PT99552A - Processo para a preparacao de inibidores da protease retroviral - Google Patents

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amino
alkyl
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John Nicholas Freskos
Daniel Paul Getman
Gary Anthony Decrescenzo
Ko-Chung Lin
Donald Joseph Rogier Jr
John Jeffrey Talley
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Monsanto Co
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Description

2-
Este pedido de patente é uma continuação em parte do pedido de patente dos E.U.A. com o ns de série 07/615.210, apresentada em 16 de Novembro de 1990.
ANTECEDENTES DO INVENTO
1. CAMPO DO INVENTO O presente invento diz respeito a inibidores de protea-se retroviral e, mais particularmente, diz respeito a novos compostos e uma composição e método para a inibição de proteases retrovirais. Este invento, em particular, diz respeito a compostos inibidores de protease hidroxietilamina contendo ureia, uma composição e um método para a inibição de proteases retrovirais tais como a protease do virus de imunodificiência humana (HIV) e para o tratamento de uma infecção retroviral, por exemplo, uma infecção por HIV. O objecto do invento também diz respeito a processos para a preparação de tais compostos assim como para intermediários úteis em tais processos.
2. TÉCNICA RELACIONADA
Durante o ciclo de replicação de retroviruses, os produtos de gene gag e gag-pol são traduzidos como proteínas. Estas proteínas são subsequentemente processadas por uma protease (ou proteinase) codificada viralmente para produzir enzimas virais e proteínas estruturais do núcleo do vírus. Mais habitualmente, as proteínas precursoras gag são processadas nas proteínas do núcleo e as proteínas precursoras pol são processadas nas enzimas virais, por exemplo, transcriptase reversa e protease retroviral. Foi mostrado que o processamento correcto das proteínas precursoras pela protease retroviral é necessário para a montagem de virus infecciosos. Por exemplo, tem-se verificado que -3-
mutações de troca de composição na região de proteãse do gene pol do HIV evita o processamento da proteína precursora gag. Deste modo, têm-se feito tentativas para inibir a replicação virai pela inibição da acção de proteases retrovirais. A inibição de proteãse retroviral envolve tipicamente uma mimética de estado de transição pelo que a proteãse retroviral é exposta a um composto mimético o qual se liga (tipicamente de uma maneira reversível) à enzima em competição com as proteínas gag e gag-pol para desse modo inibir a replicação de proteínas estruturais e, mais importante, a própria proteãse retroviral. Desta maneira, as proteases retrovirais podem ser efectivamente inibidas. Várias classes de compostos miméticos têm sido propostas, particularmente para inibição de proteases, tal como para a inibição de proteãse do HIV. Tais compostos miméticos incluem isoêsteres hidroxietilamina e isoésteres amida reduzida. Ver, por exemplo, EP 0 346 847; EP 0342,541; Roberts et al, &quot;Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitores&quot;, Science. 248, 385 (1990); e Erickson et al, &quot;Design Activity, and 2.8A Cristal structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Portea-se&quot;, Science. 249, 527 (1990). Várias classes de compostos miméticos são conhecidos como sendo úteis como inibidores da enzima proteolítica renina. Ver, por exemplo, u.s. No. 4, 599,198; U.K. 2,184,730; G.B. 2,209,752; EP 0 264 795; G.B. 2,200115 e U.S. SIR H725. Destes, G.B. 2,200,115, GB 2,209,795, U.S. H725 e U.S. 4,599,198 revelam inibidores de renina de hidroxietilamina contendo ureia. No entanto, é sabido que, as proteases renina e do HIV são ambas classificados como proteases de aspartilo, os compostos que são
efectivos inibidores de renina geralmente não pòdem ser prognosticados como sendo inibidores de protease do HIV efectivos.
BREVE DESCRICÃO DO INVENTO 0 presente invento é dirigido a compostos e composições inibidores do virus. Mais particularmente, o presente invento é dirigido a compostos e composições inibidoras da protease retro-viral, a um método de inibição de proteases retrovirais a processos para a preparação de compostos e a intermediários úteis em tais processos. Os referidos compostos são caracterizados como compostos inibidores de hidroxietilamina contendo ureia.
DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO
De acordo com o presente invento, é proporcionado um composto que inibe a protease retroviral de fórmula:
B (Fórmula I) ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável, em que: 13 A representa radicais R, R e radicais representados pela fórmula: 5-
em que R representa hidrogénio e alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxi-carbonilo, cicloalquilalcanoilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoilo, heterociclilcar-bonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcanoilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaroilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxial-quilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquil-aminoalquilcarbonilo, radicais aminoalcanoilo, alquilamino-alquilcarbonilo e radicais aminoalcanoilo mono- e dissubsti-tuídos em que os substituintes são seleccionados a partir de radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalqui-lo, heterocicloalquilalquilo; 2 R representa radicais alquilo, arilo cicloalquilo cicloalqui- alquilo e aralquilo, os quais são opcionalmente susbtituídos 9 9 com um grupo seleccionado de -0R , -SR , e radicais halo- „ . 9 . ... gemo, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 6-
V/ *« ·&gt;% * Λ, 3 ^ &gt; 7 .'ΐ - ν'*1 R representa radicais alquilo, alquenilo,' ' ‘nidfoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo; X' 17 17 representa 0, C(R ) em que R representa hidrogénio e radicais alquilo, e N;
15 em que R Y' . 15
representam xndependentemente O, Se NR 3
representa radicais como definidos para R R4, R1, R1 e R1 representam independentemente hidrogénio e . . . . 3 45 11 12 radicais como definido para R ou R e R , e/ou R e juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo, ou 11 12 R e juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados representam radicais cicloalquilo e arilo;
em que 7 3 R representa radicais como definidos para R e cadeias laterais de amino ácido seleccionados de valina, isoleucina, glicina, alanina, alo-isoleucina, asparagina, leucina, glutamina e t-butilglicina; e 1 B representa R e radicais representados pela fórmula: 8 · R representa representa um derivado de amida de um amino ácido; 13 R representa radicais representados pela fórmula: 0 ff—X&quot; —2- i
Rt4 em que X'' é como definido para X'; Z representa C ou S(0), W representa hidrogénio e radicais definidos para R contan- 14 do que quando X'' é 0, W está ausente; R representa radicais como definidos para R1 e R3 ou R14 e W juntamente com X'' formam um composto cíclico de quatro a oito membros em que os restantes membros são carbono sendo o referido composto cíclico saturado ou insaturado; e R representa hidrogénio e radicais como definido para R ;
Uma classe preferida de compostos inibidores retro-virais do presente invento são os representados pela fórmula:
(fórmula II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou éster, em
que Y, R , R , R , R e R são como definidos anteriormente, R representa hidrogénio, radicais alquilo, cicloalquilo, ciclo- alquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, 13 arilo, aralilo e heteroaralquilo, e R representa radicais como definidos para R e radicais da fórmula descrita anteriormente em que Z é carbono e X'' é oxigénio.
De preferência, R representa radicais como definidos anteriormente que contém ramificações em α por exemplo, como o radical isopropilo ou um adical t-butilo. Os radicais preferidos são aqueles que contém uma porção -CH2~ em que o azoto de ureia e a restante porção do radical. Tais grupos preferidos incluem, mas não estão limitados a, benzilo, isobutilo, n-butilo, isoamilo, ciclohexilmetilo e semelhantes.
Outra classe preferida de compostos são os representados pela fórmula
(Fórmula III) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-droga ou éster em que X', R2, R3. R4, R5, R6, R11, R12, Y e Y' são como definidos anteriormente relativamente â fórmula II.
Ainda outra classe preferida de -..ibítipostos são os representados pela fórmula:
(Fórmula IV) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou éster em 2 3 4 5 13 que Y, R , R , R , R e R são como definidos anteriormente relativamente à fórmula II. 0 termo &quot;alquilo&quot;, como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, significa radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que contém desde 1 a 10, de preferência desde 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc--butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo e semelhantes. 0 termo &quot;alcoxi&quot;, sozinho ou em combinação, significa um radical éter de alquilo em que o termo alquilo é como anteriormente definido. Exemplos de radicais éteres de alquilo adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e semelhantes. 0 termo &quot;cicloalquilo&quot; significa um radical alquilo que contém desde 3 até S átomos de carbono e é cíclico. 0 termo &quot;cicloalquilalquilo&quot; significa radical alquilo como anteriormente definido o qual é substituído por um radical cicloalquilo contendo desde 3 até 8, de preferência desde 3 até 6 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e semelahn-tes. O termo &quot;arilo&quot;, sozinho ou em combinação, significa um -10-
radical fenilo ou naftilo o qual opcionalmenté' bupòrta um ou mais substituintes seleccionados de alquilo, alcoxi, halogénio, hidroxi, amino e semelhantes, tais como fenilo, p-tolilo, 4-meto-xifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e semelhantes. O termo &quot;aralquilo&quot; sozinho ou em combinação significa um radical alquilo tal como anteriormente definido no qual um átomo de hidrogénio é substiuído por um radica arilo como anteriormente referido, tais como benzilo, 2-feniletilo e semelhantes. O termo &quot;aralcoxi carbonilo&quot; sozinho ou em combinação significa um radical da fórmula -C(0)-O-aralquilo na qual o termo &quot;aralquilo&quot; tem o significado dado anteriormente. Um exemplo de um radical aral-coxicarbonilo é benziloxicarbonilo. O termo &quot;ariloxi&quot; significa um radical da fórmula aril-0- na qual o termo arilo tem o significado dado anteriormente. O termo alcanoilo, sozinho ou em combinação significa um radical acilo derivado de um ácido alcanocarboxílico, exemplos dos quais incluem acetilo, propio-nilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, e semelhantes. O termo &quot;cicloalquilcarbonilo&quot; significa um grupo acilo derivado de um ácido cicloalcanocarboxílico monoclclico ou em ponte tais como ciclopropanocarboxílico, ciclohexanocarboxílico, adamantanocar-bonilo, e semelhantes, ou derivados de um ácido cicloalcanocar-boxilico monoclclico benzo condensado que é opcionalmente substituído por, por exemplo, alcanoilamino, tal como 1,2,3,4-tetra-hidro-2naftoilo e 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo. O termo &quot;aralcanoilo&quot; significa um radical acilo derivado de um ácido aril-alcanocarboxílico substituído, tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoilo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)-acetilo, 4-clorohidrocinamoilo, 4-aminohidroinamoilo, 4-metoxi-hidrocinamoilo, e semelhantes. 0 termo &quot;aroilo&quot; significa um radical acilo derivado de um ácido carboxílico aromático. Exemplos de tais radicais incluem ácidos carboxílicos aromáticos, um ácido benzóico ou naftóico opcionalmente substituído, tal como -11-
benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-carboxibenzoilo&quot;,' 4-(benziloxicar-bonil)benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, 6-carboxi-2-naftoilo, 6-(bemziloxicarbonilo)-2-naftoilo, 3-benziloxi-2-naftoilo, 3-hidroxi-2-naftoilo, 3-(benziloxiformamido)-2-naftoilo e semelhantes. A porção heterociclilo ou heterocicloalquilo de um grupo heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, ou heterociclilalquilo ou semelhantes é um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico suturado ou parcialmente insaturado que contém um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, o qual é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por halogênio, alquilo, alcoxi, oxo, e semelhantes, e/ou num átomo de azoto secundário (i.e., -NH-) por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoi-lo, fenilo ou fenilalquilo ou um átomo de azoto terciário (i.e. =N—) por óxido e o qual está ligado através do átomo de carbono. A porção heteroarilo de vim grupo heteroaroilo, heteroariloxicar-bonilo, ou heteroaralcoxicarbonilo ou semelhantes é um heterocí-clico monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático o qual contém um heteroãtomo e é opcionalmente substituído como definido anteriormente relativamente â definição do heterociclilo. Exemplos de tais grupos heterociclilo e heteroarilo são pirrolidi-nilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, (por exemplo imidazol-4-ilo, 1-benzil-oxicarbonilimidazol-4-ilo, etc.), pirazolilo, piridilo, pirazi-nilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, ( por exemplo 2-indolilo, etc,) quinolinilo (por exemplo 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, l-óxido-2-quinolinilo, etc.), isoquinolinilo (por exemplo 1-isoquinolinilo, 3-isoqui-nolinilo, etc.), tetrahidroquinolinilo (por exemplo 1,2,3,4--tetrahidro-2-quinolilo, etc.), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo (por exemplo l,2,3,4-tetrahidro-l-oxoisoquinolinilo, etc.), quinoxalinilo, β-carbolinilo, 2-benzofurancarbonilo, 2-, -benzi-mid-azolilo, e semelhantes. 0 termo &quot;cicloalquilalcoxicarbonilo&quot; -12-
significa um grupo acilo derivado de um ácido ‘cicioalquilalcoxi-carboxilico de formula cicloalquilalquil-O-COOH em que ciclo-alquilalquilo tem o significado dado anteriormente. O termo &quot;ariloxialcanoilo&quot; significa um radical acilo de fórmula aril-O--alcanoilo em que arilo e alcanoilo tem os significados dados anteriormente. 0 termo &quot;heterocicliloxicarbonilo&quot; significa um grupo acilo derivado de heterociclil-O-COOH em que heterociclilo é como anteriormente definido. 0 termo &quot;heterociclilalcanoilo&quot; é um radical acilo derivado de um ácido heterociclil-alcanocarbo-xílico substituído em que heterociclilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;heterociclilalcoxicarbonilo&quot; significa um radical acilo derivado de um heterociclil-alcano-O-COOH substituído em que heterociclilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;heteroariloxicarbonilo&quot; significa um radical acilo derivado de um ácido carboxílico representado por heteroaril-O--COOH em que o heteroarilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;aminoalcanoilo&quot; significa um grupo acilo derivado de um ácido amino-alcanocarboxílico substituído em que o grupo amino pode ser um grupo amino primário, secundário ou terciário contendo substituintes seleccionados de hidrogénio, e radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e semelhantes. 0 termo &quot;halogénio&quot; significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo &quot;grupo separável&quot; geralmente refere-se a grupos prontamente deslocáveis por nucleófilo tal como uma amina, um tiol ou um álcool nucleófilo. Tais grupos separáveis são bem conhecidos e incluem carboxilatos, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotria-zole, haletos, triflatos, tosilatos -0R e -SR e semelhantes. Grupos separáveis preferidos são indicados sempre que apropriado.
Processos para a preparação de compostos de fórmula I são estabelecidos a seguir. Deve-se notar que o processo geral é mostrado para referir a preparação de compostos com uma estereo-química específica, por exemplo em que a estereoquímica relativa -13-
ao grupo hidroxilo é designada por (R) . No entanto tais processos são genericamente aplicáveis, como ilustrado no exemplo 45, aos compostos de configuração oposta, por exemplo, onde a estereo-química relativa ao grupo hidroxilo é (S).
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FORMULA I
Os compostos do presente invento representados pela fórmula I definida anteriormente podem ser preparados utilizando o seguinte processo geral. Uma clorocetona N-protegida derivada de um aminoácido com a fórmula:
. 2 em que P representa um grupo de protecção de ammo, e R é como definido anteriormente, é reduzido para o correspondente álcool utilizando um agente de redução apropriado. Grupos de protecção de amino apropriados são bem conhecidos na técnica e incluem carbobenzoxi, butirilo, t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoilo e semelhantes. Um grupo de protecção de amino preferido é o carbobenzoxi. Uma clorocetona N-protegida é a N-benziloxicarbonil-L--fenilalanina clorometilcetona. Um agente de redução preferido é o borohidreto de sódio. 0 reacção de redução é conduzida a uma temperatura de desde -10° a cerca de 25°C, de preferência a cerca de 0°c, num sistema solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano e semelhantes. As clorocetonas N-protegidas estão comercialmente disponíveis na firma Bachem, Inc. Torrance, Califórnia. Alternativamente as clorocetonas podem ser preparadas -14- -14-
pelo processo relatado em S. J. Fittkau, J'. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), e subsequentemente N-protegidas utilizando processos bem conhecidos na técnica. O álcool resultante é então posto em reacção, de preferência à temperatura ambiente, com uma base apropriada num sistema solvente adequado para produzir um amino-epóxido N-prote-gido de fórmula:
2 ... em que P e R são como antenormente definidos. Sistemas solventes apropriados para a preparação de amino-epóxido incluem o etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, e semelhantes incluindo suas misturas. Bases apropriadas para a produção do epóxido a partir de clorocetonas reduzidas incluem o hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, DBU e semelhantes. A base preferida é hidróxido de potássio. O amino-epóxido é então posto em reacção, num sistema solvente apropriado, com uma quantidade igual, ou de preferência um excesso de uma amina desejada de fórmula: χ’ \ r3nh2 em que r3 é hidrogénio ou é definido como anteriormente. A reacção pode ser conduzida sobre uma larga gama de temperaturas, por exemplo, desde cerca de 10°C até cerca de 100°C, mas é preferível, mas não necessário, ser conduzida a uma temperatura em que o solvente entre em refluxo. Sistemas solventes apropriados incluem aqueles em que o solvente e um álcool, tal como metanol, etanol, isopro-panol, e semelahntes, éteres tais como tetrahidrofurano, dioxano e semelhantes, e tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e suas misturas. Um solvente preferido é o isopropanol. Aminas exemplares correspondendo à fórmula R NH^ incluem benzil amina, isobutilamina, n-butil amina, isopentil amina, isoamilamina, ciclohexanometil amina, naftileno metil amina e semelhantes. 0 . . . 2 produto resultante e derivado 3-(ammo N-protegido)-3-(R )-l- 3 ... - (NHR ) -propan-2-ol (em seguida referido como um ammoalcool) e um novo intermediário e pode ser representado pela fórmula:
2 3 em que P, R e R são como anteriormente descritos. 5
Para produzir compostos de fórmula I em que R e hidrogénio, o aminoálcool resultante descrito anteriormente é então feito reagir, num sistema solvente adequado, com um isocia-nato de formula R NCO em que R é como anteriormente definido.
-X
Onde Υ na Fórmula I anterior é enxofre, o aminoãlcool resultante . . . . . 4 é feito reagir com um isotiocianato de fórmula R NCS sob condições semelhantes. Sistemas solventes adequados incluem tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, e semelhantes e suas misturas. O produto resultante é um derivado de ureia do aminoãlcool ou o seu análogo de enxofre correspondente e pode ser representado pela fórmula:
2 3 4 . . . em que P, Y, R , R e R são como anteriormente definidos. Os . . 4 isocianatos de formula R NCO podem ser preparados pela reacção da 3 amma (R NI^) com fosgénio, trifosgénio, carbodnmidazole, ou carbonato ((RO) CO) sob condições bem conhecidas na técnica. Os
Ci isocianatos de fórmula R4NCS podem ser preparados por processos semelhantes, por exemplo, a reacção da amina com trifosgénio, os quais são também bem conhecidos na técnica. Adicionalmente, os isocianatos são comercialmente disponíveis na Aldrich Chemical Company. 5
Para a preparação de compostos de fórmula I em que R não é hidrogénio, o aminoãlcool resultante descrito anteriormente é então feito reagir, num sistema solvente adequado, com um composto representado pela fórmula: -17-
0 II C — N ,R- N.
4 5 em que R e R são como anteriormente descritos e L representa um grupo separável tal como um haleto, por exemplo, cloreto, radical imidazole, o radical p-N02-(CgH4)-0-, etc. Um composto preferido representado por esta fórmula é um cloreto de carbamoilo. Os análogos de enxofre correspondentes podem ser utilizados quando Y de Fórmula I representa S. 0 derivado de ureia do aminoálcool e o análogo de enxofre correspondente pode ser representado pela fórmula:
Seguindo a preparação do derivado ureia, ou análogos correspondentes em que Y é S, o grupo de protecção de amino P pode ser removido sob condições que não afectarão a porção restante da molécula. Estes métodos são bem conhecidos na técnica e incluem hidrólise ácida, hidrogenólise e semelhantes. Um método preferido envolve a remoção do grupo de protecção, por exemplo, a -18-
remoção do grupo carbobenzoxi, por hidrogenôlise utilizando paládio sobre carbono num sistema solvente apropriado tal como um álcool, ácido acético, e semelhantes ou suas misturas. Onde o grupo de protecção é um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido utilizando um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, HC1 ou ácido trifluoroacético, num sistema solvente adequado, por exemplo, dioxano ou cloreto de metileno. 0 produto resultante é um derivado de sal de amina. 0 derivado de sal de amina pode ser feito reagir com um carboxilato representado pela fórmula: 0 li
R—C — L em que R é como anteriormente definido e L é um grupo separável tal como um haleto. Uma solução de amina livre (ou sal acetato de amina) e cerca de 1,0 equivalente do carboxilato são misturados num sistema solvente apropriado e é tratado opcionalmente com até cinco equivalentes de uma base tal como, por exemplo, N-me-tilmorfolina, a cerca da temperatura ambiente. Sistemas solventes apropriados incluem tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou Ν,Ν-dimetilformamida, e semelhantes incluindo as suas misturas.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA II
Os compostos do presente invento representados pela Fórmula II podem ser preparados utilizando o seguinte processo geral. Seguindo o processo para a preparação de compostos de Fórmula I, um amino-epóxido N-protegido é feito reagir com um excesso de uma amina desejada. O produto resultante é aminoálcool anteriormente descrito o qual é feito reagir subsquentemente com um hidrocloreto éster de aminoãcido desejado num adequado sistema solvente e na presença de um agente ligante para produzir um composto de fórmula:
37 . . 10 em que P, Y, R e R são como anteriormente definidos e R e um radical alquilo derivado de um éster de amino ácido. Sistemas solventes preferidos incluem clorofórmio, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, e semelhantes incluindo suas misturas. Agentes ligantes preferidos incluem carbonildiimidazole, fosgénio, tri-fosgénio, e semelhantes.
Os compostos de Fórmula II também podem ser preparados por bem conhecidas técnicas de acoplamento peptídico, duas das quais estão ilustradas nos Exemplos, e por novas técnicas de rearranjo de Curtius. A técnica de rearranjo de Curtius envolve tratamento de um derivado estanino de fórmula:
2 em que P e R são como anteriormente definidos e P' é um grupo de protecção de hidroxi tal como um éter de sililo, de preferência um grupo t-butildimetilsililo, com um equivalente de azida de difeniloxifosforilo (PhO)^ PON^ e trietilamina para formar uma azida de acilo seguida de aqueciomento num solvente inerte, tal como tolueno quente, de preferência a cerca de 80 graus C durante cerca de três horas, para se conseguir um derivado isocianato. 0 derivado isocianato é então sifonado num derivado éster de amino ácido e o grupo de protecção é removido por tratamento com uma fonte de fluoreto, tal como fluoreto tetra-n-butilamónio para fornecer um composto de fórmula:
2 3 7 10 e em que P, R , R , R e R são como anteriormente definidos. O composto resultante é então feito reagir com um aminoácido, -21-
depois é desprotegido e feito reagir com um ' carboxilato como estabelecido para a preparação de compostos de Fórmula II.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA III
Os compostos do presente invento representados pela Fórmula III podem ser preparados seguindo o processo geral que se segue. Seguindo o processo para a preparação de compostos da Fórmula I anterior, o derivado de ureia, ou seu análogo de enxofre correspondente, de um aminoálcool é preparado tendo a fórmula:
Y
Ra
P
N' I K
OH N I R3
i R* em que P, Y, R^, R^, R^, e R^ são como anteriormente definidos. O grupo de protecção de amino é então removido seguindo o processo como anteriormente realçado para a preparação de compostos de Fórmula I e é feito reagir de novo com, ou um isocianato de 11 . 11 fórmula R NCO, um isotiocianato de fórmula R NCS ou um composto de fórmula: R11 / 0
II
L-ON 11 12 em que R , R e L são como antenormente definidos para formar um derivado bis-ureia ou seu análogo C ou O representado pela fórmula:
I R4 em que X', Y, Y', R2, R3, R4, R5, R11 e R12 são como definidos anteriormente.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA IV
Para se prepararem compostos de Fórmula IV, é preparado o derivado de ureia descrito anteriormente, ou análogo enxofre, e o grupo de protecção de amino é removido seguindo o processo de preparação de compostos de Fórmula I. 0 derivado de ureia ou seu análogo é então feito reagir com um agente acilante, tal como um isocianato, isotiocianato, haleto de acilo, haleto sulfonilo, haleto carbamoilo, cloroformato e semelhantes de acordo com os processos descritos anteriormente e/ou por processos que são bem conhecidos na técnica. É contemplado que para a preparação de compostos das g Fórmula tendo R , os compostos podem ser preparados seguindo o processo estabelecido anteriormente e o processo referido na técnica como aminação redutiva. Deste modo, um cianoborohidreto 23-
β λ ' G&quot; 6 de sódio e um aldeído R C(0)H apropriado ou cètóna R C(0)R podem ser feitos reagir com o composto derivado de ureia ou um análodo apropriado à temperatura ambiente de maneira a aminar redutoramente qualquer dos compostos de Fórmulas I-IV. É também contem-piado que onde R do aminoálcool intermediário for hidrogénio, os compostos inibidores podem ser preparados através de aminação redutiva do produto final da reacção entre o aminoálcool e a amina ou em qualquer outra fase da síntese para a preparação dos compostos inibidores.
