ES2243960T3 - Inhibidores de proteasas retrovirales. - Google Patents

Inhibidores de proteasas retrovirales.

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ES2243960T3
ES2243960T3 ES97105352T ES97105352T ES2243960T3 ES 2243960 T3 ES2243960 T3 ES 2243960T3 ES 97105352 T ES97105352 T ES 97105352T ES 97105352 T ES97105352 T ES 97105352T ES 2243960 T3 ES2243960 T3 ES 2243960T3
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alkyl
amino
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cycloalkyl
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ES97105352T
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Michael Clare
John Nicholas Freskos
Robert Martin Heintz
Gary Anthony Decrescenzo
Daniel Paul Getman
Ko-Chung Lin
Richard August Mueller
John Jeffrey Talley
Eric Tak On Sun
Kathryn Lea Reed
Michael Lawrence Vasquez
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Monsanto Co
GD Searle LLC
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Monsanto Co
GD Searle LLC
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Abstract

COMPUESTOS DE HIDROXIETILAMINA CONTENIENDO UREA SON EFECTIVOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA RETROVIRAL, Y EN PARTICULAR COMO INIHIBIDORES DE LA PROTEASA DE HIV.

Description

Inhibidores de proteasas retrovirales.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa retroviral y, más particularmente, se refiere a nuevos compuestos y a una composición y procedimiento para inhibir proteasas retrovirales. Esta invención, en particular, se refiere a compuestos hidroxietilamina que contienen urea inhibidores de proteasa, a una composición y procedimiento para inhibir proteasas retrovirales tales como proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y para tratar una infección retroviral, por ejemplo, una infección por VIH. La invención en cuestión se refiere también a procedimientos para preparar dichos compuestos así como a intermedios útiles en dichos procedimientos.
2. Técnica relacionada
Durante el ciclo de replicación de retrovirus, los productos génicos gag y gag-pol se traducen como proteínas. Estas proteínas se procesan posteriormente mediante una proteasa codificada viralmente (o proteinasa) proporcionando enzimas virales y proteínas estructurales del núcleo viral. Lo más habitualmente, las proteínas precursoras gag se procesan en las proteínas del núcleo y las proteínas precursoras pol se procesan en las enzimas virales, por ejemplo, transcriptasa inversa y proteasa retroviral. Se ha mostrado que es necesario un procesamiento correcto de las proteínas precursoras por la proteasa retroviral para el ensamblaje de los viriones infecciosos. Por ejemplo, se ha mostrado que las mutaciones con desplazamiento de marco en la región de proteasa del gen pol de VIH evitan el procesamiento de la proteína precursora gag. Se ha mostrado también mediante mutagénesis dirigida a sitio de un residuo de ácido aspártico en la proteasa de VIH que se evita el procesamiento de la proteína precursora de gag. Por tanto, se han hecho intentos de inhibir la replicación viral inhibiendo la acción de proteasas retrovirales.
La inhibición de proteasa retroviral implica típicamente un mimético de estado de transición mediante el que se expone la proteasa retroviral a un compuesto mimético que se une (típicamente de manera reversible) a la enzima en competición con las proteínas gag y gag-pol, inhibiendo así la replicación de proteínas estructurales y, más importante-
mente, la proteasa retroviral misma. De esta manera, pueden inhibirse eficazmente proteasas de replicación retroviral.
Se han propuesto diversas clases de compuestos miméticos, particularmente para la inhibición de proteasas, tales como para la inhibición de proteasa de VIH. Dichos miméticos incluyen isósteros de hidroxietilamina e isósteros de amida reducida. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 0346847; EP 0342541; Roberts et al., "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); y Erickson et al., "Design Activity, and 2,8 \ring{A} Crystal Structure of a C_{2} Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 527 (1990).
Son conocidas diversas clases de compuestos miméticos por ser útiles como inhibidores de la enzima proteolítica renina. Véanse, por ejemplo, los documentos US nº 4.599.198, UK 2.184.730, GB 2.209.752, EP 0264795, GB 2.200.115 y US SIR H725. De estos, GB 2.200.115, GB 2.209.752, EP 0264795, US SIR H725 y US 4.599.198 dan a conocer hidroxietilaminas que contienen urea inhibidoras de renina. Sin embargo, es conocido que, aunque la renina y las proteasas de VIH están clasificadas ambas como aspartilproteasas, no puede predecirse que los compuestos que son inhibidores eficaces de renina sean inhibidores eficaces de proteasa de VIH.
Breve descripción de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos y composiciones inhibidores de virus. Más particularmente, la presente invención está dirigida a compuestos y composiciones inhibidores de proteasa retroviral, a un procedimiento de inhibición de proteasas retrovirales, a procedimientos para preparar los compuestos y a intermedios útiles en dichos procedimientos. Los compuestos en cuestión se caracterizan como compuestos hidroxietilamina inhibidores que contienen urea.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula:
Fórmula I
1
para preparar un medicamento para inhibir una proteasa retroviral, para tratar una infección viral y para tratar el SIDA, en la que:
R^{1} representa hidrógeno, radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, alquilo y cicloalquilo y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido y sulfona de las mismas, cadenas laterales de glicina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alotreonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, glutamina, serina, ácido aspártico y betacianoalanina;
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de radicales -OR^{9}, -SR^{9} y halógeno, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterocicloalquilo o heteroarilo,
R^{30}, R^{31} y R^{32} representan radicales como se definen para R^{1}, o uno de R^{1} y R^{30} junto con uno de R^{31} y R^{33} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un radical cicloalquilo;
R^{33} y R^{34} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{33} y R^{34} junto con X' representan radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, a condición de que cuando X' es O, R^{34} esté ausente;
X' representa N, O o C(R^{17}), en la que R^{17} representa hidrógeno y radicales alquilo, Y, Y' y Y'' representan independientemente O y S,
t representa 0 ó 1; y
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 8, átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y octilo. El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un radical alquiléter en el que el término alquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos de radicales alquiléter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término "cicloalquilo" significa un radical alquilo que contiene de aproximadamente 3 a 8 átomos de carbono y es cíclico. El término "cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente que está sustituido con un radical cicloalquilo que contiene de aproximadamente 3 a 8, preferiblemente de aproximadamente 3 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "arilo", solo o en combinación, significa un radical fenilo o naftilo que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro, tales como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo como se define anteriormente en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un radical arilo como se define anteriormente, tales como bencilo y 2-feniletilo. El término "aralcoxicarbonilo", solo o en combinación, significa un radical de fórmula -C(O)-O-aralquilo en el que el término "aralquilo" tiene el significado dado anteriormente. Es un ejemplo de un radical aralcoxicarbonilo el benciloxicarbonilo. El término "grupo saliente" designa generalmente grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como un nucleófilo amina, tiol o alcohol. Dichos grupos salientes son bien conocidos e incluyen carboxilatos, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazoles, haluros, triflatos, tosilatos, -OR y -SR y similares. Los grupos salientes preferidos se indican en la presente memoria cuando sea apropiado.
Se dan a conocer a continuación procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I. Debe observarse que se muestra el procedimiento general, ya que se refiere a la preparación de compuestos que tienen la estereoquímica especificada preferida, es decir, en los que la estereoquímica alrededor del grupo hidroxilo se designa como (R). Sin embargo, dichos procedimientos son generalmente aplicables a aquellos compuestos de configuración opuesta, por ejemplo, cuando la estereoquímica alrededor del grupo hidroxilo es (S).
Preparación de compuestos de fórmula I
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I anterior pueden prepararse utilizando el siguiente procedimiento general. Se reduce un derivado clorocetona N-protegido de un aminoácido que tiene la fórmula:
2
en la que P representa un grupo protector de amino, y R^{2} es como se define anteriormente, al correspondiente alcohol utilizando un agente reductor apropiado. Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la técnica, e incluyen carbobenzoxi, butirilo, terc-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo y similares. Es un grupo protector de amino preferido el carbobenzoxi. Es una clorocetona N-protegida preferida la N-benciloxicarbonil-L-fenilalaninaclorometilcetona. Es un agente reductor preferido el borohidruro de sodio. La reacción de reducción se realiza a una temperatura de -10ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente aproximadamente a 0ºC, en un sistema de disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares. Las clorocetonas N-protegidas están comercialmente disponibles en Bachem, Inc., Torrance, California. Como alternativa, las clorocetonas pueden prepararse mediante el procedimiento dado a conocer en S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), y posteriormente protegerse en N utilizando procedimientos que son bien conocidos en la técnica.
Se hace reaccionar después el alcohol resultante, preferiblemente a temperatura ambiente, con una base adecuada en un sistema de disolvente adecuado para producir un aminoepóxido N-protegido de fórmula
3
en la que P y R^{2} son como se definen anteriormente. Los sistemas de disolvente adecuados para preparar el aminoepóxido incluyen etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano y similares, incluyendo mezclas de los mismos. Las bases adecuadas para producir el epóxido a partir de la clorocetona reducida incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de potasio, DBU y similares. Es una base preferida el hidróxido de potasio.
Se hace reaccionar después el aminoepóxido, en un sistema de disolvente adecuado, con una cantidad igual, o preferiblemente un exceso, de la amina deseada de fórmula
R^{3}NH_{2}
en la que R^{3} es hidrógeno o es como se define anteriormente. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo, de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 100º, pero preferiblemente se realiza, aunque no necesariamente, a la temperatura a la que el disolvente empieza a refluir. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen aquellos en los que el disolvente es un alcohol, tales como metanol, etanol, isopropanol y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares, y tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos. Es un disolvente preferido el isopropanol. Las aminas ejemplares correspondientes a la fórmula R^{3}NH_{2} incluyen bencilamina, isobutilamina, n-butilamina, isopentilamina, isoamilamina, ciclohexanometilamina, naftilenmetilamina y similares. El producto resultante es un derivado de 3-(amino N-protegido)-3-(R^{2})-1-(NHR^{3})-propan-2-ol (en adelante designado como un aminoalcohol) que puede representarse por la fórmula:
4
en la que P, R^{2} y R^{3} son como se describen anteriormente.
