CN100536833C - 改良药物配方 - Google Patents
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Abstract
提供改良药物组合物，它包含：一种或多种溶解性能改善的增溶的HIV蛋白酶抑制化合物，后者存在于介质和/或长链脂肪酸或其混合物、药物可接受醇和水中。
Description
技术领域
本发明涉及改良药物配方，它包含至少一种HIV蛋白酶抑制化合物，后者存在于介质和/或长链脂肪酸、乙醇或丙二醇和水的药物可接受溶液中，其中包含的所述HIV蛋白酶抑制化合物具有改进的溶解性能。
发明背景
人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂已批准用于治疗HIV感染有几年了。一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-(缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(Ritonavir)，以商品名
销售。Ritonavir已知具有抑制HIV蛋白酶、抑制HIV感染和提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学等功效。当单独或与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其他HIV蛋白酶抑制剂配合使用时，Ritonavir对抑制HIV感染特别有效。
HIV蛋白酶抑制化合物的典型特征是口服生物利用率很差，因此一直存在着对研发一种具有适当口服生物利用率、稳定性和副作用等综合性能的改良HIV蛋白酶抑制剂口服剂量形式的需要。
Ritonavir及其制备方法公开在美国专利5,541,206中，1996-07-30授权，在此将其公开内容收作参考。该专利公开了制备Ritonavir的方法，该方法生产出一种Ritonavir的结晶多晶型物，被称之为结晶形式I。
制备Ritonavir的另一种方法公开在美国专利5,567,823中，1996-10-22授权，在此将其公开内容收作参考。该专利所公开的方法也产生结晶形式I的Ritonavir。
包含Ritonavir或其药物可接受盐的药物组合物公开在美国专利5,541,206中，1996-07-30授权；5,484,801中，1996-01-16授权；5,725,878中，1998-03-10授权；以及5,559,158中，1996-09-24授权；还有国际申请WO98/22106，1998-05-28发表(对应于美国序列号08/966,495，1997-11-07提交)，所有这些文献的公开内容在此全部收作参考。
Ritonavir用于抑制HIV感染的应用公开在美国专利5,541,206中，1996-07-30授权。Ritonavir与一种或多种逆转录酶抑制剂组合来抑制HIV感染的应用公开在美国专利5,635,523中，1997-06-03授权。Ritonavir与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂组合来抑制HIV感染的应用公开在美国专利5,674,882中，1997-10-07授权。Ritonavir用于提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的应用，公开在WO 97/01349中，1997-01-16发表(对应于美国序列号08/687,774，1996-06-26提交)。在此，将所有这些专利和专利申请的公开内容收作参考。
HIV蛋白酶抑制化合物的例子包括：N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(例如，indinavir)以及相关化合物，公开在欧洲专利申请EP541168中，1993-05-12发表，以及美国专利5,413,999，1995-05-09授权，这两篇在此一并收作参考；N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺(例如，沙奎那韦)及其相关化合物，公开在美国专利5,196,438中，1993-03-23授权，在此收作参考；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-缬氨酰-(L)-苯丙氨酰-吗啉-4-基酰胺及其相关化合物，公开在欧洲专利申请EP532466中，1993-03-17发表，在此收作参考；1-萘氧基乙酰-β-甲硫基-丙氨酰-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，1-萘氧基乙酰-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)、5-异喹啉氧基乙酰-β-甲硫基-丙氨酰-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺及其相关化合物，公开在欧洲专利申请EP490667中，1992-06-17发表，以及《Chem.Pharm.Bull.(化学药物公报)》40(8)2251(1992)，在此一并收作参考；[1S-[1R-(R-)，2S＊])-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺(例如，SC-52151)及其相关化合物，公开在PCT专利申请WO92/08701中，1992-05-29发表，以及PCT专利申请WO93/23368中，1993-11-25发表，在此一并收作参考；