Os equivalentes contemplados das fórmulas gerais estabelecidas anteriormente para os compostos e derivados anti-virais assim como os intermediários são compostos diferentes que a eles correspondem e que têm as mesmas propriedades gerais em que um ou mais dos vários grupos R são variações simples dos substituintes como aqui definidos, por exemplo, em que R é um grupo alquilo mais elevado que o indicado. Adicionalmente, onde um substituinte é designado como, ou possa ser, um hidrogénio, a natureza química exacta de um substituinte que não é hidrogénio naquela posição, por exemplo, um radical hidrocarbilo ou um halogénio, hidroxi, amino e o grupo funcional semelhante, não é crítico desde que não afectem adversamente especialmente a actividade e/ou o processo de síntese.
As reacções químicas descritas anteriormente são reveladas geralmente em termos da sua mais alargada aplicação na preparação dos compostos deste invento. Ocasionalmente, as reacções podem não ser aplicáveis como descritas para cada composto incluído dentro do âmbito revelado. Os compostos para os quais isto ocorre serão prontamente reconhecidos pelos técnicos da arte. Em todos estes casos, ou as reacções podem ser executadas com sucesso por modificações convencionais conhecidas dos técnicos, por exemplo, por aplicação apropriada de grupos -24-
intervenientes, por mudanças de reagentes convencionais alternativos, por modificação de rotina das condições de reacção, e semelhantes, ou outras reacções aqui reveladas ou de outro modo convencionais, serão aplicáveis à preparação dos compostos correspondentes deste invento. Em todos os métodos de preparação, todos os materiais de partida são conhecidos ou prontamente preparados a partir de materiais de partida conhecidos.
Sem mais elaboração, acredita-se que os técnicos podem, utilizando a precedente descritção, utilizar o presente invento na sua maior extensão. As seguintes execuções especificas preferidas são, portanto, interpretadas como meramente ilustrativas e não limitativas de maneira alguma do restante da descrição.
Os exemplos 1-45 ilustram compostos fora do âmbito do presente invento, mas os processos gerais neles descritos podem ser utilizados para preparar compostos do presente invento como se mostra nos Exemplos 46-52.
Todos os reagentes foram utilizados como recebidos sem purificação. Todos os espectros de RMN de protão e de carbono foram obtidos em num espectrómetro de ressonância magnética nuclear Varian VXR-300 ou VXR-400. EXEMPLO 1
Preparação de riS-riR*(R*). 2S*11-N1r3-rrrfl.l-diinetiletil^ aminolcarbonillf2-metilpropil)aminol-2-hidroxi-l-ffenilmetil)-propill-2-Γ f2-quinolinilcarbonil^ aminolbutanodiamida PARTE A; A uma solução de 75,0 g (0,226 mol) de N-benziloxicar-bonil-L-fenilalanina clorometilo cetona numa mistura de 807 mL de metanol e 807 mL de tetrahidrofurano a -2°c, foi adicionado 13,17 g (0,348 mol, 1,54 equiv.) de borohidreto de sódio sólido durante 100 minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida a 40°C e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (aprox. 1L). A solução foi lavada sequencialmente com de hidrogeno sulfato de potássio 1M, bicarbonato de sódio saturado e depois soluções de cloreto de sódio saturado. Depois de seco sobre sulfato de magnésio anidro e de filtragem, a solução foi removida sob pressão reduzida. Ao óleo resultante foi adicionado hexano (aprox. 1L) e a mistura foi aquecida até 60°C com rotação. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, os sólidos foram recolhidos e lavados com 2L de hexano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo quente e hexano para se conseguir 32,3 g (43% rendimento) de N-benziloxicarbonil--3(S)-amino-lcloro-4-fenil-2(S)-butanol, p.f. 150-151°C e M+Li+ = 340. PARTE B: g A uma solução de 6,52 g (0,116 mol, 1,2 equiv.) de hidroxido de potássio em 968 mL de etanol à temperatura ambiente, foi adicionado 32,3 g (0,097 mol) de N-CBZ-3(S)-amino-l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol.‘Depois da agitação durante 15 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida e os sólidos dissolvidos em cloreto de metileno. Depois da lavagem com água, da secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e separação, obtém-se 27,9 g de um sólido branco. A recristaliza-ção a partir de acetato de etilo quente e hexano conseguiu 22,3 g (77% rendimento) de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi--4-fenilbutanato, p.f. 102-103°C e MH+ 298. PARTE C:
Uma solução de N-benziloxicarbonilo 3(S)-amino-1,2(S)--epoxi-4-fenilbutano (1,00 g, 3,36 mmol) e isobutilamina (4,90 g, 67,2 mmol, 20 equiv.) em 10 mL de álcool isopropílico foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi concentrada in vacuo e depois foi deitada em 100 mL de hexano em agitação depois do que o produto cristalizou a partir da solução, o produto foi isolado por filtração e secou ao ar para dar 1,18 g, 95% de N-[[3(S)-fenil-metilcarbamoil)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)N-[(2-metilpro-pil)]amina p.f. 108,0-109,5°C, MH+ m/z =371. PARTE D:
Uma solução de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)-amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(2-metilpropil)]amina em 10 ml de tetrahidrofurano foi tratada com terc-butilisocianato (267 mg, 1,70 mmol) à temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente foi removido in vacuo e substituído com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com ácido cítrico a 5%, água, e salmoura, foi seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 1,19 g, 97% de
[2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil-butil]-N-[(2-metilpropil)]amino-2-(1,1-dimetil)amino]carbonil]-butano, MH m/z -470. PARTE E:
Uma solução de (1,00 g, 2,21 mmol) [2(R),3(S)]-N-[[3--(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-metilpro-pil) ]amino-l-(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano em 20 mL de metanol foi hidrogenado sobre paládio sobre carbono a 10% durante 4 horas para dar [2(R),3(S)]-N-[[3-amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1--[(2-metilpropil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano 720 mg, 97%. PARTE F:
Uma solução de N-Cbz-L-asparagina (602 mg, 2,26 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (493 mg, 3,22 mmol) em 2mL de dimetil-formamida foi arrefecida para 0°C e tratada com EDC (473 mg, 2,47 mmol). A solução foi deixada agitar a 0°C durante 20 minutos e depois foi tratada com [2(R),3(S)]-N-[[3-amino]-2-hidroxi-4--fenil]-l-[(2-metilpropil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]car-bonil]butano (720 mg, 2,15 mmol) em 1 mL de dimetilformamida. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e aguentou-se a esta temperatura durante 7 horas. A mistura de reacção foi então deitada em 100 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado a 60% depois do que se formou um precipitado branco que foi isolado por filtração. 0 bolo filtrado foi lavado com água, ácido cítrico aquoso a 5%, água e depois foi seco in vacuo para dar 1,04 g, 83% de [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N1[3-[[[(l,l-dimetiletil)-amino]carbonil](2-metilpropil)amino), p.f.. 164,0-166,5°C, MH^ m/z = 584. X* V. PARTE 6:
Uma solução de [1S-[1R*(R*), 2S*]]—NX[3—[[[(1,1-di- metiletil) amino] carbonil] (2-metilpropil) amino]-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)propil]-2-[(2-fenilmetilcarbamoil)amino]-butanodiamida (1,00 g, 1,72 mmol) em 10 mL de metanol foi hidrogenado sobre paládio sobre carbono a 10% durante 4 horas para dar [1S--[1R*(R*), 2S*]]-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2- -metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-amino]--butanodiamida 784 mg, 99%. PARTE H:
Uma mistura de [1S-[1R*(R*), 2S*]]—N1[3-[[[(1,1-di- metiletil) amino ] carbonil ] (2-metilpropil) amino] -2 -hidroxi-1- (f e-nilmetil)propil]-2-amino]-butanodiamida, (784 mg , 1,70 mmol), éster N-hidroxissuccinimida do ácido 2-quinolina carboxílico (459 mg, 1,70 mmol), N-metilmorfolina (343 mg, 3,40 mmol) em 5 mL de diclorometano foi agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 solvente foi removido in vacuo e substituído com acetato de etilo e a solução foi lavada com ácido cítrico aquoso a 5%, bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, foi seco sobre MgSC&gt;4 anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O produto cru foi recristalizado a partir de acetona/hexano para dar 790 mg, 77% de [1S-[1R* (R*), 2S*] [[ (1,1-dimetiletil) amino]- carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]--2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida, p.f. 107,0- -109,8°C, MH+ = 605. EXEMPLO 2 0 processo descrito no Exemplo 1, parte OH, foi utilizado para preparar [1S-[1R*(R*), 2S*]3 —N1[3—[[[(1,1-dimetil-etil) amino] carbonil] (3-metilbutil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil] -2-[ (2-quinolinilcarbonil) amino]-butanodiamida. a) A partir da reacção de 1,06 g (3,56 minoL) de N-benziloxicar- bonil 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 6,25 g (71,7 mmol) de isoamilamina, obtém-se 1,27 g (92%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil) amino]-2-hidroxi-4--fenilbutil]N-[(3-metilbutil)]amina, p.f. 130-132°C e MH* 385. Esta amina (400 mg, 1,04 mmol) foi então feita reagir com terc-butilisocianato (110 mg, 1,11 mmol) para conseguir 500 mg (100%) de [2 (R) ,3 (S) ]-N-[ (3-(fenilmetilcarbamoil) amino]-2-hidroxi-4-fenil] l-[(3-metilbutil)]amino-1-(1,l-dime-tiletil)amino]carbonil]butano; como um óleo, MH+ 484. b) O composto CBZ protegido (530 mg, 1,10 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (377 mg, 1,42 mmoL) na presença de N-hidroxi-benzotriazole (190 mg, 2,15 mmol) e EDC (300 mg, 1,56 mmoL) para produzir 430 mg (53%) de [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N1[3- -[ [ [ (1,1-dimetiletil) amino]carbonil] (3-metilbutil)amino]-2--hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil- )amino]-butanodiamida, p.f. 148-151 °C (dec) e MH+ 598. Este composto (370 mg, 0,619 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster N-hidroxisuccinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (193 mg, 0,714 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para conseguir 310 mg (70%) de [IS-[IR*(R*), 2S*]]-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo nil] (3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2--[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida pura; p.f. 93,5-95,5C e MH+ 619. EXEMPLO 3 O processo descrito no Exemplo 1, parte C-H, foi utilizado para preparar [1S-[1R*(R*), 2S*]J-N1[3—[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](2-naftilmetil) amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil) amino]-butanodiamida. a) A partir da reacção de 1,80 g (6,05 mmoL) de N-benziloxicar-bonil 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 1,15 g (7,31 mmol) de 2-aminometil)naftaleno, obtém-se 2,11 g (77%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]N-[(2-naftilmetil)]amina, MH 455. Esta amina (366,8 mg, 0,807 mmol) foi então feita reagir com terc-bu-tilisocianato (66,4 mg, 0,67 mmol) para conseguir 350,0 mg (94%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2--hidroxi-4-fenil]-l-[(2-naftilmetil)]amino-l-(l,l-dimetil-etil)amino]carbonil]butano; como um óleo, MH+ 554. b) 0 composto CBZ protegido (330 mg, 0,596 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (165,1 mg, 0,62 mmoL) na presença de N-hidroxi-benzotriazole (142,3 mg, 0,93 mmol) e EDO (130,7 mg, 0,68 mmoL) para produzir 161,7 mg (41%) de [1S-[1R (R ), 2S ]]- 1 .... . . . -N [3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-naftilmetil)- amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil) amino] -butanodiamida, p.f. 151-152 °C (dec) e MH+ 668. Este composto (91,0 mg, 0,136 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster N-hidroxi-succini-mida do ácido 2-quinolinocarboxílico (36,8 mg, 0,136 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para conseguir 65,8 mg (70%) de [1S-[1R*(R*), -31-
2 S*]]-N1[ 3 - [ [ [ (1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-naftilmetil ) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[ (2-quinolinilcar-bonil)amino]-butanodiamida pura; p.f. 119-120°C e MH+ 6S9. EXEMPLO 4 . O processo descrito no Exemplo 1, parte C-H, foi utilizado para preparar [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N*[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](2-feniletil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-f(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida. a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxicar-bonil 3(S)-amino—1,2-(S)-epoxi-4—fenilbutano e 8,19 g (67,0 mmol) de 2-feniletilamina, obtém-se 1,10 g (79%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]N-[(2-naftilmetil)]amina, p.f. 137-138°C e MH* 419. Esta amina (750 mg, 1,79 mmol) foi então feita reagir com terc-butilisocianato (178 mg, 1,79 mmol) para conseguir 897 mg (97%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)-amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-feniletil)]amino-l-(1,1-di-metiletil)amino]carbonil]butano; como um óleo, MH+ 518. b) 0 composto CBZ protegido (897 mg, 1,736 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (620,7 mg, 2,33 mmoL) na presença de N-hidroxi-benzotriazole (509,5 mg, 3,33 mmol) e EDC (488,0 mg, 2,55 mmoL) para produzir 1,00 mg (92%) de [1S-[1R*(R*), 2S*]]- —N1[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-feniletil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarb-amoil)amino]-butanodiamida, p.f. 145°C (dec) e MH+ 632. Este composto (890 mg, 1,36 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina -32-
livre resultante foi unida com éster N-hidroxisucciimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (338 mg, 1,25 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para conseguir 450,4 mg (55%) de [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N^[3-[[[(1,1-dimetiletil)aminojcar-bonil](2-feniletil )amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-—2—[(2—quinolinilcarbonil)amino]—butanodiamida pura; p.f. 139-140°C e MH+ 653. EXEMPLO 5 O processo descrito no Exemplo 1, parte C-H, foi utilizado para preparar [1S-[1R (R ), 2S ]]-N [3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](2,2-dimetilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida. a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxicar-bonil 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 7,9 mL (aprox. 67 mmol) de neopentilo amina, obtém-se 0,69 g (49%) de [2 (R) ,3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi--4-fenilbutil]N-[ (2,2-dimetilpropil) ]amina, MH 385. Esta amina (686 mg, 1,78 mmol) foi então feita reagir com terc--butilisocianato (180 mg, 1,78 mmol) para conseguir 860 mg (100%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]--2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2,2-dimetilpropil)]amino-1-(1,1-di-metiletil)amino]carbonil]butano; MH+ 484. b) O composto CBZ protegido (860 mg, 1,78 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (471 mg, 1,77 mmoL) na presença de N-hidroxi-benzotriazole (406 mg, 2,66 mmol) e EDC (374 mg, 1,95 mmoL) para produzir 326 mg (34%) de [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N1[3- -[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2,2-dimetilpropil)-
amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil]-2-[(fenilmetilcar-bamoil)amino]-butanodiamida, p.f. 177-178°C e MH+ 598. Este composto (245 mg, 0,41 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster N-hidroxi-succini-mida do ácido 2-quinolinocarboxílico (111 mg, 0,41 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para conseguir 150 mg (59%) de [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N1[3-[([(1,1-dimetiletil)amino]car- bonil](2,2-dimetilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-2-[ (2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida pura; p.f. 115-117°C e MH+ 619. EXEMPLO 6 O processo descrito no Exemplo 1, parte C-H, foi utilizado para preparar [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N^[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](4-metoxifenilmetil) amino]-2-hidroxi-l--(fenilmetil)prop i1]-2-[(2-quino1inilcarbonil)amino]-butanodiamida . a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxi-carbonil 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 9,2 g (67 mmol) de 4-metoxibenzilo amina, obtém-se 1,12 g (76%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]N-[(4-metoxifenilmetil)]amina, MH 435. Esta amina (1,12 g, 2,58 mmol) foi então feita reagir com terc-butil-isocianato (260 mg, 2,58 mmol) para conseguir 1,35 g (98%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi--4-fenil]-1-[(4-metoxifenilmetil) ]amino-1-(1,1-dimetiletil)-amino]carbonil]butano; MH+ 534. b) 0 composto CBZ protegido (1,35 mg, 2,53 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a -34-
10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (684 mg, 2,57 mmoL) na presença de N-hidroxi-benzotriazole (590 mg, 3,85 mmol) e EDC (543 mg, 2,83 mmoL) para produzir 442 mg (29%) de [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N1[3- -[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](4-metoxifenilmetil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcar-bamoil)amino]-butanodiamida, p.f. 175°C (dec) e MH+ 648. Este composto (345 mg, 0,53 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster N-hidroxisuccinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (118 mg, 0,44 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para conseguir 108 mg (31%) de [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo- nil](4-metoxifenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil) amino]-butanodiamida pura; p.f. 220°C (dec) e MLi+ 675. EXEMPLO 7 O processo descrito no Exemplo 1, parte C-H, foi utilizado para preparar [1S-[1R*(R*), 2S*]]-N1[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](n-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil) amino]-butanodiamida. a) A partir da reacção de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benziloxicar-bonil 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 7,314g (100,0 mmol) de n-butil amina, obtém-se 1,50 g (80%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4--fenilbutil]N-[(n-butil)]amina. Esta amina (1,48 g, 4,0 mmol) foi então feita reagir com terc-butilisocianato (396 mg, 4,0 mmol) para conseguir 1,87 g (100%) de [2(R),3(S)]-N--[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(n- -35-
-butil)]amino-1-(1,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano como um óleo; b) 0 composto CBZ protegido (1,87 mg, 4,0 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (1,05 g, 3,96 mmoL) na presença de N-hidroxi-benzotriazole (535 mg, 7,9 mmol) e EDC (759 mg, 3,96 mmoL) para produzir 1,75 g (76%) de [IS-[IR*(R*), 2S*]]-N1[3--[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil](n-butil)amino]-2-hidro-xi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]--butanodiamida, p.f. 166-167°C e MH+ 584. EXEMPLO 8 0 processo descrito no Exemplo 1, parte C-H, foi utilizado para preparar [1S-[1R (R ), 2S ]]-N [3-[[[(1,l-dimetiletil) amino]carbonil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida. a) A partir da reacção de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benziloxi-carbonil 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 10,68 g (100,0 mmol) de benzil amina, obtém-se 1,88 g (95%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]N-[(fenilmetil)]amina. Esta amina (1,88 g, 4,65 mmol) foi então feita reagir com terc-butilisocianato (460,0 mg, 4,6 mmol) para conseguir 2,24 g (96%) de [2(R),3(S)]-N--[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(fenilmetil) ]amino-1-(1,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano; b) 0 composto CBZ protegido (2,22 mg, 4,4 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (1,17 g, 4,4 mmoL) na presença de -36-
N-hidroxibenzotriazole (1,19 mg, 8,8 mmol) e EDC (843 mg, 4,4 mmoL) para produzir 2,11 g (78%) de [1S-[1R (R ), 2S*][[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarba-moil)amino]-butanodiamida, p.f. 156-158°C e MH&quot;*’ 618. Este composto (1,0 mg, 1,62 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi unida com éster N-hidroxi-succinimida ácido 2-quinolinocarboxílico (437 mg, 1,62 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para conseguir 640 mg (62%) de [IS-[IR*(R*), 2S*]]-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo- nil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2--[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida pura; p.f. 110,5-112,5°C e MH+ 639. EXEMPLO 9
Compostos exemplares adicionais do presente invento estão tabelados no Quadro 1. Estes compostos foram preparados de acordo com os seguintes processos gerais.
Processo Geral para a síntese de Derivados 1.3-Diamino 4-fenil butan-2-ol. 3
Uma mistura de amina R NH2 (20 equiv.) em álcool isopropilico (20 ml/mmol de epóxido a ser convertido) foi aquecido ao refluxo e depois foi tratado com um amino-epóxido N-Cbz de fórmula: -37- -37-
a partir de um funil de adição de sólidos durante um período de 10-15 minutos. Depois da adição estar completa a solução foi mantida ao refluxo durante 15 minutos adicionais e o progresso da reacção foi monitorada por CCF. Em quase todos os casos descobriu-se que a reacção estava completa depois deste período de tempo. A mistura de reacção foi então concentrada in vacuo para dar um óleo que foi tratado com n-hexano com agitação rápida depois do que o material de anel aberto precipitou da solução. A precipitação ficou geralmente completa dentro de 1 hora e o produto foi então isolado por filtração num funil Buchner e depois foi seco ao ar. O produto foi seco adicionalmente in vacuo. Este método consegue aminoalcoóis de pureza suficiente para muitos fins.
Processo Geral para a Reaccão de Aminoalcoóis com isocianatos: Preparação de Ureias
Uma solução de aminoálcool em tetrahidrofurano (THF) foi tratada à temperatura ambiente com um isocianato apropriado 4 de formula R NCO via seringa sob azoto. Depois da reacção ter sido agitada durante aproximadamente 5 minutos o progresso da reacção foi monitorado por CCF. Em quase todos os casos a reacção estava completa. O solvente foi removido in vacuo e o produto -38-
obtido tinha pureza suficiente para a maioria dos fins. 0 produto pode ser adicionalmente purificado por dissolução em acetato de etilo e lavando com ácido cítrico aquoso a 5%, água, e salmoura. 0 solvente foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado in vacuo para dar ureia pura.
Processo geral para a Remoção dos Grupos de Proteccão por Hidro-aenólise com Paládio sobre Carvão A. Solvente Álcool 0 derivado peptídeo protegido por Cbz foi dissolvido em metanol (ca. 20 mL/mmol) e foi adicionado catalisador paládio sobre carbono a 10% sob uma atmosfera de azoto. O recipiente de reacção é selado e por ele faz-se passar 5 vezes azoto e depois 5 vezes hidrogénio. A pressão é mantida a 50 psig durante 1-16 horas e depois o hidrogénio é substituído por azoto e a solução é filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador. O solvente é removido in vacuo para dar o derivado de amina livre de pureza adequada para ser utiizado directamente na Fase seguinte.
B. SOLVENTE ÁCIDO ACÉTICO 0 derivado peptídeo protegido por Cbz foi dissolvido em ácido acético glacial (20 mL/mmol) e foi adicionado catalisador paládio sobre carbono a 10% sob uma atmosfera de azoto. Faz-se passar no recipiente de reacção 5 vezes azoto e 5 vezes hidrogénio e depois é mantido a 40 psig durante cerca de 2 horas. O hidrogénio foi então substituído com azoto e a mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador. 0 filtrado foi concentrado e o produto resultante foi recebido em éter anidro e evaporado até à secura por 3 vezes. 0 produto final, o sal acetato, foi seco in vácuo e ê de pureza adequada para subsequente conversão.
Processo Geral para a Remoção de Grupo de proteccão de Boc com Ácido Clorídrico 4N em Dioxano 0 aminoácido ou peptídeo protegido por Boc é tratado com uma solução de 4N HC1 em dioxano com agitação à temperatura ambiente. Geralmente a reacção da desprotecção completa-se em 15 minutos e a progressão da reacção é monitorizada por cromatogra-fia de camada fina (CCF). Depois de completa a reacção, o excesso de dioxano e HC1 são removidos por evaporação in vacuo. Os últimos traços de dioxano e HCl são melhor removidos por nova evaporação a partir de éter ou acetona anidros. 0 sal hidro-cloreto deste modo obtido é completamente seco in vacuo e é adequado para reacção adicional.
Acoplamento de Cbz-asparaqina a EDC/HOBt (Processo Gerais N-CBZ-(asparagina-L) (1,10 eq) e N-hidroxibenzotriazole (HOBt) (1,5 eq) são dissolvidos em dimetilformamida (DMF) (2-5 mL/mmol) e arrefecidos num banho de gelo. Hidrocloreto l-(3-di-metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) /1,10 eq) é adicionado à solução em agitação e mantida a 0°C durante 10 minutos. Uma solução do componente amino (amina livre), 1,0 eq em DMF (1-2 mL/mmol), é adicionada. [No caso do hidrocloreto de amina ou sal acetato, é também adicionado um equivalente de N-metilmorfolina. A mistura de reacção é agitada a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante aproximadamente 5-6 horas. A mistura de reacção é então vertida dentro de uma solução em agitação rápida de bicarbonato de sódio aquoso saturado a 60% (ca-50 mL/mmol). Forma-se um imediato precipitado branco o qual é recolhido num funil de Buchner e o sólido é completamente lavado -40-
com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, solução ácido cítrico aquoso a 5% e água. 0 produto é completamente seco in vacuo e redissolvido em DMF, filtrado e reprecipitado pela adição à água. O produto precipitado é isolado por filtração, lavado de novo com água e seco in vacuo.
