PT99555A - Inibidores de protease retroviral - Google Patents

Description

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Este pedido de patente é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos E.U.A. com o ns de série 07/615 210, apresentado em 16 de Novembro de 1990.

FUNDAMENTO DO INVENTO 1. Campo do Invento O presente invento refere-se a inibidores de protease retroviral e, mais especificamente, refere-se a novos compostos e a uma composição e um método para a inibição de proteases retro-virais. Este invento, em particular, refere-se a compostos inibidores de protease de hidroxietilamina que contêm ureia, a uma composição e um método para a inibição de proteases retrovi-rais tais como a protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e para o tratamento de uma infecção retriviral, e.g., uma infecção por HIV. 0 presente invento também se refere a processos de fabrico de tais compostos bem como a intermediários úteis em tais processos. 2. Técnica Relacionada

Durante o ciclo de replicação de retrovírus, os produtos do gene gag e gag-pol são traduzidos como proteínas. Estas proteínas são processadas subsequentemente por uma protease (ou proteinase) codificada viralmente para produzirem enzimas virais e proteínas estruturais do núcleo do vírus. Mais comummente, as proteínas precursoras gag são processadas nas proteínas do núcleo e as proteínas precursoras pol são processadas nas enzimas virais, e.g., transcriptase reversa e protease retroviral. Tem sido mostrado que o processamento correcto das proteínas precursoras pela protease retroviral é necessária para a montagem de vírus infecciosos. Por exemplo, tem-se verificado que mutações 3

de troca de composição na região de protease do: gene pol do HIV evita o processamento da proteína precursora gag. Tem-se também verificado através de mutagénese dirigida localmente de um resíduo de ácido aspártico na protease do HIV, que o processamento da proteína precursora gag é evitado. Por conseguinte, têm sido feitas tentativas para inibir a replicação virai pela inibição da acção de proteases retrovirais. A inibição da protease retroviral envolve tipicamente uma mimética de estado de transição pelo que a protease retroviral é exposta a um composto mimético que se liga (tipicamente de um modo reversível) à enzima em competição com as proteínas gag e gag-pol para por esse meio inibir a replicação de proteínas estruturais e, mais importante, a própria protease retroviral. Deste modo, as proteases retrovirais de replicação podem ser eficazmente inibidas. Têm sido propostas várias classes de compostos miméti-cos, particularmente para a inibição de proteases, assim como para a inibição da protease do HIV. Estes miméticos inclem isoésteres de hidroxilamina e isoésteres de amida reduzida. Ver, por exemplo, EP O 346 847; EP 0 342 541; Roberts et al., "Ratio-nal Design of Peptide Proteinase Inhibitors", Science. 248, 358 (1990); e Erickson et al., "Design Activity, and 2.8 A Crystal Struture of a C^ Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science. 249, 527 (1990). Várias classes de compostos miméticos são conhecidas pela sua utilidade como inibidoras da enzima proteolítica renina. Ver, por exemplo, U.S. N2 4 599 198, U.K. 2 184 730, G.B. 2 209 752, EP O 264 795, G.B. 2 200 115 e U.S. SIR H725. Destas, G.B. 2 200 115, G.B. 2 209 752, EP O 264 795, U.S. SIR H725 e U.S. Ns 4 599 198 revelam inibidores de renina de 4

hidroxietilamina que contêm ureia.Contudo, é conhecido que, as proteases da renina e do HIV sejam ambas classificadas como proteases de aspartilo, os compostos que são inibidores de renina eficazes geralmente não podem prognosticados como inibidores eficazes da protease do HIV.

BREVE DESCRIÇÃO DO INVENTO O presente invento refere-se a compostos e composições que inibem vírus. Mais particularmente, o presente invento dirige-se a compostos e composições que inibem a protease retro-viral, a um método de inibição de proteases retrovirais, a processos para a preparação de compostos e intermediários úteis em tais processos. Os compostos em causa são caracterizados como compostos inibidores de hidroxietilamina que contêm ureia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

De acordo com o presente invento, é proporcionado um composto que inibe a protease retroviral de fórmula:

(Fórmula I) ou um seu sal, pró-droga ou éster, farmaceuticamente aceitáveis, em que A representa radicais representados pelas fórmulas: 5