Para producir compuestos de fórmula I en la que R^{5} es hidrógeno, se hace reaccionar después el aminoalcohol resultante descrito anteriormente en un sistema de disolvente adecuado con un isocianato de fórmula R^{4}NCO, en la que R^{4} es como se define anteriormente. Cuando Y en la fórmula I anterior es azufre, el aminoalcohol resultante se hace reaccionar con un isotiocianato de fórmula R^{4}NCS en condiciones similares. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, y mezclas de los mismos. El producto resultante es un derivado de urea del aminoalcohol o el correspondiente análogo de azufre del mismo, y puede representarse por la fórmula:
5
en la que P, Y, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente. Los isocianatos de fórmula R^{4}NCO pueden prepararse mediante la reacción de una amina (R^{3}NH_{2}) con fosgeno, trifosgeno, carbodiimidazol o carbonato ((RO)_{2}CO) en condiciones bien conocidas en la técnica. Los isotiocianatos de fórmula R_{4}NCS pueden prepararse mediante procedimientos similares, por ejemplo, reacción de la amina con tiofosgeno, que son también bien conocidos en la técnica. Además, los isocianatos e isotiocianatos están comercialmente disponibles en Aldrich Chemical Company.
Para preparar compuestos de fórmula I en la que R^{5} es distinto de hidrógeno, se hace reaccionar después el aminoalcohol resultante descrito anteriormente, en un sistema de disolvente adecuado, con un compuesto representado por la fórmula:
6
en la que R^{4} y R^{5} son como se describen anteriormente y L representa un grupo saliente tal como un haluro, por ejemplo, cloruro, un radical imidazol, un radical p-NO_{2}-(C_{6}H_{4})-O-, y similares. Es un compuesto preferido representado por esta fórmula el cloruro de carbamoílo. Pueden utilizarse los correspondientes análogos de azufre cuando Y de la fórmula I sea S.
El derivado de urea del aminoalcohol y el correspondiente análogo de azufre pueden representarse mediante la fórmula:
7
Después de la preparación del derivado de urea, o los correspondientes análogos en los que Y es S, se retira el grupo protector de amino P en condiciones que no afecten a la porción restante de la molécula. Estos procedimientos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un procedimiento preferido implica la retirada del grupo protector, por ejemplo, la retirada de un grupo carbobenzoxi, mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Cuando el grupo protector es un grupo terc-butoxicarbonilo, puede retirarse utilizando un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano o cloruro de metileno. El producto resultante es el derivado de sal amina. Después de la neutralización de la sal, se hace reaccionar después la amina adicionalmente con un diácido o anhídrido preparado de la manera siguiente.
Para producir compuestos de fórmula I se parte de un lactato de fórmula:
8
en la que P'' representa radicales alquilo tales como, por ejemplo, etilo, metilo, bencilo y similares. El grupo hidroxilo del lactato está protegido en forma de su cetal mediante reacción en un sistema disolvente adecuado con metilisopropiléter (1,2-metoxipropeno) en presencia de un ácido adecuado. Los sistemas disoventes adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares, así como mezclas de los mismos. Los ácidos adecuados incluyen POCl_{3} y similares. Debe observarse que pueden utilizarse grupos bien conocidos distintos de metilisopropeniléter para formar el cetal. Se reduce después el cetal con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) a -78ºC para producir el correspondiente aldehído, que se trata después con etilidentrifenilfosforano (reacción de Wittig) produciendo un compuesto representado por la fórmula:
9
El grupo protector cetal se retira después utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica tales como mediante hidrólisis ácida moderada. Se esterifica después el compuesto resultante con cloruro de isobutirilo produciendo un compuesto de fórmula
10
Se trata después este compuesto con diisopropilamiduro de litio a -78ºC seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente para efectuar una transposición de Claisen ([3,3]), produciendo el correspondiente ácido representado por la fórmula:
11
El tratamiento del ácido con bromuro de bencilo en presencia de una base amina terciaria, por ejemplo DBU, produce el correspondiente éster que se escinde después oxidativamente proporcionando un ácido succínico trisustituido:
12
Se acopla después el ácido succínico trisustituido a los isósteros de urea como se describen anteriormente. Para producir el ácido libre, se retira el éster bencílico mediante hidrogenólisis produciendo el correspondiente ácido. El ácido puede convertirse después en la amida primaria mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Un procedimiento alternativo para preparar ácidos succínicos trisustituidos implica hacer reaccionar un éster de ácido acetoacético representado por la fórmula:
13
en la que R es un grupo protector adecuado tal como metilo, etilo, bencilo o terc-butilo, con hidruro de sodio y un haluro de hidrocarbilo (R^{31}X o R^{32}X) en un disolvente adecuado, por ejemplo THF, produciendo el correspondiente derivado disustituido representado por la fórmula:
14
Este derivado de ácido acetoacético disustituido se trata después con diisopropilamiduro de litio aproximadamente a -10ºC y en presencia de PhN(triflato)_{2}, produciendo un triflato vinílico de fórmula:
15
El triflato vinílico se carbonila después utilizando un catalizador de paladio, por ejemplo, Pd_{2}(OAc)_{2}(Ph_{3})P, en presencia de un alcohol (R''OH) o agua (R''=H) y una base, por ejemplo trietilamina, en un disolvente adecuado tal como DMF, produciendo el éster o ácido olefínico de fórmula:
16
La olefina puede hidrogenarse asimétricamente después, como se describe anteriormente, produciendo un derivado de ácido succínico trisustituido de fórmula:
17
Si R'' no es H, R'' puede retirarse mediante hidrólisis, acidólisis o hidrogenólisis, proporcionando el correspondiente ácido que se acopla después con los isósteros de urea como se describen anteriormente, y después se retira opcionalmente el grupo R produciendo el correspondiente ácido, y opcionalmente se convierte en la amida.
Como alternativa, pueden hacerse reaccionar los isósteros de urea con un ácido succínico o ácido glutárico adecuadamente monoprotegido de la siguiente estructura:
18
seguido de la retirada del grupo protector y la conversión del ácido resultante en una amida. Puede hacerse reaccionar también un anhídrido de la siguiente estructura:
19
con los isósteros de urea, y separarse después cualquier isómero o convertirse el ácido resultante en una amida y separarse después cualquier isómero.
Se contempla que cuando R^{3} del intermedio aminoalcohol es hidrógeno, los compuestos inhibidores pueden prepararse mediante aminación reductora del producto final de la reacción entre el aminoalcohol y la amina, o en cualquier otra etapa de la síntesis para la preparación de compuestos inhibidores.
Los equivalentes contemplados de las fórmulas generales dadas a conocer anteriormente para los compuestos y derivados antivirales, así como los intermedios, son compuestos por lo demás correspondientes a estos y que tienen las mismas propiedades generales, en los que uno o más de los diversos grupos R son simples variaciones de los sustituyentes como se definen en la presente memoria, por ejemplo, en los que R es un grupo alquilo mayor de lo indicado. Además, cuando un sustituyente se designa como, o puede ser, un hidrógeno, la naturaleza química exacta de un sustituyente que sea distinto de hidrógeno en esa posición, por ejemplo, un radical hidrocarburo o un halógeno, hidroxi, amino y similares grupos funcionales, no es crítica a condición de que no afecte adversamente a la actividad general y/o al procedimiento de síntesis.
Las reacciones químicas descritas anteriormente se dan a conocer generalmente en términos de su más amplia aplicación para la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden no ser aplicables como se describe para cada compuesto incluido en el alcance dado a conocer. Los compuestos para los que ocurre esto se reconocerán fácilmente por los expertos en la técnica. En todos dichos casos, las reacciones pueden realizarse exitosamente mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante una protección apropiada de los grupos interferentes, cambiando a reactivos alternativos convencionales, mediante modificación rutinaria de las condiciones de reacción y similares, o bien serán aplicables otras reacciones dadas a conocer en la presente memoria o de otro modo convencionales para la preparación de los correspondientes compuestos de esta invención. En todos los procedimientos preparativos, todos los materiales de partida son conocidos o son fácilmente preparables a partir de materiales de partida conocidos.
Sin elaboración posterior, se cree que un experto en la técnica puede utilizar la presente invención en su más amplia extensión utilizando la descripción precedente. Las siguientes realizaciones específicas preferidas han de considerarse, por lo tanto, como meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción en modo alguno.
Todos los reactivos se utilizaron como se recibieron sin purificación. Todos los espectros de RMN de protón y carbono se obtuvieron en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear VXR-300 o VXR-400.
Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la preparación de compuestos de fórmula I en la que t es 1.
Itaconamida de 4-N-bencilo 
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con tres bocas equipado con embudo de goteo, agitador mecánico, entrada de nitrógeno y condensador de reflujo con anhídrido itacónico (33,6 g, 0,3 mol) y 150 ml de tolueno. Se añadió gota a gota a esta solución una solución de bencilamina (32,1 g, 0,3 mol) en 50 ml de tolueno durante 30 min a temperatura ambiente. Se agitó la solución a esta temperatura durante 3 h adicionales, y se aisló después el producto sólido mediante filtración en un embudo Büchner. Se recristalizó el producto bruto, 64,6 g, 98%, con 300 ml de alcohol isopropílico, proporcionando después de dos recogidas 52,1 g, 79%, del producto puro, p.f. 149-150ºC.
2(R)-Succinamida de metilo y 4-N-bencilo 
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21 
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Se cargó un matraz Fisher-Porter grande con el ácido de la reacción anterior (10,95 g, 0,05 mol), rodio (R,R)-DiPAMP (220 mg, 0,291 mmol) y 125 ml de metanol desgasificado. Se hidrogenó después la solución a 276 kPa durante 16 h a temperatura ambiente. Después de cesar la captación de hidrógeno, se abrió el recipiente se concentró la solución a vacío, proporcionando un sólido amarillo, 11,05 g, 100%. Se recogió después el producto en etanol absoluto y se dejó reposar, tras de lo cual se formaron cristales del producto deseado, 7,98 g, 72%, p.f. 127-129ºC, [\alpha]_{D} a 25ºC= +14,9º (c= 1,332, EtOH), ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 300 MHz, 7,30 (m, 5H), 6,80 (s a, 1H), 4,41 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,62 (dd, J= 8,1, 14,9 Hz, 1H), 2,33 (dd, J= 5,5, 14,9 Hz, 1H), 1,23 (d, J= 7,2 Hz, 3H).