Processo Geral para Acilacão com Éster de N-Hidroxissuccinimida do Ácido Carboxílico 2-0uinolina
Uma solução da amina livre (ou sal de acetato da amina) e 1,0 equivalente de 2-quinolinacarboxilato de N-hidroxissucci-nimida em diclorometano anidro foi tratada com 1,5 equivalentes de N-metilmorfolina (NMM) à temperatura ambiente. O progresso da reacção foi monitorada por CCF e quando a reacção se completou a mistura de reacção foi diluída com diclorometano adicional e a solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, ácido cítrico aquoso a 5%, água e salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto obtido deste modo foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e hexano. QUADRO 1
Intrada No. R R3 R4 1 Cbza ch3 n-But'i i 2 Cbz i-Bufri1 ch3 3 Cbz i-Butil n-But íi 4 Qb Í-Butil n-But il 5 Cbz i-Propii n-Butii 6 Q i-Propii n-But íi 7 Cbz c6h5 n-Butii 8 Cbz -CEzO n-Buti i 9 Cbz _CH2 “0 n-Buti i 10 Q -ch2^3 n-Buti i 11 Cbz n-Buti i 12 Cbz i-Butil n-Propii 13 Cbz i-Butii -CH2CH(CH3}2 14 Cbz (R)-CH(CH3) -Q n-Buti i 15 Cbz -CH2-0 i-Propii 15 Cbz -CH2CH2CH(CH3)2 17 Cbz i-Buti i -ch2ch3 18 Cbz i-Butil -CH(CH3)2 -42-
Entrada R No . Quadro Ϊ (Cont‘. ) R3 R^ 19 Cbz i-Butil 20 Q i-Butli 21 Cbz -CH?0 -(CH2)2CH(CH3) 22 Cbz (CH2)2CH(CH3)2 -CH(CH3)2 23 Q i-Butl1 -CH(CH3)2 24 Cbz i-Butil -C(CH3)3 25 Q i-Butil -C(CH3)3 26 Cbz -ch2t8© -C(CH3)3 27 Q -C(CH3)3 28 Cbz -(CH2)2CH(CH3)2 -C(CH3)3 29 Q -(CH2)2CH(CH3)2 -C(CH3)3 30 Cbz -CH2C6H5 -C(CH3)3 31 Q -ch2c6h5 -C(CH3)3 32 Cbz -(ch2)2c6h5 -C(CH3)3 33 Cbz -(CH2)2C6Hs -C(CH3)3 34 Cbz n-Butii -C(CH3)3 35 Cbz n-Pent ii -C(CH3)3 36 Cbz π-Ηθμ i -C(CH3)3 37 Cbz -CRz-Q -C(CH3)3 38 Cbz -CH2C(CH3)3 -C(CH3)3 39 Q -CH2C(CH3)3 -C(CH3)3 40 Cbz —CH2CH2— o -C(CH3)3 41 Cbz -CH2C6H5OCH3(para) -C(CH3)3 42 Cbz -ch2 -J \ -C(CH3)3 43 Cbz CH2 . -C(CH3)3 44 Cbz -(CH2)2C(CH3)3 -C(CH3)3 45 Q -(CH2)2C(CH3)3 -C(CH3)3 46 Cbz -(CH2)4OH -C(CH3)3
Entrada No.
Quadro 1 '( Cont. ) ' ' ; R_R3_R4 47. Q -(ch2)4oh -C(CH3)3 48. Q -CHZ- &lt;Q&gt; -F -C(CH3)3 49. Q -cn2- . -C(CH3)3 50. Eh. 0 -(CH2CH(CH3)2 -c(ch3) Ôiq o 53.
II
II 54
II 55. 0
II
Quadro 1 (Cont.)
EnteadaWn- R3
R4
o
-45- Entrada No. _R
Quadro 1' (Cont.;
R
R o
Entrada Mo.
R gúadro 1 (ContVj R3
R 4 oa o 69
II
II abenziloxicarbonil ^2-quinolinilcarbonil EXEMPLO 10
Seguindo os processos generalizados estabelecidos no Exemplo 9, foram preparados os compostos estabelecidos no Quadro 2. QUADRO 2 0 F ^ r Μ n I 1 1 H OH R3 R4 Entrada A R3 R4 1. Cbz-Val i-amilo tBu 2 . Cbz-Leu i-amilo t-Bu 3. Cbz-Ile i-amilo t-Bu 4. Ac-D-homo-Phe i-Bu n-Bu 5. Oui-Orn-homo-Phe i-Bu -ch2- © t-Bu 6. Cbz-Asn -CH2CH=CH2 t-Bu 7. Acetil-t-BuGly i-amilo t-Bu 8. Acetil-Phe .i-amilo t-Bu 9. Acetil-Ile i-amilo t-Bu 10. Acetil-Leu ΐ-amilo t-Bu 11. Acetil-His i-amilo t-Bu 12. Acetil-Thr i-amilo t-Bu -48-
13. Acetil-NHCH(C(CH3) (SCH3 ))C(0)- ·' · · i-amilo t-Bu 14. Cbz-Asn i-amilo t-Bu 15. Cbz-Ala i-amilo t-Bu 16. Cbz-Ala i-amilo t-Bu 17. Cbz-beta-cianoAla i-amilo t-Bu 18. Cbz-t-BuGly i-amilo t-Bu 19. Q-T-BuGly i-amilo t-Bu 20. Q-SCH3Cys i-amilo t-Bu 21. Cbz-SCH3Cys i-amilo t-Bu 22. Q-Asp i-amilo t-Bu 23. Cbz-(NHCH(C(CH3)2(SCH3) ) C(O)- i-amilo t-Bu 24. Cbz-EtGly i-amilo t-Bu 25. Cbz-PrGly i-amilo t-Bu 26. Cbz-Thr i-amilo t-Bu 27. Q-Phe i-amilo t-Bu 28. Cbz-Phe i-amilo t-Bu EXEMPLO 11 foram
Seguindo o processo generalizado do Exemplo 9, preparados os compostos catalogados na Quadro 3. QUADRO 3
Entrada
R \ 1 CH2S02CH3 2 (R)-CH(OH)CH3 3 ch(ch3)2 4 (R,S)CH2SOCH3 5 CH2S02NH2 6 ch2sch3 7 CH2CH^CH3&gt;2 8 CH2CH2C(0)NH2 9 (S)-CH(OH)CH3 EXEMPLO 12
Seguindo os processos generalizados do Exemplo 9, foram preparados os compostos estabelecidos no Quadro 4. 50-
OUADRO 4
Entrada R2 A 1. . n-Bu Cbz-Asn 2. ciclohexilmetilo Cbz-Asn 3. n-Bu Boc 4. n-Bu Cbz 5. C6H5CH2 Boc 6 * C6H5CH2 Cbz 7. C6H5CH2 benzoilo 8. ciclohexilmetilo Cbz 9. n-Bu Q-Asn 10. ciclohexilmetilo Q-Asn 11. C6H5CH2 Cbz-Ile 12. C6H5CH2 Q-Ile 13. C6H5CH2 Cbz-t-BuGly 14. C6H5CH2 Q-t-BuGly 15. C6H5CH2 Cbz-Vai 16. C6H5CH2 Q-Val 17. 2-naftilmetilo Cbz-Asn 18. 2-naftilmetilo Q-Asn 19. 2-naftilmetilo Cbz ,Χ --\ ' - 20. n-Bu Cbz-Val 21. n-Bu Q-Val 22. n-Bu Q-Ile 23 . n-Bu Cbz-t-BuGly 24. n-Bu Q-t-BuGly 25. p-f(c6h4)ch2 Q-Asn 26. p-f(c6h4)ch2 Cbz 27. p-f(c6h4)ch2 Cbz-Asn EXEMPLO 13
Os compostos classificados na Quadro 5 foram preparados de acordo com os processos generalizados do Exemplo 9. QUADRO 5
-52-
-S
V
Entrada 4 XR A 1. -NH^Bu Cbz-Asn 2. -NEt cbz 3. -nch(ch3)2ch2ch3 Cbz EXEMPLO 14
Os compostos do Quadro 6 foram preparados de acordo com os processos generalizados estabelecidos no exemplo 9 excepto que em vez de um isocianato, foi utilizado um isotiocianato equivalente . QUADRO 6
4 Entrada
XHR 1. 2. NHEt NHtBu 0 grupo Cbz dos compostos revelados nos Exemplos 13 e 14 podem ser removidos como é descrito no Exemplo 9 e o composto resultante pode ser acoplado a um aminoácido a- ou B- ou semelhantes para produzir os compostos do presente invento. EXEMPLO 15
Os compostos mostrados na Quadro 7 foram preparados de acordo com o seguinte processo geral. Este processo geral representa um Rearranj amente de Curtius e a reacção com o derivado aminoálcool como preparado seguindo o processo Geral no exemplo 9. A uma solução de 1 mmol de ácido carboxílico em 12 mL de tolueno e 3 mmol de trietilamina a 90°C sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 1 mmol de azida de difenilfosforilo. Depois de 1 hora, foi adicionada uma solução de 1 mmol de derivado aminoálcool em 3,5 mL ou de Ν,Ν-dimetilformamida ou de tolueno. Depois de 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico a 5%, bicarbonato de sódio, salmoura, foi seca, filtrada e concentrada para se conseguir o produto cru. Este foi então recristalizado ou cromatografado em gel de silica para se conseguir o composto final purificado. QUADRO 7
R 3
R 4 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 -C(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 EXEMPLO 16 A. Preparação de 4-f4-metoxibenzil)itaconato
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 5 L equipado com um funil de adição de pressão constante, condensador de refluxo, entrada de azoto, e agitador mecânico foi carregado com anidrido itacónico (660,8 g, 5,88 mol) e tolueno (2300 mL). A solução foi aquecida ao refluxo e tratada com álcool 4-metoxi-benzilo (812,4 g, 5,88 mol) gota a gota durante um período de 2,6 horas. A solução foi mantida ao refluxo durante 1,5 horas adicionais e depois os conteúdos foram deitados dentro de três frascos Erlenmeyer de 2L para cristalizar. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente depois do que o mono-éster desejado cristalizou. O produto foi isolado por filtração num funil Buchner e foi seco ao ar para dar 850,2 g do material com p.f. 83—85°C, uma segunda colheita, 17% foi isolado depois do arrefecimento do filtrado num banho de gelo. 1H (CDC13) 300 MHz 7,32 (d, J= 8,7Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,7Hz, 2H) , 6,49 (S, 1H) , 5,85 (s, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,40 (s, 2H).
J B. Preparação de itaconato de metilo e de 4 (4-metoxibenzilo)
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 5 L equipado com um funil de adição de pressão constante, e agitador mecânico foi carregado com itaconato de 4 (4-irtetoxibenzilo) (453,4 g, 1,181 mol) e foi tratado com 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (275,6 g, 1,81 mol), (DBU), gota a gota de maneira a que a temperatura não subisse acima de 15°C. A esta mistura agitada foi adicionada uma solução de iodeto de metilo (256,9 g, 1,81 mol) em 250 mL de tolueno a partir do funil de gotas durante um período de 45 minutos. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3,25 horas adicionais. 0 precipitado hidroiodeto de DBU foi removido por filtração, lavado com tolueno e o filtrado foi deitado dentro de um funil de separação. A solução foi lavada com NaHCO^ sat. aq. (2 x 50 mL), 0,2 N HCl (1 x 500 mL), e salmoura (2 x 500 mL), foi seca sobre MgSO^ anidro, filtrado, e o solvente foi removido in vacuo. Isto deu um óleo claro incolor, 450,2 g, 94% cujo RMN foi consistente com a estrutura assinalada. 1H (CDC13) 300 ΜΗζ 7,30 (d, J= 8,7Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,7Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (S, 2H), 3,38 (S, 2H). 13C RMN (CD13) 170,46, 166,47, 159,51, 133,55, 129,97, 128,45, 127,72, 113,77, 66,36, 55,12, 51,94, 37,64. C. Preparação de 4 ('4-xnet.oxibenzilo^ 2 fRl -metilsuccinato de metilo
Uma garrafa de Fisher-Porter 500 mL foi carregada com itaconato de metilo e de 4(4-metoxibenzil) (71,1 g, 0,269 mol), catalisador de (R,R) DIPAMP ródio (204 mg, 0,269 mmol), 0,1 mol%) e metanol desgasifiçado (215 mL) . Fez-se passar pela garrafa azoto por 5 vezes e hidrogénio por 5 vezes até uma pressão final . 5 de 40 psig (3,45.10 Pa - Pr absol.). A hidrogenação começou imediatamente depois de ca. 1 hora a captação começou a diminuir, após 3 horas a captação de hidrogénio cessou e a garrafa fez-se passar azoto, foi aberta e o conteúdo foi concentrado num evapo-rador rotativo para dar um óleo castanho que foi recebido em iso-octano em ebulição (ca. 200 mL, isto foi repetido duas vezes), filtrado através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 66,6 g, 93% de um óleo claro incolor
'V
Cv 1H (CDC13) 300 MHz 7,30 (d, J= 8,7Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,7Hz, 2H) , 5,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,95 (ddg, J= 5,7, 7,5, 8,7Hz, 1H), 2,79 (dd, J= 8,1, 16,5 Hz, 1H), 2,45 (dd, J= 5,7, 16,5 Hz, 1H), 1,23 (d, J=7,5Hz, 3H). D. Prepração de 2(R)-metilsuccinato de metilo
Ura frasco de 3 L de fundo redondo com três gargalos equipado com uma entrada de azoto, agitador mecânico, condensador de refluxo e funil de adição de pressão constante foi carregado com 4(4-metoxibenzil) 2(R)-metilsuccinato de metilo (432,6 g, 1,65 mol) e tolueno (1200 mL). A agitação começou e a solução foi tratada com ácido trifluoroacético (600 mL) a partir do funil de gotejamento durante 0,25 horas. A solução virou para uma cor púrpura escura e a temperatura interna subiu para 45°C. Depois da agitação durante 2,25 horas a temperatura era de 27°C e a solução adequiriu uma cor de rosa. A solução foi concentrada num evapo-rador rotativo. O resíduo foi diluído com água (2200 mL) e NaHCO^ sat. aq. (1000 mL) . NaHC03 adicional foi adicionado até o ácido estar neutralizado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 1000 mL) para remover os produtos laterais e a camada aquosa foi acidificada para pH=l,8 com HC1 conc.. Esta solução foi extraída com acetato de etilo (4 x 1000 mL), lavada com salmoura, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada num evaporador rotativo para dar um líquido incolor 251 g, &gt;100% que foi distilado no vácuo através de um aparelho de curta passagem: temperatura do banho 120°C @ &gt;1 mm, p.e. 25-29°C; partida 2: temperatura do banho 140°C @ 0,5 mm, p.e. 95-108°C, 151 g, [a]^ @ 25°C= +1,38°C (c=15,475, MeOH), [a]D=+8,48°C (puro). Partida 3 temperatura do banho 140°C, p.e. 108°C, 36 g, talD @ 25°C = l,49°c (c = 15,00, MeOH), [aD=+8,98°C (puro). Partida 2 e 3 foram combinados para dar 189 g, 78% do produto, 1H RMN (CDC13) 300 MHz . -59-
11,6 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (ddg, J= 5,7, 6,9, 8,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, J=8,0, 16,8 Hz, 1H), 2,47 (dd, J= 5,7, 16,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J= 6,9 Hz, 3H). E. Preparação de Itaconato de metilo
och3
Um frasco de 50 mL de fundo redondo com condensador de refluxo, entrada de azoto e barra de agitação magnética foi carregado com itaconato de 4(4-metoxibenzil) de metilo (4,00 g, 16 mmol). A solução foi mantida â temperatura ambiente durante 18 horas e depois os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi recebido em acetato de etilo e extraído três vezes com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. O extracto aquoso combinado foi acidificado para pH=l com bissulfato de potássio aquoso e depois extraído três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi então distilado no vácuo para dar 1,23 g, 75% de produto puro, p.e. 85-87 0,1 mm. -60- -60-
ΧΗ RMN (CDC13) 300 MHz 6,34 (S, 1H), 5,73 (S, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,38 (s, 2H). 13C KMN (CDC13) 177,03, 166,65, 129,220, 132,99, 52,27, 37,46. F. Rearranio de Curtius de 2 (R) -metilsuccinato de metilo: Preparação de N-Moz-a-metilo β-alanina de metilo
Um frasco de 5L de fundo redondo de quatro gargalos equipado com entrada de azoto, condensador de refluxo, agitador mecânico, funil de adição de pressão constante, e adaptador de termómetro foi carregado com 2(R)-metilsuccinato de metilo (184,1 g, 1,26 mol), trietilamina (165,6 g, 218 mL, 1,64 mol, 1,3 equivalentes), e tolueno (1063 mL). A solução foi aquecida para 85 °C e depois foi tratado gota a gota com uma solução de azida de difenilfosforilo (346,8 g, 1,26 mol) durante um período de 1,2 horas. A solução foi mantida a essa temperatura durante 1,0 hora adicional e depois a mistura foi tratada com álcool 4-metoxiben-zílico (174,1 g, 1,26 mol) durante um período de 33 horas a partir do funil de gotejamento. A solução foi agitada a 88°C durante 2,25 horas adicionais e depois foi arrefecida até à temperatura ambinete. Os conteúdos do frasco foram vertidos dentro de um funil de separação e lavados com NaHC03 sat. aq. (2 x 500 mL), 0,2 N HCl (2 x 500 ml), salmoura (1 x 500 ml), seco -61-
sobre MgS04 anidro, filtrados, e 302,3 g, 85% do produto desejado XH RMN (CDC13) 300 MHz 7,32 (d, HZ, 2H), 5,2 (brm, 1H), 5,05 (s, 3,35 (Itl, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 1,20 S ». «' \ concentrados i~n vacuo para dar como um óleo levemente castanho. J= 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,4 2H), 3,83 (S, 3H), 3,70 (S, 3H), (d, J= 7,2Hz, 3H). G. Hidrólise de N-Moz-a-metil β-alanina de metilo: Prepração de Hidrocloreto de g-metilo β-alanina CH. CLH,
0E
Um frasco de 5L de fundo redondo de três gargalos equipado com condensador de refluxo, entrada de azoto e agitador mecânico foi carregado com N-Moz-a-metilo β-alanina de metilo (218,6 g, 0,78 mol), ácido acético glacial (975 mL) e 12N ácido clorídrico (1960 mL). A solução foi então aquecida ao refluxo durante 3 horas. Depois da solução ter arrefecido até â temperatura ambiente (ca. 1 hora) a fase aquosa foi decantada do resido orgânico (polímero) e a fase aquosa foi concentrada num evapora-dor rotativo. Depois da adição da acetona ao resíduo concentrado formou-se um sólido ligeiramente amarelo de que se fez uma lama com acetona e o sólido branco foi isolado por filtração num funil de Buchner. Os últimos traços de acetona foram removidos por evaporação para dar 97,7 g, 90% do produto puro, p.f. 128,5-130,5 °C [a] 25°C=9,0°C (c=2,535, Metanol). -62-
ΧΗ RMN (D20) 300 MHz 3,29 (dd, J=8,6, 13,0 Hz, 1H) , 3,16 (dd, J=5,0, 13,0m Hz, 1H), 2,94 (ddq, J=7,2, 5,0, 8,6Hz, 1H), 1,30 (d, J=7,2 Hz, 3H). 13C RMN (D20) 180,84, 44,56, 40,27, 17,49. H. Preparação de N-Boc a-Metil β-Alanina
A uma solução de hidrocloreto de a-metil-5-alanina (97,7 g, 0,70 mol) em água (1050 mL) e dioxano (1050 mL) o pH foi ajustado para 8,9 com solução 2,9 N de NaOH. Esta solução agitada foi então tratada com pirocarbonato di-terc-butilo (183,3 g, 0,84 mol), 1,2 equivalentes) todo de tuna vez. O pH da solução foi mantido entre 8,7 e 9,0 pela adição periódica de solução 2,5 N de NaOH. Depois de 2,5 horas o pH estabilizou e a reacção foi julgada completa. A solução foi concentrada num evaporador rotativo (a temperatura foi mantida a &lt;40°C). O excesso de pirocarbonato di-terc-butilo foi removido por extracção com diclorometano e depois a solução aquosa foi acidificada com IN HC1 frio e imediatamente extraído com acetato de etilo (4 x 1000 mL). 0 extracto de acetato de etilo combinado foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO^ anidro, filtrado e concentrado num evaporador rotativo para dar um óleo espesso 127,3 g, 90% rendimento bruto o qual foi agitado com n-hexano depois do que se formaram cristais de produto puro, 95,65 g, 67%, p.f. 76-78°C, [a]D 25°C= -llf8°C (c=2,4, EtOH). Uma segunda colheita foi obtida por concentração do filtrado e diluição com hexano, 15,4 g, para um rendimento combinado de 111,05 g, 78%. 1H RMN (acetona D6) 300 MHz 11,7 (brs, 1H), 6,05 (brs, 1H), 3,35 (m, 1H) , 3,22 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 1,45 (s, 9H) , 1,19 (d, J= 7,3 Hz, 3H). 13C RMN (acetona Dg) 177,01, 79,28, 44,44, 40,92, 29,08, 15,50.
Análise Elementar calc. para C9H17N04: C, 53,19, H, 8,42; N, 6,89.
Encontrado: C, 53,36, H, 8,46; N, 6,99. I. Preparação de Ν-4-Metoxibenziloxicarbonil-a-metilo β-alanina
Uma solução de éster de metilo de Ν-4-metoxibenziloxi-carbonil-a-metilo β-alanina (2,18 g, 10,0 mmol) em 30 mL de metanol aquoso a 15% foi tratado com hidróxido de lítio (1,3 equivalentes) à temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recebido numa mistura de água e éter e as fases foram separadas e a fase orgânica foi abandonada. A fase aquosa foi acidificada com hidrogeno sulfato de potássio para pH= 1,5 e depois foi extraída três vezes com éter. A fase de éter foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 2,60 g, 97% de Ν-4-metoxibenziloxicarbonilo a-metilo β-alanina (N-Moz--AMBA) o qual foi purificado por recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 2,44 g, 91% de produto puro, p.f. 96-97°C, MH+=268. 1H RMN (acetona Dg/300 MHz) 1,16 (3H, d, J=7,2Hz), 2,70 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,92 (2H, 4, J=8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J= 8,7 HZ). J. Preparação de Propanamida, 3-(4-metoxibenziloxicarbonill-N-r3--Γ Γ Γ (1. 1-dimetiletil) aminalcarbonill f3-metilbutil^ amino'|-2-hidro~ xi-l-ffenilmetil)propin-2-metil-riS-riR*(S*) ,2S*~) N-Moz-AMBA 468 mg, 1,75 mmol) foi dissolvido em 5 mL, HOBT (355 mg, 2,6 mmol) foi adicionado e a solução foi arrefecida para 0°C. A solução foi tratada com 366 mg, 1,75 mmol) EDC durante 15 minutos. A esta foi adicionado (612 mg, 1,75 mmol) de [2R,3S 3-amino-l-isoamil-l-(t-butilcarbonil)amino 4-fenil-2-bu-tanol em 10 mL de DMF e a reacção foi agitada durante 16 horas â temperatura ambiente. A DMF foi concentrada para 5 mL e o produto foi precipitado pela adição de NaHC03 saturado aquoso a 60%. 0 sólido foi recebido em acetato de etilo e lavado com KHS03, NaHC03, NaCl (saturado), seco sobre MgSO^ e concentrado para produdir 680 mg do produto cru o qual foi cristalizado a partir de CE^Cl^, Et20, hexano, para produzir 300 mg do produto puro. EXEMPLO 17
Os compostos da Quadro 8 foram preparados de acordo com o processo descrito seguidamente e que foi utilizado no Exemplo 16.
Propanamida, 3-Γfl,l-dimetiletil)butoxicarbonil1-N-r3-r Γ Γfl.l--dimetiletil)amino1carboni11(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l--ffenilmetil)propil12-metil-. riS-riR*fS*^,2S*1- PARTE A.
Uma solução de ácido :· Ον · N-t-butiloxicarbonil-2-(R)-metil-3-aminopropióhico (372 mg, 1,83 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (371 mg, 2,75 mmol) em 5 mL de dimetilformamida foi arrefecido para 0°C. A esta misura foi adicionado EDC 351 mg, 1,83 mmol) e a solução foi agitada durante 15 minutos. A esta solução arrefecida foi adicionado uma solução de 3-[[[(1,1-dimetiletil)aminojcarbo-nitril](3-metilbutiril)amino]-2(R)-hidroxi-1(S)(fenilmetil)pro-pilamina em 5 mL de dimetilformamida e agitada durante 15 horas. A dimetilformamida foi removida e substituída com 50 mL de acetato de etilo, e a fase orgânica foi extraída com hidrogeno sulfato de potássio a 5%, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir 613 mg do produto depois da recristalização a partir de acetato de etilo, hexanos. (63% rendimento). M+Li 541. PARTE B.
Preparação de hidrocloreto de Propanamida. 3-amino-N- — Γ3 — Γ Γ Γ(1,1-dimetiletil)aminolcarbonil)-_(3-metilbutil)aminol- -2-hidroxi-l-ífenilmetil}propin-2-metil-,ns-riR*(S*). 2S*]. O produto da parte A. (577 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em 40 mL de 4N HCl em dioxano e a solução foi agitada durante 2 horas, e concentrada para produzir o sal hidrocloreto em rendimento quantitativo. PARTE C.