(例如，VX-478)，以及相关化合物，公开在PCT专利申请WO94/05639中，1994-03-17发表，在此收作参考；
(例如，DMP-323)或者
(例如，DMP-450)以及相关化合物，公开在PCT专利申请WO93/07128，1993-04-15发表，在此收作参考；
(例如，AG1343，(nelfinavir))，
公开在PCT专利申请WO 95/09843中，1995-04-13发表，以及美国专利5,484,926，1996-01-16授权，这两篇在此一并收作参考；
(例如，BMS 186,318)，公开在欧洲专利申请EP580402中，1994-01-26发表，在此收作参考；
(例如，SC-55389a)以及相关化合物，公开在PCT专利申请WO9506061，1995-03-02发表，在此收作参考，并发表在人逆转录病毒及其相关传染病第二届全国大会(华盛顿特区，1995-01-29～02-02)，第88分会上；以及
(例如，BILA 1096 BS)及其相关化合物，公开在欧洲专利申请EP560268中，1993-09-15发表，在此收作参考；以及
(例如，U-140690(tipranavir))及其相关化合物，公开在PCT专利申请WO 9530670中，1995-11-16发表，以及美国专利5,852,195，1998-12-22授权，这两篇在此均收作参考；或者上述任何一种的药物可接受盐。
HIV蛋白酶抑制化合物的另一个例子包括式I的化合物：
或其药物可接受盐，公开在PCT专利申请WO 94/14436，1994-07-07发表，以及美国专利5,541,206，1996-07-30授权，在此一并收作参考。
式I的化合物对抑制HIV感染很有用，因此用来治疗艾滋病。
HIV蛋白酶抑制化合物的另一个例子是式II的化合物：
及其相关化合物，或其药物可接受盐，公开在美国专利申请08/572,226中，1996-12-13提交，以及美国专利申请08/753,201，1996-11-21提交，以及国际专利申请WO 97/21685，1997-06-19发表，在此将这些文献的公开内容收作参考。一种优选的式II化合物被称作ABT-378，化学名称为(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷，或其药物可接受盐。该化合物的制备公开在美国专利5,914,332中，1999-06-22授权，在此将其公开内容收作参考。
溶解性是HIV蛋白酶抑制化合物配制中的重要因素。式I化合物的水溶解度在pH>2的条件下通常为约6Ng/mL。这被认为是极差的水溶性，因此式I的化合物当处于游离碱形式时预计将提供非常低的口服生物利用率。事实上，式I化合物的游离碱形式，当以一种胶囊剂量形式的非配方固体给药时，按照5mg/kg口服剂量给狗服用后，其特征是生物利用率小于2％。
式I化合物的酸加成盐(例如，双盐酸盐、双甲苯磺酸盐、双甲磺酸盐之类)的水溶解度小于0.1mg/mL。这与游离碱的溶解度相比仅稍有改善。如此低的水溶解度使得治疗用量的式I化合物的酸加成盐无法实现以水溶液形式给药。再者，考虑到水溶解度如此低，难怪式I化合物的双甲苯磺酸盐当以胶囊剂量形式非配方固体给药时在狗服用5mg/kg口服剂量后，特征为生物利用率竟小于2％。
为使得式I化合物具有适当口服剂量形式，式I化合物的口服生物利用率应至少是20％。优选的是，由该剂量形式获得的式I化合物的口服生物利用率应大于约40％，更优选大于约50％。
一种药剂的口服剂量形式是否具备潜在实用性的度量尺度是该剂量形式在口服给药后观察到的生物利用率。有各种各样因素会影响药物口服给药时的生物利用率。这些因素包括水溶解度、药物吸收、剂量浓度和一过效应。水溶解度是这些因素当中最重要的。当药物的水溶解度很差时，常常努力找出具有改善水溶解度的该药物的盐或其他衍生物。当找到该药物水溶解度好的盐或其他衍生物时，一般认为该盐或其他衍生物的水溶液配方将提供最佳口服生物利用率。此后，药物的此种口服溶液配方的生物利用率通常被用作衡量其他口服剂量形式的标准生物利用率。
由于各种各样的原因，例如，患者乐意合作和味觉遮蔽，像胶囊之类的固体剂量形式通常要比液体剂量形式更受青睐。然而，药物的诸如片剂或粉末之类口服固体剂量形式所提供的生物利用率比起该药物的口服溶液来却通常比较低。开发适当胶囊剂量形式的一个目标是取得尽可能接近该药物的口服溶液配方表现出的生物利用率。
虽然某些药物预期在有机溶剂中将具有良好溶解性，但这并不意味着此种溶液的口服给药将提供该药物的较好生物利用率。现已发现，式I化合物在药物可接受有机溶剂中具有良好溶解性，并且在此种溶剂中的溶解度因一种药物可接受长链脂肪酸的存在而提高。该溶液以一种包胶剂量形式(软弹性胶囊或硬明胶胶囊)给药可提供高达约60％或更高的口服生物利用率。
所以说，若能提供含至少一种溶解性提高的增溶HIV蛋白酶抑制化合物的改良药物配方，那将是在技术上的重大贡献。
附图简述
图1显示Ritonavir的基本纯形式I结晶多晶型物的粉末X-射线衍射图。
图2显示Ritonavir的基本纯形式II结晶多晶型物的粉末X-射线衍射图。
图3显示Ritonavir形式II在实例9提供的预混物中的平衡溶解度。
图4显示Ritonavir形式I在实例9提供的预混物中的平衡溶解度。
图5显示添加水对Ritonavir形式II在油酸+乙醇共溶剂体系中的溶解度的影响。
图6显示Ritonavir形式II晶体在实例9提供的预混物中的溶解曲线。
图7显示Ritonavir形式I和II的溶解度随实例9提供的预混物温度、水和乙醇含量而变化的三维标绘。
发明概述
本发明提供药物组合物，它包含至少一种增溶的HIV蛋白酶抑制化合物，后者存在于介质和/或长链脂肪酸或其混合物、药物可接受的醇和水的药物可接受溶液中，其中包含的所述增溶的HIV蛋白酶抑制化合物具有改进的溶解性能。
