DE69133464T2 - Retrovirusprotease Inhibitoren - Google Patents
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- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
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- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
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- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
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- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- 1. Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft retrovirale Proteaseinhibitoren und insbesondere betrifft sie neue Verbindungen und eine Zusammensetzung und Verfahren zur Hemmung retroviraler Proteasen. Diese Erfindung betrifft insbesondere Harnstoff enthaltende Hydroxyethylamin-Protease-Inhibitor-Verbindungen, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Hemmung retroviraler Proteasen, wie der HIV (human immuno deficiency virus) Protease, und zur Behandlung einer retroviralen Infektion, z.B. einer HIV-Infektion. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen sowie Zwischenprodukte, die bei solchen Verfahren nützlich sind.
- 2. Verwandter Stand der Technik
- Während des Replikationsryklus von Retroviren werden gag und gag-pol-Genprodukte als Proteine translatiert. Diese Proteine werden danach durch eine viral kodierte Protease (oder Proteinase) verarbeitet, um virale Enzyme und Strukturproteine des Virus-Kerns zu erhalten. Am allgemeinsten werden die gag-Vorläuferproteine zu den Kern-Proteinen verarbeitet, und die pol-Vorläuferproteine werden zu den viralen Enzymen, z.B. reverser Transkriptase und retroviraler Protease, verarbeitet. Es zeigte sich, dass die korrekte Verarbeitung der Vorläuferproteine durch die retrovirale Protease für den Aufbau infektiöser Vironen notwendig ist. Beispielsweise zeigte es sich, dass Mutationen durch Verschiebung des Leserahmens im Proteasebereich des pol-Gens von HIV eine Verarbeitung des gag-Vorläuferproteins verhindern. Es wurde ferner über bereichsbezogene Mutagenese eines Asparaginsäurerestes in der HIV-Protease gezeigt, dass eine Verarbeitung des gag-Vorläuferproteins verhindert wird. So wurde versucht, die Virusreplikation zu hemmen, indem man die Wirkung retroviraler Proteasen hemmte.
- Zur Hemmung retroviraler Protease gehört typischerweise ein Übergangsstadium-Mimetikum, wobei die retrovirale Protease einer mimetischen Verbindung ausgesetzt wird, die (typischerweise auf reversibler Weise) an das Enzym in Konkurrenz mit den gag- und gag-pol-Proteinen bindet, um dadurch die Replikation struktureller Proteine zu hemmen und, was noch wichtiger ist, die retrovirale Protease selbst zu hemmen. Auf diese Weise können retrovirale Proteasen wirksam inhibiert werden.
- Es wurden mehrere Klassen mimetischer Verbindungen vorgeschlagen, insbesondere zur Inhibition von Proteasen, wie zur Inhibition von HIV-Protease. Solche Mimetika umfassen Hydroxyethylamin-Isostere und reduzierte Amid-Isostere (vgl. beispielsweise
EP 0 346 847 ;EP 0 342 541 ; Roberts et al, „Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); und Erickson et al, „Design Activity, and 2,8 Å Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 527 (1990). - Es ist von mehreren Klassen mimetischer Verbindungen bekannt, dass sie als Hemmer des proteolytischen Enzyms Renin geeignet sind. Vergleiche beispielsweise
US 4 599 198 ;UK 2 184 730 GB 2 209 752 EP 0 264 795 ;GB 2 200 115 GB 2 200 115 GB 2 209 752 EP 0 264 795 , US SIR H 725 undUS 4 599 198 Harnstoff enthaltende Hydroxyethylamin-Renin-Hemmer offenbart. Es ist jedoch bekannt, dass man, obwohl Renin und HIV-Proteasen beide als Aspartylproteasen klassifiziert sind, von Verbindungen, die wirksame Renin-Hemmer sind, im allgemeinen nicht vorhersagen kann, dass sie wirksame HIV-Protease-Inhibitoren sind. - Kurze Beschreibung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung ist auf Virus-hemmende Verbindungen und Zusammensetzungen gerichtet. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf retrovirale Protease-hemmende Verbindungen und Zusammensetzungen gerichtet, auf ein Verfahren zur Hemmung retroviraler Proteasen, auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und auf Zwischenprodukte, die bei solchen Verfahren nützlich sind. Die vorliegenden Verbindungen sind als Harnstoffenthaltende Hydroxyethylamin-Inhibitor-Verbindungen gekennzeichnet.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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- – R1 Wasserstoff, -CH2SO2NH2, einen Alkyl- und Cycloalkylrest und eine Aminosäureseitenkette, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Asparagin, S-Methylcystein und deren entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten, einer Glycin-, Alloisoleucin-, Alanin-, Leucin-, tert.-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Threonin-, Allothreonin-Isoleucin-, Histidin-, Norleucin-, Valin-, Glutamin-, Serin-, Asparaginsäure- und β-Cyanoalaninseitenkette besteht,
- – R2 einen Alkyl-,Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylrest, der wahlweise mit einer Gruppe substituiert ist, die aus -OR9, -SR9 und einem Halogenrest ausgewählt ist, wobei R9 Wasserstoff und einen Alkylrest bedeutet, und
- – R3 einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- und Heteroalkylrest bedeutet und
- – R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen wie für R3 definierten Rest oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- und Heteroarylrest bedeuten,
- – R30, R31 und R32 jeweils einen wie für R1 definierten Rest oder einer von R1 und R30 zusammen mit einem von R31 und R32 und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, und
- – R33 und R34 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen wie für R3 definierten Rest oder R33 und R34 zusammen mit X' einen Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylrest, vorausgesetzt, dass, wenn X' O bedeutet, R34 fehlt, bedeuten,
- – X' N, O oder C(R17) bedeutet, worin R17 Wasserstoff und einen Alkylrest bedeutet, und Y, Y' und Y'' unabhängig voneinander Ound S bedeuten und
- – t 0 oder 1 bedeutet, worin • ein Alkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, • ein Cycloalkylrest einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, • ein Aralkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest ersetzt ist, • ein Arylrest einen Phenyl- oder Naphthylrest, der wahlweise einen oder mehrere Substituenten trägt, die aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und Nitro ausgewählt sind, • ein Heterocycloalkylrest einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, der wahlweise an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Oxo und/oder an einem sekundären Stickstoffatom mit Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom mit Oxido substituiert ist und welcher über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, • ein Heteroarylrest einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus, der die Heteroatome enthält und wahlweise wie zuvor für den Heterocycloalkylrest definiert substituiert ist, und • ein Heteroaralkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen Heteroarylrest ersetzt ist, bedeutet.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkyl" alleine oder in Kombination einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und Octyl. Der Ausdruck „Alkoxy", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Alkyletherrest, wobei der Ausdruck Alkyl der obigen Definition entspricht. Beispiele für geeignete Alkyletherreste umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy. Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet einen Alkylrest, der etwa 3 bis 8 Kohlenstoffe enthält und cyclisch ist. Der Ausdruck „Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Alkylrest wie voranstehend definiert, welcher durch einen Cycloalkylrest substituiert ist, der etwa 3 bis 8, vorzugsweise etwa 3 bis 6, Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck „Aryl", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Phenyl- oder Napthylrest, welcher gegebenenfalls einen oder mehrere Substituten, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und Nitro trägt, wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert.-Butoxy)-Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Der Ausdruck „Aralkyl", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie voranstehend definiert, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest, wie oben definiert, ersetzt ist, wie Benzyl und 2-Phenylethyl. Der Ausdruck „Aralkoxycarbonyl", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Rest der Formel „C(O)-O-Aralkyl", worin der Ausdruck „Aralkyl" die oben angegebene Bedeutung hat. Ein Beispiel für einen Aralkoxycarbonylrest ist Benzyloxycarbonyl. Der Ausdruck „austretende Gruppe" bezieht sich im allgemeinen auf Gruppen, die durch ein Nucleophil, wie ein Amin-, ein Thiol- oder ein Alkohol-Nucleophil leicht ersetztbar sind. Solche abspaltbaren Gruppen sind wohl bekannt und umfassen Carboxylate, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate, Tosylate -OR- und -SR. Bevorzugte abspaltbare Gruppen sind hierin angezeigt, wo es angebracht ist.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind nachstehend angeführt. Es sei bemerkt, dass die allgemeine Vorgangsweise dargestellt ist, da sie die Herstellung von Verbindungen mit der bevorzugten angegebenen Stereochemie betrifft, nämlich worin die Stereochemie um die Hydroxylgruppe herum mit (R) bezeichnet ist. Solche Verfahren sind jedoch allgemein für jene Verbindungen mit entgegengesetzter Konfiguration anwendbar, z.B. wo die Stereochemie um die Hydroxylgruppe herum (S) ist.
- Herstellung der Verbindungen der Formel I
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige Formel I dargestellt sind, können unter Verwendung der folgenden allgemeinen Vorgangsweise hergestellt werden. Ein N-geschütztes Chlorketonderivat einer Aminosäure mit der Formel worin P eine Aminoschutzgruppe darstellt und R2 der obigen Definition entspricht, wird unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels zum entsprechenden Alkohol reduziert. Geeignete Aminoschutzgruppen sind auf diesem Gebiet wohlbekannt und umfassen Carbobenzoxy, Butyryl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl und ähnliche. Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe ist Carbobenzoxy. Ein bevorzugtes N-geschütztes Chlorketon ist N-Benzyloxycarbonyl-L-Phenylalanin-Chlormethylketon. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reduktionsreaktion wird bei einer Temperatur von –10°C bis 25°C, vorzugsweise bei 0°C, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie beispielsweise Tetrahydrofuran und ähnlichen durchgeführt. Die N-geschützten Chlorketone sind im Handel erhältlich von Bachem, Ine., Torrance, Kalifornien. Alternativ können die Chlorketone mittels der in S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt und danach unter Verwendung von auf diesem Gebiet bekannten Vorgehensweisen N-geschützt werden.
- Der resultierende Alkohol wird dann – vorzugsweise bei Raumtemperatur – mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittelsystem umgesetzt, um ein N-geschütztes Aminoepoxid der Formel zu ergeben, worin P und R2 der obigen Definition entsprechen. Geeignete Lösungsmittelsysteme zur Herstellung des Aminoepoxids umfassen Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche und Mischungen davon. Geeignete Basen für die Herstellung des Epoxids aus dem reduzierten Chlorketon umfassen Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium-t-Butoxid, DBU und ähnliche. Eine bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid.
- Das Aminoepoxid wird dann in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit der gleichen Menge oder vorzugsweise mit einem Überschuss eines gewünschten Amins der Formel worin R3 Wasserstoff ist oder der oben angegebenen Definition entspricht, umgesetzt. Die Umsetzung kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs, beispielsweise von etwa 10°C bis etwa 100°C, durchgeführt werden, sie wird jedoch vorzugsweise – aber nicht unbedingt – bei einer Temperatur durchgeführt, bei welcher das Lösungsmittel mit dem Rückfluss beginnt. Zu den geeigneten Lösungsmittelsystem zählen jene, worin das Lösungsmittel ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder ähnliche ist, ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche und Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Isopropanol. Beispielhafte Amine, die er Formel R3NH2 entsprechen, umfassen Benzylamin, Isobutylamin, n-Butylamin, Isopentylamin, Isoamylamin, Cyclohexanmethylamin, Naphthylenmethylamin und ähnliche. Das resultierende Produkt ist ein 3-(N-geschütztes Amino)-3-(R2)-1-(NHR3)-propan-2-ol-Derivat (nachstehend als Aminoalkohol bezeichnet) und kann durch die Formel worin P, R2 und R3 der obigen Beschreibung entsprechen, dargestellt werden.
- Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff ist, wird der resultierende oben beschriebene Aminoalkohol anschließend in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einem Isocyanat der Formel R4NCO umgesetzt, worin R4 wie oben definiert ist. Wenn Y in der obigen Formel I Schwefel ist, wird der resultierende Aminoalkohol mit einem Isothiocyanat der Formel R4NCS unter ähnlichen Bedingungen umgesetzt. Geeignete Lösungsmittelsysteme umfassen Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und ähnliche und Gemische hiervon. Das resultierende Produkt ist ein Harnstoffderivat des Aminoalkohols oder das korrespondierende Schwefelanalogon hiervon und kann dargestellt werden mit der Formel worin P, Y, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind. Die Isocyanate der Formel R4NCO können über Umsetzen eines Amins (R3NH2) mit Phosgen, Triphosgen, Carbodiimidazol, oder Carbonat ((RO)2CO) unter bekannten Bedingungen umgesetzt werden. Die Isothiocyanate der Formel R4NCS können über ähnliche Verfahren hergestellt werden, z.B. Umsetzen des Amins mit Thiophosgen, was ebenfalls bekannt ist. Zusätzlich sind Isocyanate und Isothiocyanate im Handel erhältlich von Aldrich Chemical Company.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R5 nicht Wasserstoff ist, wird der oben beschriebene resultierende Aminoalkohol anschließend in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einer Verbindung, die mit der Formel dargestellt wird, umgesetzt, worin R4 und R5 wie oben beschrieben sind und L eine Abgangsgruppe wie ein Halogenid, z.B. Chlorid, Imidazolradikal, das Radikal p-NO2-(C6H4)-O- und ähnliche ist. Eine bevorzugte Verbindung, die über diese Formel dargestellt wird, ist ein Carbamoylchlorid. Die entsprechenden Schwefelanaloga können verwendet werden, wenn Y der Formel I S ist.
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- Es folgt die Herstellung des Harnstoffderivats oder des entsprechenden Analogons, worin Y S ist, die Aminoschutzgruppe P unter Bedingungen entfernt wird, welche den verbleibenden Teil des Moleküls nicht angreifen. Diese Verfahren sind gut bekannt und umfassen Säurehyd rolyse, Hydrogenolyse und ähnliche. Ein bevorzugtes Verfahren umfasst das Entfernen der Schutzgruppe, d.h. Entfernen einer Carbobenzoxygruppe über Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie einem Alkohol, Essigsäure und ähnlichen oder Gemische hiervon. Wenn die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie entfernt werden unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. HCl oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, z.B. Dioxan oder Methylenchlorid. Das resultierende Produkt ist das Aminsalzderivat. Im Anschluss an die Neutralisation des Salzes wird das Amin zusätzlich mit einer Di-Säure oder einem Anhydrid umgesetzt, das wie folgt hergestellt wird: Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird von einem Lactat der Formel: worin P'' Alkylreste darstellt, wie beispielsweise Ethyl, Methyl, Benzyl und ähnliche ausgegangen. Die Hydroxylgruppe des Lactats wird als Ketal geschützt durch Umsetzen in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit Methylisopropenylether (1,2-Methoxypropen) in Gegenwart einer geeigneten Säure. Geeignete Lösungsmittelsysteme umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und ähnliche, ebenso wie Gemische hiervon. Geeignete Säuren umfassen POCl3 und ähnliche. Es sollte berücksichtigt werden, dass andere bekannte Gruppen als Methylisopropenylether zur Bildung des Ketals verwendet werden können. Das Ketal wird anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) bei –78°C reduziert, wobei das entsprechende Aldehyd gebildet wird, welches anschließend mit Ethylidentriphenylphosphoran (Wittig-Reaktion) umgesetzt wird, wobei eine Verbindung hergestellt wird, dargestellt mit der Formel
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- Die trisubstituierte Succinsäure wird anschließend zu dem Harnstoffisoster wie oben beschrieben, gekoppelt. Zur Herstellung der freien Säure wird der Benzylester über Hydrogenolyse entfernt, wobei die korrespondierende Säure gebildet wird. Die Säure kann anschließend über bekannte Verfahren in das primäre Amid konvertiert werden.
- Ein alternatives Verfahren zur Herstellung trisubstituierter Succinsäuren umfasst das Umsetzen eines Esters von Acetoessigsäure, dargestellt mit der Formel worin R eine geeignete Schutzgruppe ist, wie Methyl, Ethyl, Benzyl oder t-Butyl mit Natriumhydrid und einem Hydrocarbylhalogenid (R31X oder R32X) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF zur Herstellung des korrespondierenden disubstituierten Derivats, repräsentiert von der Formel
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- Das Vinyltriflat wird anschließend unter Verwendung eines Palladiumkatalysators carbonyliert, z.B. Pd2(OAc)2(Ph3)P in Gegenwart eines Alkohols (R''OH) oder Wasser (R'' = H) und einer Base, z.B. Triethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF zur Herstellung des Olefinesters oder Säure der Formel
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- Wenn R'' nicht H ist, kann R'' entweder über Hydrolyse, Acetolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden, wobei die korrespondierende Säure gebildet wird, welche anschließend zu dem Harnstoffisoster wie oben beschrieben gekoppelt wird und anschließend optional die R-Gruppe entfernt werden, wobei die korrespondierende Säure hergestellt wird und optional zu dem Amid konvertiert wird.
- Alternativ kann man das Harnstoffisoster entweder mit einer geeigneten monogeschützten Succinsäure oder mit Glutarsäure der folgenden Struktur umsetzen gefolgt von dem Entfernen der Schutzgruppe und Umwandlung der resultierenden Säure zu einem Amid. Auch kann man ein Anhydrid der folgenden Struktur mit dem Harnstoffisoster umsetzen und anschließend alle Isomere trennen oder die resultierende Säure in ein Amid konvertieren und anschließend alle Isomere trennen.
- Es wird beobachtet, dass, wenn R3 des Aminoalkoholintermediats Wasserstoff ist, die Inhibitorverbindungen über reduktive Aminierung des Endproduktes der Reaktion zwischen dem Aminoalkohol und dem Amin oder während jeder anderen Stufe der Synthese zur Herstellung der Inhibitorverbindungen hergestellt werden können.
- Beobachtete Äquivalente der oben dargestellten allgemeinen Formeln für die antiviralen Verbindungen und Derivate ebenso wie die Intermediate sind Verbindungen, die ansonsten diesen entsprechen und die gleichen allgemeinen Eigenschaften haben, wobei einer oder mehrere der verschiedenen R-Gruppen einfache Variationen der Substituenten wie hierin definiert sind, z.B. worin R eine höhere Alkylgruppe als angegeben ist. Zusätzlich ist es nicht kritisch, dass, wenn ein Substituent als Wasserstoff bezeichnet wird oder dieser sein kann, die genaue chemische Natur eines Substituenten eine andere ist als Wasserstoff in dieser Position, z.B. ein Kohlenwasserstoffrest oder Halogen, Hydroxy, Amino und ähnliche funktionelle Gruppen, sofern dies die Gesamtaktivität und/oder Syntheseverfahren nicht negativ beeinflusst.
- Die oben beschriebenen chemischen Reaktionen sind allgemein in Form ihrer weitesten Anwendung auf die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung beschrieben. Gelegentlich können diese Reaktionen nicht für jede Verbindung wie beschrieben angewendet werden, die von dem offenbarten Bereich umfasst sind. Die Verbindungen, für die dies zutrifft, werden leicht von dem Fachmann erkannt. In allen diesen Fällen können die Reaktionen entweder über konventionelle Modifikationen, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden, z.B. über geeignetes Schützen von interferierenden Gruppen, über einen Austausch durch alternative konventionelle Reagenzien, über Routinemodifikationen der Reaktionsbedingungen und ähnliches oder andere Reaktionen, die hier offenbart oder auf andere Weise bekannt sind, können für die Herstellung der korrespondierenden Verbindungen dieser Erfindung eingesetzt werden. In allen Herstellungsverfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder leicht herstellbar ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien.
- Ohne weiter darauf einzugehen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorangehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in seinem vollen Umfang ausschöpfen kann. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sind demnach lediglich zur Veranschaulichung gedacht und sollen den Rest der Offenbarung in keiner Weise begrenzen.
- Alle Reagenzien wurden wie erhalten ohne Reinigung eingesetzt. Alle Protonen und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden auf einem Varian VXR-300 oder VXR-400-Kernresonanzspektrometer erhalten.
- Beispiel 1
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- Ein 500 ml Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Tropftrichter, mechanischem Rührer, Stickstoffeinlass und Rückflusskühler wurde mit Itaconsäureanhydrid (33,6 g, 0,3 mol) und 150 ml Toluol beschickt. Diese Lösung wurde anschließend zu einer Lösung von Benzylamin (32,1 g, 0,3 mol) in 50 ml Toluol tropfenweise über 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben.