Itaconamida de 4-N-(4-metoxibencilo) 
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con tres bocas equipado con embudo de goteo, agitador mecánico, entrada de nitrógeno y condensador de reflujo con anhídrido itacónico (44,8 g, 0,4 mol) y 150 ml de tolueno. Se añadió gota a gota a esta solución una solución de 4-metoxibencilamina (54,8 g, 0,4 mol) en 50 ml de tolueno durante 30 min a temperatura ambiente. Se agitó la solución a esta temperatura durante 2 h adicionales y después se aisló el producto bruto mediante filtración en un embudo Büchner. Se recristalizó el producto bruto con acetato de etilo/etanol, proporcionando después de dos recogidas 64,8 g, 65%, del producto puro, p.f. 132-134ºC, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 300 MHz, 7,09 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,90 (t a, J= 5,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,24 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,15 (s, 2H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) 170,52, 169,29, 159,24, 135,61, 131,08, 129,37, 128,97, 114,36, 55,72, 43,37, 40,58.
2(R)-Succinamida de metilo y 4-N-(4-metoxibencilo) 
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23 
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Se cargó un matraz Fisher-Porter grande con el ácido de la reacción anterior (5,00 g, 0,02 mol), rodio (R,R)-DiPAMP (110 mg, 0,146 mmol) y 50 ml de metanol desgasificado. El ácido de partida no era completamente soluble inicialmente, pero a medida que progresó la reacción la solución se volvió homogénea. Se hidrogenó después la reacción a 276 kPa durante 16 h a temperatura ambiente. Después de cesar la captación de hidrógeno, se abrió el recipiente y se concentró a vacío la solución proporcionando un sólido amarillo. Se recogió después el producto bruto en acetato de etilo y se lavó tres veces con una solución ac. sat. de NaHCO_{3}. Se acidificaron los extractos acuosos combinados hasta pH= 1 con HCl 3 N, y después se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados de acetato de etilo con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y es concentraron, proporcionando el producto esperado en forma de un sólido blanco, 4,81 g, 95%. Se recristalizó este material con una mezcla de metiletilcetona/hexano, proporcionando 3,80 g, 75%, de producto puro. [\alpha]_{D} a 25ºC= +11,6º (c= 1,572, MeOH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 300 MHz, 11,9 (s a, 1H), 7,18 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,68 (t a, J= 5,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (ddq, J= 7,9, 5,4, 7,3 Hz, 1H), 2,60 (dd, J= 5,4, 15,0 Hz, 1H), 2,30 (dd, J= 7,9, 15,0 Hz, 1H), 1,22 (d, J= 7,3 Hz, 3H).
[1S-[1R*(2R*),2S*]-N'-[3-[[[(1,1-Dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-N-4-metoxifenilmetil-2-metilbutanodiamida 
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2(R)-metil-4-N-(4-metoxibencil)succinimida (588 mg, 2,35 mmol), N-hidroxibenzotriazol (511 mg, 3,34 mmol) y 6 ml de DMF. Se enfrió la solución a 0ºC y se trató con clorhidato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (502 mg, 2,62 mmol) durante 20 min. Se añadió una solución de (2R,3S)-3-amino-1-(3-metilbutil)-1-[1,1-dimetiletil)amino]carbonil)-4-fenil-2-butanol (782 mg, 2,24 mmol) en 2 ml de DMF y se agitó la solución a temperatura ambiente durante un periodo de 24 h. Se concentró la solución a vacío, se vertió sobre 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con ácido cítrico al 5%, NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando un aceite que se purificó mediante cromatografía radial en SiO_{2} eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionando 790 mg, 59%, de producto puro en forma de una espuma blanca.
[1S-[1R*(2R*),2S*]-N'-[3-[[[1,1-Dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-N-fenilmetil-2-metilbutanodiamida 
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2(R)-metil-4-N-(bencil)succinamida (243 mg, 1,1 mmol), N-hidroxibenzotriazol (213 mg, 1,39 mmol) y 3 ml de DMF. Se enfrió la solución a 0ºC y se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (228 mg, 1,17 mmol) durante 20 min. Se añadió una solución de (2R,3S)-3-amino-1-(3-metilbutil)-1-[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil)-4-fenil-2-butanol (327 mg, 0,95 mmol) en 2 ml de DMF y se agitó la solución a temperatura ambiente durante un periodo de 24 h. Se concentró la solución a vacío, se vertió sobre 50 ml de NaHCO_{3} ac. sat. al 50% y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con ácido cítrico al 5%, NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en SiO_{2}, eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionando 370 mg, 70%, de producto puro en forma de una espuma blanca.
Ejemplo 2
Siguiendo el procedimiento generalmente como se da a conocer en el ejemplo 1, así como en los ejemplos 4-17, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 1.
TABLA 1
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Ejemplo 3
Siguiendo el procedimiento generalmente como se da a conocer en el ejemplo 1, así como en los ejemplos 4-17, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 2.
TABLA 2
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Ejemplo 4 Preparación de N-(3-metilbutil)-3(S)-[N-(2-quinolinilcarbonil)-L-asparaginil]-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina
Parte A
Preparación de N-(3-metilbutil)-N-3(S)-(benciloxicarbonil)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina
Se trató una solución de 20 g (67 mmol) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano en 140 ml de alcohol isopropílico con 83 g (952 mmol) de isoamilamina, y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la solución, se concentró, se añadió hexano y se filtró el sólido resultante, proporcionando 22,4 g del producto
deseado.
Parte B
Preparación de N-(3-metilbutil)-N-(terc-butiloxicarbonil)-N-3(S)-(benciloxi-carbonil)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina
Se añadieron 12,7 g (58,3 mmol) de pirocarbonato de di-terc-butilo en 10 ml de THF a una solución de 22,4 g (58,3 mmol) de producto de la parte A anterior, 6,48 g (64,1 mmol) de trietilamina y 150 mg de N,N-dimetil-4-aminopiridina en 200 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 3,5 horas a temperatura ambiente, se retiraron los compuestos volátiles, se añadió acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 5%, NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó y se concentró, proporcionando 30 g de producto bruto. La cromatografía en gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo/hexano proporcionó 32,5 g (79%) del producto deseado.
Parte C
Preparación de N-(3-metilbutil)-N-(terc-butiloxi)carbonil-N-3(S)-[N-benciloxicarbonil-L-asparaginil]amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina
Se hidrogenó una solución de 22,5 g de producto de la parte B anterior en 200 ml de etanol sobre 5,9 g de paladio sobre carbono al 10% a 345 kPa de hidrógeno durante 1 hora. Se filtró el catalizador y se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando 15,7 g de amina libre. Se disolvió ésta en 130 ml de DMF y se añadieron 4,54 g (44,9 mmol) de N-metilmorfolina a una mezcla de 13,3 g (49,9 mmol) de N-benciloxicarbonil-L-asparagina, 11,5 g (74,9 mmol) de N-hidroxibenzotriazol y 10,5 g (54,9 mmol) de EDCl en 120 ml de DMF a 0ºC, que se había preactivado durante 1 hora antes de la adición. Se agitó la mezcla durante 2 horas a 0ºC y después durante 12 horas a temperatura ambiente. Se vertió la reacción en 1 l de bicarbonato de sodio acuoso saturado, ácido cítrico al 5% y salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 16,7 g del producto deseado.
Parte D
Preparación de N-(3-metilbutil)-N-(terc-butiloxicarbonil)-N-3(S)-[N-(2-quinolinilcarbonil)-L-asparaginil]amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina
Se hidrogenó una solución de 16,7 g (28,0 mmol) de producto de la parte C en 250 ml de metanol sobre 6,0 g de paladio sobre carbono al 10% y a 345 kPa de hidrógeno durante 1 hora. Se filtró el catalizador y se concentró la solución, proporcionando 10,0 g de amina libre. Se disolvió ésta en 100 ml de cloruro de metileno, se añadieron 4,35 g (43 mmol) de N-metilmorfolina seguidos de 5,53 g (20,5 mol) de éster N-hidroxisuccinimida del ácido quinolin-2-carboxílico. Se agitó esto a temperatura ambiente durante una noche, se retiró el disolvente, se añadió acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 5%, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 14 g de producto bruto. La recristalización con acetato de etilo y hexano proporcionó 10,5 g (83%) del producto
deseado.
Parte E
Preparación de N-(3-metilbutil)-N-3(S)-[N-(2-quinolinilcarbonil)-L-asparaginil]amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina
Se añadieron 9,17 g (14,8 mmol) de producto de la parte D anterior a 80 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Después de 1 hora, el producto se volvió gomoso. Se retiraron los disolventes, se añadió dietiléter y se retiró, y se disolvió el residuo en 20 ml de metanol. Se añadió esta solución a 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, después se recogieron los sólidos, se lavaron con acetona y hexano y se secaron a vacío sobre P_{2}O_{5}, proporcionando 4,75 g del producto deseado.
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Ejemplo 5A
Preparación de 2,2,3(R)-trimetilsuccinato de bencilo
Parte A
Preparación de 2-metoxi-2-propiletermetil-(S)-lactato
Se añadió POCl_{3} (7 gotas) a t.a. a una mezcla de (S)-(-)-lactato de metilo (13,2 g, 100 mol) y 2-metoxipropeno (21,6 g, 300 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml), y se agitó la mezcla resultante a esta temperatura durante 16 horas. Después de la adición de Et_{3}N (10 gotas), se retiraron los disolventes a vacío, proporcionando 20,0 g de producto deseado (98%).