发明详述
本发明包括：一种增溶的HIV蛋白酶抑制化合物或者增溶的HIV蛋白酶抑制化合物的组合或其药物可接受盐，它们存在于药物可接受有机溶剂中，该溶剂包含由至少一种药物可接受介质和/或长链脂肪酸、药物可接受醇和水组成的混合物。
本发明组合物给它所包含的所述增溶HIV蛋白酶抑制化合物提供与类似但不加水的组合物相比大大改善的溶解度。
优选的本发明组合物是这样的溶液，它包含：(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物或者增溶HIV蛋白酶抑制化合物(优选的是，式I或II的化合物，或者沙奎那韦或nelfinavir或indinavir或，更优选地，Ritonavir((2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-(缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷)或ABT-378或沙奎那韦或nelfinavir或indinavir，或者，最优选地，Ritonavir或ABT-378)的组合；或者Ritonavir或nelfinavir与其他HIV蛋白酶抑制剂(优选的是，ABT-378或沙奎那韦或indinavir或nelfinavir)的组合，或者，更优选地，Ritonavir或nelfinavir与其他HIV蛋白酶抑制剂(优选的是，ABT-378或沙奎那韦或indinavir或nelfinavir)的组合，或者，最优选地，Ritonavir与ABT-378的组合，其用量占到整个溶液重量的约1％～约50％(优选约1％～约40％，更优选约10％～约40％)，
(b)药物可接受有机溶剂，它包含：(i)药物可接受介质和/或长链脂肪酸或其混合物，占到整个溶液重量的约20％～约99％，优选约30～约75％，或者(ii)下列(1)与(2)的混合物，其中(1)是药物可接受介质和/或长链脂肪酸或其混合物，占到整个溶液重量的约20％～约99％，优选约30％～约75％；(2)是乙醇，占到整个溶液重量的约1％～约15％，优选约3％～约12％，或者替代地，丙二醇，占到整个溶液重量的约1％～约15％，优选约5％～约10％；(c)水，占到约0.4％～约3.5％；以及任选地，(d)药物可接受表面活性剂，占到整个溶液重量的约0％～约40％，优选约2％～约20％，最优选约2.5％～约15％。
在本发明优选的实施方案中，该溶液被囊封在软弹性明胶胶囊(SEC)或者硬明胶胶囊中，或者用适当稀释剂或载体进一步稀释后口服摄入。
具体地说，Ritonavir与ABT-378之间的优选比例(w/w)介于约1:16～约5:1。更优选的是，Ritonavir与ABT-378之间的比例(w/w)介于约1:8～约3:1。进一步更优选的Ritonavir与ABT-378之间的比例(w/w)是1:4。
这里所描述的溶液可包括胶束溶液，它们是在高于临界温度和浓度下在水中自发形成的热力学稳定体系。所述胶束溶液包含小的胶体聚集体(胶束)，其分子与可测出浓度的单体处于快速热力学平衡中。胶束溶液表现出增溶现象和热力学稳定性。
优选的是，药物可接受有机溶剂占到整个溶液的约50％～约99wt％。更优选的是，药物可接受有机溶剂或药物可接受有机溶剂的混合物占到整个溶液重量的约50％～约75wt％。
术语“药物可接受介质和/或长链脂肪酸”在这里被用来指饱和或不饱和C8～C24脂肪酸。优选的脂肪酸是室温下呈液态的单不饱和C16～C20脂肪酸。最优选的脂肪酸是油酸，它可以与也可以不与附加介质和/或长链脂肪酸混合使用。所述油酸的一种合适供应源是汉高公司。
术语“药物可接受醇”在这里被用来指室温下呈液态的醇，例如，乙醇、丙二醇、2-2(乙氧基乙氧基)乙醇(，Gattefosse公司，Westwood，新泽西)、苯甲醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等，或其混合物。
优选的药物可接受溶剂包含：(1)药物可接受介质和/或长链脂肪酸，占到整个溶液重量的约40％～约75wt％；(2)乙醇或丙二醇，占到整个溶液重量的约1％～约15wt％；以及(3)水，占到整个溶液重量的约0.4％～约3.5wt％。更优选的药物可接受溶剂包含：(1)药物可接受介质和/或长链脂肪酸，占到整个溶液重量的约40％～约75wt％；(2)乙醇或丙二醇，占到整个溶液重量的约3％～约12wt％。进一步更优选的药物可接受溶剂包含：(1)油酸，占到整个溶液重量的约40％～约75wt％；(2)乙醇或丙二醇，占到整个溶液重量的约3％～约12wt％。
在本发明一种实施方案中，更优选的本发明组合物是一种溶液，它包含：(a)增溶的Ritonavir，占到整个溶液重量的约1％～约30％，优选约5％～约25wt％，(b)药物可接受有机溶剂，包含(i)药物可接受介质和/或长链脂肪酸，占到整个溶液重量的约40％～约99％，优选约30％～约75wt％，或者(ii)下列(1)与(2)的混合物，其中(1)是药物可接受长链脂肪酸，占到整个溶液重量的约40％～约99％，优选约30％～约75wt％，以及(2)是乙醇，占到整个溶液重量的约1％～约15％，优选约3％～约12wt％，(c)水，其用量介于约0.4％～约3.5％；以及(d)药物可接受表面活性剂，占到整个溶液重量的约0％～约20％，优选约2.5％～约10wt％。
在本发明更优选的实施方案中，该溶液被囊封在软弹性明胶胶囊(SEC)或者硬明胶胶囊中。