Preparação de Propanoamida, 3-(2-metilpropanoilamino)- -Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletiHaminolcarbonillf3-metilbutiHaminol-2--hidroxi-l-(fenilmetil^propil1-2-metil, riS-riR*fS*),2S*1 \ Ο produto da parte B. (236 mg, 0,5 rnmòl) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro e a este foi adicionado N-metilmor-folina (160 mg, 1,5 mmol) depois formou-se um precipitado. A esta suspensão foi adicionado cloreto .de isobutirilo (53,5 mg, 0,5 mmo) e a suspensão foi agitada durante 15 horas. A suspensão foi diluída com acetato de etilo e lavada com hidrogeno sulfato de potássio a 5%, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir 195 mg de produto cru o qual foi cromatogra-fado em gel de silica com metanol a 5% em cloreto de metileno para produzir 121,5 mg (50% rendimento) do produto puro. M+Li 511. 1. 2. 3.
R 0
CH 0
CH QUADRO 8
Ri -ch3 -ch3 -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -C(CH3)3 4.
Quadro 8 (Cont. )
Quadro 8 (Cont. ) R R, 6· igiyi. » 0Cffa-c-
OII 8. H02CCH2CH2-C- 9
II 0
O 10. CH3NH-C- 0II 11. (CH3)2CH-C- • 0II 12. CH3OCH2-C- rr I! 0II 13. (CH3)2NCH2-C- oII 14. CH3CH(OH)-C-
II -69-
TABELA 8 (Cont.) R R1
EXEMPLO 18
Seguindo o processo geral estabelecido no Exemplo 16, foram preparados os compostos mostrados no Quadro 9. QUADRO 9
R1 R1' R1&quot; R H H H ©~a*~\ H H H 0 II CHSC^ H ch3 H H ch3 ch3 H H co2ch3 H H H CI3°-&lt;^)-CIa0-=\ H H H 0 II
HjH-—C
EXEMPLO 19 O processo estabelecido seguidamente foi geralmente utilizado para preparar os compostos mostrados na Quadro 9. QUADRO 10
R Ei X R=H II w X=H R=Me R'=Me X=H R=H R'=Me X=H R=Me R'=Me X=F R=H R'=Me X=F R=Cbz R'=Me X=H R=H R'=Bz X=H R+R' = pirrole * lie em vez de t-butilglicina EXEMPLO 20
Este exemplo ilustra a preparação de compostos em que e em conjunto com X igual a N, formam um radical heteroci-cloalquilo. a^Cloreto de Pirrolidina Carbamoilo. 0
Cl Λ
Uma solução agitada de trifosgénio (27,78 g, 0,103 moL) em 40 mL de tolueno foi arrefecida para -20°C num banho gelo/sal sob uma atmosfera de azoto e tratado com uma solução de N-metil-morfolina (27,3 g, 0,27 mol) em 20 mL de tolueno gota a gota durante 1 hora. Esta solução foi então tratada com uma solução de pirrolidina (19,8 g, 0,27 mol) em 30 mL de tolueno durante um período de 30 minutos. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um óleo que foi purificado por destilação no vácuo através de coluna de 12” Vigeraux para dar 20,7 g, 56%, p.e. 58°C @ 0,6 mm, do produto puro. -73- -73-
b) Butanodiamida. Ι^-ΓΙ-ΓΓf-4-fluorofenil)metil)Tfl-pirrolidinil-carbonil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propin-2-r í2-cruinolinil-carbonillaminol-risriR*^*) ,2S*) 11-
Uma solução agitada de butanodiamida, [1S[1R*(R*),2S*)]]- N1-[3-[[(-4-fluorofenil)metil]amino]-2-hidro-xi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino- (1,08 g, 1,91 mmol) em 7 mL de DMF anidra foi tratado com cloreto de pirrolidino carbamoilo (260 mg, 1,95 mmol), 4-dimetilaminopiri-dina (15 mg), e N-metilmorfolina (380 mg, 3,76 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois foi concentrada in vacuo para dar um semi-sólido que foi dissolvido em metanol/água ca. 2:1. Um sólido formado a partir deste sólido foi isolado por filtração num funil de Buchner e foi lavado com água, ácido cítrico aquoso a 5% e água e foi seco ao ar para dar 130 mg do produto puro, CCF em SiC^ eluiu com metanol a 7% em acetato de etilo revelou uma mancha com Rf= 0,64, 11%. -74- -74-
c) Butanodiamida. Ν1-Γ3-Γ Γ f-4-f luorof eniDmetii^ 1 f4-morfolinil- carbonill aiaino1-2-hidroxi-l-(,fenilmetil)propil1-2-r (2-cruinolinil-carbonil) aminol-ΓIS ΓIR* (R*) .2S*n 1-
A uma solução agitada de butanodiamida [IS[IR*(R*),2S*)]]- N1-[3-[[(-4-fluorofenil)metil]amino]-2-hidro-xi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino- (520 mg, 0,922 mmol), trietilamina (712 mg, 1,70 mmol), 4-dimetilaminopi-ridina (50 mg), e cloreto de morfolino carbamoilo (157,3 mg, 1,05 mmol) em 5 mL de clorofórmio. A mistura inicialmente heterogénea foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. A solução foi então diluída com clorofórmio adicional, vertida dentro de um funil de separação e lavada com IN KHSC&gt;4, NaHCC&gt;3 sat. aq., seca sobre MgSO^ anidro, filtrada, e concentrada in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado por coluna cromatogrãfica em SiC&gt;2 eluindo com etanol/acetato de etilo para dar 380 mg, 61%, de produto puro. EXEMPLO 21
Este exemplo ilustra a preparação de compostos em que 4 5 R e R sao ambos diferentes de H. . 1 . . : . .
Butanodiamida. N -n-rrfdietilaminolcarboninn-metilbutiDaini- no1-2-hidroxi-l-(fenilmetil^propin-2-r(2-cminòlinilcarboniHaroi- noi-nsriR*m*) ,2s*m
Λ íSt 1 A uma solução agitada de [1S[1R (R )f2S )]]- N -[3--(metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-qui-nolinilcarbonil)amino-butanodiamida] (119 mg, 0,21 mmol) tri-etilamina (59 mg, 0,58 mmol), 4-dimetilaminopiridina (9 mg), e cloreto de dietil carbamoilo (157,3 mg, 1,05 mmol) em 4 mL de clorofórmio. A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 26 horas. A solução foi então diluída com clorofórmio adicional, vertida num funil de separação e lavada com IN KHSO^, NaHCO^ sat. aq., seca sobre MgSC&gt;4 anidro, filtrada, e concentrada in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado por coluna cromato-gráfica em Si02 eluindo com metanol/CH2Cl para dar 20 mg, 15%, do produto puro. EXEMPLO 22
Seguindo os processos estabelecidos no exemplo 26, foram preparados os compostos indicados no Quadro 11. -76-
X
V OUADRO 11 R3 Q-ASK-^TH'^ X— R5 ok r3 r* X&quot;R4 Jf -CH2CH(CH3)2 II II -N(CH3)2 -N(CH2CH3)2 -N (CH (CH3) 2) 2 -CH2CH2CH(CH3)2 II -N(CH3)2 -N(CH2CH3)2 H o / -N(CH3)2 -N(CH2CH3)2 lt Ό
Quadro 11 (Cont . ) *3 x-r4 5
R
EXEMPLO 23 3-ΓΓ (1,1-dimetiletil)aminolcarbonill (3-metilbutil^amino-2fR)— hidroxi-lfS) -ffenilmetiDproninamina
Este exemplo ilustra a preparação de compostos de Fórmula II em que R é um grupo alquilo diferente de um grupo alquilo de um cadeia lateral de aminoácido que ocorre naturalmente. PARTE A; 3—[ [ (1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (3-metilbutil)ami-no-2(R)hidroxi-1(S)-[N-(benziloxicarbonil)(fenilmetil)propilami-na] (4,7 g, 9,7 mmol) foi combinada com paládio sobre carbono a 10% (200 mg) e HC1 concentrado (3 ml) em etanol (35 mL) e hidro-genado a 50 psi de hidrogénio durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomãceas e concentrada num evaporador rotativo para se obter um sólido higroscópico amarelo; 3,7 mg, 100%. PARTE B:
Butanodiamida. 2-Γ(fenilmetiloxicarbonil^ aminol-Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-di- metiletil)aminolcarbonill(3-metilbutil) aminol-2-hidroxi-l-(fenil-matillpropin-3.3-dimetil-ns-riR*(R*i .2S*1 11 N-Cbz-L-terc-leucina (172 mg, 0,65 mmol) e N-hidroxi-benzotriazole (100 mg, 0,65 mmol) em DMF (3 mL) foi arrefecido para 0°C e foi adicionado EDC (115 mg, 0,60 mmol). Depois de 45 minutos foram adicionadas a amina da Parte A (193 mg, 0,50 mmol) e N-metilmorfolina (60 μΐι, 0,55 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e deitada numa solução de -79-
NaHC03 saturado a 50% (25 mL). O sólido foi recolhido por filtração com sucção, lavado com água e seco in vacuo. 0 sólido foi cromatografado em SiC&gt;2 utilizando MeOH a 2% em CI^Cl^ As frac-ções apropriadas foram combinadas e concentradas para conseguir um sólido branco; 220 mg, MH+ 597, CCF (Si02 2% MeOH/CH2Cl2 R^= 0,2. CHN requer: C, 68,42, H, 8,78, N, 9,39; encontrado C, 68,03, H, 8,83, N, 9,33. PARTE C:
Butanodiamida. 2-amino-N-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil) oropill-3.3-dime-til- Γ..15- [.1R*.(R*) r 2S*) ~| 1 O produto da Parte B (570 mg, 0,95 mmol) e paládio sobre carbono a 4% (150 mg) em etanol (30 mL) foi hidrogenado a 5 psi durante 2,75 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomáceas e concentrada num evaporador rotativo para se obter um óleo; 438 mg, 100%. PARTE D;
Butanodiamida. 2-(acetilamino)-N-Γ3— Γ Γ Γ(1,1-dimetiletil^ aminol~ carbonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-ffenilmetil)propill--3.3-dimetil- ΓIS-ΓIR* fR*^ ,2S*m O produto da Parte C (206 mg, 0,41 mmol) e N-metilmor-folina (45/2L, 0,41 mmol) foram dissolvidos em CH2C12 (2,5 mL) e arrefecidos para 0°C. Anidrido acético (39/al, 0,41 mmol) foi então adicionado e a reacção foi agitada 30 minutos a 0°C, depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante -80-
&quot;S ' ·&quot; 30 minutos. O solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em etanol (2 mL). A solução etanõlica foi lentamente deitada em NaHCO^ saturado a 50% (20 mL) e agitada vigorosamente. 0 sólido foi recolhido por filtração de sucção e lavado, ácido cítrico a 5%, e novamente com água; 157 mg, 75%. CHN/ 1,5 H20 requer: C, 63,24, H, 9,67, N, 10,54; encontrado: C, 63,40, H, 9,41, N, 10,39.
Butanodiamida. 2-amino-N-r3-f Γ Γ Q.l-dimetiletil)aminolcarbonill-(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)prooill-3,3-dime- •j^· ^|é til-TlS-riR (R \ ,2S m também foi terminada com os grupos acilo mostrados no Quadro 12.
Quadro 12
Grupo Acilo (R) ben z i1oxicarboni1o terc-butoxicarbonilo acetilo 2- quinoilcarbonilo fenoxiacetilo benzoilo metiloxaloilo pivaloilo trifluoroacetilo bromoacetilo hidroxiacetilo morfolinilacetilo N,N-dimetilaminoacetilo N-benzilaminoacetilo N-fenilaminoacetilo N-benzil-N-metilaminoacetilo N-metil-N-(2-hidroxietilo)aminoacetilo N-met ilcarbamoilo 3- metilbutirilo N-isobutilcarbamoilo succinoilo (3-carboxipropionilo) carbamoilo
EXEMPLO 24A O processo descrito seguidamente ilustra a preparação dos compostos de Fórmula III. -82-
\
Propanamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletil^aminoicarbonillO-metil- hnti 1 ^ aminol -2-hidroxi-l-(fenilmetil)propin f 2-fenil- ^ &gt;{(· etilsulfoninns-riR fR ).2S )11 e os seus diastereômeros. PARTE A.
Uma solução de metacrilato de metilo (7,25, 72,5 mmol) e feniletil mercaptano (10,0 g, 72,5 mmol) em 100 mL de metanol foi arrefecida num banho de gelo e tratada com metóxido de sódio (100 mg, 1,85 mmol). A solução foi agitada sob azoto durante 3 horas e depois foi concentrada in vacuo num óleo que foi recebido em éter e lavado com IN hidrogeno sulfato de potássio aquoso, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar 16,83 gm 97,5% de 2-(R,S)-metil-4-tia-6-fenil hexanoato de metilo como um óleo. CCF em sic&gt;2 eluiu com 20:1 hexano:acetato de etilo (v:v) R^= 0,41. PARTE B:
Uma solução de 2-(R,S)-metil-4-tia-6-fenilo hexanoato de metilo (4,00 g, 16,8 mmol) em 100 mL de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente e tratada com pequenas porções de ácido meta-peroxibenzóico (7,38 g, 39,2 mmol) durante aproximada-mente 40 minutos. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois filtrada e o filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, IN hidróxido de sódio, cloreto de sódio aquoso saturado, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada para dar 4,50 g, 99% da sulfona desejada. A sulfona não purificada foi dissolvida em 100 mL de tetrahidrofurano e tratada com uma solução de hidróxido de lítio (1,04 g, 24,5 mmol) em 40 mL de água. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 m e depois foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi então acidificado com IN hidrogeno sulfato de potássio aquoso para pH= X e depois foi extraído com acetato de etilo. A solução combinada de acetato de etilo foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco. 0 sólido foi recebido em acetato de etilo/hexano em ebulição e foi deixada em repouso após o que se formaram agulhas brancas as quais foram isoladas por filtração e foram secas ao ar para dar 3,38 g, 79% de ácido 2-(R,S)-metil-3(β-fenetilsulfonil)--propiónico, p.f. 91-91°C.
PARTE C
Uma solução de ácido 2-(R,S)-metil-3(β-fenetilsulfo-nil)propiõnico (166,1 mg, 0,65 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (146,9 mg, 0,97 mmoL), e hidrocloreto 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (145,8 mg, 0,75 mmol) em 4 mL de dimetilformamida anidro (DMF) arrefecida para 0°c e agitada sob azoto durante 0,5 horas. Esta solução foi então tratada com 3-[[(dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino-2(R)-hidroxi--1(S)-(fenilmetil)propilamina (201,9 mg, 0,59 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi deitada em 30 mL de solução bicarbonato de sódio aquosa a 60%. A solução aquosa foi então decantada do resíduo orgânico. O resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10%, salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 110,0 mg, 32% de (2R,3S)-3-[N-2--(R) -metil-3-(β-fenetilsulfonil)propionil]amido-l-isoamil-l--(terc-butilcarbamoillamino-4-fenil-2-butanol e (2R,3S)-3-[N-2--(S)-metil-3-(β-fenetilsulfonil)propionil]amido-l-isoamil-l--(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol,
Espectro de massa FAB (MH+) = 588.
Cromatografia flash da mistura em gel de silica eluindo 1:1 hexano:acetato de etilo produziu os diastereómeros separados.
EXEMPLO 24B
Propanamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminolcarbonillf3-metil-butil^ aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2-metil-3-fmetil-sulfonil)-. ns-riR fR ),2S ]1 e os seus diastereómeros. PARTE A.
Uma solução de 2-(bromometil)-acrilato de metilo (26,4 g, 0,148 mol) em 100 mL de metanol foi tratada com metanossulfi-nato de sódio (15,1 g, 0,148 mol) por porções durante 10 minutos à temperatura ambiente. A solução foi então agitada â temperatura ambiente durante um período de 1,25 horas e a solução foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi então recebido em água e extraído quatro vezes com acetato de etilo. A solução combinada de acetato de etilo foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco, 20,7 g que foi recebido em acetona/éter metil--terc-butílico em ebulição e foi deixada repousar após do que se formaram cristais de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metilo 18,0 g, 68%, p.f. 65-68°C.
PARTE B
Uma solução de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metilo -85- -85-
(970 mg, 5,44 mmol) em 15 mL de tetrahidrofurano foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio (270 mg, 6,4 mmol) em 7 mL de água. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois foi acidificada para pH= 1 com IN hidrogeno sulfato de potássio aquoso e a solução foi extraída três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada para dar 793 mg, 89% de ácido 2-(metilsulfonilmetil)acrílico, p.f. 147-149 0°C.
PARTE C
Uma solução de ácido 2-(metilsulfonilmetil)acrílico (700 mg, 4,26 mmol) em 20 mL de metanol foi carregada dentro de uma garrafa de Fisher-Porter ao mesmo tempo que um catalisador paládio sobre carbono a 10% sob atmosfera de azoto. O recipiente de reacção foi selado e por ele fez-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio. A pressão foi mantida a 50 psig durante 16 horas e depois o hidrogénio foi substituído por azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 682 mg 96% de ácido 2-(R,S)metil-3-metilsulfonil propiónico.
PARTE D
Uma solução de ácido 2-(R,S)-metil-3(metilsulfonil)-propiónico (263,5 mg, 1,585 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (322,2 mg, 2,13 mmol) e hidrocloreto 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmoL) em 4 mL) de di-metilformamida anidra (DMF) arrefeceu para 0°C e foi agitada sob azoto durante 0,5 horas. Esta solução foi então tratada com 3-[[(l,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2(R)--hidroxi-I(S)-(fenilmetil)propil]-amina (543,5 mg, 1,58 mmol) e -86-
'&gt; - *V .-- foi agitada à temperatura ambiente durante Í6 Horas. A solução foi deitada em 60 mL de solução bicarbonato de sódio aquoso saturado a 60%. A solução aquosa foi então decantada a partir do resíduo orgânico. 0 resíduo orgânico foi recebido em dicloro-metano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10%, salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 471,8 mg, 60% de Propanamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]-carbonil] (3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]--2-metil-3-(metilsulfonil), [1S-[1R (R ),2S )]] e os seus diaste-reómeros. EXEMPLO 25
Preparação de Inibidores de Sulfona a partir de ácido L-(+)-S--acetil-B-mercaptoisobutírico PARTE Ai
Propanamida._Ν-Γ3-ΓΓΓ (1.1-dimetiletil) amino]carboniΠ f3-metil- butil] aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil] propill-2-metil-3-S-acetil^-zLÍ..Lis_-r.iR*,2s*n.
Um frasco de fundo redondo foi carregado com (2R,3R)--3-amino-l-isoamil-l-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (901,5 mg, 2,575 mmol), ácido L-)+)-S-acetil-S-mercaptoisobutí-rico (164,5 mg, 2,575 mmol), hidrocloreto l-(3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodiimida (EDO) (339,1 mg, 1,74 mmol), e 10 mL de CH2C12 e foi deixado em agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recebido em acetato de etilo, lavado com IN KHS04 sat. aq. NaHCO^, salmoura, foi seco sobre MgS04 anidro, filtrado e concentrado para dar um óleo que foi purificado por cromatografia radial em Si02 eluindo com acetato de etilo para dar o produto puro, 800 mg, 63%. PARTE B:
Propanamida, N-1~3-Γ Γ Γ (1.l-dimetiletil) aminol carboni 11 (3-metil- butil) aminol -2-hidroxi-l- (f enilmetil) propill -2-metil-3-mercapto^ . _riS-riR*(R*) ,2S*1 1.
Uma solução de [1S-[1R*(R*),2S*]]- N-[3-[[[(1,1-di- metiletil)amino]carboni1](3-metilbutil) amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-2-metil-3-S-acetil)-propanamida (420 mg, 0,85 mmol) -88-
em 10 mL de metanol foi tratada com amoníaco anidro durante Ima 0°C. A solução foi agitada a essa temperatura durante 16 horas e depois foi concentrada in vacuo para dar 380 mg, 99% do produto desejado foi utilizada directamente na fase seguinte sen mais purificação. PARTE C:
Propanamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletil)aminolcarbonill(3-metilbu-tillaminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2-metil-3-S-metil-. ns-riR*(R*&gt;,2s*n.
Uma solução de [1S-[1R*(R*),2S*]]- N-[3-[[[(1,1-di- metiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-2-metil-3-mercapto)-propanamida (380 mg, 0,841 mmol) em 10 mL de tolueno sob azoto foi tratada em sucessão rápida com l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, (DBU) (128,1 mg, 0,841 mmol) em iodometano (119,0 mg, 0,841 mmol). Depois de 0,5 horas à temperatura ambiente a reacção foi completada e a solução foi diluída com acetato de etilo lavada com IN KHSO,, sat. aq.NaHC03, salmoura. Depois da solução foi seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada in vacuo o produto desejado foi obtido como espuma branca, 370 mg, 94,5%, esta foi utilizada directamente na fase seguinte. PARTE D:
Propanamida. N— Γ3 — Γ Γ Γ(1.1-dimetiletiHaminolcarbonill(3-metil butil) aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetiU propill-2-metil-3-fmetil-suifonii^ns-riR*(R*K2s*n.
Uma solução de [1S-[1R*(R*),2S*]]- -89-
Υ
Ν-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2--hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-S-metil)-propanamida (340 mg, 0,73 mmol) e perborato de sódio (500 mg, 3,25 mmol) em 13 mL de ácido acético glacial foi aquecido para 55°C durante 16 horas. A solução foi concentrada in vacuo e então o residuo foi recebido em acetato de etilo, lavado com água, NaHC03 sat.aq., salmoura, foi seco sobre MgSO^ anidro, filtrado e concentrado para dar o produto desejado como um sólido branco, 350 mg, 96%. EXEMPLO 26
Os compostos mostrados na Quadro 12 foram preparados geralmente de acordo com o processo estabelecido nos Exemplos 24 e 25. nTTADRO 12
R ch3- ch3ch2- ch3ch2ch2-
PhCH2CH2-
PhCH2-
Ph- (CH3)2CH- hoch2ch2- 0
II cóh5ch2o-cch2 o
II h2ncch2-o ch2=ch-ch2- QUADRO 13
Ei Bi ch3 -CH(CH3)2 EXEMPLO 27
Preparacao de Ácido 2fs^-metil-3-(metilsulfonil^propiónico. A uma solução de 10 g de éster de t-butilo do ácido D-(-)-s-benzoil-b-mercapotioisobutírico em 20 mL de metanol foi feito borbulhar em amoníaco gasoso a 0°C. A reacção foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante de um sólido (benzamida) e de um líquido foi filtrada para fornecer 5,21 g de um óleo pálido o qual em seguida solidificou. Este foi identificado como éster t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-mercapto-propiónico. -92-
A uma solução de 5,21 g de éster·' ΐ-butilo do ácido 2 (S)-metil-3-mercaptopropiónico em 75 mL · de tolueno a 0°C foi adicionado 4,50 g de l,8-diazabiciclo[5,40]undec-7-eno e 1,94 mL de iodeto de metilo. Depois da agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas, os voláteis foram removidos, foi adicionado acetato de etilo, foram lavados com ácido clorídrico diluído, água, salmoura, foram secos e concentrados para conseguir 2,82 g de um óleo pálido, identificado como éster t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)propiónico. ^ A uma solução de 2,82 g do ácido t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)propiónico em 50 mL de ácido acético foi adicionado 5,58 g de perborato de sódio e a mistura aqueceu a 55°C durante 17 horas. A recação foi deitada em água, extraída com cloreto de metileno, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, foi seca e concentrada para conseguir 2,68 g de éster t-butilo do ácido 2 (S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico como um sólido branco. A 2,68 g de éster t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil) propiónico foi adicionado 20 mL de 4N ácido clorídrico/ dioxano e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 19 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para conseguir 2,18 g do produto cru, o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para produzir 1,44 g de ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico como cristais brancos. EXEMPLO 28
Este exemplo ilustra a preparação de compostos de Fórmula IV em que t é 1. 4-N-benzil itaconamida
0 CF
N H co2h
Um frasco de 500 mL com três gargalos de fundo redondo equipado com funil de gotejamento, agitador mecânico, entrada de azoto e condensador de refluxo foi carregado com anidrido itacó-nico (33,6 g, 0,3 mol) e 150 mL de tolueno. Esta solução foi adicionada uma solução de benzilamina (32,1 g, 0,3 mol) em 50 mL de tolueno gota a gota durante 30 minutos à temperatura ambiente. À solução foi agitada a esta temperatura 3 horas adicionais e depois o produto sólido foi isolado por filtração num funil de Buchner. O produto cru, 64,6 g, 98%, foi recristalizado a partir de 300 mL de álcool isopropílico para dar depois de duas colheitas 52,1 g, 79% de produto puro, p.f. 149-150°C. 2(R)-Metil 4-N-benzilo succinamida 0 CH *a
-94-
Uma garrafa de Fisher-Porter grande foi carregada com o ácido da reacção anterior (10,95 g, 0,05 mol), catalisador de (R,R)-DiPAMP rõdio (220 mg, 0,291 mmol) e 125 mL de metanol desgaseado. A solução foi então hidrogenada a 40 psig durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de cessar a captação de hidrogénio, o recipiente foi aberto e a solução foi concentrada in vacuo para dar um sólido amarelo, 11,05 g, 100%. 0 produto foi então recebido em etanol absoluto e deixado repousar depois do que se formaram cristais do produto desejado, 7,98 g, 72%, p.f. 127—129°C [a]D 25°C= +14,9° (c= 1,332, EtOH), ΧΗ Rmn (CDC13) 300 MHZ 7,30 (m, 5H), 6,80 (brs, 1H), 4,41 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,62 (dd, J= 8,1, 14,9Hz, 1H), 2,33 (dd, J=5,5, 14,9Hz, 1H), 1,23 (d, J=7,2 Hz, 3H). 4-N(4-metoxibenzil^ itaconamida.