Parte B
Preparación de 2-metoxi-2-propileter-2(S)-hidroxipropanal
Se añadió gota a gota DIBAL (65 ml de una solución 1,5 M en tolueno, 97,5 mmol) a una solución del compuesto de la parte A (20,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a -78ºC durante 45 min, después se continuó la agitación a esa temperatura durante otros 45 min. Se añadieron a esta solución fría MeOH (20 ml), solución saturada de NaCL (10 ml) y se dejó calentar la mezcla de reacción a t.a. y se diluyó con éter (200 ml), se añadió MgSO_{4} (150 g) y se agitó durante otras 2 h. Se filtró la mezcla y se lavó el sólido dos veces con éter. Se sometieron a rotavapor los filtrados combinados, proporcionando 11,2 g (78%) del aldehído deseado.
Parte C
Preparación de 2-metoxi-2-propileter-2(S)-hidroxi-cis-3-buteno
Se añadió KN(TMS)_{2} (15,7 g, 95%, 75 mmol) en porciones a 0ºC a una suspensión de bromuro de etiltrifenilfosfonio (28 g, 75,5 mmol) en THF (125 ml), y se agitó durante 1 h a esa temperatura. Se enfrió esta mezcla de reacción roja a -78ºC y se añadió a ésta una solución de aldehído de la parte B (11 g, 75 mmol) en THF (25 ml). Después de completar la adición, se dejó calentar la mezcla de reacción resultante a t.a. y se agitó durante 16 h. Se añadió a esta mezcla NH_{4}Cl saturado (7,5 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite con una capa fina de gel de sílice sobre ella. Se lavó el sólido dos veces con éter. Se concentraron los filtrados combinados a vacío, proporcionando 11,5 g de producto bruto. La purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/AcOEt 10:1) proporciona 8,2 g (69%) de alqueno puro.
Parte D
Preparación de 2-(S)-hidroxi-cis-3-buteno
Se agitó a t.a. durante 1 hora una mezcla del alqueno de la parte C (8,2 g) y ácido acético acuoso al 30% (25 ml). Se añadió lentamente a esta mezcla NaHCO_{3} hasta pH \sim 7, después se extrajo con éter (10 ml x 5). Se secaron las soluciones de éter combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. Se destiló el filtrado para retirar el éter, proporcionando 2,85 g (64%) de alcohol puro, m/e= 87 (M+H).
Parte E
Preparación de ácido 2,2,3-trimetilhex(trans)-4-enoico
Se añadió lentamente cloruro de isobutirilo (3,1 g, 29 mmol) a 0ºC a una mezcla del alcohol de la parte D (2,5 g, 29 mmol) y piridina (2,5 ml) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 2 horas, después se lavó con H_{2}O (30 ml x 2) y NaCl sat. (25 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, proporcionando 4,2 g (93%) de éster isobutirato de 2(S)-hidroxi-cis-3-butenilo. Se disolvió este éster en THF (10 ml) y se añadió lentamente a una solución 1,0 M de LDA (13,5 ml de solución 2,0 M de LDA en THF y 13,5 ml de THF) a -78ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante a t.a., se agitó durante 2 h y se diluyó con NaOH al 5% (40 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó la fase acuosa con Et_{2}O (10 ml). Se recogió la solución acuosa y se acidificó con HCl 6 N a pH \sim 3. Se extrajo la mezcla con éter (30 ml x 3). Se lavaron las fases de éter combinadas con NaCl sat. (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, proporcionando 2,5 g (60%) del ácido deseado, m/e= 157 (M+H).
Parte F
Preparación de 2,2,3(S)-trimetil-trans-4-hexenoato de bencilo
Se calentó a 75ºC (baño de aceite) durante 16 h una mezcla del ácido de la parte E (2,5 g, 16 mmol), BnBr (2,7 g, 15,8 mmol), K_{2}CO_{3} (2,2 g, 16 mmol), NaI (2,4 g) en acetona (20 ml). Se separó por destilación la acetona y se disolvió el residuo en H_{2}O (25 ml) y éter (35 ml). Se separó la fase de éter, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, proporcionando 3,7 g (95%) de éster bencílico, m/e= 247 (M+H).
Parte G
Preparación de 2,2,3(R)-trimetilsuccinato de bencilo
Se añadió lentamente una solución del éster de la parte F (2,1 g, 8,54 mmol) y ácido acético (6 ml) en CH_{2}Cl_{2} (28 ml) a 0ºC a una mezcla bien agitada de KmnO_{4} (5,4 g, 34,2 mmol), H_{2}O (34 ml), CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y cloruro de benciltrietilamonio (200 mg). Se agitó la mezcla resultante a esa temperatura durante 2 h, después a t.a. durante 16 h. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua, se añadió a éste HCl 6 N (3 ml) y NaHSO_{3} sólido en porciones hasta que desapareció el color rojo. Se extrajo la solución transparente con CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 3). Se lavaron los extractos combinados con una solución saturada de NaCO, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, proporcionando un aceite. Se disolvió este aceite en Et_{2}O (50 ml) y se añadió a éste NaHCO_{3} sat. (50 ml). Se separó la fase acuosa y se acidificó con HCl 6 N a pH \sim 3, después se extrajo con Et_{2}O (30 ml x 3). Se lavaron los extractos combinados con una solución saturada de NaCl (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, proporcionando 725 mg (34%) del ácido deseado 2,2,3(R)-trimetilsuccinato de bencilo, m/e= 251 (M+H).
Ejemplo 5B
Parte A
Preparación de [1S-[1R*(2S*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1- (fenilmetil)propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida
Se añadió HOBt (230 mg, 1,5 mmol) a una solución bien agitada de 2,2,3(R)-trimetilsuccinato de bencilo (225 mg, 0,9 mmol) en DMF (1,0 ml). Se enfrió después la mezcla de reacción transparente a 0ºC, se añadió a ésta EDC (210 mg, 1,1 mmol) y se agitó durante 1 h a esa temperatura. Se añadió a esta mezcla fría un polvo (350 mg, 1,0 mmol) y DMF (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 h a 0ºC y durante 16 h a t.a. Después de la retirada de la DMF (\leq40ºC), se añadió una solución de NaHCO_{3} sat. al 60% (10 ml). Se extrajo esta mezcla con AcOEt (10 ml x 2). Se combinaron los extractos y se lavaron con NaHCO_{3} sat. (10 ml x 2), ácido cítrico al 5% (10 ml x 2), H_{2}O ( 10 ml), NaCl sat. (10 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}), después se concentró proporcionando 512 mg (98%) del producto deseado, éster bencílico del ácido [1S-[1R*(3S),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino]-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico, m/e= 582 (M+H).
Parte B
Se hidrogenó (H_{2}, 345 kPa) una mezcla del éster bencílico de la parte A (480 mg, 0,825 mmol), Pd/C al 10% (450 mg) en MeOH (25 ml) durante 0,5 h a t.a. Se filtró la mezcla y se lavó el sólido con MeOH (10 ml). Se concentraron los filtrados recogidos, proporcionando un ácido bruto en forma de sólido banco. Se disolvió el ácido bruto en Et_{2}O-AcOEt (10:1, 25 ml) y se lavó la solución con NaHCO_{3} sat. (25 ml), y después con NaOH al 5% (10 ml). Se enfriaron a 0ºC las fases acuosas combinadas y se acidificaron con HCl concentrado (CO_{2}) a pH \sim 1, después se extrajeron con Et_{2}O-AcOEt (10:1, 25 ml x 3). Se lavaron los extractos combinados con NaCl sat. (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, proporcionando 307 mg (75,7%) de [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino]-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico puro en forma de un sólido blanco, m/e= 491 (M+H).
Parte C
Ácido [1S-[1R*(3S),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino]-2,2,3-trimetil-4-oxo-butanoico en forma de un sólido blanco, m/e= 491 (M+H)
Se añadieron HOBt (153 mg, 1,0 mmol) y EDC (143 mg, 0,75 mmol) a 0ºC a una solución bien agitada del ácido de la parte B (245 mg, 0,5 mmol) en DMF (0,5 ml). Después de agitar a 0ºC durante 2 h, se añadió NH_{4}OH (0,63 ml de NH_{4}OH al 28%, 5 mmol) y se agitó a 0ºC durante 2 h y a t.a. durante 16 h. La retirada de la DMF (\leq40ºC) proporcionó un sólido blanco. La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 172 mg (70%) de amida pura en forma de un sólido blanco, m/e= 491 (M+H).
Ejemplo 6 Preparación de succinato de metilo y 2,2-dimetil-3-metilo, isómeros (R) y (S)
Parte A
Preparación de 2,2-dimetil-3-oxobutanoato de metilo
Se cargó un matraz RB de 250 ml equipado con barra de agitación magnéica y entrada de N_{2} con 100 ml de THF seco y 4,57 g (10 mmol) de NaH al 95%. Se enfrió la suspensión a -20ºC y se añadieron gota a gota 10 g (87 mmol) de acetoacetato de metilo, seguido de 11,3 ml (181 mmol) de CH_{3}I. Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró la reacción para retirar el NaI y se diluyó con 125 ml de Et_{2}O. Se lavó la fase orgánica con 1 x 100 l de salmuera al 5%, se secó y se concentró a vacío hasta un aceite dorado oscuro, que se filtró a través de 30 g de capa de gel de sílice con hexano. La concentración a vacío proporcionó 10,05 g del éster metílico deseado en forma de un aceite amarillo pálido adecuado para uso sin purificación
adicional.