- Die Lösung wurde bei dieser Temperatur weitere 3 Stunden gerührt und anschließend wurde das feste Produkt über Filtrierung über einen Büchner-Trichter isoliert. Das Rohprodukt, 64,6 g, 98%, wurde aus 300 ml Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei zwei Kristallisate erhalten wurden. 52,1 g, 79% reines Produkt, Smp. 149-150°C. 2(R)-Methyl-4-N-benzylsuccinamid
- Eine große Fisher-Porter-Flasche wurde mit der Säure aus der oben genannten Reaktion (10,95 g, 0,05 mol), Rhodium (R,R)-DiPAMP (220 mg, 0,291 mmol) und 125 ml entgastem Methanol beschickt. Die Lösung wurde anschließend bei 40 psig 16 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde der Behälter geöffnet und die Lösung in vacuo aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, 11,05 g, 100%. Das Produkt wurde anschließend in absolutem Ethanol aufgenommen und stehen gelassen, wobei Kristalle des erwünschten Produktes gebildet wurden, 7,98 g, 72%, Smp. 127-129°C [a]d bei 25°C = +14,9° (c = 1,332, EtOH), 1H-NMR (CDCL3) 300 MHz 7,30 (m, 5H), 6,80 (brs, 1H), 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 8,1, 14,9 Hz 1H), 2,33 (dd, J = 5,5, 14,9 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 7,2 Hz, 3H). 4-N(4-Methoxybenzyl)-itaconamid
- Ein 500 ml Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Tropftrichter, mechanischem Rührer, Stickstoffeinlass und Rückflusskühler wurde mit Itaconsäureanhydrid (44,8 g, 0,4 mol) und 150 ml Touol beschickt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 4-Methoxybenrylamin (54,8 g, 0,4 mol) in 50 ml Toluol tropfenweise über 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur zusätzliche 2 Stunden gerührt und anschließend das feste Produkt über Filtrierung über einen Büchner-Trichter isoliert. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert, wobei nach zwei Kristallisaten 64,8 g, 65% reines Produkt erhalten wurden. Smp. 132-134°C,1H-NMR (CDCl3) 300 MHz 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,90 (brt, J = 5,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H, 3,15 (s, 2H). 13C-NMR (CDCl3 170,52, 169,29, 159,24, 135,61, 131,08, 129,37, 128,97, 114,36, 55,72, 43,37, 40,58). 2(R)-Methyl-4-N-(4-methoxybenzyl)succinamid
- Eine große Fisher-Porter-Flasche wurde mit der Säure aus der oben genannten Reaktion (5,00 g, 0,02 mol), Rhodium (R,R)-DiPAMP (110 mg, 0,146 mmol) und 50 ml entgastem Methanol beschickt. Die Ausgangssäure war zu Beginn nicht vollständig löslich, aber mit fortschreitender Reaktion wurde die Lösung homogen. Die Lösung wurde anschließend bei 40 psig 16 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde der Behälter geöffnet und die Lösung in vacuo aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde anschließend in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die kombinierten wässrigen Extrakte wurden mit 3 N HCl auf pH = 1 angesäuert und anschließend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei das erwartete Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde, 4,81 g, 95%. Diese Substanz wurde aus einem Gemisch aus Methylethylketon/Hexan umkristallisiert, wobei 3,80 g, 75% reines Pro dukt erhalten wurden [a]d bei 25°C = +11,6° (c = 1,572, MeOH). 1H-NMR (CDCl3) 300 MHz 11,9 (brs, 1H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,68 (brt, J = 5,5Hz, 1N), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (ddq, J = 7,9, 5,4, 7,3 Hz, 1H) 2,60 (dd, J = 5,4, 15,0 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 7,9, 15,0 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Butandiamid, N'-[3-([[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-N-4-methoxyphenylmethyl-2-methyl, [1S-[1R*(2R*), 2S]]-
- Ein 50 ml Rundkolben wurde mit 2(R)-Methyl-4-N(4-methoxybenryl)succinamid (588 mg, 2,35 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (511 mg, 3,34 mmol) und 6 ml DMF beschickt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (502 mg, 2,62 mmol) 20 Minuten lang behandelt. Eine Lösung von (2R, 3S)-3-Amino-1-(3-methylbutyl)-1-[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl)-4-phenyl-2-butanol (782 mg, 2,24 mmol) in 2 ml DMF wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in vacuo aufkonzentriert und in 50 ml 50%ige gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung geschüttet, die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen mit 5%iger Zitronensäure, NaH-CO3, Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem MgSO4, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, das über Radialchromatographie mit SiO2 gereinigt wurde, wobei mit Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, und 790 mg, 59% reines Produkt als weißer Schaum erhalten wurden. Butandiamid, N'-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-N-phenylmethyl 2-methyl, [1S-[1R*(2R*), 2S]]-
- Ein 50 ml Rundhalskolben wurde mit 2(R)-Methyl-4-N-(4-benzyl)succinamid,(243 mg, 1,1 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (213 mg, 1,39 mmol) und 3 ml DMF beschickt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 20 Minuten lang mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (228 mg, 1,17 mmol) behandelt. Eine Lösung von (2R, 3S)-3-Amino-1-(3-methylbutyl)-1-[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl)-4-phenyl-2-butanol (327 mg, 0,95 mmol) in 2 ml DMF wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in vacuo aufkonzentriert und in 50 ml 50%ige gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung geschüttet, die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%iger Zitronensäure, NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, das über Entspannungschromatographie auf SiO2 unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat gereinigt wurde, wobei 370 mg, 70% reines Produkt als weißer Schaum erhalten wurden.
- Beispiel 2
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- Beispiel 3
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- Beispiel 4
- Herstellung von 3(S)-[N-(2-Chinolinylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-methylbutyl).
- Teil A:
- Herstellung von N-3(S)-(Benzyloxycarbonyl)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-Methylbutyl). Eine Lösung von 20 g (67 mmol) N-Benryloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4-phenylbutan in 140 ml Isopropylalkohol wurde behandelt mit 83 g (952 mmol) Isoamylamin und 1 Stunde lang unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, aufkonzentriert, Hexan zugegeben und der resultierende Feststoff abfiltriert, wobei 22,4 g des erwünschten Produkts erhalten wurden.
- Teil B:
- Herstellung von N-3(S)-(Benzyloxycarbonyl)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-Methylbutyl)-N-(t-butyloxycarbonyl). Zu einer Lösung von 22,4 g (58,3 mmol) des Produkts aus dem obigen Teil 1, 6,48 g (64,1 mmol) Triethylamin und 150 mg N,N-Dimethyl-4-aminopyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 12,7 g (58,3 mmol) Di-t-butylpyrocarbonat in 10 ml THF zugegeben. Nach 3,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt, Ethylacetat zugegeben und mit 5%iger Zitronensäure, gesättigter NaHCO3 gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 30 g Rohprodukt erhalten wurden. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 20%igem Ethylacetat/Hexan ergab 22,5 g (79%) des erwünschten Produkts.
- Teil C:
- Herstellung von N-3(S)-[N-benzyloxycarbonyl-L-asparaginyl]-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-Methylbutyl)-N-(t-Butyloxycarbonyl). Eine Lösung von 22,5 g des Produkts des obigen Teils B in 200 ml Ethanol wurde 1 Stunde lang über 5,9 g 10%igem Palladium auf Kohlenstoff unter 50 psig Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei 15,7 g freies Amin gebildet wurden. Dieses wurde in 130 ml DMF und 4,54 g (44,9 mmol) N-Methylmorpholin aufgelöst und bei 0°C zugegeben zu einem Gemisch von 13,3 g (49,9 mmol) N-Benzyloxy-carbonyl-L-asparagin, 11,5 g (74,9 mmol) N-Hydroxybenzotriazol und 10,5 g (54,9 mmol) EDCl in 120 ml DMF, das 1 Stunde vor der Zugabe präaktiviert wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt und anschließend 12 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde in 1 l gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung geschüttet, der Feststoff gesammelt, in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 5%iger Zitronensäure und Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 16,7 g des erwünschten Produkts erhalten wurden.
- Teil D:
- Herstellung von N-3(S)-[N-(2-chinolinylcarbonyl-L-asparaginyl]-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-Methylbutyl)-N-(t-butyloxycarbonyl). Eine Lösung von 16,7 g (28,0 mmol) des Produkts aus Teil C in 250 ml Methanol wurde über 6,0 g 10%igem Palladium auf Kohlenstoff und unter unter 50 psig Wasserstoff 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung aufkonzentriert, wobei 10,0 g freies Amin erhalten wurden. Dieses wurde in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst, 4,35 g (43 mmol) N-Methylmorpholin wurden zugegeben, gefolgt von 5,53 g (20,5 mmol) Chinolin-2-carboxylsäure, N-Hydroxysuccinimidester. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, das Lösungsmittel entfernt, Ethylacetat zugegeben und mit 5%iger Zitronensäure, wässriger Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 14 g Rohprodukt erhalten wurden. Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan ergab 10,5 g-(83%) des gewünschten Produkts.
- Teil E:
- Herstellung von N-3(S)-[N-(2-Chinolinylcarbonyl)-L-asparaginyl]-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylamin, N-(3-Methylbutyl). Zu 80 ml 4N-Chlorwasserstoffsäure in Dioxan wurden 9,17 g (14,8 mmol) des Produkts vom obigen Teil D zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Produkt gummiartig. Die Lösungsmittel wurden entfernt, Diethylether zugegeben und entfernt und der Rückstand in 20 ml Methanol aufgelöst. Diese Lösung wurde zu 400 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gegeben, die Feststoffe gesammelt, mit Aceton und Hexan gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet, wobei 4,75 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.
- Beispiel 5a
- Herstellung von Benzyl-2,2,3(R)-trimethylsuccinat
- Teil A:
- Herstellung von Methyl(S)-lactat, 2-methoxy-2-propylether. Zu einem Gemisch aus Methyl(S)-(-)-lactat (13,2 g, 100 mmol) und 2-Methoxypropen (21,6 g, 300 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) wurde bei Raumtemperatur POCl3 zugegeben (7 Tropfen) und das resultierende Gemisch wurde bei dieser Temperatur 16 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Et3N (10 Tropfen) wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 20,0 g (98%) erwünschtes Produkt erhalten wurden.
- Teil B:
- Herstellung von 2 (S)-hydroxypropanal, 2-Methoxy-2-propylether. Zu einer Lösung von der Verbindung aus Teil A (20,0 g) in CH2Cl2 (100 ml) wurde DIBAL (65 ml einer 1,5M-Lösung in Toluol, 97,5 mmol) tropfenweise bei –78°C 45 Minuten lang zugegeben, anschließend wurde das Rühren bei dieser Temperatur weitere 45 Minuten fortgeführt. Zu dieser kalten Lösung wurde McON (20 ml), gesättigte NaCl-Lösung (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und mit Ether (200 ml) verdünnt, dann wurde MgSO4 (150 g) zugegeben und für weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde zweimal mit Ether gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden rotationsverdampft, wobei 11,2 g (78%) des erwünschten Aldehyds erhalten wurden.
- Teil C:
- Herstellung von 2(S)-Hydroxy-cis-3-buten, 2-methoxy-2-propylether. Zu einer Suspension von Ethyltriphenylphosphoniumbroid (28 g, 75,5 mmol) in THF (125 ml) wurde KN (TMS)2 (15,7 g, 95%, 75 mmol) portionsweise bei 0°C gegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das rote Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt und hierzu wurde eine Lösung des Aldehyds aus Teil B (11 g, 75 mmol) in THF (25 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das resultierende Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde gesättigtes NH4Cl (7,5 ml) gegeben und über ein Celite-Polster mit einer dünnen Schicht Silicagel auf der Oberseite gefiltert. Der Feststoff wurde zweimal mit Ether gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum aufkonzentriert, wobei 11,5 g Rohprodukt erhalten wurden. Reinigung des Rohprodukts über Entspannungschromatographie (Silicagel, 10:1 Hexan/EtoAc), ergab 8,2 g (69%) reines Alken.
- Teil D:
- Herstellung von 2(S)-Hydroxy-cis-3-buten. Ein Gemisch des Alkens aus Teil C (8,2 g) und 30%iger wässriger Essigsäure (25 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde NaHCO3 langsam zugegeben bis zu dem pH ~ 7, anschließend mit Ether (10 ml × 5) extrahiert. Die kombinierten Etherlösungen wurden getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um den Ether zu entfernen, wobei 2,85 g (64%) reiner Alkohol, m/e = 87 (M + H) erhalten wurden.
- Teil E:
- Herstellung von 2,2,3-Trimethyl-hex-(trans)-4-en-Säure. Zu einem Gemisch des Alkohols aus Teil D (2,5 g, 29 mmol) und Pyridin (2,5 ml) in CH2Cl2 (60 ml) wurde Isobutyrylchlorid (3,1 g, 29 mmol) langsam bei 0°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, anschließend mit H2O (30 ml × 2) und gesättigter NaCl-Lösung (25 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurde getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert, wobei 4,2 g (93%) Ester 2(S)-hydroxy-cis-3-butenylisobutyrat erhalten wurden. Dieser Ester wurde in THF (10 ml) aufgelöst und zu einer 1,0 M LDA-Lösung (13,5 ml) einer 2,0 M LDA-Lösung in THF und 13,5 ml THF langsam bei –78°C gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 2 Stunden gerührt und mit 5%iger NaOH-Lösung (40 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde mit Et2O (10 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde gesammelt und mit 6N HCl auf pH ~ 3 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ether (30 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten etherischen Schichten wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, wobei 2,5 g (60%) der erwünschten Säure erhalten wurden, m/e = 157 (M + H).