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 500 mL equipado com um funil de gotejamento, agitador mecânico, entrada de azoto e condensador de refluxo foi carregado com anidrido itacónico (44,8 g, 0,4 mol) e 150 mL de tolueno. A esta solução foi adicionada uma solução de 4-metoxibenzilamina (54,8 g, 0,4 mol) em 50 mL de tolueno gota a gota durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução foi agitada a-esta temperatura 2 horas adicionais e depois o produto sólido foi isolado por filtração num funil de Buchner. O produto cru foi recristalizado a partir do acetato de etilo/etanol para dar depois de duas colheitas 64,8 g, 65% do produto puro, p.f. 132-134°C, 2Η RMN (CDC13) 300MHz 7,09 (d, J= 9,1Hz, 2H), 6,80 (brt, J= 5,9Hz, 1H) , 6,74 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 6,22 (s, 1H) , 5,69 (s, 1H) , 4,24 (d, J= 5,9HZ, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,15 (s, 2H). 13C RMN (CDC1 ) 170,52, 169,29, 159,24, 135,61, 131,08, 129,37, 114,36, 55,72, 43,37, 40,58. 2-Metil-4-Ν(4-metoxibenziUsuccinimida
Uma garrafa de Fisher-Porter grande foi carregada com o ácido da reacção anterior (5,00 g, 0,02 mol), catalisador (R,R)--DiPAMP ródio (110 mg, 0,146 mmol) e 50 mL de metanol desgaseado. 0 ácido de partida não foi completamente dissolvido inicialmente, mas ao mesmo tempo que a reacção progredia a solução tornou-se homogénea. A solução foi então hidrogenada a 40 psig durante 16 horas â temperatura ambiente. Depois de cessar a captação de hidrogénio, o recipiente foi aberto e a solução foi concentrada in vacuo para dar um sólido amarelo. 0 produto cru foi então 96-
recebido em acetato de etilo e foi lavado três, vezes com solução NaHC03 sat. aq. Os extractos combinados aquosos foram acidificados para pH= 1 com 3N HC1 e depois foi extraído três vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com salmoura, foram secos sobre MgS04 anidro, filtrados e concentrados para dar o produto esperado como um' sólido branco, 4,81 g, 95%. Este material foi recristalizado a partir da mistura de metiletilcetona/hexano para dar 3,80 g, 75% do produto puro, [a]D § 25°C= +11,6° (c= 1,572, MeOH), ΧΗ RMN (CDC13) 300 MHz 11,9 (brs, 1H), 7,18 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,68 (brt, J= 5,6, 1H), 4,33 (d, J= 5,6Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (ddq, J=7,9, 5,4, 7,3Hz, 1H), 2,60 (dd, J= 5,4, 15,0Hz, 1H), 2,30 (dd,J= 7,9, 15,0Hz, 1H), 1,22 (d, J= 7,3Hz, 3H).
Butanodiamida, Ν'-Γ3-ΓΓΓ(l,l-dimetiletillaminolcarbonillf3-metil-butil^ amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil^prooill-Ν-4-metoxifenil-meti1-2-meti1. flS-TlR*f2R*^.2S*11.
Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 2(R)-metilo 4-N(4-metoxibenzil)succinimida (588 mg, 2,35 mmol),
Ν N-hidroxibenzotriazole (511 mg, 3,34 mmol), e:Ç mL de DMF. A solução foi arrefecida para 0°C e tratada com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (502 mg, 2,62 mmol) durante 20 minutos. Uma solução de (2R,3S)-3-amino-l-(3-metil-butil)-l-[(l,l-(dimetiletil)amino]carbonil)-4-fenil-2-butanol (782 mg, 2,24 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado e a solução foi agitada â temperatura ambiente durante um período de 24 horas. A solução foi concentrada in vacuo e deitada em 50 mL de NaHCO^ sat. aq. a 50%, a fase aquosa foi extraída com CH2C12. A fase orgânica foi lavada com ácido cítrico a 5%, NaHCO^, salmoura, seca sobre MgSC&gt;4 anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo que foi purificado por cromatografia radial em Si02 eluindo com hexano/ acetato de etilo para dar 790 mg, 59% do produto puro como uma espuma branca.
Butanodiamida, Ν' — Γ3—Γ Γ Γfl.l-dimetiletil^aminolcarbonilln-metil-butil·^ aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil^propill-N-fenilmetil-2--metil. riS-riR*r2R*K2S*n .
Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 2(R)-metilo 4-N(benzil)succinimida (243 mg, 1,1 mmol), N-hidroxi-benzotriazole (213 mg, 1,39 mmol) e 3 mL de DMF. A solução foi -98-
arrefecida para 0°c e tratada com hidroclorétó dé 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (228 mg, 1,17 mmol) durante 20 minutos. Uma solução de (2R,3S)-3-amino-l-(3-metilbutil)-l--[(l,l-(dimetiletil)amino]carbonil)-4-fenil-2-butanol (327 mg, 0,95 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. A solução foi concentrada in vacuo e deitada em 50 mL de NaHC03 sat. ag. a 50%, a fase aquosa foi extraída com CH2C12· A fase orgânica foi lavada com ácido cítrico a 5%, NaHC03, salmoura, seca sobre MgSO^ anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo que foi purificado por cromatografia flash em Si02 eluindo com hexano/acetato de etilo para dar 370 mg, 70% do produto puro como uma espuma branca. EXEMPLO 29
Seguindo geralmente o processo como estabelecido no Exemplo 28, foram preparados os compostos mostrados no Quadro 14. QUADRO 14
/\ -99-
R1 R30 R31 E32 X' 33 R R34 Η H H H N H H Η H H H 0 H - Η H H H 0 CH3 - CH3 H H H N H H CH3 H H H 0 H - Η H CH3 H N H H Η H CH3 H 0 H - CH3 CH3 H H N H H CH3 ch3 H H 0 H - C1J3 CH3 H H 0 CH2C6H4°CH3 - Η H CH3 CH3 N H H Η H CH3 ch3 O H - Η H CH3 ch3 0 CH2C6H4°CH3 - CH2 H CH3 H N H H CH3 H ch3 H N H CH3 CH3 H CH3 H N ch3 ch3 CH3 H ch3 H 0 H CH3 H CH3 H N H &quot;CH2C 6H5OCH; OH H H H N H H OH H H H 0 H - H H OH H N H H H H OH H 0 H - CH2 H H H N H H -100- CH2C(0)NH2
J CH2Ph
CH2C(0)NH2 CH2C(0)NH2 H H H N H H H H H 0 H - H H H 0 CH3 - H H H N H H &gt; 101-
EXEMPLO 30
Seguindo geralmente o processo como estabelecido - no Exemplo 28, foram preparados os compostos mostrados no Quadro 15. -102-
OUADRO 15
-103-
Quadro 15 (Cont.)
EXEMPLO 31
Preparação de 3 (S)-ΓΝ-f2-cruinolinilcarbonil·) -L-asparaqinil1ami-no-2 ÍR^-hidroxi4-fenilbutilamina. N-(3-metilbutil) PARTE A:
Preparação de N-3(S)-(benziloxicarbonil)-amino-2(R)--hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil). Uma solução de 20 g (67 mmol) de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(5)-epoxi-4--fenilbutano em 140 mL de álcool isopropílico foi tratada com 83 g (952 mmol) de isoamilamina e foi refluxado durante uma hora. A solução foi arrefecida, concentrada, foi adicionado hexano e o sólido resultante foi filtrado para se conseguir 22,4 g do produto desejado. PARTE B:
Preparação de N-3(S)-(benziloxicarbonil)-amino-2(R)--hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil)-N-(t-butiloxicarbo-nil). A uma solução de 22,4 g (58,3 mmol) do produto da Parte A anterior, 6,48 g (64,1 mmol) de trietilamina e 150 mg de N,N-di-metil-4-aminopiridina em 200 mL de tetrahidrofurano a 0°C foi adicionado 12,7 g (58,3 mmol) de di-t-butilpirocarbonato em 10 mL de THF. Depois de 3,5 horas à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos, foi adicionado acetato de etilo e lavados com ácido cítrico a 5%, NaHCC&gt;3 sat., secos e concentrados para se conseguir 30 g do produto cru. A cromatografia em gel de silica utilizando acetato de etilo a 20%/hexano conseguiu 22,5 g (70%) do produto desejado. PARTE Cí
Preparação de N-3(S)-[N-benziloxicarbonil-L-aspara-ginil] amino-2 (R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil)--N-(t-butiloxicarbonil). Uma solução de 22,5 g do produto da Parte B anterior em 200 mL de etanol foi hidrogenada sobre 5,9 g de paládio sobre carbono a 10% sob 50 psig de hidrogénio durante uma hora. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para conseguir 15,7 g de amina livre. Esta foi dissolvida em 130 mL de DMF e 4,54 g (44,9 mmol) de N-metil-morfolina e foi adicionada a uma mistura de 13,3 g (49,9 mmol) de N-benziloxi-carbonil-L-asparagina, 11,5 g (74,9 mmol) de N-hi-droxibenzotriazole e 10,5 g (54,9 mmol) de EDC1 em 120 mL de DMF a 0°C, o qual foi pre-activado uma hora antes da adição. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0°C e depois durante 12 horas à temperatura ambiente. A reacção foi deitada em 1 L de bicarbonato de sódio aquoso sat., o sólido foi recolhido, foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, bicarbonato de sódio sat, ácido cítrico a 5% e salmoura, seco e concentrado para conseguir 16,7 g do produto desejado. PARTE D:
Preparação de N-3(S)-[2-quinolinilcarbonil-L-aspara-ginil]amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil)-N--(t-butiloxicarbonil). Uma solução de 16,7 g (28,0 mmol) do produto da Parte C em 250 mL de metanol foi hidrogenada sobre 6,0 g de paládio sobre carbono a 10% sob 50 psig de hidrogénio durante uma hora. O catalisador foi filtrado e a solução foi concentrada para conseguir 10,0 g da amina livre. Esta foi dissolvida em 100 mL de cloreto de metileno, foi adicionada 4,35 g (43 mmol) de metilmorfolina seguida de 5,53 g 20,5 mmol) de éster N-hidroxissuccinimida do ácido quinolina-2-carboxílico.
Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi removido, foi adicionado acetato de etilo e foi lavado com ácido cítrico a 5%, bicarbonato de sódio sat., salmoura, foi seco e concentrado para conseguir 14 g do produto cru. A recristalização a partir do acetato de etilo e hexano conseguiu 10,5 g (83%) do produto desejado. PARTE E:
Preparação de N-3(S)-[2-quinolinilcarbonil-L-aspara-ginil]amino-2(R) -hidroxi-4fenilbutilamina, N-(3-metilbutil). A 80 mL de 4N ácido clorídrico em dioxano foi adicionado 9,17 g (14,8 mmol) do produto da Parte D anterior. Depois de uma hora, o produto tornou-se gomoso. Os solventes foram removidos, foi adicionado éter dietílico e foi removido e o resíduo foi dissolvido em 20 mL de metanol. Esta solução foi adicionada a 400 mL de bicarbonato de sódio aquoso sat., os sólidos foram recolhidos, lavados com acetona e hexano e foram secos in vacuo sobre P.O_ 2 5 para se conseguir 4,75 g do produto desejado. .•ν'
EXEMPLO 32 A
Preparação de 2,2,3fR^-trimetilsuccinato de benzilo PARTE A;
Preparação de (S)-lactato de metilo, éter de 2-metoxi-2-propilo. A uma mistura de (S)-(-)-lactato de metilo (13,2 g, 100 mmol) e, 2-metoxipropeno (21,6 g, 300 ramol) em Cí^C^ (150 ml) foi adicionado P0C13 (7 gotas) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 16 horas. Depois da adição de Et^N (10 gotas, os solventes foram removidos in vacuo para dar 20,0 g de (98%) produto desejado. PARTE B:
Preparação de 2fS)-hidroxipropanal, 2-metoxi-2-propil éster. A uma solução do composto da parte A (20,0 g) em CH Cl
Ct £t (100 ml) foi adicionado DIBAL (65 ml de 1,5M solução em tolueno, 97,5 mmol) gota a gota a 78°C durante 45 minutos, depois a agitação continuou à temperatura durante outros 45 minutos. A esta solução fria foi adicionado MeOH (20 ml), solução de NaCl saturado (10 ml) e deixou-se a mistura de reacção aquecer até â temperatura ambiente e diluiu-se com éter (200 ml), foi adicionado MgSO^ (150 g) e foi agitado durante mais 2 horas. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado duas vezes com éter. Os filtrados combinados foram evaporados num evaporador rotativo para se conseguir 11,2 g (78%) do aldeído desejado. PARTE C:
Preparação de 2 -hidroxi-cis-3-buteno. éster de 2-metoxi-2-propilo A uma suspensão de brometo etiltrifenilfosfónio (28 g, 75,5 mmol) em THF (125 ml) foi adicionado KN (TMS)^ (15,7 &lt;?/ 95%, 75 mmol) em porções a 0°C e foi agitado durante 1 hora à temperatura. Esta mistura de reacção vermelha foi arrefecida para -78°C e a esta foi adicionada uma solução de aldeído da Parte B (11 g, 75 mmol) em THF (25 ml). Depois da adição estar completa, a mistura de reacção resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 15 horas. A esta mistura foi adicionado NHjCl saturado (7,5 ml) e foi filtrada através de uma almofada de celite com uma camada fina de gel de silica no topo. 0 sólido foi lavado duas vezes com éter. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para se conseguir 11,5 g do produto cru. A purificação do produto cru por cromatografia flash (gel de silica, 10:1 Hexanos/EtoAc) conseguindo 8,2 g (69%) alceno puro. PARTE D:
Preparação de 2 CS)-hidroxi-cis-3-buteno
Uma mistura de alceno da Parte C (8,2 g) e ácido acético aquoso a 30% (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura foi adicionado NaHC03 lentamente pra o pH 7, depois foi extraída com éter (10 ml x 5). As soluções de éter foram secas (Na2S04) e filtradas. 0 filtrado foi distilado para se remover o éter para dar 2,85 g (64%) álcool puro, m/e= 87 (M+H). -109-
PARTE E: ' ·;.
Preparação de ácido 2,2,3( )-trimetil-hex-(transi-4-enoico A uma mistura de álcool da Parte D (2,5 g, 29 mmol) e piridina (2,5 ml) em CH^Cl^) (60 ml) foi adicionado cloreto de isobutilo (3,1 g, 29 mmol) lentamente a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas depois . lavada com H20 (30 ml x 2) e NaCl sat. (25 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) concentradas para se conseguir 4,2 g (93%) éster isobutirato de 2(S)-hidroxi-cis-3-butenilo. Este éster foi dissolvido em THF (10 ml) e foi adicionado a solução de 1,0M LDA (13,5 ml de 2,0M solução LDA em THF e 13,5 ml de THF) lentamente a -78°C. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas e diluída com NaOH a 5% (40 ml) . A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi lavada com Et20 (10 ml) . A solução aquosa foi recolhida e acidificada com 6N HC1 para pH 3 . A mistura foi extraída com éter (30 mil x 3). As camadas combinadas de éter foram lavadas com NaCl sat. (25 ml), secas (Na2S04) e concentradas para se conseguir 2,5 g (60%) do ácido desejado, m/e=157 (M+H) . PARTE F:
Preparação de 2,2.3(S^-trimetil-trans-4-hexenoato de benzilo
Uma mistura do ácido da Parte E (2,5 g, 16 mmol), BnBr (2,7 g, 15,8 mmol), K2C03 ^2'2 9' 16 ^°1) / Nal (2,4 &lt;?) em acetona (20 ml) foi aquecida até 75° C (banho de óleo) durante 16 horas. A acetona foi removida e o resíduo foi dissolvido em H20 (25 ml) e éter (35 ml). A camada de éter foi separada, seca -110-
(Na2S04) e concentrada para se conseguir.3,7 g (95%) de éster benzílico, m/e= 247 (M+H). PARTE G:
Preoaracão de 2.23-trimetilsuccinato de benzilo t A uma mistura bem agitada de KMn°4 (5,4 g, 34, 2 mmol), H20 (34 ml), CH2C12 (6 ml) e cloreto de benziltrietilamónio (200 mg) foi adicionada uma solução de éster da Parte F (2,1 g, 8,54 mmol) e ácido acético (6 ml) em CH2C12 (28 ml) lentamente a 0°C. w A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 2 horas depois à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi arrefecida num banho de ãgua-gelo, a isto foi adicionado 6N HCl (3 ml) e NaHSO^ sólido em porções até a cor vermelha ter desaparecido. A solução transparente foi extraída com CH2C12 (30 ml x 3). Os extractos combinados foram lavados com solução de NaCl saturada, secos (Na2S04) e concentrados para dar um óleo. Este óleo foi dissolvido em Et20 (50 ml) e a este foi adicionado NaHC03 sat. (50 ml). A camada aquosa foi separada e acidificada com 6N HCl para pH 3 depois foi extraída com Et20 (30 ml x 3). Os extractos combinados foram lavados com solução NaCl sat. (25 ml), secos (Na2S04) e concentrados para se conseguir 725 mg (34%) do ^ ácido desejado, 2,2,3(R)-trimetilsuccinato de benzilo. m/e= 251 (M+H).