Parte B
Preparación de 2,2-dimetil-3-O-(trifluorometanosulfonato)-but-3-enoato de metilo
Se cargó un matraz RB de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N_{2} con 80 ml de THF y se añadieron 5,25 ml (37,5 mmol) de diisopropilamina. Se enfrió la solución a -25ºC (hielo seco/etilenglicol) y se añadieron 15 ml (37,5 mmol) de n-BuLi 2,5 M en hexanos. Después de 10 minutos, se añadió una solución de 5 g (35 mmol) de 1 en 8 ml de THF seco. Se agitó la solución amarilla oscura a -20ºC durante 10 min, después se añadieron 12,4 g de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (35 mmol). Se agitó la reacción a -10C durante 2 horas, se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. Se lavó la fase orgánica combinada con NaHCO_{3}, salmuera, y se concentró hasta un aceite ámbar que se filtró a través de 60 g de capa de gel de sílice con 300 ml de acetato de etilo al 5%/hexano. La concentración a vacío proporcionó 9,0 g de aceite amarillo claro, que se diluyó con 65 ml de acetato de etilo y se lavó con 2 x 50 ml de K_{2}CO_{3} ac. al 5%, 1 x 10 ml de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío, proporcionando 7,5 g (87%) de triflato vinílico, (m/e= 277 (M+H) adecuado para uso sin purificación adicional
Parte C
Preparación de 2,2-dimetil-3-carboxilbut-3-enoato de metilo
Se cargó un matraz Fisher Porter de 250 ml con 7,5 g (27 mmol) del compuesto preparado en B, 50 ml de DMF seca, 360 mg (1,37 mmol) de trifenilfosfina y 155 mg (0,69 mmol) de Pd(II)(OAc)_{2}. Se purgó dos veces la mezcla de reacción con N_{2} y después se cargó con 207 kPa de CO. Mientras tanto, se enfrió a 0ºC una solución de 20 ml de DMF seca y 7,56 ml (54 mmol) de NEt_{3}, y se añadieron a ésta 2,0 g (43 mmol) de ácido fórmico al 99%. Se agitó la mezcla y se añadió al tubo Fisher Porter ventilado. Se recargó el recipiente de reacción a 276 kPa de CO y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se concentró a vacío la mezcla de reacción y se repartió entre 100 ml de acetato de etilo y 75 ml de K_{2}CO_{3} ac. al 5%. Se lavó la fase acuosa con 1 x 40 ml de acetato de etilo adicional y después se acidificó con HCl conc./hielo. Se extrajo la fase acuosa con 2 x 70 ml de acetato de etilo, se secaron los extractos orgánicos y se concentraron, proporcionando 3,5 g (75%) de cristales blancos, p.f. 72-75ºC, identificados como el producto deseado (m/e= 173 (M+H)).
Parte D
Preparación de succinato de metilo y 2,2-dimetil-3-metilo, isómero nº 1
Se cargó un recipiente de hidrogenación de acero con 510 mg (3,0 mmol) del ácido acrílico de la parte C y 6 mg de Ru(acac)_{2} (R-BINAP) en 10 ml de MeOH desgasificado. Se hidrogenó la reacción a 345 kPa/temperatura ambiente durante 12 horas. Se filtró después la reacción a través de Celite y se concentró hasta 500 mg de aceite transparente, que se mostró que era una mezcla 93:7 del isómero nº 1 y nº 2, respectivamente, como se determinó mediante análisis de CG utilizando una columna de \beta-ciclodextrina 50 M: 150ºC-15 min, después pendiente de 2ºC/min; isómero nº 1, 17,85 min, isómero nº 2, 18-20 min.
Parte E
Preparación de succinato de metilo y 2,2-dimetil-3-metilo, isómero nº 2
Se cargó un recipiente de hidrogenación de acero con 500 mg (2,9 mmol) de ácido acrílico de la parte C y 6 mg de Ru(OAc)(acac) (S-BINAP) en 10 ml de MeOH desgasificado. Se hidrogenó la reacción a 345 kPa/temperatura ambiente durante 10 horas. Se filtró la reacción a través de Celite y se concentró a vacío, proporcionando 490 mg de producto en forma de una mezcla 1:99 de isómeros nº 1 y nº 2, respectivamente, como se determina por CG quiral como anteriormente.
Ejemplo 7 Preparación de [3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2(R)-hidroxi-1(S)-(fenimetil)propilamina
Parte A
Se añadieron 13,17 g (0,348 mol, 1,54 eq.) de borohidruro de sodio sólido a una solución de 75,0 g (0,226 mol) de N-benciloxicarbonil-L-fenilalaninaclorometilcetona en una mezcla de 807 ml de metanol y 807 ml de tetrahidrofurano a -2ºC durante 100 minutos. Se retiraron los disolventes a presión reducida a 40ºC y se disolvió el residuo en acetato de etilo (aprox. 1 l). Se lavó secuencialmente la solución con soluciones de hidrogenosulfato de potasio 1 M, bicarbonato de sodio saturado y después cloruro de sodio saturado. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, se retiró la solución a presión reducida. Se añadió hexano (aprox. 1 l) al aceite resultante, y se calentó la mezcla a 60ºC con agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recogieron los sólidos y se lavaron con 2 l de hexano. Se recristalizó el sólido resultante con acetato de etilo caliente y hexano, proporcionando 32,3 g (43% de rendimiento) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1-cloro-4-fenil-2(S)-butanol, p.f. 150-151ºC y M+Li^{+}= 340.
Parte B
Se añadieron 32,3 g (0,097 mol) de N-CBZ-3(S)-amino-1-cloro-4-fenil-2(S)-butanol a una solución de 6,52 g (0,116 mol, 1,2 eq.) de hidróxido de potasio en 968 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvieron los sólidos en cloruro de metileno. Después de lavar con agua, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y destilar, se obtienen 27,9 g de un sólido blanco. La recristalización con acetato de etilo caliente y hexano proporcionó 22,3 g (77% de rendimiento) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano, p.f. 102-103ºC y MH^{+} 298.
Parte C
Se calentó a reflujo durante 2,5 horas una solución de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano (30,1 g, 0,10 mol) y 165 ml de isoamilamina en 150 ml de alcohol isopropílico. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se concentró a vacío y después se recristalizó. Se aisló el producto mediante filtración con acetato de etilo/hexano, proporcionando 31,7 g (81%) de N-[3(S)-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isoamilamina.
Parte D
Se trató una solución de N-[3(S)-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isoamilamina en 10 ml de tetrahidrofurano con terc-butilisocianato (267 mg, 2,70 mmol) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se retiró el disolvente a vacío y se reemplazó por acetato de etilo. Se lavó la solución de acetato de etilo con ácido cítrico al 5%, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 1,19 g, 97% de N-benciloxicarbonil-3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2(R)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propilamina, MH^{+} m/z = 470.
Parte E
Se hidrogenó una solución de 37,3 g (77 mmol) del producto de la parte D en 100 ml de metanol sobre paladio al 10% sobre carbono durante 4 horas, proporcionando 26,1 g del producto deseado.
Ejemplo 8 Preparación de [1S-[1R*,2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilme-til)propil]butanodiamida
Parte A
Se añadieron 29 mg (0,29 mmol) de anhídrido succínico a una solución de 102 mg (0,29 mmol) del ejemplo 7, parte E, y 70 mg (0,89 mmol) de piridina en 2 ml de cloruro de metileno. Después de 2 horas, se añadió acetato de etilo y se extrajo después con NaHCO_{3} saturado. Se acidificó la fase acuosa, se reextrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 78 mg (60%) de ácido [1S-[1R*,2S*]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino-4-oxobutanoico.
Parte B
Se activo éste con EDC y N-hidroxibenzotriazol en N,N-dimetilformamida, y se hizo reaccionar después con amoniaco, generando el compuesto final deseado.
Ejemplo 9
Parte A
Se añadieron 1,24 g (29,6 mmol) de hidróxido de litio a una solución de 4,60 g (24,7 mmol) de trans-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dietilo en 100 ml de tetrahidrofurano/agua 50:50 v/v. Después de 17 horas, se retiró el tetrahidrofurano a vacío, se lavó la fase acuosa con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se reextrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica y se destiló, proporcionando 2,1 g de producto bruto. Después de recristalización con dietiléter/hexano y después con cloruro de metileno/hexano, se obtienen 1,1 g (28%) de trans-1,2-ciclopropanodicarboxilato de monoetilo, m/e= 159 (M+H).
\newpage
Parte B
Se añadieron 394 mg (2,0 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) a una solución de 297 mg (1,87 mmol) de trans-1,2-ciclopropanodicarboxilato de monoetilo y 429 mg (2,8 mmol) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3 ml de N,N-dimetilformamida anhidra (DMF) a 0ºC. Después de 30 min, se añadió una solución de 591 mg (1,7 mmol) del producto de la parte A en 2 ml de DMF y 171 mg (1,69 mmol) de N-metilmorfolina (NMM). Después de 2 horas a 0ºC, se agitó la reacción a TA durante una noche, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 5%, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se destiló, proporcionando 771 mg de producto bruto. Se purificó éste por cromatografía en gel de sílice utilizando 5-20% de metanol/cloruro de metileno, proporcionando 670 mg (80%) de éster 2-[[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]amino]carbonil]etílico del ácido ciclopropanocarboxílico; m/e= 490 (M+H).
Parte C
Se añadieron 66 mg (1,58 mmol) de hidróxido de litio a una solución de 658 mg (1,32 mmol) del producto de la parte B en 5 ml de THF/agua 50:50. Después de 19 horas, se retiró el THF a vacío, se lavó el agua con acetato de etilo, se acidificó y se reextrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica y se destiló, proporcionando 328 mg (54%) del ácido correspondiente, m/e= 462 (M+H).
Parte D
Se añadieron 139 mg (0,73 mmol) de EDC a una solución de 304 mg (0,66 mmol) del producto de la parte C y 151 mg (0,99 mmol) de HOBT en 2,2 ml de DMF a 0ºC. Después de 30 min a 0ºC, se añadieron 1,1 ml de amoniaco acuoso concentrado. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas y a TA durante 20 horas, se vertió la reacción en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con NaHCO_{3} saturado, salmuera, secar y destilar, se obtienen 141 mg de producto bruto. Se purificó éste por cromatografía en gel de sílice con 1-5% de metanol/cloruro de metileno, proporcionando 40 mg (13%) del producto final deseado, m/e= 561 (M+H).