- Teil F:
- Herstellung von Benzyl-2,2,3(S)-Trimethyltrans-4-hexenoat. Ein Gemisch der Säure aus Part E (2,5 g, 16 mmol), BnBr (2,7 g, 15,8 mmol), K2CO3 (2,2 g, 16 mmol), Nal (2,4 g) in Aceton (20 ml) wurde für 16 Stunden auf 75°C (Ölbad) erhitzt. Das Aceton wurde abgezogen und der Rückstand in H2O (25 ml) und Ether (35 ml) aufgelöst. Die Etherphase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, wobei 3,7 g (95%) Benzylester erhalten wurden m/e = 247 (M + H).
- Teil G:
- Herstellung von Benzyl-2,2,3-(R)-trimetylsuccinat. Zu einem gut gerührten Gemisch aus KMnO4 (5,4 g, 34, 2 mmol), H2O (34 ml), CH2Cl2 (6 ml) und Benzyltriethylammoniumchlorid (200 mg) wurde eine Lösung des Esters aus Teil F (2,1 g, 8,54 mmol) und Essigsäure (6 ml) in CH2Cl2 (28 ml) langsam bei 0°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur für 16 Stunden. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und zu ihm wurden 6N HCl (3 ml) und festes NaHSO3 portionsweise zugegeben, bis die rote Farbe verschwand. Die klare Lösung wurde mit CH2Cl2 (30 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Et2O (50 ml) aufgelöst und hierzu wurde gesättigte NaHCO3-Lösung (50 ml) gegeben. Die wässrige Schicht wurde getrennt und mit 6N HCl auf einen pH ~ 3 angesäuert, anschließend mit Et2O (30 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, wobei 725 mg (34%) der gewünschten Säure, Benzyl-2,2,3-(R)-trimethylsuccinat erhalten wurden, m/e = 251 (M + H).
- Beispiel 5B
- Teil A:
- Herstellung von Butandiamid N'-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl(3-methylbutyl)aminol-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2,3,3-trimethyl-[1S-, [1R*(2S*), 2S*]]-
- Zu einer stark gerührten Lösung von Benzyl 2,2,3(R)-trimethylsuccinat (225 mg, 0,9 mmol) in DMF (1,0 ml) wurde HOBt (230 mg, 1,5 mmol) zugegeben. Das klare Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 0°C abgekühlt, hierzu wurde EDC (210 mg, 1,1 mmol) gegeben und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Zu diesem kalten Gemisch wurde ein Pulver von (350 mg, 1,0 mmol) und DMF (0,5 ml) zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 0°C rühren gelassen und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach Entfernen von DMF (≤ 40°C) wurde 60%ige gesättigte NaHCO3-Lösung(10 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde mit EtOAc (10 ml × 2) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml × 2), 5%iger Zitronensäure (10 ml × 2), H2O (10 ml), gesättigter NaCl-Lösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und anschließend aufkonzentriert, wobei 512 mg (98%) des gewünschten Produkts Butansäure, 4-[[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl] amino]2,2,3-trimethyl-4-oxo, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-benzylester als weißer Feststoff erhalten wurden, m/e = 582 (M + H).
- Teil B:
- Ein Gemisch des Benzylesters aus Teil A (480 mg, 0,825 mmol), 10% Pd/C (450 mg) in McOH (25 ml) wurde 1/2 Stunde lang bei Raumtemperatur hydriert (N2, 50 psi). Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff mit McOH (10 ml) gewaschen. Die gesammelten Filtrate wurden aufkonzentriert, wobei eine Rohsäure als weißer Feststoff erhalten wurde. Die Rohsäure wurde in Et2O-EtOAc (10:1, 25 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und anschließend mit 5%iger NaOH-Lösung (10 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter HCl (Co2) auf pH ~ 1 angesäuert, anschließend mit Et2O-EtOAC (10:1, 25 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten Ex trakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, wobei 307 mg (75,7%) reine Butansäure, [4-[[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo, [1S-[1R* (3S*), 2S*]]-als weißer Feststoff erhalten wurden, m/e = 491 (M + H).
- Te
- Butansäure,4-[[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-2,2,3-trimethyl-4-oxo-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-, als weißer Feststoff, m/e = 491 (M + H).
- Zu einer stark gerührten Lösung der Säure aus Teil B (245 mg, 0,5 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde HOBt (153 mg, 1,0 mmol) und EDC (143 mg, 0,75 mmol) bei 0°C gegeben. Nach Rühren bei 0°C für 2 Stunden wurde NH4OH (0,63 ml von 28%iger NH4ON-Lösung, 5 mmol) zugegeben und 2 Stunden bei 0°C rühren gelassen und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang. Das Entfernen von DMF (≤ 40°C) führte zur Bildung eines weißen Feststoffs. Die Reinigung des Rohprodukts über Entspannungschromatographie (Silicagel, 5% MeOH/CH2Cl2) ergab 172 mg (70%) reines Amid als weißen Feststoff, m/e = 491 (M + H).
- Beispiel 6
- Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-methylsuccinat (R) und (S)Isomeren.
- Teil A:
- Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-oxo-butanoat. Ein 250 ml RB-Kolben, ausgestattet mit Rührfisch und N2-Einlass wurde beschickt mit 100 ml trockenem THF und 4,57 g (180 mmol) 95%igem NaH. Die Suspension wurde auf –20°C abgekühlt und 10 g (87 mmol) Methylacetoacetat wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von 11,3 ml (181 mmol) CH3l. Die Reaktion wurde bei 0°C 2 Stunden lang rühren gelassen und über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktion wurde zur Entfernung von Nal filtriert und mit 125 ml Et2O verdünnt. Die organische Phase wurde mit 1 × 100 ml 15%iger Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein dunkel goldenes Öl erhalten wurde, das über einen 30 g Versatz Silicagel mit Hexan filtriert wurde. Aufkonzentrieren im Vakuum ergab 10,05 g des erwünschten Methylesters als blassgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung zum Einsatz geeignet war.
- Teil B:
- Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-0-(trifluormethansulfonat)-but-3-enoat. Ein 250 ml RB-Kolben, ausgestattet mit Rührfisch und N2-Einlass wurde mit 80 ml THF beschickt und 5,25 ml (37,5 mmol) Disiopropylamin wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf –25°C (Trockeneis/Ethylenglycol) abgekühlt und 15 ml (37,5 mmol) 2,5 M n-BuLi in Hexan wurde zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 5 g (35 mmol) 1 in 8 ml trockenem THF zugegeben. Die dunkel gelbe Lösung wurde bei –20°C 10 Minuten lang gerührt, anschließend wurden 12,4 g N-Phenyl-bis(trifluormethansulfonimid) (35 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei –10°C 2 Stunden lang gerührt, im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO3-Lösung aufgeteilt. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit NaHCO3, Salzlösung gewaschen und aufkonzentriert, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde, das durch 60 g Silicagelversatz mit 300 ml 5%igem Ethylacetat/Hexan filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wurde, was 9,0 g hellgelbes Öl ergab, das mit 65 ml Ethylacetat verdünnt wurde und mit 2 × 50 ml 5%iger wässriger K2CO3, 1 × 10 ml Salzlösung gewaschen wurde, über Na2SO4 getrocknet wurde und im Vakuum aufkonzentriert wurde, wobei 7,5 g (87%) Vinyltriflat erhalten wurde (m/e = 277 (M + H), das ohne weitere Reinigung für den Einsatz geeignet war.
- Teil C:
- Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-carboxyl-but-3-enoat. Eine 250 ml Fisher-Porter-Flasche wurde beschickt mit 7,5 g (27 mmol) der Verbindung, die unter B hergestellt worden war, 50 ml trockenem DMF, 360 mg (1,37 mmol) Triphenylphosphin und 155 mg (0,69 mmol) Pd(II)(OAc)2. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit N2 gespült und anschließend mit 30 psi CO beschickt. Inzwischen wurde eine Lösung von 20 ml trockenem DMF und 7,56 ml (54 mmol) NEt3 auf 0°C abgekühlt, und hierzu wurden 2,0 g (43 mmol) 99%iger Ameisensäure zugegeben. Das Gemisch wurde umgeschwenkt und zu der entlüfteten Fisher-Porter-Flasche gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit 40 psi CO beschickt und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und zwischen 100 ml Ethylacetat und 75 ml 5%iger wässriger K2CO3 verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 1 × 40 ml zusätzlichem Ethylacetat gewaschen und anschließend mit konzentrierter HCl/Eis angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit 2 × 70 ml Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden getrocknet und aufkonzentriert, wobei 3,5 g (75%) weiße Kristalle erhalten wurden, Smp. 72-75°C, identifiziert als das erwünschte Produkt (m/e = 173 (M + H).
- Teil D:
- Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-methylsuccinat, isomer # 1. Ein stählernes Hydrierungsgefäß wurde beschickt mit 510 mg (3,0 mmol) Acrylsäure aus Teil C und 6 mg Ru (acac)2 (R-BINAP) in 10 ml entgastem MeOH. Die Reaktion wurde bei 50 psi/Raumtemperatur 12 Stunden lang hydriert. Die Reaktion wurde anschließend über Celite filtriert, und aufkonzentriert wobei 500 mg klares Öl erhalten wurde, von dem über GC-Analyse (unter Verwendung einer 50 M β-Cyclodextrinkolonne : 150°C – 15 min., anschließend Auslauf 2°C/min.; Isomer # 1, 17,85 min., Isomer #2, 18 – 20 min) gezeigt werden konnte, dass es ein 93:7-Gemisch des Isomers # 1 und # 2 ist.
- Teil E:
- Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-3-methylsuccinat, Isomer # 2. Ein stählernes Hydrierungsgefäß wurde beschickt mit 500 mg (2,9 mmol) Acrylsäure aus Teil C und 6 mg Ru (OAc) (acac) (S-BINAP) in 10 ml entgastem MeOH. Die Reaktion wurde bei 50 psi/Raumtemperatur 10 Stunden Lang hydriert. Die Reaktion wurde über Celite filtriert und im Vakkum aufkonzentriert, wobei 490 mg des Produkts als 1:99 Gemisch des Isomers # 1 und # 2, erhalten wurde, wie bei chiraler GC wie oben bestimmt.
- Beispiel 7
- Herstellung von 3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino-]2-(R)-hydroxy-1(S)-(penylmethyl)propylamin, 1
- Teil A:
- Zu einer Lösung von 75,0 g (0,226 mol) N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninchlormethylketon in einem Gemisch aus 807 ml Methanol und 807 ml Tetrahydrofuran bei –2°C wurden 13,17 g (0.348 mol, 1,54 Äquiv.) festes Natriumborhydrid über einen Zeitraum von 100 Minuten zugegeben. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck bei 40°C entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (etwa 1 l) aufgelöst. Die Lösung wurde im Anschluss daran mit 1 M Kaliumhydrogensulfat, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde die Lösung unter verringertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden Öl wurde Hexan (etwa 1 l) zugegeben und das Gemisch auf 60°C unter Schwenken aufgewärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe gesammelt und mit 2 l Hexan gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde aus heißem Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 32,3 g (43% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol erhalten wurden, Smp. 150-151°C und M + Li+ = 340.