EXEMPLO 32 B PARTE A: 1
Preparação de Butanodiamida N — Γ 3 — ΓΓΓ(1.1-dimetiletil^aminol-carbonillf3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-rfenilmetil^propill--2.3.3-trimetil riS-riR*(2S*).2S*11 A uma solução bem agitada de 2,2,3(R)-trimetilsuccinato de benzilo, ácido, (225 mg, 0,9 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado HOBt (230 mg, 1,5 mmol). A mistura de reacção transparente foi então arrefecida para 0°C, a esta foi adicionado EDC (210 mg, 1,1 mmol) e agitada durante 1 hora a essa temperatura. A esta mistura fria foi adicionado um pó de (350 mg, 1,0 mmol) e DMF (0,5 ml). A mistura de reacção resultante foi agitada durante 2 horas a 0°c e 16 horas à temperatura ambiente. Depois da remoção do DMF (a menos de 40°C), foi adicionada uma solução de NaHC03 sat. a 60% (10 ml). Esta mistura foi extraída com EtOAc (10 ml x 2). Os extractos foram combinados e lavados com NaHCO^ sat. (10 ml x 2), ácido cítrico a 5% (10 ml x 2), H20 (10 ml), NaCl sat. (10 ml) e foram secos (Na2S04) depois foram concentrados para se conseguir 512 mg (98%) do produto desejado ácido Butatónico, 4-[[3[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2--hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino]-2,2,3-trimetil-4-oxo, [IS--[IR (3S ),2S ]]-éster de benzilo como um sólido branco; m/e= 582 (M+H). PARTE B:
Uma mistura de éster benzílico 10 (480 mg, 0,825 mmol), Pd/C a 10% (450 mg) em MeOH (25 ml) foi hidrogenado (H2 50 psi) durante 1/2 hora à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH (10 ml). Os filtrados foram -112-
concentrados para se conseguir um ácido cru como um sólido. 0 ácido cru foi dissolvido em EtOAc (10:1, 25 ml) e a solução foi lavada com NaHC03 sat. (25 ml) depois NaOH a 5% (10 ml) . As camadas aquosas combinadas foram arrefecidas para 0o C e acidificadas com HC1 concentrado (C02) para pH 1 depois foram extraídas com EtOAC (10:1, 25 ml x 3) . Os extractos combinados foram lavados com NaCl sat. (15 ml), secos (Na2SC&gt;4) e concentrados para se conseguir 307 mg (75,7%) de ácido puro, ácido Butanóico, 4-[ [3-[ [ [ (1,1-dimetiletil) amino]carbonil] (3-metilbutil)amino]-2--hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino]-2,2,3-trimetil-4-oxo, [IS- &amp; £ λ -[IR (3S ),2S ]], como um sólido branco; m/e= 491 (M+H). PARTE C: Ácido Butanóico ácido. 4-ff3 — ΓΓΓfl.1-dimetiletil)aminolcarbonill-(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil1amino1-2.2,3--trimetil-4-οχο. riS-riR (3S ),2S 11. como um sólido branco; m/e= 491 (M+H). A uma solução bem agitada de ácido 11 (245 mg, 0,5 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado HOBt (153 mg, 1,0 mmol) e EDC (143 mg, 0,75 mmol) a 0°C. Depois da agitação a 0°C durante 2 horas, foi adicionado NH40H (0,63 ml de NH4OH a 28%, 5 mmol) e agitada a 0°C durante 2 horas, temperatura ambiente durante 16 horas. A remoção de DMF (a menos de 40°C) deu um sólido branco. A purificação do produto cru por cromatografia flash (gel de silica, MeOH a 5%/CH2Cl2) deu 172 mg (70%) de amida pura 12 como um sólido branco, m/e= 491 (M+H). EXEMPLO 33
Preparação de 2,2-dimetil-3-metil succinato de metilo. isôxneros (R) e (S) PARTE A:
Preparação de metilo 2,2-diemtil-3-oxo-butanoato
Um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com barra de agitação mecânica e entrada de N2 foi carregado com 100 ml de THF seco e 4,57 g (180 mmol) de 95% NaH. A lama foi arrefecida para -20°C e 10 g (87 mmol) acetoacetato de metilo foi adicionado gota a gota seguido de 11,3 ml de (181 mmol) CH^I. A reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas e foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada para remover Mal e foi diluída com 125 ml de Et20. A fase orgânica foi lavada com 1 x 100 1 salmoura a 5%, foi seca e concentrada in vacuo para um óleo dourado escuro que foi filtrado através de um tampão de gel de de sílica de 30 g com hexano. A concentração em vácuo produziu 10,05 g do éster metílico desejado, como um óleo amarelo pálido, adequado para se utilizar sem mais purificação. PARTE B:
Preparação de 2,2-dimetil-3-0-ftrifluorometanossulfonato)-but-3--enoato de metilo
Um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com barra de agitação mecânica e entrada de N2 foi carregado com 80 1 de THF e foi adicionada 5,25 ml (37,5 mmol) diisopropilamina. A solução foi arrefecida para -25°C (gelo seco/ etileno glicol) e foi adicionado 15 ml (37,5 mmol) de 2,5 M nbuLi em hexanos. -114-
Depois de 10 minutos foi adicionada uma solução de 5 g (35 mmol) 1 em 8 ml de THF seco. A solução amarela escura foi agiatada a -20°C durante 10 minutos depois foi adicionado 12,4 g N-fenilo bis(trifluorometanossulfonamida) (35 mmol). A reacção foi agitada a -10°C durante 2 horas, concentrada no vácuo e dividida entre EA e bicarbonato sat.. A fase orgânica combinada foi lavada com bicarbonato, salmoura e concentrada num óleo âmbar que foi filtrado através de de um tampão de gel de silica de 60 g com 300 1 5% EA/H. Concentrado no vácuo produziu 9,0 g óleo amarelo pálido que foi diluído com 65 ml EA e lavado com 2 x 50 ml 5% K2C03 aq, 1 x 10 1 salmoura, seco sobre Na2S04 e concentrado, no vácuo para produzir 7,5 g (87%) triflato de vinilo, (m/e= 277 (M+H) adequado para utilização sem mais purificação. PARTE C:
Preparação de 2,2-dimetil-3-carboxil-but-3-enoato de metilo
Uma garrafa de Fisher Porter de 250 ml foi carregada com 7,5 g (27 mmol) 2, 50 ml DMF seco, 360 mg (1,37 mmol) tri-fenil fosfina e 155 mg (0.69 mmol) Pd11 (0Ac)2. A mistura de reacção foi purgada duas vezes com N2 e em seguida carregada com 30 psi CO. Enquanto uma solução de 20 ml de DMF seca 7,56 ml (54 mmol) NEt3 era arrefecida para 0°C foi-lhe adicionado 2,0 g (43 mmol de ácido fórmico a 99%. A mistura foi agitada suavemente e foi adicionada a um tubo de Fisher Porter ventilado. O recipiente de reacção foi recarregado até 40 psi de CO e agitado 6 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada no vácuo e foi dividida entre 100 1 EA/75 ml K2C03 a&lt;2a 5^' A fase aquosa foi lavada com 1 x 40 1 de EA adicional e depois foi acidificada com HC1 concentrado /gelo. A fase aquosa foi extraída com 2 x 70 1 EA e os orgânicos foram secos e concentrados para -115-
produzir 3,5 g (75%) cristais brancos, p.f. 72-‘75'°C, identificado como o produto desejado (m/e= 173 (M+H). PARTE D;
Preparação de metilo 2,2-dimetil-3-metilsuccinato. isómero Φ1
Um recipiente de hidrogenação de aço foi carregado com 510 mg (3,0 mmol) ácido acrílico, 3, e 6 mg Ru (acac)2 (R-BINAP) em 10 ml de MeOH desgaseado. A reacção foi hidrogenada a 50 psi/temperatura ambiente durante 12 horas. A reacção foi então &quot;&quot; filtrada através de celite e concentrada para 500 mg de óleo transparente que se verificou ser uma mistura 93:7 de isómero #1 e #2, respectivamente como determinado por análise GC (cromato-grafia gasosa) utilizando uma coluna 50 M Ji-ciclodextrina: 150°C-15 minutos em seguida declive 2°C/minuto; isómero #1, 17,85 minutos, isómero #2, 18-20 minutos. PARTE E:
Preparação de metilo 2,2-dimetil-3-roetilsuccinato. isómero #2
Um recipiente de hidrogenação de aço foi carregado com 500 mg (2,9 mmol) ácido acrílico, 3.f e 6 mg Ru(OAc) (acac) (S--BINAP) em 10 ml de MeOH desgaseado. A reacção foi hidrogenada a 50 psi/temperatura ambiente durante 10 horas. A reacção foi então filtrada através de celite e concentrada no vácuo para produzir 590 mg do produto como uma mistura 1:99 de isómeros #1 e #2, - respectivamente, como foi determinado por quiral GC (cromato- grafia gasosa) como anteriormente. EXEMPLO 34
Preparação de 3-Γ ΓΓ (1.1-dimetiletil^aminolcarbonill(3-metil-butil)aminol-2 (R)-hidroxi-lfSWffenilmetil^propilamina.l. PARTE A: A uma solução de 75,0 g (0,226 mol) de N-benziloxi-carbonil-L-fenilalanina clorometilcetona numa mistura de 807 mL de metanol e 807 mL de tetrahidrofurano a -2°C, foi adicionado 13,17 g (0,348 mol, 1,54 equiv.) de borohidreto de sódio durante 100 minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida a 40°C e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (aproximada-mente 1 L). A solução foi lavada sequencialmente com 1M hidrogeno sulfato de potássio, bicarbonato de sódio saturado e depois solução de cloreto de sódio saturado. Depois de seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, a solução foi removida sob pressão reduzida. Ao óleo resultante foi adicionado hexano (aproximadamente 1L) e a mistura foi aquecida para 60°C com agitação. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente os sólidos foram recolhidos e lavados com 2L de hexano. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo seco e hexano para se conseguir 32,3 g (43% rendimento) de N-benziloxi-carbonil-3(S)-amino-l-cloro-4-fenil-2(S) butanol, p.f. 150-151°C e M+Li+= 340. PARTE B: A uma solução de 6,52 g (0,116 mol, 1,2 equiv.) de hidroxido de potássio em 968 mL de etanol absoluto à temperatura ambiente, foi adicionado 32,3 g (0,097 mol) de N-CBZ-3(S)-amino--l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol. Depois da agitação durante quinze minutos o sovente foi removido sob pressão reduzida e os sólidos -117-
dissolveram-se em cloreto de metileno. Depois de lavar com água, secar sobre sulfato de magnésio anidro, filtração e remoção, obtém-se 27,9 g de um sólido branco. A recristalização a partir de acetato de etilo e hexano conseguiu 22,3 g (77% rendimento) de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano, p.f. 102—103°C e MH+ 298. PARTE C:
Uma solução de N-benziloxicarbonilo 3(S)-amino-1,2-(S)--epoxi-4-fenilbutano (30,1 g, 0,10 mol) e 165 mL de isoamilamina em 150 mL de ácool isopropílico foi aquecido ao refluxo durante 2,5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e depois recristalizada. O produto foi isolado por filtração e a partir de acetato de etilo/hexano para se conseguir 31,7 g (81%) de N[3(S)-benziloxicarbonilamino-2(R)--hidroxi-4-fenilbutil]N-isoamilamina. PARTE D:
Uma solução de N[3(S)-benziloxicarbonilamino-2(R)-hi-droxi-4-fenil butil], N-isoamilamina em 10 ml de tetrahidrofurano foi tratada com terc-butilisocianato (267 mg, 2,70 mmol) â temepratura ambiente durante 5 minutos. O solvente foi removido in vacuo e substituído com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi lavado com ácido cítrico a 5%, água e salmoura, foi seco sobre MgSC&gt;4 anidro, filtrado e concentrado in vacuo para dar 1,19 g, 97% de N-benziloxicarbonil-3-[[[(1,1-dimetiletil)aminojcarbo-nil](3-metilbutil)amino]-2(R)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propil-amina, MH m/z=470. -118-
PARTE E;
Uma solução de (37,3 g, 77 mmol) do produto da Parte D em 100 mL de metanol foi hidrogenado sobre paládio sobre carbono a 10% durante 4 horas para conseguir 26,1 g do produto final desejado 1. EXEMPLO 35
Preparacao de Butanodiamida. N-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletil)aminolcar-bonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-. ns-riR*. 2s*n PARTE A: A uma solução de 102 mg (0,29 mmol) de l e 70 mg (0,89 mmol) de piridina em 2 mL de cloreto de metileno foi adicionado 29 mg (0,29 mmol) de anidrido succínico. Depois de 2 horas, foi adicionado acetato de etilo e depois foi extraído com NaHCO saturado. A camada aquosa foi acidificada, reextraída com acetato de etilo, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para conseguir 78 mg (60%) de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-4--oxo-, [IS—[IR*, 2S*]. PARTE B:
Este foi activado com EDC e N-hidroxibenzotriazole em Ν,Ν-dimetilformamida e depois foi feito reagir com amoníaco para gerar o composto final desejado. x \ - EXEMPLO 36 PARTE A: A uma solução de 4,60 g (24,7 mmol) de 1,2-ciclopro-panodicarboxilatease de transdietilo em 100 mL de 50:50 v:v tetrahidrofurano/água foi adicionado 1,24 g (29,6 mmoL) de hidroxido de lítio. Depois de 17 horas, o tetrahidrofurano foi removido in vacuo. a camada de água foi lavada com acetato de etilo, acidificada com IN ácido clorídrico e reextraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e retirada para conseguir 2,1 g do produto cru. Depois da recristalização a partir de éter dietílico/hexano obtém-se 1,1 g (28%) de 1,2--ciclopropanodicarboxilato de trans-monoetilo, m/e=159 (M+H). PARTE B: A uma solução de 297 mg (1,87 mmol) de 1,2-ciclopro-panodicarboxilato de trans-monoetilo e 429 mg (2,8 mmol) N-hidro-xibenzotriazole (HoBT) em 3 mg de Ν,Ν-dimetilformamida anidra (DMF) a 0°C foi adicionado 394 mg (2,0 mmol) de hidrocloreto l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Depois de 30 minutos foi adicionada uma solução de 591 mg (1,7 mmol) de 1 em 2 mL de DMF e 171 mg (1,69 mmoL) de N-metilmorfolina (NMM) . Depois de 2 horas a 0°C, a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, deitada dentro de água, extraída com acetato de etilo, lavada com água, ácido cítrico aquoso a 5%, NaHCC&gt;3 sat., salmoura saturada, seca e retirada para se conseguir 771 mg do produto cru. Este foi cromatografado em gel de silica utilizando metanola 5-20%/cloreto de metileno para se conseguir 670 mg (80%) de ácido carboxílico ciclopropano, 2-[[[3-[[[(1,1-dimetiletil)-amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]amino]carbonil] éster etílico ; m/e= 490 (M+H). PARTE C: A uma solução de 658 mg (1,32 mmol) do produto da Parte B em 5 mL de 50:50 THF/água foi adicionado 66 mg (1,58 mmoL) de hidróxido de lítio. Depois de 19 horas, o THF foi removido in vacuo. a água lavou com acetato de etilo, acidificada e reextraí-da com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e isolada para conseguir 328 mg (54%) do ácido correespondente, m/e= 462 (M+H). PARTE D: A uma solução de 304 mg (0,66 mmol) do produto da parte C, 151 mg (0,99 mmol) HoBT em 2,2 mL DMF a 0°C foi adicionado 139 mg (0,73 mmol) EDCl. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionado 1,1 mL de amoníaco concentrado aquoso. Depois da agitação a 0°C durante 2 horas e temperatura ambiente durante 20 horas, a reacção foi vertida em salmoura saturada e reextraída com acetato de etilo. Depois da lavagem com NaHC03 saturado, salmoura saturada, secagem e remoção, obtém-se 141 mg de produto cru. Este foi cromatografado em gel de silica com metanol a 5%/cloreto de metileno para conseguir 40 mg (13%) do produto final desejado, m/e= 561 (M+H). EXEMPLO 37
Preparação de trans-but-2-enodiamida. N-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletil^-aminolcarbonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-ffenilmetil)-propill-,ns-riR*, 2S*1 PARTE A: A uma solução de 137 mg (0,95 mmol) éster de mono-etilo -121-
do ácido fumárico em l mL de DMF a 0°C foi adicionado 183 mg (0,95 mmoL) EDC1. Depois de 15 minutos, uma solução de 333 mg (0,95 mmol) de 1 em 1 mL de DMF foi adicionado e a reacção foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etilo e foi extraído com salmoura saturada, 0,2 n HC1, NaHCC&gt;3 saturada, seco e removido para se conseguir 0,32 g de produto cru. Cromatografia em gel de silica utilizando acetato de etiloa 0-50%/hexano conseguiu 0,26 g (58%) de ácido but-2-enóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2--hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-4-oxo-, [1S-[1R , 2S ], éster etílico, m/e= 476 (M+H). PARTE B: A uma solução de 26,6 mg (0,56 mmol) do produto da parte A em 3 mL de 50:50 THF/água foi adicionado 34 mg (0,82 mmoL) de hidroxido de lítio e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 THF foi removido in vacuo. a camada aquosa foi acidificada com IN HC1 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca e retirada para conseguir 233 mg (93%) de ácido trans-but-2-enóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)aminojcarbonil](3-metilbutil)amino]-2--hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-4-oxo-, [1S-[1R , 2S ], m/e= 448 (M+H). PARTE C: A uma solução de 225 mg (0,50 mmol) do produto da Parte B em 1 mL de DMF foi adicionado 95 mg (0,50 mmol) EDC1. Depois de 15 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado 0,50 mL de amoníaco aquoso concentrado e a reacção foi agitada durante 15 horas. Foi adicionado acetato de etilo e lavado com 0,2N HC1, salmoura e foi removido para se conseguir 170 mg do produto cru. -122-
Depois da cromatografia em gel de sílica utilizando metanol a 0-40%/cloreto de metileno, obtém-se 50 mg (22%) de trans-but-3-enodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-meti- •f» lbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil], [1S-[1R , 2S ]-, m/e= 447 (M+H) . EXEMPLO 38
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil·^ amino 1 - carbonillf3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-ffenilmetil)proPÍl-2--metil-.riS-riR*(2S*&gt;. 2S*1 PARTE A: A uma suspensão de 24,7 g (0,22 mol) de anidrido itacónico em 100 mL de tolueno anidro ao refluxo sob uma atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota durante 30 minutos 23,9 g (0,22 mol) de álcool benzílico. O material insolúvel dissolveu para fornecer uma solução homogénea a qual foi refluxada durante 1,5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, depois num banho de gelo e o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração para se conseguir 24,8 g (51%) de ita-conato de 4-benzilo. PARTE B: A uma solução de 2,13 g (9,5 mmol) do produto desejado da parte A em 12 mL de cloreto de metileno a 0°C foi adicionado 4,02 g (29,1 mmoL) de álcool para-metoxibenzílico, 605 mg (4,95 mmol) de Ν,Ν-dimetil 4-aminopiridina, 128 mg de sal hidrocloreto de Ν,Ν-dimetil 4-aminopiridina e depois 2,02 g (4,7 mmol) di-ciclohexilvcarbodiimida (DCC). Depois da gitação a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 2 horas, o precipitado foi recolhido e abandonado. O filtrado foi lavado com 0,5N HC1, NaHC03 saturado, seco e removido para se conseguir 4,76 g do produto cru. Este foi cromatografado em gel de silica utilizando acetato de etiloa 0-50%/hexano para se conseguir 1,24 g de itaconato de 4'-metoxibenzilo e de 4-benzilo puro. PARTE C:
Uma solução de 1,24 g (3,65 mmol) do produto da parte B e 20 mg de [(R,R)-Dipamp) ciclooctodienilródio] tetrafluoroborato em 30 mL de metanol foi completamente desgaseado, atravessado por azoto e depois hidrogénio e depois foi agitado sob 50 psig de hidrogénio durante 15 horas. A solução foi filtrada e retirada, dissolvida em cloreto de metileno e lavada com NaHCP03 saturada, seca e removida para se conseguir 0,99 g de um óleo castanho. Este foi então dissolvido em 40 mL de cloreto de metileno, foi adicionado 3 mL de ácido trifluoroacético e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Foi adicionada água e foi separada e a camada orgânica foi extraída com NaHCOj. A camada aquosa foi acidificada e reextraída com acetato de etilo, separada e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e retirada para se conseguir 320 mg (50%) de ácido 2(R)-metil-4--benz ilsuccínico. PARTE D: A uma solução de 320 mg (1,44 mmol) do produto da parte C e 314 mg (2,05 mmol) HoBT em DMF a 0°C foram adicionados 303 mg (1,58 mmol) de EDC1. Depois da agitação durante 30 minutos, foi adicionada uma solução de 467 mg (1,34 mmol) de 1 em 4 mL de DMF. Depois da agitação durante 1 hora a 0°C e 14 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e foi lavado com NaHC03 saturado, ácido cítrico aquoso a 5%, seco e removido para se ν' conseguir 0,97 g do produto cru. Este foi cromatografado em gel de silica utilizando acetato de etilo a 0-10%/hexano para se conseguir 420 mg de ácido butanóico puro, 4-[[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](3-metilbutil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilme- λ til)propil]amino]-3-metil-4-oxo-, [1S-[1R , 2S ], éster benzlli-co. PARTE E:
Uma solução de 150 mg (0,27 mmol) do produto da Parte D em 15 mL de metanol foi hidrogenado sobre paládio sobre carbono a 10% sob 50 psig hidrogénio durante 17 horas. A reacção foi filtrada e removida para se conseguir 125 mg de ácido butanóico, N-[3-[[[(l/l-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2--hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-metil, [1S-[1R , 2S ]. EXEMPLO 39
Preparação de butanodiamida, N-f3-f[Γíl-1-dimetiletil)aminol-carbonill(3-metilbutil^amino!-2-hidroxi-l-ffenilmetil^propilT--2-metil-, Γ15- Γ IR* f 2S*! . 2S*1 PARTE A:
Uma solução de 1,41 g (4,1 mmol) de itaconato de 4'-metoxibenzilo e de 4-benzilo e 25 mg de [(S,S-Dipamp)ciclo-octadienilródio]tetrafluoroborato em 20 mL de metanol foi completamente desgaseado, atravessado por azoto e depois hidrogénio e depois foi agitada sob 40 psig hidrogénio durante 72 horas. A solução foi filtrada e concentrada para fornecer 1,34 g de um óleo castanho. Este foi dissolvido em 40 mL de cloreto de metile-no e foi adicionado 3 mL de ácido trifluoroacético. Depois da gitação durante 4 horas, foi adicionada água, separada e a camada -125-
orgânica foi extraída com NaHC03 saturada. À camada aquosa foi separada, reacidifiçada, extraída com acetato de etilo a qual foi separada, lavada com salmoura, seca e removida para se conseguir 440 mg de ácido 2(S)-metil-4-benzilsuccínico. PARTE B; A uma solução de 440 mg (1,98 mmol) do produto da Parte A e 437 mg (2,86 mmol) de HoBT em 9 mL de DMF a 0°C foi adicionado 427 mg (2,23 mmoL) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionada uma solução de 653 mg (1,87 mmol) de 1 em 3 mL de DMF. Depois de 1 hora a 0°C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, extraído com NaHC03 saturado, ácido cítrico aquoso a 5%, seco e concentrado para se conseguir 0,98 g do produto cru. A cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo a 0-10~% conseguiu 610 mg (59%) de ácido buta-nóico puro, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil] amino]-3-metil-4-ox-o-, [1S-[1R*,(3R*), 2S*], éster benzílico. PARTE C;
Uma solução de 310 mg (0,56 mmol) do produto da Parte B em 20 mL de metanol foi hidrogenado sobre 20 mg de paládio sobre carbono a 10% sob 50 psig hidrogénio durante 19 horas. A solução foi filtrada e concentrada para conseguir 220 mg (85%) de ácido butanõico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-meti- lbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-metil-4-oxo-, [1S-[1R*,(3R*) 2S*]. PARTE D: A uma solução de 190 mg (0,41 mmol) do produto da Parte -126-
C e 90 mg (0,58 mmol) de HoBT em 5 mL de DMF a 0°C foi adicionado 88 mg (0,46 mmoL) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionado 2 mL de amoníaco aquos concentrado. Depois de 1 hora a 0°C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, lavado com NaHC03 saturado, ácido cítrico aquoso a 5%, seco e concentrado para se conseguir produto cru. A recristali-zação a partir de acetato de etilo/hexano conseguiu 20 mg (11%) de butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3- -metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-metil, [1S- * * * -[IR ,(2R ), 2S ] . EXEMPLO 40
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1.l-dimetiletil)aminolcar-bonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil1-3--metil-. riS-riR*&lt;,3S*K 2S*1. PARTE A:
De uma maneira semelhante ao processo utilizado ante-riormente, álcool p-metoxibenzílico foi feito reagir com anidrido itacónico ao refluxo com tolueno para fornecer itaconato de 4-(p-metoxibenzilo) . PARTE B: A uma solução de 3,30 g (13,2 mmol) do produto da parte A em 17 mL de tolueno, foi adicionado 2,08 g (13,7 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,40]undec-7-eno e depois 2,35 g (13,7 mmol) de brometo de benzilo. Depois de 2 horas, a solução foi filtrada e o filtrado foi lavado com NaHCC&gt;3 saturado, salmoura, seco e concentrado para se conseguir 3,12 g de um óleo. Depois da cromatogra-fia em gel de sílica utilizando acetato de etilo a 0-5%/hexano obtém-se 2,19 g (49%) de itaconato de benzilo' é- de 4-(4-metoxi-benzilo). PARTE C:
Uma solução de 1,22 g (3,6 mmol) do produto da Parte B e 150 mg de [((R,R-Dipamp))ciclooctadienilródio] tetrafluoro-borato em 15 mL de metanol foi completamente desgaseada, atravessada por azoto e depois com hidrogénio e hidrogenada sob 50 psig durante 16 horas. A solução foi filtrada e concentrada para se conseguir 1,2 g de um óleo castanho. Este foi dissolvido em 5 mL de cloreto de metileno e 5 mL de tolueno e foi adicionado 3 mL de ácido trifluoroacético. Depois de 4 horas, os solventes foram removidos in vacuo. o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, o qual foi então extraído com NaHC03 saturado. Depois da separação, a camada aquosa foi acidificada, reextraída com cloreto de metileno o qual foi então seco e concentrado para se conseguir 470 mg (60%) de ácido 3(R)-metil-4-benzilsuccínico. PARTE D: A uma solução de 470 mg (2,11 mmol) do produto da Parte C e 463 mg (3,03 mmol) de HoBT em 5 mL de DMF a 0°C foi adicionado 451 mg (2,35 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionado 728 mg (2,08 mmol) de 1 em 3 mL de DMF. Depois da agitação a 0°C durante 1 hora e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e foi extraído com com NaHC03 saturado, ácido cítrico aquoso a 5%, salmoura, seco e concentrado para dar 930 mg do produto cru. A cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo a 0-10%/hexano obteve 570 mg (50%) de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-me-tilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-2-metil-4- 'fí -oxo-, [1S-[1R ,(2R ), 2S ], éster benzílico. PARTE E: O produto foi hidrogenado em meatnol utilizando paládio sobre carbono a 10% sob 40 psig de hidrogénio para se conseguir ácido butanóico, 4-[ [3-[ [[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-me-tilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-2-metil-4-oxo-, [1S-[1R*,(2R*), 2S*]. PARTE F; A uma solução de 427 mg (0,92 mmol) do produto da parte E e 210 mg (1,37 mmoL) em 3 mL de DMF a 0°C foi adicionado 196 mg (1,02 mmoL) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionado 2 mL de amoníaco aquoso concentrado. Depois de 1 hora a 0°C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e depois foi extraído com NaHCC&gt;3 saturado, salmoura, seco e concentrado para se conseguir o produto cru. A recris-talização a partir de acetato de etilo/hexano conseguiu 50 mg (12%) de butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]car- bon i1](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-me-til, [1S-[1R*,(3S*), 2S*]. EXEMPLO 41
Preparação de butanodiamida. N-Γ3-ff[(1.1-dimetiletil)aminol- carbonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil1-3-metil-, riS-riR*(3R*^ . 2S*T1 .
Este composto foi preparado de uma maneira idêntica à do exemplo anterior com excepção que o passo de hidrogenação assimétrica foi feito na presença de tetrafluoroborato de [((S,S)-(dipamp)ciclooctadienilródio como catalisador. Ο- ,ν' X‘ ' EXEMPLO 42
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil) aminol-carbonill f3-metilbutil) amino1-2-hidroxi-l-ffenilmetil)propil'|-. ns-riR*f2R*. 3S*U 2B*n. PARTE A: A uma solução de 863 mg (5,91 mmol) de ácido meso-2,3--dimetilsuccínico em 7 mL de DMF à temperatura ambiente foi adicionado 1,13 g (5,91 mmol) de EDC1. depois de 15 minutos, uma solução de 2,07 g (5,91 mmoL) de 1 e foi adicionado 1,4 mL de piridina em 7 mL de cloreto de metileno anidro. Depois de 11 horas, foi adicionado acetato de etilo e lavado com 0,2N HC1, salmoura e concentrado paar se conseguir 2,73 g (97%) de 1:1 mistura de ácidos diastereoméricos. PARTE B: A uma solução de 1,45 g (3,04 mmol) da mistura da parte A e 613 mg (4,51 mmol) de HoBT em 10 mL de DMF a 0°C foi adicionado 635 mg (3,31 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionado amoníaco aquoso concentrado. Depois de 1 hora a 0°C e 14 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, lavado com 0,2N HC1, NaHCO^ saturado, seco e concentrado para se conseguir 0,64 g (44%) de 1:1 mistura de amidas.