Ejemplo 10 Preparación de [1S-[1R*,2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-trans-but-2-endiamina
Parte A
Se añadieron 183 mg (0,95 mmol) de EDCl a una solución de 137 mg (0,95 mmol) de éster monoetílico del ácido fumárico en 1 m de DMF a 0ºC. Después de 15 minutos, se añadió una solución de 333 mg (0,95 mmol) del compuesto del ejemplo 34, parte E, en 1 ml de DMF y se agitó la reacción durante 14 horas a TA. Se añadió acetato de etilo y se extrajo con salmuera saturada, HCl 0,2 N, NaHCO_{3} saturado, se secó y se destiló, proporcionando 0,32 g de producto bruto. La cromatografía en gel de sílice utilizando 0-50% de acetato de etilo/hexano proporcionó 0,26 g (58%) de éster [1S-[1R*,2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]amino]-4-oxoetílico del ácido but-2-enoico, m/e= 476 (M+H).
Parte B
Se añadieron 34 mg (0,82 mmol) de hidróxido de litio a una solución de 26,6 mg (0,56 mmol) del producto de la parte A en 3 ml de THF/agua 50:50, y se agitó la reacción a TA durante 1 hora. Se retiró el THF a vacío, se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se destiló, proporcionando 233 mg (93%) de ácido trans-[1S-[1R*,2S*]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino]-4-oxobut-2-enoico, m/e= 448 (M+H).
Parte C
Se añadieron 95 mg (0,50 mmol) de EDC a una solución de 225 mg (0,50 mmol) del producto de la parte B en 1 ml de DMF. Después de 15 minutos a TA, se añadieron 0,50 ml de amoniaco acuoso concentrado y se agitó la reacción durante 15 horas. Se añadió acetato de etilo y se lavó con HCl 0,2 N, salmuera, se secó y se destiló, proporcionando 170 mg de producto bruto. Después de cromatografía en gel de sílice utilizando 0-40% de metanol/cloruro de metileno, se obtienen 50 mg (22%) de trans-[1S-[1R*,2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]but-3-endiamida, m/e= 447 (M+H).
\newpage
Ejemplo 11 Preparación de [1S-[1R*(2S*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fe-nilmetil)propil-2-metilbutanodiamida
Parte A
Se añadieron gota a gota durante 30 minutos 23,9 g (0,22 mol) de alcohol bencílico a una suspensión de 24,7 g (0,22 mol) de anhídrido itacónico en 100 ml de tolueno anhidro a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se disolvió el material insoluble, proporcionando una solución homogénea que se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se enfrió la solución a TA, después en baño de hielo, y se recogió el precipitado blanco resultante mediante filtración, proporcionando 24,8 g (51%) de itaconato de 4-bencilo.
Parte B
Se añadieron 4,02 g (29,1 mmol) de alcohol parametoxibencílico, 605 mg (4,95 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina, 128 mg de sal clorhidrato de N,N-dimetil-4-aminopiridina y después 2,02 g (4,7 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC). Después de agitar a 0ºC durante 1 hora y después a TA durante 2 horas, se recogió el precipitado y se desechó. Se lavó el filtrado con HCl 0,5 N, NaHCO_{3} saturado, se secó y se destiló, proporcionando 4,76 g de producto bruto. Se purificó éste por cromatografía en gel de sílice utilizando 0-50% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 1,24 g de itaconato de 4'-metoxibencilo y 4-bencilo, MH^{+} m/z.
Parte C
Se desgasificó concienzudamente una solución de 1,24 g (3,65 mmol) del producto de la etapa B y 20 mg de tetrafluoroborato de [(R,R)-diPAMP)ciclooctadienil-rodio] en 30 ml de metanol, se purgaron con nitrógeno y después hidrógeno y después se agitaron a 345 kPa de hidrógeno durante 15 horas. Se filtró la solución, se destiló, se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó y se destiló, proporcionando 0,99 g de un aceite marrón. Se disolvió después éste en 40 ml de cloruro de metileno, se añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético y se agitó la solución a TA durante 3,5 horas. Se añadió agua y se separó, y se extrajo la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado. Se acidificó la fase acuosa y se reextrajo con acetato de etilo, se separó y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se destiló, proporcionando 320 mg (50%) de ácido 2(R)-metil-4-bencilsuccínico.
Parte D
Se añadieron 303 mg (1,58 mmol) de EDC a una solución de 320 mg (1,44 mmol) del producto de la parte C y 314 mg (2,05 mmol) de HOBT en DMF a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió una solución de 467 mg (1,34 mmol) del producto del ejemplo 34, parte E, en 4 ml de DMF. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y durante 14 horas a TA, se añadió acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado, ácido cítrico acuoso al 5%, se secó y se destiló, proporcionando 0,97 g de producto bruto. Se purificó éste por cromatografía en gel de sílice, utilizando 0-10% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 420 mg de éster [1S-[1R*(3S*),2S]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-amino]-3-metil-4-oxobencílico del ácido butanoico puro.
Parte E
Se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% a 345 kPa de hidrógeno durante 17 horas una solución de 150 mg (0,27 mmol) del producto de la parte D en 15 ml de metanol. Se filtró la reacción y se destiló, proporcionando 125 mg (100%) de ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-amino]-3-metil-4-oxobutanoico.
Parte F
Se añadieron 59 mg (0,31 mmol) de EDC a una solución de 125 mg (0,27 mmol) del producto de la parte E y 65 mg (0,42 mmol) de HOBT en 5 ml de DMF a 0ºC. Después de 30 min, se añadió 1 ml de amoniaco acuoso concentrado. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas y a TA durante 15 horas, se añadió acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado, ácido cítrico acuoso al 5%, se secó y se destiló, proporcionando 90 mg de producto bruto. Se recristalizó éste con acetato de etilo/hexano, proporcionando 40 mg (32%) de [1S-[1R*(2S*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmeti)propil]-2-metilbutanodiamida.
Ejemplo 12 Preparación de [1S-[1R*(2R*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fe-nilmetil)propil]-2-metilbutanodiamida
Parte A
Se desgasificó concienzudamente una solución de 1,41 g (4,1 mmol) de itaconato de 4'-metoxibencilo y 4-bencilo y 25 mg de tetrafluoroborato de [(S,S-DiPAMP)ciclooctanodienil-rodio] en 20 ml de metanol, se purgó con nitrógeno y después hidrógeno, y después se agitó a 276 kPa de hidrógeno durante 72 horas. Se filtró la solución y se concentró, proporcionando 1,24 g de un aceite marrón. Se disolvió éste en 40 ml de cloruro de metileno y se añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 4 horas, se añadió agua, se separó y se extrajo la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado. Se separó la fase acuosa, se reacidificó, se extrajo con acetato de etilo que se separó, se lavó con salmuera, se secó y se destiló, proporcionando 440 mg de ácido 2(S)-metil-4-bencilsuccínico.
Parte B
Se añadieron 427 mg (2,23 mmol) de EDCl a una solución de 440 mg (1,98 mmol) del producto de la parte A y 437 mg (2,86 mmol) de HOBT en 9 ml de DMF a 0ºC. Después de 30 minutos a 0ºC, se añadió una solución de 653 mg (1,87 mmol) del producto del ejemplo 34, parte E, en 3 ml de DMF. Después de 1 hora a 0ºC y 15 horas a TA, se añadió acetato de etilo, se extrajo con NaHCO_{3} saturado, ácido cítrico acuoso al 5%, se secó y se concentró, proporcionando 0,98 g de producto bruto. La cromatografía en gel de sílice utilizando 0-10% de acetato de etilo proporcionó 610 mg (59%) de éster bencílico del ácido [1S-[1R*(3R*),2S*]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino]-3-metil-4-oxobutanoico puro.
Parte C
Se hidrogenó sobre 20 mg de paladio sobre carbono al 10% a 345 kPa de hidrógeno durante 19 horas una solución de 310 mg (0,56 mmol) del producto de la parte B en 20 ml de metanol. Se filtró la solución y se concentró, proporcionando 220 mg (85%) de ácido [1S-[1R*(3R*),2S*]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-amino]-3-metil-4-oxobutanoico.
Parte D
Se añadieron 88 mg (0,46 mmol) de EDC a una solución de 190 mg (0,41 mmol) del producto de la parte C y 90 mg (0,58 mmol) de HOBT en 5 ml de DMF a 0ºC. Después de 30 minutos a 0ºC, se añadieron 2 ml de amoniaco acuoso concentrado. Después de 1 hora a 0ºC y 15 horas a TA, se añadió acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado, ácido cítrico acuoso al 5%, se secó y se concentró, proporcionando el producto bruto. La recristalización con acetato de etilo/hexano proporcionó 20 mg (11%) de [1S-[1R*(2R*),2S*]-N-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]-2-metilbutanodiamida.
Ejemplo 13 Preparación de [1S-[1R*(3S*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fe-nilmetil)propil]-3-metilbutanodiamida
Parte A
De manera similar al procedimiento utilizado anteriormente, se hizo reaccionar alcohol para-metoxibencílico con anhídrido itacónico en tolueno a reflujo, proporcionando itaconato de 4-(para-metoxibencilo).
Parte B
Se añadieron 2,08 g (13,7 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a una solución de 3,30 g (13,2 mmol) del producto de la parte A en 17 ml de tolueno, y después 2,35 g (13,7 mmol) de bromuro de bencilo. Después de 2 horas, se filtró la solución y se lavó el filtrado con NaHCO_{3} saturado, HCl 3 N, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 3,12 g de un aceite. Después de cromatografía en gel de sílice utilizando 0-5% de acetato de etilo/hexano, se obtienen 2,19 g (49%) de itaconato de bencilo y 4-(4-metoxibencilo).
Parte C
Se desgasificó concienzudamente una solución de 1,22 g (3,6 mmol) del producto de la parte B y 150 mg de tetrafluoroborato de [((R,R-DiPAMP))ciclooctadienil-rodio] en 15 ml de metanol, se purgó con nitrógeno y después hidrógeno y se hidrogenó a 345 kPa durante 16 horas. Se filtró la solución y se concentró, proporcionando 1,2 g de un aceite marrón. Se disolvió éste en 5 ml de cloruro de metileno y 5 ml de tolueno, y se añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético. Después de 4 horas, se retiraron los disolventes a vacío, se redisolvió el residuo en cloruro de metileno, que se extrajo después con NaHCO_{3} saturado. Después de la separación, se acidificó la fase acuosa, se reextrajo con cloruro de metileno, que se secó después y se concentró, proporcionando 470 mg (60%) de ácido 3(R)-metil-4-bencilsuccínico.