(Α3) (Α2) em que: araXquiXo, cicXoaXquiXo, R representa hidrogénio e radicais aXcoxicarboniXo, araXcoxi-carboniXo, alquilcarbonilo, cicXoaXquiXcarboniXo, cicloal-quiXaXcoxicarboniXo, cicXoaXquiXaXcanoiXo, aXcanoiXo, araXcanoiXo, aroiXo, ariXoxicarboniXo, ariXoxiaXcanoiXo, heterocicXiXcarboniXo, heterocicXiXoxicarboniXo, heteroci-cXiXaXcanoXiXo, heterocicXiXaXcoxicarboniXo, heteroaXcoxi-carboniXo, heteroariXoxicarboniXo, heteroaroiXo, aXquiXo, ariXo, araXquiXo, ariXoxiaXquiXo, heteroariXoxiaXquiXo, hidroxiaXquiXo, aXquiXaminocarboniXo, ariXaminocarboniXo, araXquiXaminoaXquiXcarboniXo, aminoaXcanoiXo; aXquiXamino-aXquiXcarboniXo e radicais aminoaXcanoiXo mono- e di-substi-tuídos, em que os substituintes são seXeccionados de entre radicais aXquiXo, ariXo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereo-alquilo, heterocicloalquilalquilo; R' representa hidrogénio ou radicais como os definidos para R ; ou

Re R', em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um radical heterocicloalquilo ou heterarilo; t representa 0 ou l; R1 representa -CH2S02NH2, hidrogénio, radicais alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de amino-ãcidos selecciona-das a partir de cadeias laterais asparagina, S-metil-cis-telna e os seus derivados sulfõxido e sulfona correspondentes, glicina, alo-isoleucina, leucina, terc-leucina, fenil-alanina, ornitina, alanina, treonina, alo-treonina, isoleu-cina, histidina, norleucina, valina, glutamina, serina, ácido aspãrtico e beta-ciano-alanina; R e R representam, independentemente, hidrogénio e radicais . . 1 como os definidos para R ; 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal quilalquilo e aralquilo, facultativamente substituídos com . 9 9 , um grupo seleccionado de entre -0R , -SR , e radicais . 9 . . , halogenio, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, e heteroaralqui-lo; X' 17 17 representa N, O e C(R ), em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; Y, Y' e Y" representam, independentemente, O e S; 4 5 . R e R representam, independentemente, hidrogénio e radicais 3 como os definidos para R ; ou 4 5 R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; 6 3 R representa hidrogénio e radicais como os definidos para R ; 20 21 30 31 32 R , R , R , R e R representam radicais como os definidos „1 para R ; ou 1 30 . 31 32 um de R e R , em conjunto com um de R e R e com os átomos de carbono aos quais estão ligados, forma um radical ciclo- alquilo; ou 30 32 R e R , em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um radical cicloalquilo de três a seis membros; e 33 34 R e R representam, independentemente, hidrogénio e radicais . . 3 como os definidos para R ; ou 33 34 R e R , em conjunto com X', representam radicais cicloalqui- lo, arilo, heterociclilo e heteroarilo; desde que quando X' 34 representar O, R está ausente.

Uma classe preferida de compostos inibidores retrovi-rais do presente invento são os representados pela fórmula:

I Η* (Fórmula II) ou um seu sal, prõ-droga ou éster, farmaceuticamente aceitáveis, em que a estereoquímica à volta do grupo hidroxi é (R) ; em que: R representa radicais alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicar-bonilo, cicloalquilalcanoilo, alcanoilo, cicloalcanoilo, cicloalquilalcanoilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoilo, heterociclocarbonilo, heterocicliloxicar-bonilo, heterociclilo, alcanoilo, heterociclilalcoxicarboni-lo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hetero-aroilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroa-riloxialquilo, hidroxialquilo, alquilaminocarbonilo, aril-aminocarbonilo, aralquilaminoalquilcarbonilo, e aminoalca-noilo; alquilaminoalquilcarbonilo e radicais aminoalcanoilo mono- e di-substituídos, em que os substituintes são selec-cionados de entre radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaral-quilo, hetereoalquilo, heterocicloalquilalquilo; R' representa hidrogénio ou radicais como os definidos para R ; ou

Re R' em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um radical heterocicloalquilo ou heteroarilo; R1 representa -CH2S02NH2, hidrogénio, radicais alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de amino-ãcidos selecciona-das a partir de cadeias laterais asparagina, S-metil-cisteí-na e os seus derivados sulfóxido e sulfona correspondentes, histidina, norleucina, glutamina, glicina, alo-isoleucina, alanina, treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alo-treonina, serina, ácido aspárti-co, beta-ciano-alanina e valina; 1' l” R e R representam, independentemente, hidrogénio e radicais como os definidos para R , 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo, facultativamente substituídos com . . . . 9 um grupo seleccionado de entre radicais halogénio e -0R e 9 9 -SR , em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 3 R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalguilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroaralquilo; 4 5 R e R representam, independentemente, hidrogénio e radicais 3 como os definidos para R ; ou 4 5. R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam radicais pirrolidinilo, piperidinilo, morfoli-nilo e piperazinilo; t representa 0 ou l; e 15 15 Y e Y' representam 0 e S, e NR em que R representa radicais 3 como definido para R . De preferência, Y e Y' representam 0. 3

Preferivelmente, R representa radicais conforme os definidos anteriormente que não contêm ramificações em a, e.g., como num radical isopropilo ou num radical t-butilo. Os radicais preferidos são aqueles que contêm uma porção -CH^- entre o azoto da ureia e a restante porção do radical. Tais grupos preferidos incluem, mas não estão limitados a, benzilo, isobutilo, n-butilo, isoamilo, ciclo-hexilmetilo e análogos.