- Teil B:
- Zu einer Lösung von 6,52 g (0,116 mol, 1,2 Äquiv.) Kaliumhydroxid in 968 ml absolutem Ethanol wurden bei Raumtemperatur 32,3 g (0,097 mol) N-CBZ-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druckabgezogen und die Feststoffe in Methylenchlorid aufgelöst. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abziehen wurden 27,9 g eines weißen Feststoffs erhalten. Umkristallisation aus heißem Ethylacetat und Hexan ergaben 22,3 g (77% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan, Smp. 102-103°C und MH+ 298.
- Teil C:
- Eine Lösung aus N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-expoxy-4-phenylbutan (30,1 g, 0,10 mol) und 165 ml Isoamylamin in 150 ml Isopropylalkohol wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in vacuo aufkonzentriert und anschließend umkristallisiert. Das Produkt wurde über Filtration isoliert und aus Ethylacetat/Hexan, wobei 31,7 g (81%) N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]N-isoamylamin erhalten wurden.
- Teil D:
- Eine Lösung aus N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl], N-Isoamylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurde mit tert-Butylisocyanat (267 mg, 2,70 mmol) bei Raumtemperatur (5 Minuten lang) behandelt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und durch Ethylacetat ersetzt. Die Ethylacetatlösung wurde mit 5%iger Zitronensäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem MgSO4, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, wobei 1,19 g, 97% N-Benzyloxycarbonyl-3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2(R)-hydroxy-1(S)-(phenylmethyl)propylamin erhalten wurden, MH+ m/z = 470.
- Teil E:
- Eine Lösung von (37,3 g, 77 mmol) des Produkts aus Teil D in 100 ml Methanol wurde über 10% Palladium auf Kohle 4 Stunden lang hydriert, wobei 26,1 g des erwünschten Produkts erhalten wurden.
- Beispiel 8
- Herstellung von Butandiamid N-(3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)aminol-2-hydroxy-1-(phenylmethyllpropyl)-, [1S-[1R*, 2S*]]-.
- Teil A:
- Zu einer Lösung aus 102 mg (0,29 mmol) aus Beispiel 7 Teil E und 70 mg (0,89 mmol) Pyridin in 2 ml Methylenchlorid wurden 29 mg (0,29 mmol) Succinsäureanhydrid zugegeben. Nach 2 Stunden wurde Ethylacetat zugegeben und anschließend mit gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde angesäuert, mit Ethylacetat reextrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, wobei 78 mg (60%) Butansäure, 4-[[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-(3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl)amino-4-oxo-, [1S-[1R*, 2S*]- erhalten wurden.
- Teil B:
- Dieses wurde mit EDC und N-Hydroxybenzotriazol in N,N-Dimethylformamid aktiviert und anschließend mit Ammoniak umgesetzt, wobei das gewünschte Endprodukt erhalten wurde.
- Beispiel 9
- Teil A:
- Zu einer Lösung von 4,60 g (24,8 mmol) Transdiethyl-1,2-Cyclopropandicarboxylat in 100 ml 50:50 v:v Tetrahydrofuran/Wasser wurden 1,24 g (29,6 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben. Nach 17 Stunden wurde das Tetrahydrofuran in vacuo entfernt, die wässrige Phase mit Ethylacetat gewaschen, mit 1N-Hydrochlorsäure angesäuert und mit Ethylacetat reextrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und abgezogen, wobei 2,1 g Rohprodukt erhalten wurden. Nach Umkristallisation aus Diethylether/Hexan und anschließend Methylenchlorid/Hexan erhält man 1,1 g (28%) des trans-Monoethyl-1,2-cyclopropandicarboxylats, m/e = 159 (M + H).
- Teil B:
- ZU einer Lösung aus 297 mg (1,87 mmol) Transmonoethyl-1,2-cyclopropandicarboxylat und 429 mg (2,8 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) in 3 ml wasserfreiem N,N- Dimethylformamid (DMF) wurden bei 0°C 394 mg (2,0 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus 591 mg (1,7 mmol) des Produkts aus Teil A in 2 ml DMF und 171 mg (1,69 mmol) N-Methylmorpholin (NMM) gegeben. Nach 2 Stunden bei 0°C wurde die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht ruhen gelassen, in Wasser geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser, 5%iger wässriger Zitronensäure, gesättigter NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet und abgezogen, wobei 771 mg Rohprodukt erhalten wurden. Dieses wurde auf Silicagel unter Verwendung von 5-20% Methanol/Methylenchlorid chromatographiert, wobei 670 mg (80%) Cyclopropancarboxylsäure, 2-[[[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino]carbonyl]-, ethylester; erhalten wurde; m/e = 490 (M*H).
- Teil C:
- Zu einer Lösung von 658 mg (1,32 mmol) des Produkts aus Teil B in 5 ml 50:50 THF/Wasser wurden 66 mg (1,58 mmol) Lithiumhydroxid gegeben. Nach 19 Stunden wurde das THF in vacuo entfernt, das Wasser mit Ethylacetat gewaschen, angesäuert und mit Ethylacetat reextrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und abgezogen, wobei 328 mg (54% der korrespondierenden Säure) erhalten wurden, m/e = 462 (M + H).
- Teil D:
- Zu einer Lösung von 304 mg (0,66 mmol) des Produkts aus Teil C, 151 mg (0,99 mmol), HOBT in 2,2 ml DMF wurden bei 0°C 139 mg (0,73 mmol) EDC gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurden 1,1 ml konzentrierter wässriger Ammoniak gegeben. Nach Rühren bei 0°C für 2 Stunden und bei Raumtemperatur für 20 Stunden wurde die Reaktion in Salzlösung geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter NaHCO3, Salzlösung, Trocknen und Abziehen wurden 141 mg Rohprodukt erhalten. Dies wurde auf Silicagel mit 1 – 5% Methanol/Methylenchlorid chromatographiert, wobei 40 mg (13%) des erwünschten Endprodukts erhalten wurden, m/e = 561 (M + H).
- Beispiel 10
- Herstellung von Trans-but-2-endiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)-propyl]-, [1S-[1R*, 2S*]
- Teil A:
- Zu einer Lösung von 137 mg (0,95 mmol) Fumarsäuremonoethylester in 1 ml DMF bei 0°C wurden 183 mg (0,95 mmol) EDCl zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung aus 333 mg (0,95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 Teil E in 1 ml DMF zugegeben und die Reaktion 14 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Ethylacetat wurde zugegeben und mit gesättigter Salzlösung, 0,2 n HCl, gesättigter NaHCO3 extrahiert, getrocknet und abgezogen, wobei 0,32 g Rohprodukt erhalten wurden. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 0 bis 50% Ethylacetat/Hexan ergab 0,26 g (58%) But-2-ensäure, 4-[[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-4-oxo-, [1S-[1R*, 2S*]]-, Ethylester, m/e = 476 (M + H).
- Teil B:
- Zu einer Lösung von 26,6 mg (0,56 mmol) des Produkts aus Teil A in 3 ml 50:50 THF/Wasser wurden 34 mg (0,82 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde rühren gelassen. Das THF wurde in vacuo entfernt, die wässrige Schicht mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und abgezogen, wobei 233 mg (93%) Trans-but-2-ensäure, 4-[[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-4-oxo-, [1S-[1R*, 2S*] erhalten wurden, m/e = 448 (M + H).
- Teil C:
- Zu einer Lösung von 225 mg (0,50 mmol) des Produkts aus Teil B in 1 ml DMF wurden 95 mg (0,50 mmol) EDC gegeben. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wurden 0,50 ml konzentrierter wässriger Ammoniak gegeben und die Reaktion wurde 15 Stunden lang rühren gelassen. Ethylacetat wurde zugegeben und mit 0,2 N HCl, Salzlösung gewaschen, getrocknet und abgezogen, wobei 170 mg Rohprodukt erhalten wurden. Nach Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 0 bis 40% Methanol/Methylenchlorid erhält man 50 mg (22%) trans-But-3-endiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-, [1S-[1R*, 2S*] m/e = 447 (M + H).
- Beispiel 11
- Herstellung von Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl-2-methyl-, [1S-[1R*(2S*), 2S*]-
- Teil A:
- Zu einer Lösung aus 24,7 g (0,22 mol) Itaconsäureanhydrid in 100 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten 23,9 g (0,22 mol) Benzylalkohol gegeben. Das unlösliche Material löste sich auf, wobei eine homogene Lösung gebildet wurde, welche 1,5 Stunden lang unter Rückfluss gehalten wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend in ein Eisbad gegeben und der resultierende weiße Niederschlag über Filtration gesammelt, wobei 24,8 g (51 %) 4-Benrylitaconat erhalten wurden.
- Teil B:
- Zu einer Lösung von 2,13 g (9,5 mmol) des Produkts aus Teil A in 12 ml Methylenchlorid bei 0°C wurden 4,02 g (29,1 mmol) para-Methoxybenrylalkohol, 605 mg (4,95 mmol) N,N-Dimethyl-4-aminopyridin, 128 mg N,N-Dimethyl-4-aminopyridinhydrochloridsalz und anschließend 2,02 g (4,7 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gegeben. Nach Rühren bei 0°C für 1 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde der Niederschlag gesammelt und verworfen. Das Filtrat wurde mit 0,5 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und abgezogen, wobei 4,76 g Rohprodukt erhalten wurden. Dies wurde auf Silicagel unter Verwendung von 0 bis 50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 1,24 g reines 4'Methoxybenryl-4-benzylitaconat erhalten wurden, MH+ m/z =.
- Teil C:
- Eine Lösung von 1,24 g (3,65 mmol) des Produkts aus Teil B und 20 mg aus [(R,R)-Dipamp)cyclooctadienylrhodium]tetrafluoroborat in 30 ml Methanol wurde sorgfältig entgast, mit Stickstoff und anschließend Wasserstoff gespült und danach unter 50 psig Wasserstoff 15 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde filtriert und abgezogen, in Methylenchlorid aufgelöst und mit gesättigter NaHO3-Lösung gewaschen, getrocknet und entfernt, wobei 0,99 g eines braunen Öls erhalten wurden. Dieses wurde anschließend in 40 ml Methylenchlorid aufgelöst, 3 ml Trifluoressigsäure zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugegeben und abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Ethylacetat reextrahiert, abgetrennt und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und abgezogen, wobei 320 mg (50%) 2(R)-Methyl-4-benzylsuccinsäure erhalten wurden.
- Teil D:
- Zu einer Lösung von 320 mg (1,44 mmol) des Produkts aus Teil C und 314 mg (2,05 mmol) HOBT in DMF bei 0°C wurden 303 mg (1,58 mmol) EDC gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde eine Lösung aus 467 mg (1,34 mmol) des Produkts aus Beispiel 7, Teil E in 4 ml DMF zugegeben. Nach Rührenlassen für 1 Stunde bei 0°C und 14 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, 5%iger wässriger Zitronensäure gewaschen, getrocknet und abgezogen, wobei 0,97 g Rohprodukt erhalten wurden. Dieses wurde auf Silicagel unter Verwendung von 0 – 10% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 420 mg reine Butansäure, 4-[[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-3-methyl-4-oxo-, (1S-[1R*(3S*), 2S*]-, benzylester erhalten wurden.