Parte D
Se añadieron 451 mg (2,35 mmol) de EDC a una solución de 470 mg (2,11 mmol) del producto de la parte C y 463 mg (3,03 mmol) de HOBT en 5 ml de DMF a 0ºC. Después de 30 minutos a 0ºC, se añadió una solución de 728 mg (2,08 mmol) del producto del ejemplo 34, parte E en 3 ml de DMF. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora y durante 15 horas a TA, se añadió acetato de etilo y se extrajo con NaHCO_{3} saturado, ácido cítrico acuoso al 5%, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 930 mg de producto bruto. Con cromatografía en gel de sílice utilizando 0-10% de acetato de etilo/hexano, se obtienen 570 mg (50%) de éster bencílico del ácido [1S-[1R*(2S*),2S*]-4-
[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]amino]-2-metil-4-oxobutanoico.
Parte E
Se hidrogenó el producto en metanol utilizando paladio sobre carbono al 10% a 276 kPa de hidrógeno, proporcionando ácido [1S-[1R*(2S*),2S*]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilme-
til)-propil]amino]-2-metil-4-oxobutanoico.
Parte F
Se añadieron 196 mg (1,02 mmol) de EDC a una solución de 427 mg (0,92 mmol) del producto de la parte E y 210 mg (1,37 mmol) en 3 ml de DMF a 0ºC. Después de 30 min a 0ºC, se añadieron 2 ml de amoniaco acuoso concentrado. Después de 1 hora a 0ºC y 15 horas a TA, se añadió acetato de etilo y después se extrajo con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando el producto bruto. La recristalización con acetato de etilo/hexano proporcionó 50 mg (12%) de [1S-[1R*(3S*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-metilbutanodiamida.
Ejemplo 14 Preparación de [1S-[1R*(3R*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fe-nilmetil)propil]-3-metilbutanodiamida
Se preparó ésta de manera idéntica al ejemplo anterior, excepto porque se realizó la etapa de hidrogenación asimétrica en presencia de tetrafluoroborato de [((S,S-diPAMP)ciclooctadienil)rodio] como catalizador.
Ejemplo 15 Preparación de [1S-[1R*(2S*,3R*),2S*] y [1S-[1R*-[1R*(2R*,3S*),2S*)]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]butanodiamida
Parte A
Se añadieron 1,13 g (5,91 mmol) de EDC a una solución de 863 mg (5,91 mmol) de ácido meso-2,3-dimetilsuccínico en 7 ml de DMF a TA. Después de 15 minutos, se añadió una solución de 2,07 g (5,91 mmol) del producto del ejemplo 34, parte E, y 1,4 ml de piridina en 7 ml de cloruro de metileno anhidro. Después de 11 horas, se añadió acetato de etilo y se lavó con HCl 0,2 N, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 2,73 g (97%) de una mezcla de ácidos diastereoisoméricos 1:1.
Parte B
Se añadieron 635 mg (3,31 mmol) de EDC a una solución de 1,45 g (3,04 mmol) de la mezcla 1:1 de la parte A y 613 mg (4,51 mmol) de HOBT en 10 ml de DMF a 0ºC. Después de 30 minutos a 0ºC, se añadieron 5 ml de amoniaco acuoso concentrado. Después de 1 hora a 0ºC y 14 horas a TA, se añadió acetato de etilo, se lavó con HCl 0,2 N, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 0,64 g (44%) de una mezcla de amidas 1:1.
Se separaron éstas en una columna Whatman Partisil de 10 micrómetros utilizando 8-14% de isopropanol/cloruro de metileno. Se identificó el primer isómero en eluir como [1S-[1R*(2R*,3S*)2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]-carboni]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]butanodiamida, m/e= 477 (M+H).
Se identificó el segundo isómero en eluir como [1S-[1R*(2S*,3R*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]-carboni]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]butanodiamida, m/e= 477 (M+H).
Ejemplo 16 Preparación de [1S-[1R*,2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil-3,3-dimetilpentanodiamida
Parte A
Se añadieron 95 mg (0,66 mmol) de anhídrido 3,3-dimetilglutárico a una solución de 232 mg (0,66 mmol) del producto del ejemplo 7, parte E, y 98 mg (1,2 mmol) de piridina en 2 ml de cloruro de metileno a TA. Después de 15 horas, se añadió acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 261 mg de producto bruto. La cromatografía en gel de sílice utilizando 5-20% de metanol/cloruro de metileno proporcionó 108 mg de ácido, m/e= 492 (M+H).
\newpage
Parte B
Se añadieron 36 mg (0,19 mmol) de EDC a una solución de 92 mg (0,19 mmol) del producto de la parte A y 38 mg (0,28 mmol) de HOBT en 0,5 ml de DMF a 0ºC. Después de 30 minutos a 0ºC, se añadieron 0,25 ml de amoniaco acuoso concentrado. Después de 1 hora a 0ºC y 16 horas a TA, se añadió acetato de etilo, se lavó con HCl 0,2 N, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 72 mg de producto bruto. Se pasó éste a través de una columna de 2,54 cm de alúmica básica con 10% de metanol/cloruro de metileno, proporcionando 53 mg del producto deseado, m/e= 491 (M+H).
Ejemplo 17 Preparación de [1S-[1R*(2R*,3S*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2,3-dimetilbutanodiamina (isómero nº 1)
y
Preparación de [1S-[1R*(2R*,3S*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2,3-dimetilbutanodiamina (isómero nº 2)
Parte A
Se añadieron 538 mg (4,20 mmol) de anhídrido 2,2-dimetilsuccínico a una solución de 1,47 g (4,20 mmol) del producto del ejemplo 7, parte E, y 1,4 ml de piridina en 9 ml de cloruro de metileno a TA. Después de 15 horas, se añadió acetato de etilo y se lavó con HCl 0,2 N, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 1,87 g de producto bruto (mezcla aprox. 1:3 de isómeros).
Parte B
Se añadieron 809 mg (4,2 mmol) de EDC a una solución de 1,85 g (3,9 mmol) del producto bruto de la parte A y 887 mg (5,8 mmol) de HOBT en 10 ml de DMF a 10ºC. Después de 30 minutos a 0ºC, se añadieron 6 ml de amoniaco acuoso concentrado. Después de 1 hora a 0ºC y 15 horas a TA, se añadió acetato de etilo, se lavó con HCl 0,2 N, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 923 mg de producto bruto. Se separaron los dos isómeros en una columna Whatman Partisil 5 utilizando 8-14% de isopropanol/cloruro de metileno. Se identificó el isómero mayoritario como isómero nº 1, m/e= 477 (M+H). Se identificó el isómero minoritario como isómero nº 2, m/e= 477 (M+H).
Ejemplo 18
Los compuestos de la presente invención son inhibidores eficaces de proteasa de VIH. Utilizando un ensayo enzimático como el descrito a continuación, los compuestos dados a conocer en los ejemplos dados a conocer en la presente memoria inhibían la enzima de VIH. Los compuestos preferidos de la presente invención y sus valores de CI_{50} calculados (concentración de inhibición del 50%, concretamente, la concentración a la que el compuesto inhibidor reduce la actividad enzimática al 50%) se muestran en la tabla 16 junto con compuestos de estructura similar según se reivindican en la solicitud EP de patente divisional EP 97105350.9 (número de publicación EP 813867 y EP 97105351.7 (número de publicación EP 815856). El procedimiento enzimático se describe a continuación. El sustrato es 2-aminobenzoil-Ile-Nle-Phe(p-NO_{2})-Gln-Arg-NH_{2}. El control positivo es MVT-101 (Miller, M. et al., Science, 246, 1149 (1989)]. Las condiciones de ensayo son las siguientes:
Tampón de ensayo: fosfato de sodio 20 mM, pH 6,4
glicerol al 20%
EDTA 1 mM
DTT 1 mM
CHAPS al 0,1%
El sustrato descrito anteriormente se disuelve en DMSO, después se diluye 10 veces en tampón de ensayo. La concentración de sustrato final en el ensayo es 80 \muM.
Se diluye la proteasa de VIH en el tampón de ensayo hasta una concentración enzimática final de 12,3 nM, basada en un peso molecular de 10.780.
La concentración final de DMSO es 14%, y la concentración final de glicerol es 18%. Se disuelve el compuesto de ensayo en DMSO y se diluye en DMSO a 10x la concentración de ensayo; se añaden 10 \mul de la preparación enzimática, se mezclan los materiales y después se incuba la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se inicia la reacción enzimática mediante la adición de 40 \mul de sustrato. Se controla el aumento de fluorescencia en 4 puntos temporales (0, 8, 16 y 24 minutos) a temperatura ambiente. Cada ensayo se lleva a cabo en pocillos duplicados.
TABLA 3
30
32
Utilizando los procedimientos dados a conocer anteriormente en los ejemplos a lo largo de la descripción general, se contempla que podrían prepararse los compuestos enumerados a continuación y que dichos compuestos tendrían actividades como inhibidores de proteasa de VIH sustancialmente similares a las actividades de los compuestos dados a conocer en los ejemplos.
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]pentilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-
quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]hexilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-
quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-
metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-metoxifenil-metil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](ciclohexil-metil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(ciclohexilmetil)
propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-1-(4-fluorofenilmetil)propil]-
2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-1-(ciclohexilmetil)propil]-
2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(fenilmetil)-(4-morfolinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-qui-
nolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1piperidinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-qui-
nolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(fenilmetil)-(1-piperidinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-qui-
nolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(2S*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida,
[1S-[1R*(2S*,2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-
2,3,3-trimetilbutanodiamida,
[1S-[1R*(2S*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)
propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida,
[1S-[1R*(2S*),2S*]]-N-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil](ciclohexilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)
propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida,
[1S-[1R*(2S*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(ciclohexilmetil)
propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-
amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)
propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenil-
metil)propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(ciclohexilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenil-
metil)propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-
(ciclohexilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilme-
til)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fe-
nilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(ciclohexilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-fuorofenilmetil)-propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(ciclohexilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilamino]-2-hi-
droxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)ami-
no]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](cioclohexilme-
til)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida.