进一步优选的本发明组合物是一种溶液，它包含：(a)增溶的Ritonavir，占到整个溶液重量的约1％～约30％，优选约5％～约25wt％，(b)药物可接受有机溶剂，包含(i)油酸，占到整个溶液重量的约15％～约99％，优选约30％～约75wt％，或者(ii)下列(1)与(2)的混合物，其中(1)是油酸，占到整个溶液重量的约15％～约99％，优选约30％～约75wt％，以及(2)是乙醇，占到整个溶液重量的约1％～约15％，优选约3％～约12wt％，(c)水，其用量介于约0.4％～约3.5％；以及(d)聚烃氧基-35-蓖麻油，占到整个溶液重量的约0％～约20％，优选约2.5％～约10wt％。
在本发明进一步优选的实施方案中，该溶液被囊封在软弹性明胶胶囊(SEC)或者硬明胶胶囊中。
最优选的本发明组合物是一种溶液，它包含：(a)增溶的Ritonavir，占到整个溶液重量的约10％，(b)药物可接受有机溶剂，包含下列(1)与(2)的混合物，其中(1)是油酸，占到整个溶液重量的约70％～约75wt％，以及(2)是乙醇，占到整个溶液重量的约3％～约12wt％，优选的12wt％，(c)水，其用量介于约0.4％～约1.5％；以及(d)聚烃氧基-35-蓖麻油，占到整个溶液重量的约6wt％。
在最优选的本发明实施方案中，该溶液被囊封在软弹性明胶胶囊(SEC)或者硬明胶胶囊中，并且该溶液还包含抗氧化剂(优选BHT(丁基化羟基甲苯))，占到整个溶液重量的约0.025wt％。
在本发明的一种实施方案中，更优选的本发明组合物是一种溶液，它包含：(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物Ritonavir与ABT-378的组合，占到整个溶液重量的约1％～约45％(优选约5％～约45％)，以及(b)药物可接受有机溶剂，包含(i)药物可接受介质和/或长链脂肪酸，占到整个溶液重量的约40％～约99％(优选约30％～约75wt％)，或者(ii)下列(1)与(2)的混合物，其中(1)是药物可接受长链脂肪酸，占到整个溶液重量的约40％～约99％(优选约30％～约75wt％)，以及(2)是丙二醇，占到整个溶液重量的约1％～约15wt％，(c)水，用量介于约0.4％～约3.5％，以及(d)药物可接受表面活性剂，占到整个溶液重量的约0％～约20％(优选约2.5％～约10wt％)。
在更优选的本发明实施方案中，该溶液被囊封在软弹性明胶胶囊(SEC)或者硬明胶胶囊中。
进一步更优选的本发明组合物是一种溶液，它包含：(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物Ritonavir与ABT-378的组合，占到整个溶液重量的约1％～约45％(优选约5％～约45％)，(b)药物可接受有机溶剂，包含(i)油酸，占到整个溶液重量的约15％～约99％(优选约30％～约75wt％)或者(ii)下列(1)与(2)的混合物，其中(1)是油酸，占到整个溶液重量的约15％～约99％(优选约30％～约75wt％)，以及(2)是丙二醇，占到整个溶液重量的约1％～约8wt％，(c)水，用量介于约0.4％～约3.5％，以及(d)聚烃氧基-35-蓖麻油，占到整个溶液重量的约0％～约20％(优选约2.5％～约10wt％)。
在进一步更优选的本发明实施方案中，该溶液被囊封在软弹性明胶胶囊(SEC)或者硬明胶胶囊中。
最优选的本发明组合物是一种溶液，它包含：(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物Ritonavir与ABT-378的组合，占到整个溶液重量的约10％，(b)药物可接受有机溶剂，包含下列(1)与(2)的混合物，其中(1)是油酸，占到整个溶液重量的约70％～约75％，以及(2)是丙二醇，占到整个溶液重量的约1％～约15wt％，优选约6％，(c)水，用量介于约0.4％～约1.5％，以及(d)聚烃氧基-35-蓖麻油，占到整个溶液重量的约6％。
在最优选的本发明实施方案中，该溶液被囊封在软弹性明胶胶囊(SEC)或者硬明胶胶囊中，并且该溶液还包含抗氧化剂(优选BHT(丁基化羟基甲苯))，占到整个溶液重量的约0.025wt％。
本发明药物组合物中的水用量占到整个溶液重量的约0.4％～约3.5wt％。优选的是，水占整个溶液重量的约0.4％～约2.0％，更优选约0.4％～约1.5％；最优选约1％。
另外，本发明组合物还可包含抗氧化剂(例如，抗坏血酸、BHA(丁基化羟基茴香醚)、BHT(丁基化羟基甲苯)、维生素E等)，以达到化学稳定。
术语“药物可接受酸”在这里被用来指(i)无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸之类，(ii)有机单-、二-或三-羧酸(例如，甲酸、乙酸、己二酸、海藻酸、柠檬酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖二酸、谷氨酸、庚酸、己酸、富马酸、乳酸、乳糖酸、丙二酸、马来酸、烟酸、草酸、pamoic acid、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、十一烷酸等)或者(iii)磺酸(例如，苯磺酸、硫酸氢钠、硫酸、樟脑磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲磺酸、羟乙磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸等)。
术语“药物可接受表面活性剂”在这里被用来指药物可接受非离子表面活性剂，例如，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯-35-蓖麻油(
EL，BASF公司)或者聚氧乙烯羟基硬脂酸甘油酯(