Estas foram separadas numa coluna de sílica Whatman de 10 micron partisil utilizando isopropanol a 8-14%/-cloreto de metileno. 0 primeiro isómero para se eluir foi identificado como butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-, [1S--[1R*(2R*,3S*),2S*], m/e= 477 (M+H). -130-
0 segundo isomero a eluir foi identificado como butano-diamida, N— 13 — [ [ [ (.1,1-dimetiletil) amino]carbonil] (3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil], [1S-[1R*(2S*,3R*),2S*], m/e= 477 (M+H). EXEMPLO 43
Preparação de oentanodiamida. N-Γ3-ΓΓΓ(1,1-dimetiletil^aminol-carbonil1(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-ffenilmetil)propil-3. 3--dimetil-.flS-TlR*,2S*1. PARTE A; A uma solução de 232 mg (0,66 mmol) de 1 e 98 mg (1,2 mmol) de piridina em 2 mL de cloreto de metileno foi adicionado 95 mg (0,66 mmol) de anidrido 3,3-dimetilglutárico à temperatura ambiente. Depois de 15 horas, foi adicionado acetato de etilo, lavado com IN HC1, salmoura, seco e concentrado para se conseguir 261 mg do produto em cru. A cromatografia em gel de silica utilizando metanol a 5-20%/ cloreto de metileno conseguiu 108 mg de ácido, m/e= 492 (Μ + H). PARTE B; A uma solução de 92 mg (0,19 mmol) do produto da parte A e 38 mg (0,28 mmol) HoBT em 0,5 mL de dMF a 0°C foi adicionado 36 mg (0,19 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionado 0,25 mL de amoníaco aquoso concentrado . Depois de 1 hora a 0°C e 16 horas à temperatura ambiente, foi adiconado acetato de etilo, lavado com 0,2N HC1, NaHCC&gt;3 saturado, salmoura, seco e concentrado para se conseguir 72 mg do produto cru. Este passou através de uma coluna de uma polegada de alumina básica -131-
com metanol a 10%/cloreto de metileno para se conseguir 53 mg do produto desejado, m/e= 491 (M+H). EXEMPLO 44
Preparação de butanodiamida. N-f3-fΓΓ(1.1-dimetiletillaminolcar-bonill(3-metilbutil^ amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetillpropil1-2.3--dimetil-flS-riR*Í2R*.3S*^. 2S*11 fisómero#!^ e
Preparação de butanodiamida. N-Γ3-Γ Γ Γ(1,1-dimetiletil)aminolcar-bonillf3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-ffenilmetil)propil1-2.3--dimetil—riS-ΓIR t2R*,3S i. 2S*11 fisómero #2i. PARTE A: A uma solução de 1,47 g (4,20 mmol) de 1 e 1,4 iL de piridina em 9 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente foi adicionado 538 mg (4,20 mmol) de anidrido 2,2-dimetilsuccí-nico. Depois de 15 horas, foi adicionado acetato de etilo e foi lavado com 0,2N HC1, salmoura, seco e concentrado para conseguir 1,87 g do produto cru (aproximadamente 3:1 mistura de isómero). PARTE B: A uma solução de 1,85 g (3,9 mmol) do produto cru parte A e 887 mg (5,8 mmol) de HoBT em 10 mL de DMF a 0°C foi adicionado 809 mg (4,2 mmol) EDC1. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionado 6 mL de amoníaco aquoso concentrado, depois de 1 hora a 0°C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, lavado com 0,2N HC1, NaHC03 saturado, salmoura, séco e concentrado para se conseguir 932 mg de produto cru. Os dois isómeros foram separados numa de coluna de silica Whatman 5 utilizando isopropanol a 8-14%/cloreto de metileno. O isómero maior foi identificado como Isómero #1, m/e= 477 (M+H). 0 isõmero inferior foi identificado como Isómero #2 m/e= 477 (M+H). EXEMPLO 45
Este exemplo ilustra o processo utilizado para se prepararem compostos em que a estereoquímica que envolve o grupo hidroxilo é (S). PARTE A:
Uma solução de 3(S)-(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino--1,2-(R)-epoxi-4-fenilbutano (1,00 g, 3,80 mmol) e isobutilamina (5,55 g, 76 mmol, 20 equiv.) em 10 mL de álcool isopropílico foi aquecido até 60 °C durante 1 hora. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo e o resíduo foi recristalizado a partir de hexano/cloreto de metileno para dar 0,93 g, 73% de [2(S), 3(S)]-N-[[[3-[(l,l-dimetiletil)carbamoil]- amino]]-2-hidroxi-4-fenilbutil]N-[(3-metilbutil)]amina, p.f. 91.3-93,0°C. PARTE B: O produto da Parte A (46,3 mg, 0,14 mmoL) foi dissolvido numa mistura de 5 mL de tetrahidrofurano e 2 mL de cloreto de metileno e foi tratado com terc-butilisocianato (136,4 mg, 1,376 mmol) via seringa. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e depois o solvente foi removido in vacuo. O produto, CCF em Si02, 1:1 hexano: acetato de etilo tendo Rf=0,74 e foi utilizado directamente na fase seguinte sem mais purificação. x PARTE C: O produto cru da parte B foi recebido em 10 mL de 4N ácido clorídrico em dioxano e a mistura foi agitado à temperatura ambiente durante 0,25 horas. 0 solvente e excesso de ácido clorídrico foram removidos in vacuo depois do que o produto recristalizou. 0 sólido foi isolado por filtração lavado com acetona e seco in vacuo para se obter hidrocloreto de 3-[[(l,l--dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino-2(S)-hidroxi-1--(S)-(fenilmetil)propilamina. PARTE D:
Uma solução de N-Cbz-L-asparagina (225,5 mg, 0,847 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (182,9 mg, 1,21 mmol) foi dissolvida em 2 mL de dimetilformamida e arrefecida para 0°C e depois foi tratada com EDC (170,2 mg, 0,898 mmol) durante 10 minutos. Esta mistura foi então tratada com hidrocloreto de 3-[[(l,l-di-metiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino-2(S)-hidroxi-1-(S)--(fenilmetil)propilamina (300,0 mg, 0,807 mmol) seguido de N-metilmorfolina (90,0 mg, 0,888 mmol) via seringa. A solução foi agitada â temperatura ambiente durante 16 horas e depois foi deitada em 20 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada a 60% rapidamente agitada depois do que se formou um precipitado branco. O sólido foi isolado por filtração, lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, água, ácido cítrico aquoso a 5%, água e depois seco in vacuo para dar 319 mg, 68% de butanodiamida, N —[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)amino]-2(S)-hidroxi-l-(S)-(fenilmetil)propil]--2(S)[(benziloxicarbonil)amino] p.f. 139-141°C, MH+ m/z= 584. EXEMPLO 46
Compostos do presente invento foram preparados pelos seguintes métodos. Método A - Formação de Ureia a partir de 3(S)-benziloxicarbonil-amino-2 (R) -hidroxi 4-fenil butil ami,na e um aminoãcido ou peptí-deo utilizando carbodiimidazole
PARTE A
Uma garrafa de Fisher-Porter foi carregada com 3(S)--benziloxicarbonil)amino-1,2(S)-epoxi-fenilbutano (520 mg, 1,75 mmol) e 20 ml de álcool isopropílico. Amoníaco anidro foi então feito borbulhar dentro da solução a 0°C até a solução estar saturada. A garrafa foi tapada e a solução foi aquecida para 50°C drante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo e foi isolado um sólido branco, 460 mg, 84% 3 (S)-benziloxicarbonilamino-2 (R) --hidroxi 4-fenilbutil amina, o qual foi utilizado directamente na Fase seguinte. PARTE B:
Hidrocloreto de éster metílico de L-leucina (265,9 mg, 1,465 mmol) foi isolado em 20 mL de clorofórmio a 50°C. A esta solução foi adicionado carbodiimidazole (237,6 mg, 1,465 mmol). O aminoãlcool cru da Parte A foi dissolvido em clorofórmio e adicionado à mistura de reacção. A mistura foi mantida a 50°C durante 16 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e deitada num funil de separação e lavada com IN KHS04,NaHC03 saturado aquoso, NaCl saturado aquoso, a camada clorofórmio foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido branco. 0 -135-
sõlido foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar 503 mg, 71% de éster de metilo de [[[3(S)[[1,1-dimetiletoxicarbo-nil]]amino 2(S)-hidroxi-4-fenilbutil][amino carbonil]]]-L-leucina puro. CCF Si02 1:1 hexano: EtOAC Rf= 0,52, p.f. 156,5-157,5°C. MÉTODO B - Preparação utilizando o acoplamento peptídico
PARTE A
Hidrocloreto de éstew de metilo de L-leucina (527 mg, 2,9 mmol), carbonildiimidazole (470 mg, 29 mmol) e 50 ml de clorofórmio foram aquecidos até 50°C durante 1,5 horas e depois tratados com 3(S)-1,l-dimetiletoxicarbonilamino-2(S)-hidroxi 4-fenilbutil metil amina (852 mg, 2,9 mmol) seguido de trietil-amina (404 mg, 4,0 mmol). A mistura foi mantida a 50°C durante 2 horas adicionais e depois a mistura de reacção foi deitada num funil de separação. A solução de clororfórmio foi lavada com NaHCC&gt;2 saturada aquosa, duas vezes com IN KHSO^ aquoso, uma vez com água, e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO^ anidro, filtrada e concentrada para dar 1,38 g de um óleo. 0 óleo foi cromatografado em Si02 eluindo com hexanos/acetato de etilo para dar éster de metilo de N-[[[3(S)-3[[1,1-dimetiletoxi-carbonil]]amino 2(S)-hidroxi-4-fenilbutil][metilaminocarbonil]]]--L-leucina como uma espuma vidrada. 870 mg, 65%, CCF em SiC&gt;2 eluindo com 1:1 hexano: acetato de etilo revelou R^= 0,35. PARTE B: O produto da Parte A purificado (580 mg, 1,24 mmol) foi tratado com uma solução de hidróxido de litio (65 mg, 1,5 mmol, 1,2 eq.) em água (12 ml) e metanol (15 ml). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. A solução foi concentrada in vacuo e diluída com água, acidificada para pH= IN KHS04, -136-
filtrada e concentrada in vcauo para dar 560 mg de N— [ [ [3 (S) — -3[[1,1-dimetiletoxicarbonil]]amino 2(S)-hidroxi-4-fenilbutil]-[metilaminocarbonil]]]-L-leucina como uma espuma vidrada, p.f. 145-146°C 100%. PARTE C: O produto da Parte B (219 mg, 0,486 mmol), 1-hidroxi-benzotriazole (74,3 mg, 0,486 mmol), hidrocloreto de l-(3-di-metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (93,1 mg, 0,486 mmol), e hidrocloreto de éster de metilo de L-fenilalanina (105 mg, 0,486 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de clorofórmio. A solução foi arrefecida para 0°C e tratada com N-metilmorfolina (54 mg, 0,534 mmol) via seringa. A reacção foi mantida a 0°C durante 1 hora à temperatura ambiente durante 1 hora adicional. A reacção foi deitada num funil de separação e diluída com clorofórmio e lavada duas vezes com IN KHSC&gt;4 aquoso, uma vez com H20, duas vezes com NaHCOg aquoso saturado, uma vez com salmoura, seco sobre MgSC&gt;4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido branco. 0 sólido foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar 160 mg, 54% de éster de metilo de N-“[[[3(S)-3[[1,1-dimetiletoxicarbonil]]amino-2(S)-hidroxi-4-fenil-butil][metilaminocarbonil]]]-L-leucil-L fenilalanina puro, p.f. 150-151°C. CCF Si02 2:1 acetato de etilo:hexano Rf=0,50. PARTE D:
Uma amostra do produto da Parte C (48,6 mg, 0,79 mmol) foi dissolvida em metanol anidro e tratada com amoníaco anidro a 0°C até a solução estar saturada. A reacção foi deixada repousar durante 96 horas e depois foi concentrada in vacuo. 0 sólido cru foi recebido em éter com uma pequena quantidade de álcool iso-propílico e deixada repousar depois do que se formaram cristais
de N-[ [3 (S) -3 [ [1,1-dimetiletoxicarbonil] ]'ámino-2 (S) -hidroxi- -4-fenilbutil][metilaminocarbonil][-L-leucil-L-fenilalanil]]]-amida puro, 21,4 mg, 45%, p.f. 120-122°C. CCF Si02 100% acetato de etilo R^=0,33. MÉTODO C - Síntese via acoplamento dioeotídico
PARTE A
Hidrocloreto de éster de metilo de L-leucil-L-fenil-alanina (2,01g, 5,13 mmol) em 10 ml de 4N HCl em dioxano foi agitado à temperatura ambiente durante 45 minutos depois do que toda a solução solidificou. O sólido foi esmagado e tornado em pasta com éter anidro e isolado por filtração num funil de Buchner. 0 sólido foi seco in vacuo para dar 1,65 g, 97%, de hidrocloreto de éster de metilo de L-leucil-L-fenilalanina para a reacção subsequente. PARTE B:
Uma solução de 3(S)-1,1-dimetiletoxicarbonil, amino l,2(S)-epoxi 4-fenil butano (1,30 g, 4,94 mmol) em 140 ml de álcool isopropílico foi tratada com benzil amina (529 mg, 4,94 mmol) a 50°C durante 16 horas. A solução foi concentrada in vacuo para dar um óleo que foi triturado com n-hexano para dar N--[[3(S)-3[1,1-dimetiletoxicarbonil]amino-2(S)-hidroxi-4-fenil-butil]]benzilamina, como um sólido branco, 1,36 g, 74%, p.f. 87,5-89,5 eC.
Parte C
Uma solução de hidrocloreto de éster de metilo de L-leucil L-fenilalanina (172,1 mg, 0,524 mmol), em 5 ml de -138- clorofórmio foi tratada com carbonildiimidazole (89,2 mg, 0,55 mmol, 1,05 equiv.)· A solução foi arrefecida com um banho de gelo e tratada com N-metilo morfolina (53 mg, 0,524 mmol) e depois com imidazole (35,6 mg, 0,524 mmol). A solução foi mantida a 0°C durante 0,5 horas e depois foi tratada com aminoálcool a partir da Parte B (193,8 mg, 0,524 mmol). A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e mantida a essa temperatura durante 3 horas. A mistura de reacção foi deitada num funil de separação, diluída com clorofórmio adicional e lavada duas vezes com IN KHSC&gt;4, duas vezes com NaHCC&gt;3 aquoso saturado, uma vez com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado in vacuo. 0 produto cru foi purificado por cromatografia radial em Si02 eluindo com hexanos/acetato de etilo para dar éster de metilo de N-[[[3(S)-3-[[1,1-dimetiletoxicarbonil]]amino-2(S)--hidroxi-4-fenilbutil][benzilaminocarbonil]]]-L-leucil-L-fenil-alanina]]] puro como um sólido branco 226,8 mg, 63%, p.f. 69,5--70,5°C. CCF em Si02 1:1 hexanos:EtOAc Rf=0,60.
PARTE D
Uma amostra do material purificado da Parte C (59,1 mg, 0,85 mmol) em 3 ml de metanol foi arrefecida para 0°C e tratada com amoníaco anidro até a solução estar saturada. A mistura foi posta de lado à temparatura ambiente durante 24 horas e depois foi concentrada in vacuo para dar um sólido branco. Este material foi recristalizado a partir de hexanos/acetato de etilo para dar N-[[[3(S)-3[[1,1-dimetiletoxicarbonil]]amino-2(S)-hidroxi-4-feni-lbutil][benzilamino carbonil]]]-L-leucil-L-fenilalanil amida 39,9 g, 69%, p.f. 137-138°C. v MÉTODO D - Síntese via rearranio de Curtius
PARTE A
Uma solução que consiste em ácido 4(S)1,1-dimetiletoxi-carbonilamino-3(S)-hidroxi-5-fenil pentanôico (800 mg, 2,59 mmol), imidazole (847 mg, 12,43 mmol), cloreto terc-butildimetil-sililo (937 mg, 6,22 mmol) em 10 ml de dimetilformamida seca foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo; a solução foi lavada com água, ácido cítrico aquoso a 5%, água e salmoura. A solução de acetato de etilo foi seca sobre MgSO^ anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar um óleo espesso que foi dissolvido em 40 ml de metanol. A solução metanólica foi então tratada com 7 ml de K2C03 a&lt;3uosa a 10%* Depois da agitação durante uma hora a solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido na água. A fase aquosa foi acidificada para H= 1 com IN KHS04 e depois extraída três vezes com éter. A solução etereal combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO^ anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 1,00 g, 98% de ácido 4(S)-1,l-dimetiletoxicarbonilamino-3(S)terç-butildimetil-sililoxi-5-fenilpentanóico, como um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de n-hexano para fornecer 803 mg, 79% de ácido puro, p.f. 148-149°C.
PARTE B
Uma solução do produto da Parte A (300 mg, 0,76 mmol) e trietilamina (153 mg, 1,52 mmol, 2,0 equiv.) foi dissolvida em 30 ml de tolueno e aquecida até 90°C. A esta solução agitada foi adicionado azida de difenilfosforilo (219 mg, 0,80 mmol), 1,05 equiv.) via seringa. Depois de 1,5 horas a 90°C a solução foi tratada com hidrocloreto de éster de metilo de -140-
L-leucil-L-fenilalanina (251 mg, 0,80 mmol);' A solução foi deixada agitar a 45°C durante 16 horas e depois a solução foi arrefecida até â temperatura ambiente e deitada dentro de um funil de separação. A solução foi lavada com água, duas vezes com IN KHSC&gt;4, água, NaHC03 aquoso saturado, e salmoura. A solução foi então seca sobre MgS04 anidro, filtrada e o material foi purificado por cromatografia radial em SiC^ eluindo hexanos/acetato de etilo para fornecer 270 mg, 50% de éster de metilo de N— [ [ [3 (S) — -3[[1,l-dimetiletoxicarbonil]]amino-2(S)-terc-butildimetilsilil-oxi-4-fenilbutil][amino carbonil]]]-L-leucil-L-fenilalanina ureia pura p.f. 146-147°C.
PARTE C
Uma solução do produto da Parte B (250 mg, 0,35 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi tratada com IN solução de fluoreto de tetra-N-butilamónio (0,7 ml, 0,7 mmol, 2 eq.). A solução foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e depois foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado quatro vezes com água, salmoura, seco sobre MgSC&gt;4 anidro, filtrado e concentrado in vacuo para dar éster de metilo de N-[[[3(S)-3-[[1,l-dimetiletoxicarbonil]]amino-2(S)-hidroxi--4-fenilbutil] [aminocarbonil] ] ]-L-leucil-L-fenilalanina como um sólido branco 200 mg, 96%, p.f. 180-182^0. CCF em SiC^ 100% EtAc Rf=0,64.
PARTE D O produto da parte C (20,2 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 1 ml de metanol e arrefecido para 0°C. A solução foi saturada com amoníaco anidro e depois guardada à temperatura ambiente durante 48 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e foi obtido vim sólido branco e foi recristalizado a partir de metanol para dar 19,5 mg, 97% de N-[[[3(S)-3-[[l,l-dimetiletoxicarbo-nil]]-amino-2(S)-hidroxi-4-fenilbutil][aminocarbonil]]]-L-leucil--L-fenilalanil amida, p.f. 187-188°C (dec). CCF em Si02 100% EtOAc Rf=0,29. EXEMPLO 47
Seguindo os processos estabelecidos no Exemplo 46, foram preparados os compostos estabelecidos nas Quadros 16 e 17. QUADRO 16
-142-
Entrada B R3 A * 1. L-Leu-OMe -CH2C6H5 Cbz-L-Asn 2. L-Leu-OMe -CH2C6H5 Cbz-L-Asn 3. Leu-PheOCH3 H Boc 4. Leu-Phe-NH2 H Boc 5. Leu Phe-NH2 ch3 Boc 6. Leu Phe-NH2 CH2C6H5 Boc 7. LeuNHCH-C^H-2 6 5 H Boc 8. CH2C6H5 2-Nap Boc 9. 2-Nap 2-Nap Boc 10. Phe-LeuOMe H Boc 11. Phe-Leu-NH2 H Boc 12. PheLeuPheNH2 H Boc * (R) Estereoquimica a C-2 OUADRO 17
Η OH Η Η -143- entrada B R2 1. LeuPhe-OMe ch2sch3 2. LeuPhe-NH2 ch2sch3 3. LeuPhe-NH2 CH2CH2CH3 4. LeuPhe-Ome CH2CH2CH3 5. GlnArg-NH2 CH2CH2CH3 6. LeuPhe-NH2 2-Naftilo Seguindo os EXEMPLO 48 i processos estabelecidos anteriormente no exemplo 46, foram preparados os compostos estabelecidos na Quadros 18 e 19. OUADRO 18 R2 0
Η
OH 2 Entrada
R
A 1. n-Bu Boc 2. n-Bu Cbz 3. C6H5CH2 Boc 4. C6H5CH2 Cbz 5. C6H5CH2 benzoilo 6. ciclohexilmetilo Cbz 7. 2-naftilmetilo Cbz QUADRO 19
4 XHR
Entrada 1. NHEt 2. NH^Bu EXEMPLO 49
Os compostos do Quadro 20 foram preparados de acordo -145-
com os processos gerais estabelecidos anteriormente no Exemplo 46. QUADRO 20
R
Entrada 1. CH-H-CH.O-6 5 2 2 . &lt;ch3)3c- 3. (ch3)2ch- 4. C6H5 5. 2-quinoilo 6. (ch3)3c-nh- 7. CH3CH2CH2CH2NH- 8. (ch3)3co- 9. C6H5CH2CH2 10. (E) C..ELCHCH-6 5 11. (ch3)2chch2o 12. C6H5°CH2- 13. CH3CH2CH2- 14. 2-naftilo 15. C-H-CHLNH— 6 5 2 16. (ch3)2chch2- 17. (CH3) 3CCH2** • 00 Η C6H5CH2°- 19. CH3OC6H5CH2°- • ο CM c6h5ch(ch3)o- 21. (ch3)2ch-o- 22. ciclopropil-CH30- 23. ciclobutil-CH20- 24. C6H5°- 25. CH3CH2CH2°- 26. ch3ch2o- 27. CH3CH2CH2-°- 28. (CH3) 3CCH2-0&quot;&quot; 29. C6H5-°- 30. 2-naftil-O- 31, ciclohexil-O-
Um composto bis-t-butilureia de fórmula
foi preparado de acordo com o seguinte processo. PARTE A:
Uma solução de 3(S)-(benziloxicarbonil)-l,2-(S)epoxi--4-fenilbutano (12,02 g, 40,4 mmol) foi tratada com excesso de isoamilamina como anteriormente descrito para dar 12,06 g, 78% de N[3 (S) -benziloxicarbonil-amino-2 (R) -hidroxi-4-fenilbutil]N-isoam-ilamina, p.f. 130-132°C, MH m/z= 385. PARTE B: O produto da Parte A (470 ,6 mg, 1,22 mmol) foi tratado com um equivalente de isocianato de terc-butilo como anteriormente descrito para dar 550 mg, 93% de (2R, 3S)-3(N-benziloxicarbo- nil)amido-l-isoamilo-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-buta-nol como uma espuma. MH , m/z= 484. PARTE C: 0 produto da Parte B (500 mg, 1,03 mmol) foi -148-
hidrogenado na presença do catalisador paládio sobre carbono a 10% para dar 356 mg, 99%, de (2R, 3S)-3-amino-l-isoamilo-l-(terç--butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol como um óleo. PARTE D; 0 produto da Parte C (197,1 mg, 0,564 mmol) em 2 ml de tetrahidrofurano foi tratado com terc-butilisocianato (55,9 mg, 0,564 mmol) via seringa. A mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 3 horas e depois foi concentrada in vacuo para dar uma espuma branca 240 mg, 95%, de (2R, 3S)-3-(N-terc- -butilcarbamoil)amino-l-isoamilo-1-(terç-butilcarbamoil)amino-4--fenil-2-butanol como um óleo, p.f. 79-81°C, Mn m/z=449. EXEMPLO 51
Os compostos do presente invento são inibidores prote-ase HIV efectivos. Utilizando um ensaio de enzima como descrito seguidamente, os compostos estabelecidos nos exemplos aqui revelados inibiram a enzima HIV. Os compostos preferidos do presente invento e os seus valores calculados de IC^ (concentração de inibição de 50%, isto é, concentração em que o composto inibidor reduz a actividade da enzima de 50%) são revelados na Quadro 21. O método da enzima é descrito seguidamente. 0 subs-tracto é 2-aminobenzoil-lle-Phe(p-NO^)-Gln-ArgN^. 0 controlo positivo é MVT-101 (Miller, M. et al, Science, 246. 1149 (1989)]. As condições do ensaio são como se segue: -149-
Tampão de ensaio : 20mM fosfato de sõdio, pH 6,4
20% glicerol 1 mM EDTA 1 mM DTT 0,1% CHAPS 0 substracto descrito anteriormente é dissolvido em DMSO, depois é diluído 10 vezes em tampão de ensaio. A concentração final do substracto no ensaio é 80μΜ. A protease HIV é diluída no tampão de'ensaio até uma concentração final de enzima de 12,3 nM, com base numa massa molecular de 10,780. A concentração final de DMSO é 14% e a concentração final de glicerol é 18%. 0 composto em teste é dissolvido em DMSO e diluído em DMSO para 10 x a concentração de teste; 10μ1 da preparação da enzima são adicionada, os materiais são misturados e depois a mistura é incubada â temperatura ambiente durante 15 minutos. A reacção da enzima é iniciada pela adição de 40μ1 de substracto. 0 aumento na fluorescência é monitorado a 4 instantes (0, 8, 16 e 24 minutos) à temperatura ambiente. Cada ensaio é efectuado em cavidades duplicadas.