Los compuestos de la presente invención son compuestos antivirales eficaces y, en particular, son inhibidores retrovirales eficaces como se muestra anteriormente. Se contempla que los compuestos en cuestión inhibirán también otros virus tales como VIH, virus de la leucemia de células T humanas, virus respiratorio sincitial, hepadnavirus, citomegalovirus y picornavirus.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, mirisitilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen así productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas.
La dosis diaria total administrada a un hospedador en dosis única o divididas puede estar, por ejemplo, en cantidades de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal al día, y más habitualmente de 0,01 a 1 mg. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que experimenta terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverizador de inhalación, rectal, o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica puede implicar también el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral como se utiliza en la presente memoria incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrasternales o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles no volátiles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, encuentran uso en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como ácido oleico.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de tamponación. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, pueden utilizarse también en combinación con uno o más inmunomoduladores, agentes antivirales u otros agentes antiinfecciosos. Cuando se administran en combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse en forma de composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse en forma de una sola composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención, y no se pretende que limite la invención a los compuestos dados a conocer.
Los ejemplos precedentes pueden repetirse con éxito similar sustituyendo los reactantes y/o las condiciones de operación descritos genérica o específicamente de esta invención por los utilizados en los ejemplos precedentes.

Claims (44)

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula
33
para preparar un medicamento para inhibir una proteasa retroviral, en la que:
R^{1} representa hidrógeno, radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, alquilo y cicloalquilo y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido y sulfona de las mismas, cadenas laterales de glicina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alotreonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, glutamina, serina, ácido aspártico y betacianoalanina;
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de radicales -OR^{9}, -SR^{9} y halógeno, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterocicloalquilo o heteroarilo,
R^{30}, R^{31} y R^{32} representan radicales como se definen para R^{1}, o uno de R^{1} y R^{30} junto con uno de R^{31} y R^{33} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un radical cicloalquilo;
R^{33} y R^{34} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{33} y R^{34} junto con X' representan radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, a condición de que cuando X' es O, R^{34} esté ausente;
X' representa N, O o C(R^{17}), en la que R^{17} representa hidrógeno y radicales alquilo, Y, Y' y Y'' representan independientemente O y S,
t representa 0 ó 1; y
en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que Y, Y' e Y'' son O.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que t es 0.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que X' representa N.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que R_{1} representa hidrógeno y radicales alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, radicales aralquilo, radicales hidroxilo y radicales representados por la fórmula CH_{2}C(O)R'', en la que R'' representa -R^{38}, y -NR^{38}R^{39}, en la que R^{38} y R^{39} representan independientemente hidrógeno y radicales alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
6. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, fenilpropilo, hidroxilo y radicales representados por la fórmula -CH_{2}C(O)R'', en la que R'' representa -CH_{3}, -NH_{2} y -OH.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que X' es O, R^{34} está ausente y R^{33} representa hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo.
8. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{2} representa radicales alquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo, estando dichos radicales opcionalmente sustituidos con radicales halógeno y radicales representados por la fórmula -OR^{9} y -SR^{9}, en las que R^{9} representa radicales alquilo.
9. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{2} representa radicales CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, isobutilo, n-butilo, bencilo, 2-naftilmetilo y ciclohexilmetilo.
10. El uso según la reivindicación 1 en el que R^{2} representa radicales bencilo, 4-fluorobencilo y 2-naftilmetilo.
11. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo.
12. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{3} representa radicales bencilo, para-fluorobencilo, para-metoxiben-
cilo, para-metilbencilo y 2-naftilmetilo, y R^{4} representa terc-butilo.
13. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos representan radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
14. El uso según la reivindicación 1, en el que la proteasa retroviral es proteasa de VIH.
15. El uso de un compuesto representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
34
para preparar un medicamento para tratar una infección retroviral, en la que:
R^{1} representa hidrógeno, radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, alquilo y cicloalquilo y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido y sulfona de las mismas, cadenas laterales de glicina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alotreonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, glutamina, serina, ácido aspártico y betacianoalanina;
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de radicales -OR^{9}, -SR^{9} y halógeno, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterocicloalquilo o heteroarilo,
R^{30}, R^{31} y R^{32} representan radicales como se definen para R^{1}, o uno de R^{1} y R^{30} junto con uno de R^{31} y R^{33} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un radical cicloalquilo;
R^{33} y R^{34} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{33} y R^{34} junto con X' representan radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, a condición de que cuando X' es O, R^{34} esté ausente;
X' representa N, O o C(R^{17}), en la que R^{17} representa hidrógeno y radicales alquilo, Y, Y' y Y'' representan independientemente O y S,
t representa 0 ó 1; y
en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que Y, Y' e Y'' son O.
17. El uso según la reivindicación 15, en el que t es 0.
18. El uso según la reivindicación 15, en el que X' representa N.
19. El uso según la reivindicación 15, en el que R_{1} representa hidrógeno y radicales alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, radicales aralquilo, radicales hidroxilo y radicales representados por la fórmula CH_{2}C(O)R'', en la que R'' representa -R^{38}, y -NR^{38}R^{39}, en la que R^{38} y R^{39} representan independientemente hidrógeno y radicales alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
20. El uso según la reivindicación 15, en el que R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, fenilpropilo, hidroxilo y radicales representados por la fórmula -CH_{2}C(O)R'', en la que R'' representa -CH_{3}, -NH_{2} y -OH.
21. El uso según la reivindicación 15, en el que X' es O, R^{34} está ausente y R^{33} representa hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo.
22. El uso según la reivindicación 15, en el que R^{2} representa radicales alquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo, estando dichos radicales opcionalmente sustituidos con radicales halógeno y radicales representados por la fórmula -OR^{9} y -SR^{9}, en las que R^{9} representa radicales alquilo.
23. El uso según la reivindicación 15, en el que R^{2} representa radicales CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, isobutilo, n-butilo, bencilo, 2-naftilmetilo y ciclohexilmetilo.
24. El uso según la reivindicación 15 en el que R^{2} representa radicales bencilo, 4-fluorobencilo y 2-naftilmetilo.
25. El uso según la reivindicación 15, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo.
26. El uso según la reivindicación 15, en el que R^{3} representa radicales bencilo, para-fluorobencilo, para-metoxi-
bencilo, para-metilbencilo y 2-naftilmetilo, y R^{4} representa terc-butilo.
27. El uso según la reivindicación 15, en el que R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos representan radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
28. El uso según la reivindicación 15, en el que la infección retroviral es una infección por VIH.
29. El uso de un compuesto representado por la fórmula
35
para preparar un medicamento para tratar el SIDA, en la que:
R^{1} representa hidrógeno, radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, alquilo y cicloalquilo y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido y sulfona de las mismas, cadenas laterales de glicina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alotreonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, glutamina, serina, ácido aspártico y betacianoalanina;
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de radicales -OR^{9}, -SR^{9} y halógeno, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterocicloalquilo o heteroarilo,
R^{30}, R^{31} y R^{32} representan radicales como se definen para R^{1}, o uno de R^{1} y R^{30} junto con uno de R^{31} y R^{33} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un radical cicloalquilo;
R^{33} y R^{34} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{33} y R^{34} junto con X' representan radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, a condición de que cuando X' es O, R^{34} esté ausente;
X' representa N, O o C(R^{17}), en la que R^{17} representa hidrógeno y radicales alquilo, Y, Y' y Y'' representan independientemente O y S,
t representa 0 ó 1; y
en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
30. El uso según la reivindicación 29, en el que Y, Y' e Y'' son O.
31. El uso según la reivindicación 29, en el que t es 0.
32. El uso según la reivindicación 29, en el que X' representa N.
33. El uso según la reivindicación 29, en el que R_{1} representa hidrógeno y radicales alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, radicales aralquilo, radicales hidroxilo y radicales representados por la fórmula CH_{2}C(O)R'', en la que R'' representa -R^{38}, y -NR^{38}R^{39}, en la que R^{38} y R^{39} representan independientemente hidrógeno y radicales alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
34. El uso según la reivindicación 33, en el que R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, fenilpropilo, hidroxilo y radicales representados por la fórmula -CH_{2}C(O)R'', en la que R'' representa -CH_{3}, -NH_{2} y -OH.
35. El uso según la reivindicación 29, en el que X' es O, R^{34} está ausente y R^{33} representa hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo.
36. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{2} representa radicales alquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo, estando dichos radicales opcionalmente sustituidos con radicales halógeno y radicales representados por la fórmula -OR^{9} y -SR^{9}, en las que R^{9} representa radicales alquilo.
37. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{2} representa radicales CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, isobutilo, n-butilo, bencilo, 2-naftilmetilo y ciclohexilmetilo.
38. El uso según la reivindicación 29 en el que R^{2} representa radicales bencilo, 4-fluorobencilo y 2-naftilmetilo.
39. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo.
40. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{3} representa radicales bencilo, para-fluorobencilo, para-metoxi-
bencilo, para-metilbencilo y 2-naftilmetilo, y R^{4} representa terc-butilo.
41. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos representan radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
42. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 15, 29, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por los compuestos de la siguiente fórmula general, en la que los sustituyentes son como se enumeran en la siguiente tabla
36
37
43. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 15, 29, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por los compuestos de fórmulas
38
39
40
41
42
43
44. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 15 y 29, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por:
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]a-
mino- 2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)
propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fe-
nilmetil)propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(ciclohexilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenil-
metil)propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
1S-[1R*(2R*,3S*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)
propil]-2,3-dimetilbutanodiamida,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)
propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico.
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