RH 40(聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯)或 RH 60(聚乙二醇60氢化蓖麻油)，BASF公司等)或者环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物，又称作聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，或者聚氧乙烯聚丙二醇，例如，
124、188、
237、
338、
407等(BASFWyandotte公司)或者聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇醚单油酸酯(
80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇醚单硬脂酸酯(
60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇醚单棕榈酸酯(
40)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇醚单月桂酸酯(
20)之类)，或者脱水山梨醇脂肪酸酯(包括脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯之类)。优选的药物可接受表面活性剂是聚烃氧基-35-蓖麻油(
EL，BASF公司)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇醚单月桂酸酯(
20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇醚单油酸酯(
80)或脱水山梨醇脂肪酸酯，例如脱水山梨醇油酸酯。最优选的药物可接受表面活性剂是聚烃氧基-35-蓖麻油(
EL，BASF公司)。
这里所使用的术语“基本纯”，当用来指Ritonavir的多晶型物时，指的是纯度大于约90％的Ritonavir形式I或形式II的多晶型物。这就是说，该Ritonavir的多晶型物所含任何其他化合物不超过约10％，特别是所含任何其他形式的Ritonavir不超过约10％。更优选的是，术语“基本纯”指的是纯度大于约95％的Ritonavir形式I或形式II的多晶型物。这就是说，该Ritonavir的多晶型物所含任何其他化合物不超过约5％，特别是所含任何其他形式Ritonavir不超过约5％。进一步更优选的是，术语“基本纯”指的是纯度大于约97％的Ritonavir形式I或形式II的多晶型物。这就是说，该Ritonavir的多晶型物所含任何其他化合物不超过约3％，特别是所含任何其他形式Ritonavir不超过约3％。
这里所使用的术语“基本纯”，当用来指无定形Ritonavir时，指的是纯度大于约90％的无定形Ritonavir。这就是说，该无定形Ritonavir所含任何其他化合物不超过约10％，特别是所含任何其他形式Ritonavir不超过约10％。更优选的是，当用来指无定形Ritonavir时，术语“基本纯”指的是纯度大于约95％的无定形Ritonavir。这就是说，该无定形Ritonavir所含任何其他化合物不超过约5％，特别是所含任何其他形式Ritonavir不超过约5％。进一步更优选的是，当用来指无定形Ritonavir时，术语“基本纯”指的是纯度大于约97％的无定形Ritonavir。这就是说，该无定形Ritonavir所含任何其他化合物不超过约3％，特别是所含任何其他形式Ritonavir不超过约3％。
软弹性明胶胶囊的组成及制备在技术上是熟知的。典型的软弹性明胶胶囊组成包含约30％～约50wt％明胶NF&EP、约20％～约30wt％增塑剂和约25％～约40wt％水。可以用于制备软弹性明胶胶囊的增塑剂是甘油、山梨醇、或丙二醇之类，或它们的组合。优选的软弹性明胶胶囊的组成包含明胶NF&EP(型号195)(约42.6wt％)、甘油(USP)(约96％有效成分；约13.2wt％)、纯化水(USP)(约27.4wt％)、精制山梨醇(约16wt％)和二氧化钛(USP)(约0.4wt％)。
软弹性明胶胶囊材料还可包含添加剂，如防腐剂、不透明剂、染料或食用香料之类。
有各种各样的方法可用来制造和灌注软弹性明胶胶囊，例如，无缝胶囊法、旋转法(Scherer开发)或者采用
机器或
机器的方法，以及诸如此类。同样，制造胶囊也可采用各种各样的制造机器。
硬明胶胶囊由Capsugel公司(Greenwood，南卡)购得。胶囊用手工灌注或者采用胶囊灌注机。目标灌注体积/重量取决于灌注溶液的效力以及所要求的剂量浓度。
一般而言，本发明组合物可按如下方式制备。药物可接受介质和/或长链脂肪酸与乙醇或丙二醇及水，连同抗氧化剂一起在15～30℃的温度进行混合。加入HIV蛋白酶抑制剂或者HIV蛋白酶抑制剂的混合物，然后搅拌至溶解。在搅拌下加入药物可接受表面活性剂。将为提供要求剂量HIV蛋白酶抑制化合物所需适当体积的配制混合物灌注到硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊中。
HIV蛋白酶抑制剂在口服溶液配方中溶解度的类似增加可通过加入数量如本文所公开范围的水来实现。口服溶液配方公开在美国专利5,484,801中，1996-01-16授权，在此将其公开内容收作参考。
实施例
下面的实施例将用于进一步说明本发明。
按如下方式进行样品的粉末X-射线衍射分析。X-射线衍射分析样品是通过将样品粉末(不要求预先研磨)在样品台上铺展成一薄层，然后用载玻片轻轻压扁而制成的。
采用Nicolet 12/VX-射线衍射系统，以及下列参数：X-射线源：Cu-Kα1；范围：2.00～40.00°2θ；扫描速率：1.00°/min；步进增量：0.02°；波长：1.540562埃。