Uma outra classe preferida de compostos são os representados pela fórmula:

H—Re I R< (Fórmula III) ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável em que t, Y, Y', R', R1, R2, R3, R4, R5, R20 e R21 são definidos como anteriormente.

Uma outra classe ainda preferida de compostos são os representados pela fórmula: 11 11

(Fórmula IV) ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável, de preferência em que a estereoqulmica à volta do grupo hidroxi é designada por R, em que t, X', Y, Yr, Y", r\ R3, R3, R4, R5, „30 „31' „32 „33 „34 , , , R , R , R , R e R e sao definidos como antenormente.

Conforme aqui utilizado, o termo "alquilo", isolado ou em combinação, significa um radical alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada que contêm desde 1 até 10 átomos de carbono, preferivelmente desde 1 até 8 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem os radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, penti-lo, iso-amilo, hexilo, octilo e análogos. O termo "alcoxi", isolado ou em combinação, significa um radical éter de alquilo em que o termo alquilo é definido como anteriormente. Exemplos de radicais éteres de alquilo adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutόχι, sec-butoxi, terc-butoxi e análogos. O termo "cicloalquilo" significa um radical alquilo que contêm desde 3 até 8 átomos de carbono e é cíclico. 0 termo "cicloalquilalquilo" significa um radical alquilo conforme anteriormente definido que é substituído por um radical cicloalquilo que contêm desde 3 até 8 átomos de carbono, preferivelmente desde 3 até 6 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais 12

cicloalquilo incluem os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e análogos. 0 termo "arilo", isolado ou em combinação, significa um radical fenilo ou naftilo que, facultativamente, suporta um ou mais substituintes escolhidos de entre alquilo, alcoxi, halogé-neo, hidroxi, amino e análogos, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-cloro-fenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e análogos. 0 termo "aralquilo", isolado ou em combinação, significa um radical alquilo conforme anteriormente definido em que um átomo de hidrogénio é substituído por um radical arilo conforme anteriormente definido, tal como benzilo, 2-feniletilo e análogos. 0 termo "aralcoxicarbonilo", isolado ou em combinação, significa um radical de fórmula -C(0)-O-aralquilo em que o termo "aralquilo" tem o significado dado anteriormente. Um exemplo de um radical aralcoxicarbonilo é benziloxicarbonilo. 0 termo "ariloxi" significa um radical de fórmula aril-O- em que o termo arilo tem o significado dado anteriormen-Φ te. 0 termo "alcanoílo", isolado ou em combinação, significa um radical acilo derivado de um ácido alcanocarboxílico, exemplos do qual incluem acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo e análogos. 0 termo "cicloalquilcarbonilo" significa um grupo acilo derivado de um ácido cicloalcanocarboxílico monocíclico ou em ponte, tal como ciclopropanocarbonilo, ciclo-hexanocarbonilo, adamantanocarbonilo e análogos, ou de um ácido cicloalcanocarbo-xílico monocíclico benzo-condensado que é facultativamente substituído por, por exemplo, alcanoilamino, tal como 1,2,3,4-te-tra-hidro-2-naftaloílo, 2-acetamido-l, 2,3,4-tetra-hidro-2-nafta-loílo. 0 termo "aralcanollo" significa um radical acilo derivado de um ácido aril-alcanocarboxílico substituído, tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutiri-lo, (2-naftil)acetilo, 4-cloro-hidrocinamoílo, 4-amino-hidroci-namoílo, 4-metoxi-hidrocinamoílo e análogos. 0 termo "aroílo" significa um radical acilo derivado de um ácido carboxílico aromático. Exemplos de tais radicais incluem os de ácidos carboxílicos aromáticos, um ácido benzóico ou naftôico facultativamente substituído, tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4-(benziloxicarbonil)benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-naftoílo, 6-(benziloxicarbonil) -2-naftoílo, 3-benziloxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoí-lo, 3-(benziloxiformamido)-2-naftoílo e análogos. A porção heterociclilo ou heterocicloalquilo de um grupo heterociclocarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroci-clilalcoxicarbonilo ou heterociclialquilo ou análogo é um hetero-ciclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado que contém um ou mais heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre, que é facultativamente substituído em um ou mais átomos de carbono por halogéneo, alquilo, alcoxi, oxo e análogos, e/ou num átomo de azoto secundário (i.e., -NH-) por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, fenilo ou fenilalquilo ou num átomo de azoto terciário (i.e. = N-) por óxido e que está ligado via um átomo de carbono. 14 14