OUADRO 21 Composto IC50 (2S,3S)-3-(N-l,1-dimetiletoxi-carbonil) amido-1-(L-fenilalanil-L-leucilcarbamoil)-4-fenil butanol 5μΜ (2R,3S)-3-(Ν-2-quinoilcarbonil)-L-asparaginil)amido-l-iso-butil-1-(t-butilcarbamoil)amino-4-fenil 2-butanol 7nM Ácido carbamico, [3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-, (4-metoxifenil)metil éster, [1S-[1R ,2S ]] 489nM Ácido carbamico, [3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]-, ic ic fenilmetil éster, [1S-[1R ,2S ]] 112nM Ácido carbamico, [3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmeti1)-prop i1]-, &amp; Λ prop-2-enil éster, [1S-[1R ,2S ]] Butanoamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-, 3,3-dimetil, [1S-[1R*,2S ]] 17 OnM 3,7mM
3,7mM -151-
Fenilmetilamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil) ' amino]carbonil](3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-,
3,3-dimet.il, [1S-[1R*, 2S*] ] 850nM EXEMPLO 52 A eficácia dos compostos classificados na Quadro 9 foram determinadas no ensaio de enzima anteriormente descrito e num ensaio de célula CEM. 0 método de ensaio de inibição de HIV de células infectadas agudamente é um ensaio calorimétrico com base em tetrazólio automatizado essencialmente o revelado por Pauwles et al, J. Virol. Methods. 20, 309-321 (1988). Forem efectuados ensaios em placas de cultura de tecidos de 96 cavidades. As células CEM, uma linha de células CD4+, cresceram num meio RPMI-1640 (Gibco) suplementado com soro fetal de bovino a 10% e foram então tratadas com polibreno {2μ^/τϋί1) . Um volume de 80μ1 de meio contendo 1 x 10 células foi introduzido dentro de cada cavidade da placa de cultura de tecido. A cada cavidade foi adicionado um volume ΙΟΟμΙ do composto em teste dissolvido no meio de cultura de tecido (ou meio sem composto em teste como controlo) até se alcançar a concentração final desejada e as células foram incubadas a 37°C durante 1 hora. Uma cultura congelada de HIV-1 foi diluída no meio de cultura numa concentra- 4 çao de 5 x 10 TCID5Q por ml (TCID5Q = a dose de virus que infecta 50% de células no tecido de cultura), e um volume de 20μ1 da amostra de virus (contendo 1000 TCID5Q de virus) foi adicionado às cavidades que continham só o meio (células de controlo infectadas). Várias cavidades receberam meio de cultura sem virus (células de controlo não infectadas). Da mesma maneira, a toxicidade intrínseca do composto em teste foi determinada pela adição de meio sem virus a várias cavidades contendo o composto em teste. Sumáriamente, as placas de cultura de tecido contém as experiências seguintes: Células Droga Virus 1. + - - 2. + + - 3. + - + 4. + + +
Nas experiências 2 e 4 as concentrações finais dos compostos em teste foram l, 10, 100 e 500 μΐ/ml. Quer azidoti-midina (AZT) quer dideoxiinosina (ddl) foi incluída como controlo de droga positivo. Os compostos em teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos no meio de cultura de tecido de maneira que a concentração final DMSO não excedesse 1,5% em qualquer caso. Foi adicionado DMSO a todos as cavidades de controlo a uma concentração apropriada. A seguir à adição de virus, as células foram incubadas a 37°C numa atmosfera humidificada a 5% em C02 durante 7 dias. Os compostos em teste pudiam ser adicionados nos dias 0, 2 e 5 se desejado. No dia 7, pós-infecção, as células em cada cavidade foram resuspensas e uma amostra de 100μ1 de cada suspensão de célula foi removida para ensaio. Um volume 20 μΐ de uma solução de 5 mg/ml de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5 difenil-tetrazólio (MTT) foi adicionado a cada suspensão de células de 100μ1, e as células foram incubadas durante 4 horas num ambiente a 5% em CO^. Durante esta incubação, MTT é reduzido metabólicamente por células dissociáveis resultando na produção nas -153- células de um produto de formazan colorido. A cada amostra foi adicionado 100 μΐ de dodecil sulfato de sódio a 10% em 0,01 N HCl para lisar as células, e as amostras foram incubadas durante a noite. A absorvência a 590 nm foi determinada para cada amostra utilizando um leitor de microplaca Molecular Devices. Os valores de absorvência para cada conjunto de cavidades é comparado para avaliar a infecção do controlo virai, a resposta célula de controlo não infectada assim como o composto em teste pela citotoxicidade e eficácia antiviral. QUADRO 22
Composto IC50 EC50 TD50 (2S,3 S)-3-(N-l,1-dimetiletoxi-carbonil) amido-1-(L-fenilalanil-L-leucilacrabmoil) amino-4-fenil butanol 5μΜ 13μΜ 54μΜ (2S,3S)-3-(Ν-2-quinoilcarbonil)-L-asparaginil)amido-l-iso-butil-1-(t-butil-carbamoil)amino-4-fenil-2-butanol 7μΜ ΙΟμΜ 16μΜ Ácido carbamico, [3-[[[1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-bidroxi-1-(fenilmetil)propil] *j(· (4-metoxifenil)metil éster,[IS-[IR ,2S ]] 498 nM 820nM Fenilmetilamida, N—[3—[[[1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetil-,IS-[IR*, 2S*]] 850nM 2mM
Os compostos do presente invento podem ser utilizados sob a forma de sais derivados a partir de ácidos inosgânicos e .orgânicos. Estes sais incluem mas não estão limitados aos seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsul-fato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactato, maleato, meta-nossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmo-ato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato e undecanoato. Também, os grupos contendo azoto bãsico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos alquilo inferior, tais como metilo, etilo, propilo e butilo, cloretos, brometos e iodetos; sulfatos dialquilo tal como dimetilo, dietilo, dibutilo, e sulfatos diamilo, haletos de cadeias longas tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, haletos de aralquilo tal como brometos de benzilo e de fenetilo, e outros. Produtos solúveis na água ou óleo ou dispersíveis são desse modo obtidos.
Exemplos de ácidos que podem ser empregues para se formarem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros exemplos incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio ou com bases orgânicas. A dose total diária administrada a um doente em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, desde -155-
0,001 até 10 mg/Kg peso croporal diário e mais habitualmente 0,01 até 1 mg. As composições de dosagem unitárias podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com o veículo de materiais para produzir uma forma de dosagem única poderá variar dependendo do doente tratado e do particular modo de administração.
Sabe-se, no entanto, que o nível da dose específica para qualquer doente em particular dependerá da variedade de factores incluindo a actividade do composto específico empregue, da idade, peso corporal, saúde em geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, razão de excreção, combinação de drogas, e da gravidade da doença em particular.
Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, parenteralmente, por pulverizações de inalação, rectalmente, ou topicamente em formulações de dosagem unitárias contendo veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, e veículos como desejado. A administração tópica também pode envolver a utilização de administração trans-dérmica tal como emplastro transdérmico ou dispositivos de iontoforese. O termo parentérico como aqui utilizado inclui injecções subcutâneas, intravenosas, imtramusculares, injecção intrasternal, ou técnicas de infusão.
Preparações injectáveis, por exemplo, suspensões estereis injectáveis aquosas ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com a conhecida técnica utilizando agentes dispersantes ou humectantes adequados. A preparação estéril injectável ou suspensão num diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre -156-
os veículos aceitáveis que podem ser empregues são a água, solução de Ringer, e solução cloreto de sódio isotónico. Em adição, óleos estéreis fixados são empregues convencionalmente como solventes ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixado brando pode ser empregue incluindo mono- ou diglicé-ridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oleico encontra utilização na preparação de injectáveis.
Supositórios para administração rectal da droga podem ser preparados misturando a droga com excipiente não irritante adequado tal como a manteiga de cacau e polietileno glicois que são sólidos a determinadas temperaturas mas líquidos à temperatura rectal e portanto derreterão no recto e libertarão a droga.
Formas de dosagem para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como a sucrose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como na prática normal, susbtâncias adicionais que não sejam diluentes inertes, por exemplo, agentes lubricantes tais como estereato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tampão. Comprimidos e pílulas podem ser adicionalmente preparados com coberturas entéricas.
Formas de dosagem líquida para administração oral pode incluir emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, e elixires contendo diluentes inertes comunmente utiizados na técnica, tal como a água. Tais composições também podem compreender adjuvantes, e adoçantes, aromatizantes, e agentes perfumadores. -157-
Enquanto os compostos do invento podem ser administrados como único agente farmaceuticamente activo, também podem ser utilizados em combinação com um ou mais imunomoduladores, agentes antivirais ou outros agentes antiinfectivos. Quando administrado como combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como combinações separadas as quais são dadas ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma única composição. O que foi indicado anteriormente é meramente ilustrativo do invento e não pretende limitar o invento aos compostos revelados. As variações e mudanças que são óbvias para um técnico pretendem estar dentro do âmbito e natureza do invento o qual são definidos nas reivindicações anexas.
Os exemplos precedentes podem ser repetidos com sucesso semelhante substituindo os reagentes genericamente ou especifica-mente descritos e/ou condições de operação deste invento para os utilizados nos exemplos precedentes. A partir da descrição anterior, um técnico pode facilmente determinar as características essenciais deste invento, e sem se afastar do seu espírito e âmbito, podem fazer várias mudanças e modificações do invento para adptã-lo a várias utilizações e condições.

Claims (17)

  1. x REIVINDICAÇÕES: lâ. - Composto representado pela fórmula:
    13 em que A representa R, R e radicais representados pela fórmula: Rl1 —X i R12 em que R representa hidrogénio e radicais alcoxicarbonilo, aralcoxi-carbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloal-quilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcanoilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroci-clilalcanoilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroalcoxi-carbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaroilo, alquilo, arilo, aralquilo ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxialquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminoalquilcarbonilo, aminoalcanoilo, radicais alquilaminoalquilcarbonilo e aminoalcanoilo mono e disubs-tituídos em que o substituinte é seleccionado de radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo, heterocicloal-quilalquilo; 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, e aralquiloopcionalmente substituídos por um grupo seleccionado radicais de -0R9, -SR9, e halogénio em 9 . . . que R representa hidrogeniuo e radicais alquilo; 3 R representa hidrogénio, radicais alquilo, alquenilo, hidro-xialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloal-quilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo; 17 17 X' representa 0, N e C(R ) em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; Y e Y'representam independentemente 0 e S; 4 5 11 12 R , R , R e R representam independentemente hidrogénio e , . , , 3 4 5 radicais como anteriormente definidos para R ou R e R 11 12 e/ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e . 11 12 heteroarilo, ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados representam radicais cicloalquilo e arilo; R representa hidrogénio e radicais como definidos para R e radicais representados pela fórmula: -160-
    em que 7 ... 3 R representa radicais como definidos para R e cadeias laterais de um aminoácido seleccionado de valina, isoleucina, glicina, alanina, alo-isoleucina, asparagina, leucina, glutamina e t-butilglicina; e R representa um derivado amida de um aminoácido. 2a. - Composto representado pela fórmula: R R: 13
    N I R3 0
    R£ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pro-droga ou éster, em que 2 .... R representa radicais alquilo, anlo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo; -161-
    e representam independentemente hidrogénio e radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo; 7 R representa um radical alquilo e uma cadeia lateral de um aminoácido seleccionado do grupoi que consiste em glutamina, valina, isoleucina, glicina. alo-isoleucina, asparagina, leucina, alanina e t-butilglicina; e g R representa o derivado de amida de um aminoácido e radicais 16 16 representados pela fórmula NHR em que R representam 3 radicais como definidos para R ; e 13 R representa radicais representados pela formula: O •I W-X' '-Z- em que x&quot; é como definido anteriormente para X, Z representa C ou S(0), W está ausente ou representa hidrogénio e . . . . 5 radicais como definidos para R , contando que quando X é 0, W está ausente, Rx representa radicais como definidos para 1 3 14 R e R , ou R e W em conjunto com X formam um composto cíclico de quatro a oito membros em que os restantes membros são carbono, sendo o referido composto cíclico saturado ou insaturado. 3¾. - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracte- . 2 .... nzado por R representar radicais alquilo, aralquilo e cicloal- quilalquilo. 4â. - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracte- 2 rizado por R representar radicais CH3SCH2CH2-, n-butilo, iso-bu-tilo, benzilo, 2-naftilmetilo e ciclohexilmetilo. 5â. - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracte-2 rizado por R representar um radical aralquilo. 6a. - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracte-2 rizado por R representar radicais benzilo e 2-naftilmetilo.
  2. 73. - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracte- 3 rizado por R representar radicais alquilo, alquenilo, hidroxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. 8a. - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracte-3 rizado por R representar radicais alquilo.
  3. 93. - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracte- 3 rizado por R representar radicais cicloalquilo, cicloalquilalquilo. 10a. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac- 3 tenzado por R representar radicais heterocicloalquilo, hetero-cicloalquilalquilo. llâ. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac- 3 terizado por R representar radicais arilo e aralquilo.
  4. 123. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac- 3 terizado por R representar hidrogénio.
  5. 133. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac- . 3 . ... terizado por R representar hidrogénio e radicais metilo, ciclo- hexilmetilo, n-butilo, iso-butilo, iso-amilo, neo-pentilo, benzilo, para-metoxibenzilo, para-metilbenzilo e 2-naftilmetilo.
    14 s. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carácter izado por R4 representar hidrogénio. 15a. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac-7 terizado por R representar uma cadeia lateral de um aminoãcido seleccionado de leucina, iso-leucina, valina e arparagina. 16®. - composto de acordo com a reivindicação 2 carac-terizado por R representar uma cadeia lateral de leucina. 17a. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac-. 7 terizado por R representar uma cadeia lateral de iso-leucina, valina e asparagina. 18a. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac-terizado por R representar um derivado amida de um aminoãcido seleccionado de leucina e fenilalanina. 19 s. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac- g terizado por R representar um derivado amida de um aminoãcido seleccionado de iso-leucina e valina. 2OS. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac- g terizado por R representar radicais representados pela fórmula 16 16 3 NRX em que Rx representa os radicais definidos para R . 2ia. - composto de acordo com a reivindicação 2 carac-13 . . terizado por R representar radicais representados pela fórmula 0 II 14 3 em que R representa radicais como definidos para R . -164- -164-
    Ν'.' 22â. - Composto de acordo com a reivindicação 2 carac-13 terizado por R representar terc-butoxicarbonilo e benziloxi-carbonilo. 23a. - Composto representado pela fórmula i
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pro-droga ou éster, em que 2 .... R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo e aralqui- lo; 3 6 R e R representam hidrogénio e radicais alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquilalqilo,heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo e heteroarilo; R4, R5, R11 e R12 representam independentemente radicais como 3 4 5 11 12 referidos para R ou, R e R , ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, representam radicais pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo e pipera-zinilo; 5 X' representa C(H) . 0 e N contando que quando X'e 0, R e/ou 12 R estão ausentes; e Y eY'representam independentemente 0 e S. 24a. - Composto de acordo com a reivindicação 23 2 ... caracterizado por R representar radicais alquilo, -165-
    cicloalquilalquilo, e aralquilo, os quais são opcionalmente substituídos por radicais halogénio e radicais representados pela 9 9 9 fórmula -0R e SR em que R representa radicais alquilo. 25â. - Composto de acordo com a reivindicação 23 2 caracterizado por R representar radicais alquilo, cicloalquil-alquilo e aralquilo. 26ã. - Composto de acordo com a reivindicação 23 . 2 caracterizado por R representar radicais alquilo. 27â. - Composto de acordo com a reivindicação 23 2 caracterizado por R representar radicais aralquilo. 28a. - Composto de acordo com a reivindicação 23 . 2 ..... caracterizado por R representar radicais cicloalquilalquilo. 29¾. - Composto de acordo com a reivindicação 23 . 2 . . caracterizado por R representar radicais CH3SCH2CH2-, n-butilo, iso-butilo, benzilo, 2-naftilmetilo e ciclohexilmetilo. 30â. - Composto de acordo com a reivindicação 23 o caracterizado por R representar radicais n-butilo e iso-butilo. 3ia. - Composto de acordo com a reivindicação 23 2 caracterizado por R representar radicais benzilo e 2-naftilmetilo. 32a. - Composto de acordo com a reivindicação 23 2 caracterizado por R representar n-butilo. 33a. - Composto de acordo com a reivindicação 23 2 , caracterizado por R representar ciclohexilmetilo. -166-
    Ν' 34^. - Composto de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por R3, R4, R^, R^, R^^ e R&quot;^ representarem independentemente alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo.
  6. 353. - Composto de acordo com a reivindicação 23 *3 A c CL 1*1 IO caracterizado por R , R , R , R , R e R representarem independentemente radicais alquilo.
  7. 363. - Composto de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por R3, R4, R5, R®, R11 e R^ representarem inde pendentemente radicais alquenilo.
  8. 373. - Composto de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por R3, R4, R^, R^, R11 e R1^ representarem inde pendentemente radicais hidroxialquilo. 3. - Composto de acordo com a reivindicação 23 3 4 5 6 ii 12 caracterizado por R , R , R , R , R e R representarem independentemente radicais cicloalquilo e cicloalquilalquilo. 393. - composto de acordo com a reivindicação 23 O A CT r 11 IO caracterizado por R , R , R , R , Rx e Rx representarem independentemente radicais heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquilo. 403. - composto de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por R3, R4, R5, R6, R11 e R1^ representarem independentemente radicais arilo e aralquilo. 167- 167-
    41â. - Composto de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por R3, R4, R5, R6, R11 e R12 representarem inde pendentemente radicais heteroaralquilo. 42 ã. - composto de acordo com a reivindicação 23 3 4 5 6 12 caracterizado por R , R , R , R, R-1 e R representarem independentemente radicais alquilo com desde cerca de 2 a cerca de 5 átomos de carbono. 43 a. - Composto de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por R3, R4, R^, R6, R11 e R·*·2 representarem inde pendentemente radicais alquilo com desde cerca de 2 a cerca de 5 átomos de carbono, radicais cicloalquilo, radicais aralquilo, radicais heterocicloalquilo e radicais aralquilo. 44â. - Composto de acordo com a reivindicação 23 3 4 5 6 11 12 caracterizado por R , R , R , R , R e R representarem independentemente hidrogénio, radicais metilo, i-propilo, i-butilo, i-amilo, t-butilo, n-butilo, neo-pentilo, benzilo, para-metoxi-benzilo, para-metilbenzilo, 2-naftilmetilo e ciclohexilmetilo. 45a. - Composto representado pela fórmula:
    -les ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pro-droga ou éster, em que 2 ...... R representa radicais alquilo, anlo cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo, os quais são opcionalmente substi- 9 9 tuídos por um grupo seleccionado de -0R , SR , e radicais Q halogénio, em ç[ue R representa hidrogénio, e radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; R representa hidrogénio e radicais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo; R4 e R5 representam independentemente hidrogénio e radicais 3 como definidos para R ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, representam radicais pirrolidi-nilo, piperidinilo, morfolinilo e piperazinilo; Y representa O e S; e 13 . . . . . . R representa radicais como definidos para R e radicais representados pela fórmula: o II W-X'7—z- ά14 em que X'' é como definido para X', Z representa C ou S(0), . . . . . . 5 W representa hidrogénio e radicais como definidos para R ; e 15 . . . . 1 3 14 R representa radicais como definidos para R e R , ou R e w em conjunto com X&quot;formam um composto cíclico de quatro a oito membros, em que os restantes membros são carbonos, sendo o referido composto cíclico saturado ou insaturado, contando que quando X'' é 0, W está ausente. 46â. - Composto de acordo com a reivindicação 45 2 caracterizado por R representar radicais alquilo, aralquilo e cicloalquilalquilo.
  9. 47- Composto de acordo com a reivindicação 45 2 caracterizado por R representar radicais aralquilo.
  10. 48- Composto de acordo com a reivindicação 45 2 caracterizado por R representar radicais alquilo. 49^. - Composto de acordo com a reivindicação 45 . 2 caracterizado por R representar radicais cicloalquilalquilo. 50ã. - Composto de acordo com a reivindicação 45 2 caracterizado por R representar radicais CH3SCH2CH2-, benzilo, e 2-naftilmetilo. 51^. - Composto de acordo com a reivindicação 45 2 caracterizado por R representar iso-butilo, n-butilo e ciclohe-xilmetilo. 52a. - Composto de acordo com a reivindicação 45 2 caracterizado por R representar radicais aralquilo e cicloal-quilalquilo. 53a. - composto de acordo com a reivindicação 45 . 3 4 5 caracterizado por R , R e R representarem mdependentemente hidrogénio e radicais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. 54a. - Composto de acordo com a reivindicação 45 . 3 4 caracterizado por R e R representarem mdependentemente radicais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. 55a. - Composto de acordo com a ^reivindicação 54 . 5 caracterizado por R representar hidrogénio. 56s. - Composto de acordo com a reivindicação 55 caracterizado por R3 e R4 representarem independentemente radicais alquilo e alquenilo. 57a. - Composto de acordo com a reivindicação 55 caracterizado por R3 e R4 representarem independentemente radicais alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo. 58s. - Composto de acordo com a reivindicação 55 . 3 4 caracterizado por R e R representarem independentemente radicais alquilo, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquilo.
  11. 592. - Composto de acordo com a reivindicação 55 caracterizado por R3 e R4 representarem independentemente radicais alquilo, arilo, heteroaralquilo e aralquilo.
  12. 602. - Composto de acordo com a reivindicação 55 caracterizado por R3 e R4 representarem independentemente radicais alquilo.
  13. 612. - Composto de acordo com a reivindicação 55 . 3 4 caracterizado por R e R representarem independentemente radicais i-propilo, i-butilo, i-amilo, neo-pentilo, t-butilo e n-butilo.
  14. 622. - Composto de acordo com a reivindicação 45 caracterizado por Y representar 0.
  15. 632. - Composto de acordo com a reivindicação 55 caracterizado por Y representar O. 64â . caracterizado por Composto de acordo R^ ser t-butilo. com '&quot;á' reivindicação 45 65â. - Composto de acordo com a reivindicação 55 caracterizado por 4 , R ser t-butilo. 66ã. - Composto de acordo com a reivindicação 45 caracter i z ado por X&quot; ser N. 67 â. - Composto de acordo com a reivindicação 55 caracterizado por X&quot; ser N. 69â. - Composto de acordo com a reivindicação 45 caracterizado por X'' representar O. 70§. - Composto de acordo com a reivindicação 45 . 13 caracterizado por R representar radicais alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, aralcanoilo, aroilo, heterociclicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo e heteroaroilo. 7ia. - Composto de acordo com a reivindicação 45 . 13 . caracterizado por R representar radicais aroilo, aralcoxicarbonilo e heteroaroilo. 72a. - Composto de acordo com a reivindicação 45 13 caracterizado por R representar carbobenzoxi e t-butoxicarbo-nilo. 73â. - Composto de acordo com a reivindicação 45 . 13 caracterizado por R representar radicais da fórmula: 68â. - caracterizado por com Composto de acordo X'' representar C(H). a reivindicação 45 -172- 0 II
    W- -X&quot;- il4 em que X&quot; representa C, 0 e N, Z representa C ou S(O), W representa hidrogénio e radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroci- cloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo, 14 que quando X'' é O, W está ausente; e R representa contando R&quot;’ representa radicais . . 1 3 como definidos para R e R , 74â. - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. 75&amp;. - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 2 e um veículo farmaceuticamente aceitável. 76a. - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 23 e um veículo farmaceuticamente aceitável. 77§. - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 45 e um veículo farmaceuticamente aceitável. 78a. - Método para inibir uma protease retroviral caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora da protease da composição de acordo com a reivindicação 74. -173-
    79â. - Método de acordo com a reivindicação 78 caracte-rizado por a protease retroviral ser protease HIV. 80§. - Método para o tratamento de infecção retroviral caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva da composição de acordo com a reivindicação 74. 8ia. - Método de acordo com a reivindicação 80 caracterizado por a infecção retroviral ser infecção HIV. 82a. - Método para o tratamento da SIDA caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição de acordo com a reivindicação 74. 8 3 §. - Método para inibir uma protease retroviral caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora da protease da composição de acordo com a reivindicação 75.
  16. 84- Método de acordo com a reivindicação 83 caracterizado por a protease retroviral ser protease HIV. 85â. - Método para o tratamento de infecção retroviral caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva da composição de acordo com a reivindicação 75. 86ã. - Método de acordo com a reivindicação 85 caracterizado por a infecção retroviral ser infecção HIV. 87s. - Método para o tratamento da SIDA caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição de acordo com a reivindicação 75. -174-
    88a. - Método para inibir uma protease retroviral caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora da protease da composição de acordo com a reivindicação 76. 89a. - Método de acordo com a reivindicação 88 caracterizado por a protease retroviral ser protease HIV. 90*. - Método para o tratamento de infecção retroviral caracterizado por compreender a administração de rima quantidade efectiva da composição de acordo com a reivindicação 76. 91a. - Método de acordo com a reivindicação 90 caracterizado por a infecção retroviral ser infecção HIV. 92a. - Método para o tratamento da SIDA caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição de acordo com a reivindicação 76. 93a. - Método para inibir uma protease retroviral caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora da protease da composição de acordo com a reivindicação 77. 94â. - Método de acordo com a reivindicação 93 caracterizado por a protease retroviral ser protease HIV. 95s. - Método para o tratamento de infecção retroviral caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva da composição de acordo com a reivindicação 77. 96â. - Método de acordo com a reivindicação 95 caracterizado por a infecção retroviral ser infecção HIV. -175-
  17. 97- Método para o tratamento da SIDA caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição de acordo com a reivindicação 77. Lisboa, 19 de Novembro de 1991
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