多晶型物的特征粉末X-射线衍射图峰值位置以角坐标(2θ)表示做记录，允许变差(variability)为±0.1°。该允许变差是按照《美国药典》pp.1843～1844(1995)规定的。该±0.1°的变差旨在用于两种粉末X-射线衍射图进行比较时。在实际中，如果给一种图上的衍射图峰值指定了一个测定峰值±0.1°的角坐标(2θ)范围，又给另一个图的衍射图峰值指定了一个其测定峰值位置±0.1°的角坐标(2θ)范围，倘若这两个峰值位置的范围重叠，则这两个峰被认为具有相同角坐标(2θ)。例如，如果一种图的衍射图峰值经测定具有5.20°的峰值位置，为进行比较，允许变差容许将该峰值指定在5.10°～5.30°范围内的某一位置。如果来自另一种衍射图的对比峰值经测定具有5.35°的峰值位置，为进行比较，允许变差容许将该峰值指定在5.25°～5.45°范围内的某一位置。由于在这两个峰值位置的范围之间存在重叠(例如，5.10°～5.30°与5.25°～5.45°)，故认为这两个做比较的峰值具有相同角坐标(2θ)。
按下述方式进行样品的固态核磁共振分析。采用Bruker AMX-400MHz仪器，以及下列参数：CP-MAS(交叉极化幻角自旋)；13C(碳13)的分光计频率是100.627952576MHz；脉冲序列是cp21ev；接触时间是2.5ms；温度是27.0℃；旋转速度是7000Hz；松弛滞后是6.000s；第一脉冲宽度是3.8μs；第二脉冲宽度是8.6μs；取数时间是0.034s；扫描宽度是30303.0Hz；2000次扫描。
按下述方式进行样品的FT(傅立叶变换)近红外分析。样品以纯净、未稀释粉末形式装在透明玻璃1英钱管形瓶内进行分析。采用Nicolet Magna系统750 FT-IR分光计，配有Nicolet SabIR近红外光纤探头附件，以及下列参数：光源是白光；检测器是PbS；分束器是CaF2；样品间距是1.0000；数字转换器的位数(二进制)是20；镜速是0.3165；孔径是50.000；样品增益是1.0；高通滤波器是200.0000；低通滤波器是11000.0000；样品扫描次数是64；收集长度是75.9s；分辨率是8.000；扫描点数是8480；FFT点数是8192；激光器频率是15798.0cm-1；干涉图峰值位置是4096；变迹转换(apodization)是Happ-Genzel；背景扫描次数是64，背景增益是1.0。
样品的FT中红外分析是按下述方式进行的。样品以纯净、未稀释粉末形式进行分析。采用Nicolet Magna系统750FT-IR分光计，配有Spectra-Tech InspectIR视频微分析附件和锗衰减全反射(Ge ATR)晶体，以及下列参数：光源是红外；检测器是MCT/A；分束器是KBr；样品间距2.0000；数字转换器位数是20；镜速是1.8988；孔径是100.00；样品增益是1.0；高通滤波器是200.0000；低通滤波器是20000.0000；样品扫描次数是128；收集长度是79.9s；分辨率是4.000；扫描点数是8480；FFT点数是8192；激光器频率是15798.0cm-1；干涉图峰值位置是4096；变迹转换是三角形的；背景扫描次数是128，背景增益是1.0。
样品的差示扫描量热分析是按照以下方式进行的：采用T.A.(德州分析)仪器(公司)热分析仪3100，带有差示扫描量热模块2910，配合模块化DSC软件版本1.1A。分析参数是：样品重量：2.28mg，放在带盖、无卷曲的铝盘上；加热速率：室温到150℃，5℃/min，在氮气吹扫下。
实例1
无定形Ritonavir的制备
Ritonavir的形式I结晶多晶型物(100g)通过在125℃加热形式I而熔融。熔体在125℃的温度下维持3h。通过将装有该熔体的容器投入到装有液氮的杜瓦瓶中使熔体迅速冷却。获得的玻璃状物用研钵-研杵研磨从而获得无定形Ritonavir(100g)。粉末X-射线衍射分析证实该产物是无定形的。差示扫描量热分析确定，玻璃化转变温度介于约45℃～约49℃。(测出的起点在45.4℃，然后在49.08℃结束，中点为48.99℃)。
实例2
结晶Ritonavir(形式II)的制备
无定形Ritonavir(40.0g)在沸腾无水乙醇(100mL)中溶解。等待该溶液冷却至室温后，获得一种饱和溶液。在室温静置过夜后，从混合物中过滤分离出形成的固体并在空气中风干，从而获得形式II)(约24.0g)。
实例3
(2S)-N-((1S)-1-苄基-2-((4S，5S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备
实例3a
(4S，5S)-5-((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙基)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮的制备
(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧基羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸盐(30g，63mmol；美国专利5,654,466)、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯氢氯化物(22.2g；美国专利5,597,926)和碳酸氢钠(16.2g)与300mL水和300mL乙酸乙酯进行混合，然后混合物在室温搅拌约30min。继而分离出有机层并将其在约60℃加热12h，随后在20～25℃搅拌6h。加入3mL氢氧化铵(29％氨水)，混合物搅拌1.5h。获得的混合物以4 x 200mL 10％碳酸钾水溶液洗涤，有机层分离出来并在真空下蒸发从而获得一种油状物。将该油悬浮在约250mL庚烷中。庚烷在真空下蒸发后获得黄色固体。该黄色固体溶解在300mL THF(四氢呋喃)中，并加入25mL 10％氢氧化钠水溶液。搅拌约3h后，混合物通过加入4N HCl(约16mL)而调节到pH7。THF在真空下蒸发，留下含水残余物，向其中加入300mL蒸馏水。该混合物经搅拌后，生成固体的细小悬浮体。过滤收集该固体，滤出的固体以水(1400mL)分数份洗涤，最终获得要求的产物。