A porção heteroarilo de um grupo heteroaroilo, hetero-ariloxicarbonilo ou heteroaralcoxicarbonilo ou análogo é um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico que contém os heteroátomos e está facultativamente substituído como se definiu anteriormente com respeito à definição de heterociclilo. Exemplos de tais grupos heterociclilo e heteroaroilo são pirrolidini-lo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo (e.g., imidazol-4-ilo, 1-benziloxicarbo-nilimidazol-4-ilo, etc.), pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo (e.g., 2-indolilo, etc.), quinolinilo (e.g., 2-quinoli-nilo, 3-quinolinilo, l-oxido-2-quinolinilo, etc.), isoquinolinilo (e.g., 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, etc.), tetra-hidroqui-nolinilo (e.g., 1,2,3,4-tetra-hidro-2-quinolinilo, etc.), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo (e.g., 1,2,3,4-tetra-hidro-l--oxoisoquinolinilo, etc.), quinoxalinilo, β-carbolinilo, 2-benzo-furanocarbonilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo e análogos. 0 termo "cicloalquilalcoxicarbonilo" significa um grupo acilo derivado de um ácido cicloalquilalcoxicarboxílico de fórmula cicloalquilalquil-O-COOH em que cicloalquilalquilo tem o significado dado anteriormente. O termo "ariloxialcanoílo" significa um radical acilo de fórmula aril-O-alcanoílo em que arilo e alcanoílo têm o significado dado anteriormente. O termo "heterocicliloxicarbonilo” significa um grupo acilo derivado de heterociclil-O-COOH em que heterociclilo é definido como anteriormente. 15

O termo ,,heterociclilalcanoílo,, significa um radical acilo derivado de um ácido heterociclil-alcanocarboxílico substituído em que heterociclilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo "heterociclilalcoxicarbonilo" significa um radical acilo derivado de um heterociclil-alcano-O-COOH substituído em que heterociclilo tem o significado dado anteriormente. O termo "heteroariloxicarbonilo" significa um radical acilo derivado de um ácido carboxílico representado por hetero-aril-O-COOH em que heteroarilo tem o significado dado anterior-mente . 0 termo "aminoalcanoílo" significa um grupo acilo derivado de um ácido amino-alcanocarboxílico substituído em que o grupo amino pode ser um grupo amino primário, secundário ou terciário que contém substituintes escolhidos de entre hidrogénio e radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo e análogos. 0 termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "grupo separável" refere-se geralmente a grupos prontamente deslocáveis por um nucleófilo, tal como uma amina ou um álcool nucleófilo. Tais grupos separáveis são bem conhecidos e incluem carboxilatos, N-hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzotri-azole, haletos, triflatos, tosilatos -0R e -SR e análogos. Os grupos separáveis preferidos são aqui indicados sempre que apropriado.

Os processos para a preparação de compostos de fórmula X são estabelecidos a seguir. Deverá ser notado que o processo geral é conhecido como relacionado com a preparação de compostos que têm estereometria especificada, por exemplo, em que a este-reometria em relação ao grupo hidroxilo é designada por (R). Contudo, estes processos são geralmente aplicáveis, conforme ilustrado no Exemplo 45, aos compostos de configuração oposta, e.g., onde a estereoquímica em relação ao grupo hidroxilo é (S) .

Preparação de Compostos de Fórmula II

Os compostos do presente invento representados pela Fórmula II anterior podem ser preparados utilizando o seguinte processo geral. Um derivado clorocetona N-protegida de um aminoãcido que tem a fórmula:

P

Cl 2 em que P representa um grupo de protecção de amino e R é definido como anteriormente, é reduzido até ao álcool correspondente utilizando um agente de redução apropriado. Os grupos de protecção de amino adequados são bem conhecidos na técnica e incluem carbobenzoxi, butirilo, t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo e análogos. Um grupo de protecção de amino preferido é o carbobenzoxi. Uma clorocetona N-protegida preferida é N-benziloxicarbo-nil-fenilalanina-(L)-clorometilcetona. Um agente de redução preferido é o boro-hidreto de sódio. A reacção de redução é conduzida a uma temperatura desde -10 °C até cerca de 25 °C, preferivelmente a cerca de 0 °C, num sistema solvente adequado tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano e análogos. As cloroce-tonas N-protegidas estão comercialmente disponíveis a partir de 17 17

Bachem, Inc., Torrance, Califórnia. Alternativamente, as cloro-cetonas podem ser preparadas pelo processo indicado em S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973) e, subsequentemente, N-protegidas utilizando processos que são bem conhecidos na técnica. O álcool resultante é feito reagir em seguida, preferivelmente à temperatura ambiente, com uma base adequada num sistema solvente adequado para se produzir um amino-epóxido protegido em N de fórmula:

2 em que P e R são definidos como anteriormente. Os sistemas solventes adequados para a preparação do amino-epóxido incluem etanol, metanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dioxano e análogos, incluindo as suas misturas. As bases adequadas para a produção do epóxido a partir da clorocetona reduzida incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, DBU e análogos. Uma base preferida é o hidróxido de potássio. O amino-epóxido reage a seguir, num sistema solvente adequado, com um excesso de tuna amina desejada de fórmula: R3NH2 3 em que R representa hidrogénio ou é definido como anteriormente. A reacção pode ser conduzida sob uma vasta gama de temperaturas, e.g., desde cerca de 10 °C até cerca de 100 °c, mas é preferivelmente, mas não necessariamente, conduzida a uma temperatura à qual o solvente começa a entrar em refluxo. Os sistemas solventes adequados incluem aqueles em que o solvente é um álcool, tal como metanol, etanol, isopropanol e análogos, éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e análogos, e tolueno, N,N-dimetilfor-mamida, dimetilsulfóxido e suas misturas. Um solvente preferido é o isopropanol. As aminas exemplares correspondentes à fórmula R NH2 incluem benzilamina, isobutilamina, n-butilamina, isopen-tilamina, isoamilamina, ciclo-hexanometilamina, naftilenometil-amina e análogos. o produto resultante é um derivado 3-(amino N-protegido)-3-(R2)-l-(NHR3)-propan-2-ol (de aqui em diante referido como um amino-álcool) e pode ser representado pela fórmula:

2 3 em que P, R e R são descritos como anteriormente. 5

Para a produção de compostos em que R representa hidrogénio, o aminoálcool resultante anteriormente descrito é em seguida feito reagir, num sistema solvente adequado, com um . . 4 4 isocianato da formula R NCO em que R e como anteriormente definido. Quando Y na Fórmula I representa enxofre, o aminoálcool resultante é feito reagir com um isotiocianato da fórmula R^NCS sob condições semelhantes. Os sistemas solventes adequados incluem tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, e análogos, e suas misturas. 0 produto resultante é um derivado ureia do aminoãlcool ou o seu correspondente análogo de enxofre e pode ser representado:

2 3 4 em que p, Y, R , R e R são como antenormente definidos. Os • 4 isocianatos da formula R NCO podem ser preparados por meio da reacção de uma amina (R NH2) com fosgénio, trifosgénio, carbodi--imidazole, ou carbonato ((RO)2CO) sob condições bem conhecidas nesta técnica. Os isotiocianatos da fórmula R4NCS podem ser preparados por meio de procedimentos semelhantes, e.g., reacção da amina com tiofosgénio, os quais são bem conhecidos nesta técnica. Em aditamento, os isocianatos e isotiocianatos estão comercialmente disponíveis a partir da Aldrich Chemical Company. 5

Para a preparação de compostos de Fórmula II, em que R é diferente de hidrogénio, o aminoãlcool resultante anteriormente descrito é em seguida feito reagir, num sistema solvente adequado, com um composto representado pela fórmula:

4 5 em que R e R são descritos como anteriormente e L representa um grupo separável tal como um haleto, e.g., cloreto, um radical imidazole, o radical p-N02-(C6H4)-0, e análogos. Um grupo preferido desta fórmula é um cloreto de carbamoílo. Os análogos de enxofre correspondentes podem também ser utilizados quando o Y da Fórmula II representa S. 0 derivado ureia do aminoálcool e o correspondente análogo de enxofre podem ser representados pela fórmula:

Na preparação que se segue do derivado ureia, ou dos análogos correspondentes em que Y representa S, o grupo de protecção de amino P é removido sob condições que não afectem a restante porção da molécula. Estes métodos são bem conhecidos na técnica e incluem hidrólise ácida, hidrogenólise e análogos. Um método preferido envolve a remoção do grupo de protecção, e.g., a remoção de um grupo carbobenzoxi, por hidrogenólise utilizando paládio em carbono num sistema solvente adequado, tal como um álcool, ácido acético e análogos, ou suas misturas. Quando o grupo dè protecção é um grupo t-butoxicarbonilo, ele pode ser removido utilizando um ácido inorgânico ou orgânico, e.g., ácido clorídrico ou trifluoroacético, num sistema solvente adequado, e.g., dioxano ou cloreto de metileno. 0 produto resultante é um derivado de sal de amina. A seguir à neutralização do sal, a amina é feita reagir em seguida com um aminoácido ou um seu derivado correspondente representado pela fórmula (PN[CR1/R1"]tCH(R1)COOH) « 21 1 lf 1” em que t, R , R e R são definidos como anteriormente, para se obterem os compostos antivirais do presente invento que têm a fórmula: r o Ka