- Teil E:
- Eine Lösung von 150 mg (0,27 mmol) des Produkts aus Teil D wurde in 15 ml Methanol über 10% Palladium auf Kohlenstoff unter 50 psig Wasserstoff 17 Stunden lang hydriert. Die Reaktion wurde filtriert und abgezogen, wobei 125 mg (100%) Butansäure, 4-[[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-3-methyl-4-oxo-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]- erhalten wurden.
- Teil F:
- Zu einer Lösung von 125 mg (0,27 mmol) des Produkts aus Teil E und 65 mg (0,42 mmol) HOBT in 5 ml DMS wurden bei 0°C 59 mg (0,31 mmol) EDC zugegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde 1 ml konzentrierter wässriger Ammoniak zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 2 Stunden und für 15 Stunden bei Raumpemperatur wurde Ethylacetat zugegeben und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, 5%iger wässriger Zitronensäure gewaschen, getrocknet und abgezogen, wobei 90 mg Rohprodukt erhalten wurden. Dieses wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 40 mg (32%) reines Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl, [1S-[1R*(2S*), 2S*]- erhalten wurden.
- Beispiel 12
- Herstellung von Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)aminol-2-hydroxy-1-(Phenylmethyllpropyl]-2-methyl, [1S-[1R*(2R*), 2S*]-
- Teil A:
- Eine Lösung von 1,41 g (4,1 mmol) 4'-Methoxybenzyl-4-benzylitaconat und 25 mg [(S,S-Dipamp)-cyclooctadienylrhodium]tetrafluoroborat in 20 ml Methanol wurde gründlich entgast, mit Stickstoff und anschließend Wasserstoff gespült und dann unter 40 psig Wasserstoff 72 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert, wobei 1,34 g eines braunen Öls erhalten wurden. Dieses wurde in 40 ml Methylenchlorid aufgelöst und 3 ml Trifluoressigsäure wurden zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren wurde Wasser zugegeben, abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, wieder angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, das abgetrennt worden war, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und abgezogen, wobei 440 mg 2(S)-Methyl-4-benzylsuccinsäure erhalten wurden.
- Teil B:
- Zu einer Lösung von 440 mg (1,98 mmol) des Produkts aus Teil A und 437 mg (2,86 mmol) HoBT in 9 ml DMF wurden bei 0°C 427 mg (2,23 mmol) EDCl zugegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde eine Lösung von 653 mg (1,87 mmol) des Produkts aus Beispiel 7, Teil E in 3 ml DMF zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben, mit gesättigter NaHCO3-Lösung, 5%iger Zitronensäure extrahiert, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 0,98 g Rohprodukt erhalten wurde. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 0 – 10% Ethylacetat ergab 610 mg (59%) reine Butansäure, 4-[[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]-carbonyl] (3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)-propyl]-amino]-3-methyl-4-oxo-, [1S-[1R*(3R*), (2S*], Benzylester.
- Teil C:
- Eine Lösung von 310 mg (0,56 mmol) des Produkts aus Teil B in 20 ml Methanol wurde über 20 mg 10%igem Palladium auf Kohlenstoff unter 50 psig Wasserstoff 19 Stunden lang hydriert. Die Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, wobei 220 mg (85%)Butansäure, 4-[[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]-carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-3-methyl-4-oxo-, [1S-[1R*(3R*), (2S*] erhalten wurden.
- Teil D:
- Zu einer Lösung von 190 mg (0,41 mmol) des Produkts aus Teil C und 90 mg (0,58 mmol) HOBT in 5 ml DMF wurden bei 0°C 88 mg (0,46 mmol) EDC gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurden 2 ml konzentrierter wässriger Ammoniak gegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugegeben, mit gesättigter NaHCO3-Lösung, 5%iger Zitronensäure gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei das Rohpro dukt erhalten wurde. Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan ergab 20 mg (11%) Butandiamid, N-[3-[[((1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)-propyl]-2-methyl, [1S-[1R*(2R*), (2S*].
- Beispiel 13
- Herstellung von Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]-carbonyl](3-methylbutyl)aminol-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-, (1S-[1R*(3S*), 2S*]-
- Teil A:
- Auf ähnliche Weise wie bei den oben eingesetzten Verfahren wurde p-Methoxybenzylalkohol mit Itaconanhydrid in unter Rückfluss kochendem Toluol umgesetzt, wobei 4-(p-Methoxybenzyl)-itaconat erhalten wurde.
- Teil B:
- Zu einer Lösung von 3,30 g (13,2 mmol) des Produkts aus Teil A in 17 ml Toluol wurden 2,08 g (13,7 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5,40]undec-7-en gegeben und anschließend 2,35 g (13,7 mmol) Benzylbromid. Nach 2 Stunden wurde die Lösung filtriert und das Filtrat mit gesättigter NaHCO3-Lösung, 3N HCl, Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 3,12 g eines Öls erhalten wurden. Nach Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 0 – 5% Ethylacetat/Hexan erhält man 2,19 g (49%) Benzyl-4-(4-methoxybenzyl)itaconat.
- Teil C:
- Eine Lösung von 1,22 g (3,6 mmol) des Produkts aus Teil B und 150 mg von [(R,R-Dipamp))cyclooctadienylrhodium]tetrafluoroorat in 15 ml Methanol wurde sorgfältig entgast, mit Stickstoff und anschließend Wasserstoff gespült und unter 50 psig 16 Stunden lang hydriert. Die Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, wobei 1,2 g eines braunen Öls erhalten wurden. Dieses wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst und 5 ml Toluol und 3 ml Trifluoressigsäure wurde hinzugegeben. Nach 4 Stunden wurden die Lösungsmittel in vacuo abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, welches anschließend mit gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert wurde. Nach Trennung wurde die wässrige Schicht angesäuert, mit Methylenchlorid reextrahiert, das anschließend getrocknet und aufkonzentriert wurde, wobei 470 mg (60%) 3(R)-Methyl-4-benzylsuccinsäure erhalten wurden.
- Teil D:
- Zu einer Lösung von 470 mg (2,11 mmol) des Produkts aus Teil C und 463 mg (3,03 mg) HOBT in 5 ml DMF wurden bei 0°C 451 mg (2,35 mmol) EDC gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde eine Lösung von 728 mg (2,08 mmol) des Produkts aus Beispiel 7, Teil E in 3 ml DMF gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0°C und 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, 5%iger wässriger Zitronensäure, Salzlösung extrahiert, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 930 mg Rohprodukt erhalten wurden. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 0 – 10% Ethylacetat/Hexan ergab 570 mg (50%)Butansäure, 4-[[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-amino]-2-methyl-4-oxo-, [1S-[1R*(2S*), (2S*], Benzylester.
- Teil E:
- Das Produkt wurde in Methanol hydriert unter Verwendung von 10%igem Palladium auf Kohlenstoff unter 40 psig Wasserstoff, wobei Butansäure, 4-[[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl]-(3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)-propyl]-amino]-2-methyl-4-oxo-, (1S-[1R*(2S*), (2S*]- erhalten wurde.
- Teil F:
- Zu einer Lösung von 427 mg (0,92 mmol) des Produkts aus Teil E und 210 mg (1,37 mmol) in 3 ml DMF wurden bei 0°C 196 mg (1,02 mmol) EDC gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde 2 ml konzentrierter wässriger Ammoniak zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0°C und 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben und anschließend mit gesättigter NaHCO3, Salzlösung extrahiert, getrocknet und konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan ergab 50 mg (12%) Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]-carbonyl](3-methylbutyl)-amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-, [1S-[1R*(3S*), (2S*]-
- Beispiel 14
- Herstellung von Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]-carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-, [1S-[1R*(3R*),2S*]-
- Dieses Beispiel wurde auf identische Weise wie die vorangehenden Beispiele durchgeführt bis auf dass der asymmetrische Hydrierungsschritt in Gegenwart von [((S,S-dipamp)cyclooctadienyl)rhodium]-tetrafluorborat als Katalysator durchgeführt wurde.
- Beispiel 15
- Herstellung von Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyllaminol-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-, [1S-[1R*(2S* 3R*) 2S*]], und [1S(1R*(2R*, 3S*), 2S*]].-
- Teil A:
- Zu einer Lösung von 863 mg (5,91 mmol) meso-2,3-Dimethylsuccinsäure in 7 ml DMF wurden bei Raumtemperatur 1,13 g (5,91 mmol) EDC gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 2,07 g (5,91 mmol) des Produkts aus Beispiel 7, Teil E und 1,4 ml Pyridin in 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Nach 11 Stunden wurde Ethylacetat zugegeben und mit 0,2 N HCl, Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 2,73 g (97%) eines 1:1-Gemisches der diastereomeren Säuren erhalten wurden.
- Teil B:
- Zu einer Lösung von 1,45 g (3,04 mmol) des 1:1-Gemisches aus Teil A und 613 mg (4,51 mmol) HOBT in 10 ml DMF wurden bei 0°C 635 mg (3,31 mmol) EDC gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurden 5 ml konzentrierter wässriger Ammoniak zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C und 14 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben, mit 0,2 N HCl, gesättigter NaHCO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 0,64 g (44%) eines 1:1-Gemisches der Amide erhalten wurden.
- Diese wurden auf einer Whatman-10-Mikrometer-Partisil-Kolonne getrennt unter Verwendung von 8 – 14% Isopropanol/Methylenchlorid. Das erste zu eluierende Isomer wurde identifiziert als Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]-carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-, [1S-[1R*(2R*, 3S*), 2S*], m/e = 477 (M + H).
- Das zweite zu eluierende Isomer wurde identifiziert als Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]-carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-, [1S-[1R*(2S*, 3R*) 2S*], m/e = 477 (M + H).
- Beispiel 16
- Herstellung von Pentandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(2S]
- Teil A:
- Zu einer Lösung von 232 mg (0,66 mmol) des Produkts aus Beispiel 7, Teil E und 98 mg (1,2 mmol) Pyridin in 2ml Methylenchlorid wurden 95 mg (0,66 mmol) 3,3-Dimethylglutarsäureanhydrid bei Raumtemperatur gegeben. Nach 15 Stunden wurde Ethylacetat zugegeben, mit 1 N HCl, Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 261 mg Rohprodukt erhalten wurden. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5 – 20% Methanol/Methylenchlorid ergab 108 mg Säure, m/e = 492 (M + H).
- Teil B:
- Zu einer Lösung von 92 mg (0,19 mmol) des Produkts aus Teil A und 38 mg (0,28 mmol) HOBT in 0,5 ml DMF wurden bei 0°C 36 mg (0,19 mmol) EDC gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurden 0,25 ml konzentrierter wässriger Ammoniak gegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben, gewaschen mit 0,2 N HCl, gesättigter NaHCO3, Salzlösung, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 72 mg Rohprodukt erhalten wurden. Dies wurde durch eine Ein-Inch-Kolonne mit basischem Aluminiumoxid mit 10% Methanol/Methylenchlorid geschickt, wobei 53 mg des erwünschten Produkts erhalten wurden, m/e = 491 (M + H).
- Beispiel 17
- Herstellung von Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]-carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-,2,3-dimethyl-[1S-[1R*(2R*, 3S*), 2S*]], (Isomer #1) und Herstellung von Butandiamid, N-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2,3-dimethyl-[1S-[1R*(2R*, 3S*), 2S*]] Isomer #2).