实例3b
(4S，5S)-5-((2S)-2-氨基-3-苯基丙基)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮的制备
实例3a的粗制潮湿产物在1N HCl(192mL)中配成淤浆，然后该淤浆在搅拌下加热到70℃。1h后，加入THF(100mL)并在65℃下继续搅拌4h。随后，让混合物冷却至20～25℃，并在20～25℃搅拌过夜。在真空下蒸发移出THF，获得的水溶液冷却至约5℃，从而导致某种沉淀的发生。该含水混合物通过加入50％氢氧化钠水溶液(约18.3g)而调节到pH7。获得的混合物以乙酸乙酯(2 x 100mL)在约15℃进行萃取。合并的有机萃取物以100mL盐水洗涤，有机层分离出来并与硫酸钠(5g)和Darco G-60(3g)一起搅拌。该混合物在热板上、45℃温热1h。热混合物随后通过硅藻土床层过滤，滤饼以乙酸乙酯(100mL)洗涤。滤液在真空下蒸发，结果获得一种油状物。该油状物再次溶解在二氯甲烷(300mL)中，溶剂在真空下蒸发。获得的油状物在室温、真空下干燥，结果获得要求的产物(18.4g)，呈玻璃状糖浆。
实例3c
(2S)-N-((1S)-1-苄基-2-((4S，5S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备
N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酸(10.6g，33.9mmol；美国专利5,539,122和国际专利申请WO98/00410)、实例3b的产物(10.0g，32.2mmol)和1-羟基苯并三唑(5.2g，34mmol)溶解在THF(200mL)中。然后在THF混合物中加入1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC，7.0g，34mmol)，混合物在22℃搅拌4h。加入柠檬酸(25mL 10％水溶液)，再继续搅拌30min。在真空下蒸发出THF。残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中并以10％柠檬酸溶液(175mL)洗涤。加入氯化钠(5g)以加速分层。随后分离出有机层，以10％碳酸钠水溶液(2 x 200mL)和水(200mL)进行洗涤。然后，有机层用硫酸钠(20g)干燥，过滤并在真空下蒸发。获得的产物(20.7g泡沫体)溶解在热乙酸乙酯(150mL)中，然后加入庚烷(75mL)。冷却后，加入75mL庚烷，然后混合物加热回流。冷却至室温后，没有形成沉淀。在真空下蒸发溶剂，残余物再次溶解在200mL乙酸乙酯/100mL庚烷的混合物中。过滤除掉少量未溶解固体。在真空下蒸发滤液，残余物溶解在100mL乙酸乙酯/50mL庚烷的混合物中，结果获得澄清溶液。该溶液冷却至-10℃，于是形成白色沉淀。让混合物在-15℃静置24h。形成的固体经过滤收集，以1:1乙酸乙酯/庚烷洗涤(2 x 24mL)并在真空烘箱内、55℃进行干燥，结果获得要求的产物，呈米色固体(16.4g)。
实例4
结晶Ritonavir(形式II)的制备
向1.595g Ritonavir形式I在10mL200标准乙醇的溶液中加入约50μg实例3c的产物。该混合物在约5℃静置24h。通过0.45μm尼龙滤器过滤分离出形成的晶体，然后在空气中干燥，结果获得Ritonavir形式II。
实例5
结晶Ritonavir(形式II)的替代制备方法
乙酸乙酯(按6.0L/kg Ritonavir)加入到反应容器中的Ritonavir(形式I或形式I与形式II的混合物)中。搅拌该混合物并加热到70℃，直至所有固体全部溶解。溶液进行过滤(利用离心泵和5X20英寸，孔隙率1.2μm的筒式过滤器)，让滤液以2～10℃/h的速率冷却至52℃。向该溶液中加入Ritonavir形式II种子晶体(约1.25g形式II种子晶体/kg Ritonavir)，随后混合物在52℃搅拌不少于1h，搅拌速率为15RPM。然后，让混合物以10℃/h的速率冷却至40℃。在搅拌下，以7L/min的速率加入庚烷(2.8L/kg Ritonavir)。让混合物在搅拌下以10℃/h的速率冷却至25℃。然后，混合物在25℃搅拌不少于12h。采用Heinkel型离心机经过滤分离出产物(操作时间约16h)。产物在55℃、真空(50mm Hg)下干燥16～25h，结果获得Ritonavir晶体形式II。
实例6
无定形Ritonavir的制备
Ritonavir形式I(40g)溶解在二氯甲烷(60mL)中。该溶液在15分钟时间内慢慢加入到备有顶部搅拌器并装有己烷(3.5L)的圆底烧瓶中。产生的淤浆搅拌10min。沉淀过滤出来后，在室温、真空烘箱中干燥，结果获得无定形Ritonavir(40g)。
实例7
无定形Ritonavir的制备
Ritonavir形式I(5g)溶解在甲醇(8mL)中。该溶液慢慢加入到备有顶部搅拌器并装有蒸馏水(2L)的圆底烧瓶中，同时维持内部温度接近0℃。得到的固体经过滤形成一种粘稠固体，后者在真空烘箱中干燥，形成无定形Ritonavir(2.5g)。
实例8
溶解性对比
就Ritonavir形式I和形式II在各种不同配方介质中的溶解度进行实验。数据由图3～7提供。