OH I I H3 1Γ i R4 a· 1 1' 1" 2 3 4 5 . . em que t, P, R , R , R , R , R , R , R eY são definidos como anteriormente. Os grupos de protecção preferidos neste caso são um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo t-botoxicarbonilo. Quando a amina é feita reagir com derivado de sulfonilo substi-tuído de um aminoácido, e.g., quando t = 1 e R e R representam ambos Hf de maneira que o aminoácido é um β-aminoãcido, estes β-aminoácidos podem ser preparados de acordo com o processo indicado num pedido de patente copendente, N2 de Série dos E.U.A. 1' 1" 1 07/345 808. Quando té 1, um dos R e R representa He R representa hidrogénio, de maneira que o aminoácido é um homo-β--aminoácido, estes homo-fi-aminoácidos podem ser preparados pelo mesmo processo. Quando té 0 e R^ representa alquilo, cicloal-quilo, -CH2S02NH2 ou uma cadeia lateral de aminoácido, tais materiais são bem conhecidos e muitos estão comercialmente disponíveis a partir da Sigma-Aldrich. O grupo de N-protecção pode ser subsequentemente removido, se desejado, utilizando os procedimentos anteriormente descritos, e em seguida feito reagir com um carboxilato representado pela fórmula: 0

II

R — C — L 22

em que R é como anteriormente definido e L representa um grupo separável apropriado tal como um haleto. De preferência, quando R·*· representa uma cadeia lateral de um α-aminoãcido de ocorrência natural, R representa um grupo 2-quinolinocarbonilo derivado de uma N-hidroxi-succinimida-2-quinolinocarboxilato, i.e,, L representa hidroxi-succinimida. Uma solução da amina livre (ou sal acetato da amina) e cerca de 1,0 equivalente do carboxilato são misturados num sistema solvente apropriado e facultativamente tratada com até cinco equivalentes de uma base tal como, por exemplo, N-metilmorfolina, à temperatura ambiente. Sistemas solventes apropriados incluem tetra-hidrofurano, cloreto de metileno ou Ν,Ν-dimetilformamida, e análogos, incluindo as suas misturas.

Preparação de Compostos de Fórmula III

Um mercaptano da fórmula R'SH é feito reagir com um metacrilato substituído da fórmula:

por meio de uma adição de Michael. A adição de Michael é conduzida num solvente adequado e na presença de uma base adequada, de modo a obter-se o derivado tiol correspondente representado pela fórmula: 23

X · 20

em que R' e R representam radicais anteriormente definidos; R 21 1 e R representam hidrogénio e radicais como definido para R ; e R representa radicais como definido para R . Solventes adequados nos quais a adição de Michael pode ser conduzida incluem álcoois tais como, por exemplo, metanol, etanol, butanol e análogos, bem como éteres, e.g., THF, e acetonitrilo, DMF, DMSO, e análogos, incluindo suas misturas. Bases adequadas incluem alcóxidos de metais do Grupo I tais como, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, butóxido de sódio e análogos, bem como hidretos de metais do Grupo I, tal como hidreto de sódio, incluindo suas misturas. 0 derivado tiol é convertido na sulfona correspondente da fórmula: 0

II I R' — A oRaa 0 / \ II Rao Rai 0 por meio de oxidação do derivado tiol com um agente de oxidação adequado num solvente adequado. Agentes de oxidação adequados incluem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, meta-perborato de sódio, oxona (peroxi-monossulfato de potássio), ácido meta-cloro-peroxibenzoico, e análogos, incluindo suas misturas. Solventes adequados incluem ácido acético (para o meta-perborato de sódio) e e, para outros perácidos, éteres tais como THF e dioxano, acetonitrilo, DMF e análogos, incluindo suas misturas. A sulfona é em seguida convertida no ácido livre correspondente da fórmula:

Bao Rai o utilizando uma base adequada, e.g., hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e análogos, incluindo suas misturas, num solvente adequado, tal como, por exemplo, THF, acetonitrilo, DMF, DMSO, cloreto de metileno e análogos, incluindo suas misturas. 0 ácido livre é em seguida acoplado utilizando, como anteriormente descrito, procedimentos bem conhecidos nesta técnica, ao derivado ureia, ou seu análogo, de um aminoálcool, que está descrito anteriormentepara a preparação de compostos de Fórmula II. O produto resultante é um composto representado pela Fórmula III.