- Teil A:
- Zu einer Lösung von 1,47 g (4,20 mmol) des Produkts aus Beispiel 7, Teil E und 1,4 ml Pridin in 9 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 538 mg (4,20 mmol) 2,2 Dimethylsuccinsäureanhydrid gegeben. Nach 15 Stunden wurde Ethylacetat zugegeben und mit 0,2 N HCl, Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 1,87 g Rohprodukt erhalten wurden (etwa 3:1-Gemisch der Isomeren).
- Teil B:
- Zu einer Lösung von 1,85 g (3,9 mmol) Rohprodukt aus Teil A und 887 mg (5,8 mmol) HOBT in 10 ml DMF wurden bei 0°C 809 mg (4,2 mmol) EDC gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurden 6 ml konzentrierter wässriger Ammoniak zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben, mit 0,2 N HCl, gesättigter NaH-CO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei 923 mg Rohprodukt erhalten wurden. Die beiden Isomere wurden auf einer Whatman-Partisil-5-Kolonne unter Verwendung von 8 – 14% Isopropanol/Methylenchlorid getrennt. Das Hauptisomer wurde identifiziert als Isomer #1, m/e = 477 (M + H).
- Das geringer vorkommende Isomer wurde identifiziert als Isomer #2, m/e = 477 (M + H).
- Beispiel 18
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind effektive HIV-Proteaseinhibitoren. Bei Verwendung einer Enzymprobe wie unten beschrieben hemmten die Verbindungen, die in den hier offenbarten Beispielen beschrieben wurden, das HIV-Enzym. Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre kalkulierten IC50-Werte (hemmende Konzentration 50%, d.h. die Konzentration, bei der die Hemmverbindung die Enzymaktivität zu 50% reduziert) werden in Tabelle 16 gemeinsam mit Verbindungen ähnlicher Struktur wie in der Teilanmeldung
EP 97 105 350.9 EP 813 867 EP 8 15 856 Versuchspuffer: 20 mM Natriumphosphat, pH 6,4. 20% Glycerol 1 mM EDTA 1 mM DTT 0,1 % CHAPS - Das oben beschriebene Substrat wird in DMSO aufgelöst und anschließend in dem 10- fachen des Versuchspuffers aufgelöst. Die Endsubstratkonzentration in dem Versuch ist 80 μm.
- Die HIV-Protease wird in dem Versuchspuffer bis auf eine Endenzymkonzentration von 12,3 Nanomol, basierend auf einem Molekulargewicht von 10 780, aufgelöst.
- Die Endkonzentration von DMSO ist 14% und die Endkonzentration von Glycerol ist 18%. Die Testverbindung wird in DMSO aufgelöst und verdünnt in DMSO auf das 10-fache der Testkonzentration; 10 μl der Enzymzubereitung wird zugegeben. Die Materialien werden vermischt und anschließend wird das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten lang inkubiert Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 40 μl des Substrats initiiert. Der Fluoreszenzanstieg wird zu vier Zeitpunkten (0, 8, 16 und 24 Minuten) bei Raumtemperatur gemessen. Jeder Versuch wird zweifach ausgeführt. Tabelle 3
- Bei Verwendung der oben in den Beispielen genannten Verfahren gemeinsam mit der allgemeinen Beschreibung ist vorgesehen, dass die unten aufgelisteten Verbindungen hergestellt werden können und dass solche Verbindungen im wesentlichen die gleichen Wirksamkeiten als HIV-Proteaseinhibitoren aufweisen wie die der Verbindungen, die in den Beispielen dargestellt wurden.
Butandiamid, N1-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl)pentylamino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[2-chinolinylcarbonyl)amino]-[1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butandiamid, N1-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl)hexylamino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[2-chinolinylcarbonyl)amino]-[1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Propanamid, N-[3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl)butylamino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, (1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Propanamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl)phenylmethyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Propanamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl)4-fluorphenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Propanamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](4-methoxyphenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Propanamid, N-[3-([(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](cyclohexylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Propanamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(cyclohexylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butandiamid, N1-[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(1-pyrrolidinylcarbonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butandiamid, N1-(2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(1-pyrrolidinylcarbonyl)amino]-1-(4-fluorphenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butandiamid, N1-[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(1-pyrrolidinylcarbonyl)amino]-1-(cyclohexylmethyl)propyl-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butandiamid, N1-[2-hydroxy-3-[(phenylmethyl)(4-morpholinylcarbonyl) amino]-1-(phenylmethyl) propyl]-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butandiamid, N1-[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(1-piperidinylcarbonyl) amino]-1-(phenylmethyl) propyl]-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butandiamid, N1-[2-hydroxy-3-[(phenylmethyl)(1-piperidinylcarbonyl)amino]-1-(phenylmethyl) propyl]-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butandiamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]butylamino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2,3,3-trimethyl-, [1S-[1R*(2S*), 2S*]]-
Butandiamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](phenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2,3,3-trimethyl-, [1S-[1R*(2S*), 2S*]]-
Butandiamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](4-fluorphenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2,3,3-trimethyl-, [1S-[1R*(2S*), 2S*]]-
Butandiamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](cyclohexylmethyl) amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2,3,3-trimethyl-, [1S-[1R*(2S*), 2S*]]-
Butandiamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl) amino]-2-hydroxy-1-(cyclohexylmetyl)propyl]-2,3,3-trimethyl-, [1S-[1R*(2S*), 2S*]]-
Butansäure, 4-[[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]butylamino]2-hydroxy-1-(phenylmethyl) propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-
Butansäure, 4-[[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](phenylmethyl)-2-hydroxy-1-(phenylmethyl) propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-
Butansäure, 4-[[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](4-fluorphenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl) propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-
Butansäure, 4-[[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](cyclohexylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl) propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-
Butanamid, 2-(acetylamino)-N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl) amino]-2-(cyclohexylmethyl)propyl-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butanamid, 2-(acetylamino)-N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](butylamino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butanamid, 2-(acetylamino)-N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](phenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butanamid, 2-(acetylamino)-N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](cyclohexylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)-propyl]-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butanamid, 2-[2,2-dimethylaminoacetyl)amino]-N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl](3-methylbutyl)-amino]-2-hydroxy-1-(4-fluorphenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butanamid, 2-[2,2-dimethylaminoacetyl)amino]-N-[3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(cyclohexylmethyl) propyl]-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(R*), 2s*l]-
Butanamid, 2-[2,2-dimethylaminoacetyl)amino]-N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](butylamino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butanamid, 2-[2,2-dimethylaminoacetyl)amino]-N-[3-[[[1,1-dimethylethyl amino]carbonyl](phenylmethyl) amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl) propyl]-3,3-dimethyl-, [1S[1 R*(R*), 2s*)]-
Butanamid, 2-[2,2-dimethylaminoacetyl)amino]-N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl](4-fluorphenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-
Butanamid, 2-[2,2-dimethylaminoacetyl)amino]-N-(3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl](cyclohexylmethyl) amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl) propyl]-3,3-dimethyl-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]- - Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind effektive antivirale Verbindungen und insbesondere effektive retrovirale Inhibitoren, wie oben gezeigt wurde. Demnach sind die betreffenden Verbindungen effektive HIV-Proteaseinhibitoren. Es ist vorgesehen, dass die betreffenden Verbindungen auch andere Viren wie HIV, den menschlichen T-Zell-Leukämie-Virus, den Respiratory-Syncitial-Virus, den Hepadnavirus, Cytomegalovirus und Picornavirus hemmen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form der Salze eingesetzt werden, die abstammen von anorganischen oder organischen Säuren. Diese Salze umfassen, aber sind nicht beschränkt auf folgende: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfonat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat. Ferner können die basischen Stickstoff enthaltenden Gruppe quaternisiert werden mit Mitteln wie niederen Alkylhalogeniden, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchlorid, Bromiden und Jodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Wasser- oder öllösliche oder suspendierbare Produkte werden hierbei erhalten.
- Beispiele von Säuren, die zur Herstellung pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze eingesetzt werden können, umfassen solche anorganischen Säuren wie Hydrochlorsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche anorganischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Succinsäure und Zitronensäure. Andere Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, Calzium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
- Die tägliche Gesamtdosis, die einem Wirt in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht werden, kann beispielsweise 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und üblichererweise 0,01 bis 1 mg betragen. Dosierungseinheitszusammensetzungen können solche Mengen von Teilen hiervon enthalten, dass die tägliche Dosis gebildet wird.
- Die Menge eines Wirkstoffs, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, so dass eine einzelne Dosierungsform gebildet wird, kann von dem behandelten Wirt und dem bestimmten Verabreichungsmodus abhängen.
- Es muss jedoch verstanden werden, dass das spezifische Dosislevel für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt einschließlich der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, Allgemeinzustand, Geschlecht, Ernährungsgewohnheiten, Verabreichungsdauer, Verabreichungsart, Absonderungsrate, Medika mentenkombination und der Schwere der speziellen Krankheit, die der Therapie unterzogen wird.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parental, über Inhalationsspray, rektal oder lokal in Dosierungseinheitsformulierungen, die übliche nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und, wenn erwünscht, Träger enthalten, verabreicht werden. Die lokale Administration kann auch den Einsatz der transdermalen Administration wie transdermale Pflaster oder Iontophoresemittel umfassen. Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
- Injizierbare Zusammensetzungen, beispielsweise sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen können gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Benetzungs- und Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Zubereitung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteralem verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer's-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, sterilisierte Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes schonend sterilisierte Öl eingesetzt werden einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich kommen Fettsäuren wie Oleinsäure bei der Herstellung von Einspritzlösungen zur Verwendung.
- Suppositorien für die rektale Administration des Medikaments können über Vermischen des Medikaments mit einem geeigneten nicht reizenden Arzneiträger wie Kakaobutter und Polyethylenglycolen hergestellt werden, die bei gewöhnlicher Temperatur fest sind, aber bei der rektalen Temperatur flüssig und demnach im Rektum schmelzen und das Medikament freisetzen.
- Feste Dosierungsformen zur oralen Administration können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen umfassen. In solchen festen Dosierungsformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Lösungsmittel wie Sucrose, Lactose oder Stärke vermischt sein. Solche Dosierungsformen können wie bei der normalen Anwendung neben den inerten Lösungsmitteln weitere Substanzen enthalten wie z.B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform ferner Puffermittel um fassen. Tabletten und Pillen können ferner mit enteritischen Beschichtungen hergestellt werden.
- Flüssige Dosierungsformen zur oralen Administration können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere umfassen, die üblicherweise verwendete inerte Lösungsmittel wie Wasser enthalten. Solche Zusammensetzungen können ferner Hilfsstoffe wie Benetzungsmittel, emulgierende und suspendierende Mittel und süßmachende, geschmacksgebende und parfümierende Mittel enthalten.
- Zwar können die erfindungsgemäßen Verbindungen als einziger aktiver pharmazeutischer Wirkstoff verabreicht werden, sie können jedoch ebenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Immunomodulatoren, antiviralen Mitteln oder anderen antiinfektiven Mitteln eingesetzt werden. Wenn die therapeutischen Mittel als Kombination verabreicht werden, können sie als getrennte Zusammensetzungen formuliert werden, welche gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, oder die therapeutischen Mittel können in Form einer einzigen Zusammensetzung verabreicht werden.
- Das Vorangehende soll die Erfindung lediglich erläutern und soll nicht die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen beschränken.