下面给出的表1和2展示不含水的药物组合物。实例9和10展示含水的药物组合物。
表1 配方T-1和T-2的组成
成分 T-1 T-2
mg/g mg/ca Dmg/g mg/cap
Ritonavir 200.0 200.0 200.0 200.0
醇，无水的，USP 100.0 100.0 100.0 100.0
油酸，NF 650.0 650.0 600.0 600.0
聚烃氧基-35-蓖麻油 50.0 50.0 100.0 100.0
(Cremophor 
)
BHT 0.01 0.01 0.01 0.01
表2 配方T-1B的组成
成分 T-1B
mg/g mg/cap
Ritonavir 200.0 200.0
醇，无水的，USP 120.0 120.0
油酸，NF 619.5 619.5
聚烃氧基-35-蓖麻油 60.0 60.0
(Cremophor )
EHT 0.5 0.5
实例9
在制备1000粒软明胶胶囊的过程中采用下列规定：
NF：国家处方集，USP：美国药典
混合罐和适当容器以氮气进行吹洗。118.0g乙醇经称重，以氮气覆盖，并静置以待随后使用。然后，称取第二部分乙醇(2g)，与0.25g丁基化羟基甲苯进行混合，直至变清。混合物以氮气覆盖并静置。主混合罐加热至28℃(不超过30℃)。然后向该混合罐中加入704.75g油酸。继而，在搅拌下向油酸中加入100.0g Ritonavir。接着，向混合罐中加入乙醇/丁基化羟基甲苯，再加入118.0g预先计量的乙醇，再混合至少10min。随后，向罐中加入10g水，并混合至溶液变清(不少于30min)。从容器壁刮下Ritonavir，再混合不少于30min。60.0g聚烃氧基-35-蓖麻油加入到罐中，并混合至均匀。溶液在2～8℃贮存直至包胶。1.0g该溶液灌注到每个软明胶胶囊中(模具：18椭圆形[18BE]；凝胶：005L2DDXHB-EP；凝胶染料：白920P)。软明胶胶囊随后进行干燥并贮藏在2～8℃。
实例10
ABT-378/(133.3/33.3mg)软明胶胶囊的制备
在制备1000粒软明胶胶囊的过程中采用下列规定：
混合罐和适当容器以氮气进行吹洗。然后将578.6g油酸加入到混合罐中。混合罐加热到28℃(不超过31℃)并开始混合。33.3gRitonavir随后在搅拌下加入到油酸中。向混合罐中加入丙二醇和水，继续混合直至溶液变清。然后，向混合罐中加入133.3g ABT-378并继续混合。随后，向罐中加入10g油酸并混合至溶液变清。向混合罐中加入21.4g聚烃氧基-35-蓖麻油，NF，然后继续混合，继而加入10g油酸，NF。收集样品，溶液在2～8℃存放直至包胶。0.855(+/-3％)g溶液灌注到每粒软明胶胶囊中(模具：12BF；凝胶：L1.25DDXHBHM-EP；凝胶染料：橙色419T-EP)。然后，软明胶胶囊经检查和清洁处理，最后在2～8℃下贮存。
实例11
口服生物利用率的试验程序
狗(小猎兔犬，混合性别，重7～14kg)服药前禁食过夜，但允许随意喝水。每只狗在服药前约30min接受100μg/kg皮下剂量的组胺注射。每只狗接受相当于5mg/kg剂量该药物的单剂量形式。服用该剂量之后，再给予约10mL水。每只动物的血样采集分别在给药前，以及给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10和12小时的时刻进行。通过离心，血浆与红细胞分离，然后冷冻(-30℃)直至分析。母体药物的浓度是通过血浆样品液-液萃取之后采用有低波长紫外检测功能的反相HPLC(高压液相色谱)确定的。曲线下方的母体药物区是采用梯形法随研究过程的时间计算出来的。每种试验组合物的绝对生物利用率是通过口服剂量后曲线下方面积与根据一个静脉内注射剂量所获面积之间的比较算出的。每种胶囊或胶囊组合物在包含至少6只狗的一组中进行评估；给出的数值是每组狗的平均值。
Claims (9)
1.一种药物组合物，它包含一溶液，该溶液包含：
(a)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷或其药物可接受盐，其含量为所述溶液重量的1％-50％；
(b)药物可接受的介质和/或长链脂肪酸，或药物可接受的介质和/或长链脂肪酸的混合物，其含量为所述溶液重量的30％-75％；
(c)丙二醇，其含量为所述溶液重量的1％-15％；和
(d)水，其含量为所述溶液重量的0.4％-3.5％。
2.权利要求1的组合物，其中还含有药物可接受表面活性剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述表面活性剂的含量为所述溶液重量的2％-20％。
4.权利要求1的组合物，其中(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷或其药物可接受盐的含量为所述溶液重量的10％-40％。
5.权利要求1的组合物，其中所述溶液中水的含量为溶液重量的0.4％-1.5％。
6.权利要求1的组合物，其中药物可接受的介质和/或长链脂肪酸是室温下呈液态的单不饱和C16～C20脂肪酸，所述药物可接受的介质和/或长链脂肪酸的混合物是室温下呈液态的单不饱和C16～C20脂肪酸的混合物。
7.权利要求1的组合物，其中所述药物可接受的介质和/或长链脂肪酸是油酸，所述药物可接受的介质和/或长链脂肪酸的混合物包含油酸。
8.权利要求2的组合物，其中所述表面活性剂是聚烃氧基-35-蓖麻油。
9.权利要求1的组合物，进一步包含囊封所述溶液的硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
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