GB201808564D0 (en) * | 2018-05-24 | 2018-07-11 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | Treatments |
| GB201808563D0 (en) | 2018-05-24 | 2018-07-11 | Univ Manchester | Treatments |
| GB201907305D0 (en) | 2019-05-23 | 2019-07-10 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | Treatment of conditions |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020384A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing hiv protease inhibitors |
| WO1998022106A1 (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US594836A (en) * | 1897-11-30 | Corner-brace | ||
| US5354866A (en) | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5552558A (en) | 1989-05-23 | 1996-09-03 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| DE69133464T2 (de) | 1990-11-19 | 2006-05-18 | Pharmacia Corp.(N.D.Ges.D.Staates Delaware) | Retrovirusprotease Inhibitoren |
| CA2056911C (en) | 1990-12-11 | 1998-09-22 | Yuuichi Nagano | Hiv protease inhibitors |
| EP0532466A3 (en) | 1991-09-12 | 1993-06-16 | Ciba-Geigy Ag | Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use |
| ES2104946T3 (es) | 1991-10-11 | 1997-10-16 | Du Pont Merck Pharma | Ureas ciclicas y similares utiles como inhibidores de la proteasa retrovirica. |
| US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| EP0541168B1 (en) | 1991-11-08 | 1998-03-11 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| ATE116640T1 (de) | 1992-03-13 | 1995-01-15 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituierte pipecoline-säurederivate als hiv- protease-hemmer. |
| EP0641333B1 (en) | 1992-05-20 | 1996-08-14 | G.D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors |
| US5559256A (en) | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| ATE143262T1 (de) | 1992-12-29 | 1996-10-15 | Abbott Lab | Inhibitoren der retroviralen protease |
| WO1995006061A1 (en) | 1993-08-20 | 1995-03-02 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
| IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| US5559158A (en) | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US5491253A (en) | 1993-10-22 | 1996-02-13 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane |
| IL129871A (en) | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
| US5567823A (en) | 1995-06-06 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound |
| US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| JP2000502997A (ja) * | 1995-12-13 | 2000-03-14 | アボツト・ラボラトリーズ | レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物 |
| US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US6160122A (en) | 1996-06-28 | 2000-12-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a disubstituted thiazole |
| HU229501B1 (hu) * | 1999-06-04 | 2014-01-28 | Abbvie Inc | HIV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények |
-
2000
- 2000-12-01 CZ CZ20022663A patent/CZ304118B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 SI SI200030994T patent/SI1248600T1/sl unknown
- 2000-12-01 WO PCT/US2000/032771 patent/WO2001052821A1/en not_active Ceased
- 2000-12-01 MX MXPA02007097A patent/MXPA02007097A/es active IP Right Grant
- 2000-12-01 CA CA002395987A patent/CA2395987C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 DK DK07121429.0T patent/DK1917958T3/da active
- 2000-12-01 NZ NZ519724A patent/NZ519724A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 SI SI200031095T patent/SI2269591T1/en unknown
- 2000-12-01 KR KR1020027009316A patent/KR100861885B1/ko not_active Ceased
- 2000-12-01 EP EP00982360A patent/EP1248600B1/en not_active Revoked
- 2000-12-01 IL IL15026500A patent/IL150265A0/xx unknown
- 2000-12-01 CN CNB008184798A patent/CN100536833C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 SI SI200031073T patent/SI1917958T1/sl unknown
- 2000-12-01 DK DK10177365.3T patent/DK2269591T3/en active
- 2000-12-01 ES ES10177365.3T patent/ES2676151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 TR TR2018/09435T patent/TR201809435T4/tr unknown
- 2000-12-01 BR BR0011864-8A patent/BR0011864A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 PT PT07121429T patent/PT1917958E/pt unknown
- 2000-12-01 ES ES07121429T patent/ES2387579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 PT PT00982360T patent/PT1248600E/pt unknown
- 2000-12-01 SK SK1110-2002A patent/SK287143B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 PT PT101773653T patent/PT2269591T/pt unknown
- 2000-12-01 JP JP2001552869A patent/JP4769400B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 DE DE60038899T patent/DE60038899D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 HU HU0302070A patent/HU229778B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 AU AU19405/01A patent/AU1940501A/en not_active Abandoned
- 2000-12-01 EP EP07121429A patent/EP1917958B1/en not_active Revoked
- 2000-12-01 AT AT00982360T patent/ATE395049T1/de active
- 2000-12-01 EP EP10177365.3A patent/EP2269591B1/en not_active Revoked
- 2000-12-01 DK DK00982360T patent/DK1248600T3/da active
- 2000-12-01 ES ES00982360T patent/ES2304990T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-17 IL IL150265A patent/IL150265A/en active IP Right Grant
- 2002-06-25 ZA ZA200205109A patent/ZA200205109B/xx unknown
- 2002-07-18 NO NO20023455A patent/NO331400B1/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-02 BG BG106976A patent/BG66112B1/bg unknown
-
2006
- 2006-11-07 AU AU2006235895A patent/AU2006235895B2/en not_active Revoked
-
2008
- 2008-07-16 CY CY20081100740T patent/CY1108197T1/el unknown
-
2012
- 2012-08-07 CY CY20121100711T patent/CY1112995T1/el unknown
-
2018
- 2018-07-03 CY CY20181100697T patent/CY1120408T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020384A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing hiv protease inhibitors |
| WO1998022106A1 (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7981911B2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| EP1183026B1 (en) | Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir | |
| CZ304118B6 (cs) | Farmaceutická kompozice | |
| HK1151471B (en) | Improved pharmaceutical formulations | |
| HK1045804B (en) | Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir | |
| HK1151471A (en) | Improved pharmaceutical formulations | |
| HK1120213B (en) | Improved hiv protease inhibitors pharmaceutical formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA4A | Patent surrendered |
Effective date: 20200326 |