- Die vorangehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg über Substituierung der allgemeinen oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen wiederholt werden, die in den vorangehenden Beispielen verwendet wurden.
Claims (44)
- Verwendung einer Verbindung mit der Formel für die Herstellung eines Arzneimittels zum Inhibieren einer Retrovirusprotease, worin – R1 Wasserstoff, -CH2SO2NH2, einen Alkyl- und Cycloalkylrest und eine Aminosäureseitenkette, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Asparagin, S-Methylcystein und deren entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten, einer Glycin-, Alloisoleucin-, Alanin-, Leucin-, tert.-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Threonin-, Allothreonin-, Isoleucin-, Histidin-, Norleucin-, Valin-, Glutamin-, Serin-, Asparaginsäure- und β-Cyanoalaninseitenkette besteht, – R2 einen Alkyl-,Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylrest, der wahlweise mit einer Gruppe substituiert ist, die aus -OR9, -SR9 und einem Halogenrest ausgewählt ist, wobei R9 Wasserstoff und einen Alkylrest bedeutet, und – R3 einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-,Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- und Heteroalkylrest bedeutet und – R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen wie für R3 definierten Rest oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- und Heteroarylrest bedeuten, – R30, R31 und R32 jeweils einen wie für R1 definierten Rest oder einer von R1 und R30 zusammen mit einem von R31 und R32 und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, und – R33 und R34 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen wie für R3 definierten Rest oder R33 und R34 zusammen mit X' einen Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylrest, vorausgesetzt, dass, wenn X' O bedeutet, R34 fehlt, bedeuten, – X' N, O oder C(R17) bedeutet, worin R17 Wasserstoff und einen Alkylrest bedeutet, und Y, Y' und Y'' unabhängig voneinander O und S bedeuten und – t0 oder 1 bedeutet, worin – ein Alkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, – ein Cycloalkylrest einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, – ein Aralkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest ersetzt ist, – ein Arylrest einen Phenyl- oder Naphthylrest, der wahlweise einen oder mehrere Substituenten trägt, die aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und Nitro ausgewählt sind, – ein Heterocycloalkylrest einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, der wahlweise an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Oxo und/oder an einem sekundären Stickstoffatom mit Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom mit Oxido substituiert ist und welcher über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, – ein Heteroarylrest einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus, der die Heteroatome enthält und wahlweise wie zuvor für den Heterocycloalkylrest definiert substituiert ist, und – ein Heteroaralkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen Heteroarylrest ersetzt ist, bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei Y, Y' und Y'' O bedeuten.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei t 0 bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X' N bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff und einen Alkylrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- und Hydroxylrest und einen Rest mit der Formel CH2C(O)R'', worin R'' -R38 bedeutet, und -NR38R39, worin R38 und R39 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen Alkylrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 einen Wasserstoff-, Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Phenylpropyl-und Hydroxylrest und einen Rest mit der Formel -CH2C(O)R'' bedeutet, worin R''-CH3, -NH2 und -OH bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X' O bedeutet, R34 fehlt und R33 einen Wasserstoff-, Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R2 einen Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylrest bedeutet, wobei die Reste wahlweise mit Halogenresten und Resten mit der Formel -OR9 und -SR9, worin R9 einen Alkylrest bedeutet, substituiert sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R2 CH3SCH2CH2-, einen Isobutyl-, n-Butyl-, Benzyl-, 2-Naphthylmethyl- und Cyclohexylmethylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R2 einen Benzyl-, 4-Fluorbenzyl- und 2-Naphthylmethylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R3, R4 und R5 unabhängig voneinander einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heteroaralkylrest bedeuten.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R3 einen Benzyl-, p-Fluorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylrest und R4 einen tert.-Butylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- und Piperazinylrest bedeuten.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Retrovirusprotease HIV-Protease ist.
- Verwendung einer Verbindung mit der Formel für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Retrovirusinfektion, worin – R1 Wasserstoff, -CH2SO2NH2, einen Alkyl- und Cycloalkylrest und eine Aminosäureseitenkette, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Asparagin, S-Methylcystein und deren entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten, einer Glycin-, Alloisoleucin-, Alanin-, Leucin-, tert.-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Threonin-, Allothreonin-, Isoleucin-, Histidin-, Norleucin-, Valin-, Glutamin-, Serin-, Asparaginsäure- und R-Cyanoalaninseitenkette besteht, – R2 einen Alkyl-,Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylrest, der wahlweise mit einer Gruppe substituiert ist, die aus -OR9, -SR9 und einem Halogenrest ausgewählt ist, wobei R9 Wasserstoff und einen Alkylrest bedeutet, und – R3 einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- und Heteroalkylrest bedeutet und – R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen wie für R3 definierten Rest oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- und Heteroarylrest bedeuten, – R30, R31 und R32 jeweils einen wie für R1 definierten Rest oder einer von R1 und R30 zusammen mit einem von R31 und R32 und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, und – R33 und R34 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen wie für R3 definierten Rest oder R33 und R34 zusammen mit X' einen Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylrest, vorausgesetzt, dass, wenn X' O bedeutet, R34 fehlt, bedeuten, – X' N, O oder C(R17) bedeutet, worin R17 Wasserstoff und einen Alkylrest bedeutet, und Y, Y' und Y'' unabhängig voneinander O und S bedeuten und – t 0 oder 1 bedeutet, worin – ein Alkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, – ein Cycloalkylrest einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, – ein Aralkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest ersetzt ist, – ein Arylrest einen Phenyl- oder Naphthylrest, der wahlweise einen oder mehrere Substituenten trägt, die aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und Nitro ausgewählt sind, – ein Heterocycloalkylrest einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, der wahlweise an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Oxo und/oder an einem sekundären Stickstoffatom mit Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom mit Oxido substituiert ist und welcher über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, – ein Heteroarylrest einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus, der die Heteroatome enthält und wahlweise wie zuvor für den Heterocycloalkylrest definiert substituiert ist, und – ein Heteroaralkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen Heteroarylrest ersetzt ist, bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei Y, Y' und Y'' O bedeuten.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei t 0 bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei X' N bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei R1 Wasserstoff und einen Alkylrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- und Hydroxylrest und einen Rest mit der Formel CH2C(O)R'', worin R''-R38 bedeutet, und -NR38R39, worin R38 und R39 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen Alkylrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei R1 einen Wasserstoff-, Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Phenylpropyl-und Hydroxylrest und einen Rest mit der Formel -CH2C(O)R'' bedeutet, worin R''-CH3, -NH2 und -OH bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei X' O bedeutet, R34 fehlt und R33 einen Wasserstoff-, Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R2 einen Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylrest bedeutet, wobei die Reste wahlweise mit Halogenresten und Resten mit der Formel -OR9 und -SR9, worin R9 einen Alkylrest bedeutet, substituiert sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R2 CH3SCH2CH2-, einen Isobutyl-, n-Butyl-, Benzyl-, 2-Naphthylmethyl- und Cyclohexylmethylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R2 einen Benzyl-, 4-Fluorbenzyl- und 2-Naphthylmethylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R3, R4 und R5 unabhängig voneinander einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heteroaralkylrest bedeuten.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R3 einen Benzyl-, p-Fluorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylrest und R4 einen tert.-Butylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- und Piperazinylrest bedeuten.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Retrovirusinfektion eine HIV-Infektion ist.
- Verwendung einer Verbindung mit der Formel für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von AIDS, worin – R1 Wasserstoff, -CH2SO2NH2, einen Alkyl- und Cycloalkylrest und eine Aminosäureseitenkette, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Asparagin, S-Methylcystein und deren entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten, einer Glycin-, Alloisoleucin-, Alanin-, Leucin-, tert.-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Threonin-, Allothreonin-, Isoleucin-, Histidin-, Norleucin-, Valin-, Glutamin-, Serin-, Asparaginsäure- und R-Cyanoalaninseitenkette besteht, – R2 einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylrest, der wahlweise mit einer Gruppe substituiert ist, die aus -OR9, -SR9 und einem Halogenrest ausgewählt ist, wobei R9 Wasserstoff und einen Alkylrest bedeutet, und – R3 einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-,Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- und Heteroalkylrest bedeutet und – R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen wie für R3 definierten Rest oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- und Heteroarylrest bedeuten, – R30, R31 und R32 jeweils einen wie für R1 definierten Rest oder einer von R1 und R30 zusammen mit einem von R31 und R32 und den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, und – R33 und R34 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen wie für R3 definierten Rest oder R33 und R34 zusammen mit X' einen Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylrest, vorausgesetzt, dass, wenn X' O bedeutet, R34 fehlt, bedeuten, – X' N, O oder C(R17) bedeutet, worin R17 Wasserstoff und einen Alkylrest bedeutet, und Y, Y' und Y'' unabhängig voneinander O und S bedeuten und – t 0 oder 1 bedeutet, worin • ein Alkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, • ein Cycloalkylrest einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, • ein Aralkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest ersetzt ist, • ein Arylrest einen Phenyl- oder Naphthylrest, der wahlweise einen oder mehrere Substituenten trägt, die aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und Nitro ausgewählt sind, • ein Heterocycloalkylrest einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, der wahlweise an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Oxo und/oder an einem sekundären Stickstoffatom mit Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom mit Oxido substituiert ist und welcher über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, • ein Heteroarylrest einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus, der die Heteroatome enthält und wahlweise wie zuvor für den Heterocycloalkylrest definiert substituiert ist, und • ein Heteroaralkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein Wasserstoffatom durch einen Heteroarylrest ersetzt ist, bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei Y, Y' und Y'' O bedeuten.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei t 0 bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei X' N bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei R, Wasserstoff und einen Alkylrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- und Hydroxylrest und einen Rest mit der Formel CH2C(O)R'', worin R''-R38 bedeutet, und -NR38R39, worin R38 und R39 unabhängig voneinander Wasserstoff und einen Alkylrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 33, wobei R1 einen Wasserstoff-, Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Phenylpropyl-und Hydroxylrest und einen Rest mit der Formel -CH2C(O)R'' bedeutet, worin R''-CH3, -NH2 und -OH bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei X' O bedeutet, R34 fehlt und R33 einen Wasserstoff-, Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei R2 einen Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylrest bedeutet, wobei die Reste wahlweise mit Halogenresten und Resten mit der Formel -OR9 und -SR9, worin R9 einen Alkylrest bedeutet, substituiert sind.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei R2 CH3SCH2CH2-, einen Isobutyl-, n-Butyl-, Benzyl-, 2-Naphthylmethyl- und Cyclohexylmethylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei R2 einen Benzyl-, 4-Fluorbenzyl- und 2-Naphthylmethylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei R3, R4 und R5 unabhängig voneinander einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heteroaralkylrest bedeuten.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei R3 einen Benzyl-, p-Fluorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylrest und R4 einen tert.-Butylrest bedeutet.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- und Piperazinylrest bedeuten.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 15 und 29, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl]-butylamino-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo-butansäure, [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](phenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo-butansäure, [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](4-fluorphenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo-butansäure, [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](cyclohexylmethyl)amino]2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo-butansäure, [1S-[1R*(2R*,3S*),2S*]]-N-[3-[[[1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2,3-dimethyl-butandiamid, [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[3-[[[1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]amino-2,2,3-trimethyl-4-oxo-butansäure.
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