Alternativamente, pode-se acoplar o isóstero de ureia ao ácido comercialmente disponível, 0 0

CH, 3

remover o grupo tioacetilo com uma base adequada, tal como hidróxido, ou uma amina, tal como amoníaco, e em seguida fazer reagir o tiol resultante com um agente de alquilação, tal como um haleto, tosilato ou mesilato de alquilo, de modo a obterem-se compostos com a estrutura seguinte:

a»

Λ- I I CH„ OS 0 enxofre pode em seguida ser oxidado até à sulfona correspondente utilizando agentes de oxidação adequados, como anteriormente descrito, de modo a obterem-se os compostos desejados com a estrutura seguinte:

Alternativamente, para preparar compostos faz-se reagir um metacrilato da fórmula: de Fórmula I, C02R37 R36 III, 26 em que L representa um grupo separável como previamente definido, R e R representam hidrogénio e radicais como definido para R ; e R representa radicais alquilo, aralquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo, com um agente de sulfonação adequado, tal como, por exemplo, um ácido sulfínico representado pela fórmula R'S02M, em que R' representa radicais como anteriomente definido e M representa um metal adaptado a formar um sal do ácido, e.g., sódio, de modo a produzir-se a sulfona correspondente representada pela fórmula:

35 36 37 em que R', R , R e R são como anteriormente definido. A sulfona é em seguida hidrolisada na presença de uma base adequada, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, e análogos, até ao composto representado pela fórmula:

35 36 em que R', RJ e RJ representam radicais como anteriormente definido. 0 composto resultante é em seguida hidrogenado assime-tricamente utilizando um catalisador de hidrogenação assimétrico tal como, por exemplo, um complexo de ruténio-BINAP, de modo a produzir-se o produto reduzido, substancialmente enriquecido no isómero mais activo, representado pela fórmula: ο

OH R3S R36 3 5 3 5 em que R', R e R representam radicais como anteriormente definido. Quando o isómero mais activo tem a estereoquímica R, pode ser utilizado um catalisador de hidrogenação assimétrico Ru(R-BINAP). Pelo contrário, quando o isômero mais activo tem a estereoquímica S pode ser utilizado um catalisador Ru(S-BINAP). Quando ambos os isómeros são activos, ou quando é desejado ter uma mistura dos dois diastereómeros, pode ser utilizado um catalisador de hidrogenação tal como platina, ou paládio, sobre carbono, para reduzir o composto anterior. O composto reduzido é em seguida acoplado ao isóstero de ureia, como anteriormente descrito, a fim de produzir compostos de Fórmula III.

Preparação de Compostos de Fórmula IV

Para produzir compostos de Fórmula IV, parte-se de um lactato da fórmula:

0 em que P" representa radicais alquilo, tais como, por exemplo, etilo, metilo, benzilo e análogos. 0 grupo hidroxilo do lactato é protegido sob a forma do seu cetal por meio de reacção num 28

sistema solvente adequado com éter metil-isopropenílico (1,2-me-toxipropeno) na presença de um ácido adequado. Sistemas solventes adequados incluem cloreto de metileno, tetra-hidrofurano e análogos, bem como suas misturas, ácidos adequados incluem P0C13 e análogos. Deve ser notado que podem ser utilizados grupos bem conhecidos diferentes de éter metil-isopropenilico para formar o ctal. 0 cetal é em seguida reduzido com hidreto de di-isobutil--alumínio (DIBAL) a -78°C de modo a produzir o aldeído correspondente, o qual é em seguida tratado com etilideno-trifenilfosfora-no (reacção de Wittig) de modo a produzir-se um composto representado pela fórmula:

0 grupo de protecção cetal é em seguida removido utilizando procedimentos bem conhecidos nesta técnica tal como hidrólise ácida suave. 0 composto resultante é em seguida esterificado com cloreto de isobutirilo de modo a produzir-se um composto com a fórmula: 0

29

Este composto é em seguida tratado com di-isopropil--ameto de lítio a -78eC seguido de aquecimento da mistura reac-cional até à temperatura ambiente de modo a efectuar-se o rear-ranjo de Claisen ([3,3]) a fim de produzir o ácido correspondente representado pela fórmula: 29

0 tratamento do ácido com brometo de benzilo na preença de uma base de amina terciária, e.g., DBU, produz o éster correspondente, o qual é em seguida clivado oxidativamente de modo a obter-se um ácido succínico tri-substituído:

co.Ba ao3c O ácido succínico tri-substituído é em seguida acoplado ao isóstero de ureia como anteriormente descrito. Para se produzir o ácido livre, o éster de benzilo ê removido por meio de hidrogenólise de modo a produzir o ácido correspondente. 0 ácido pode em seguida ser convertido na amida primária por meio de métodos bem conhecidos nesta técnica. 30

Um método alternativo para a preparação de ácidos succínicos tri-substituídos envolve a reacção de um éster de ácido acetoacético representado pela fórmula:

RO

YY onde R representa um grupo de protecção adequado, tal como metilo, etilo, benzilo ou t-butilo com hidreto de sódio e um 31 32 haleto de hidrocarbilo (R X ou R X) num solvente adequado, e.g., THF, para produzir o derivado correspondente di-substituído representado pela fórmula:

Este derivado do ácido acetoacético di-substituído é em seguida tratado com di-isopropil-ameto de lítio a cerca de -10°C e na presença de PhN(triflato)2 de modo a produzir um vinil-tri-flato da fórmula: OTf

O vinil-triflato é em seguida carbonilado utilizando um catalisador de paládio, e.g., Pd2(OAc)(Ph)3P, na presença de um álcool (R"OH) ou água (R"=H) e uma base, e.g., trietilamina, num solvente adequado tal como DMF, de modo a produzir o éster ou ácido olefínico da fórmula:

OR* A olefina pode em seguida ser subsequentemente hidroge-nada assimetricamente, como anteriormente descrito, para produzir um derivado de ácido succínico tri-substituído da fórmula:

OR·

Se R" não representa Η, o grupo éster pode ser removido por hidrólise, acidólise, ou hidrogenólise, e o ácido correspondente é em seguida acoplado ao isóstero de ureia como descrito anteriormente e em seguida, facultativamente, o grupo R é 32 removido de modo a produzir o ácido correspondente, e facultativamente, convertido numa amida.

Alternativamente, pode-se fazer reagir o isóstero de ureia com um ácido succínico ou ácido glutárico, adequadamente monoprotegidos, com a seguinte estrutura:

seguido pela remoção do grupo de protecção e conversão do ácido resultante numa amida. Pode-se também fazer reagir um anidrido com a seguinte estrutura: 0

com o isóstero de ureia e em seguida separar quaisquer isómeros ou converter o ácido resultante numa amida e em seguida separar quaisquer isómeros. É contemplada a situação em que para a preparação de compostos das fórmulas que têm R , os compostos podem ser preparados seguindo os processos indicados anteriormente e, antes do acoplamento do derivado ureia ou do seu análogo ao aminoácido 1 PNH(CH2)^.CH(R ) COOH, levados a cabo através de um processo 33 referido na técnica como aminação redutora. Assim, um cianoboro--hidreto de sódio e um aldeído R C(0)H ou cetona R C(0)R apropriados podem ser feitos reagir com o composto derivado de ureia ou análogo apropriado à temperatura ambiente de modo a aminar redutoramente qualquer dos compostos de fórmulas I-IV. É também contemplado que quando R do intermediário ammoálcool representa hidrogénio, os compostos inibidores podem ser preparados através de aminação redutora do produto final da reacção entre o amino-álcool e a amina ou em qualquer outra fase da síntese para a preparação dos compostos inibidores.

Os equivalentes contemplados das fórmulas gerais indicadas anteriormente para os compostos e derivados antivirais bem como dos intermediários são compostos diferentes que a eles correspondem e que têm as mesmas propriedades gerais em que um ou mais dos vários grupos R são variações simples dos substituintes como aqui definidos, e.g., em que R é um grupo alquilo mais elevado do que os indicados. Em aditamento, quando um substi-tuinte é designado, ou pode ser, hidrogénio, a natureza química exacta de um substituinte que é diferente de hidrogénio naquela posição, e.g., um radical hidrocarbilo ou um halogéneo, hidroxi, amino e grupos funcionais semelhantes, não é crítica conquanto não afectem adversamente a actividade global e/ou o processo de síntese.

As reacções químicas anteriormente descritas são geralmente reveladas em termos da sua aplicação mais larga à preparação dos compostos deste invento. Ocasionalmente, as reacções podem não ser aplicáveis como se descreveu para cada composto incluído no âmbito e alcance revelado. Os compostos para os quais isto ocorre serão prontamente reconhecidos pelos peritos na técnica. Em todos estes casos, quer as reacções podem ser realizadas com sucesso por modificações convencionais conhecidos pelos peritos na técnica, e.g., por protecção apropriada de grupos interferentes, por modificação de rotina de condições de reacção, e análogos, quer outras reacções aqui reveladas ou de outro modo convencionais, serão aplicáveis aos correspondentes compostos deste invento. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou são prontamente preparáveis a partir de materiais de partida conhecidos.

Sem outra elaboração, acredita-se que um perito na técnica pode, utilizando a descrição precedente, utilizar o presente invento na sua extensão mais ampla. Os modelos de realização específicos preferidos que se seguem são, por conseguinte, para serem entendidas como meramente ilustrativas e não limitativas do restante do invento em toda e qualquer direcção.

Todos os reagentes foram utilizados conforme recebidos sem purificação. Todos os espectros de RMN de protão e de carbono foram obtidos ou num espectrómetro de ressonância magnética nuclear Varian VXR-300 ou num VXR-400.

Exemplo 1

Preparação de butanodiamida, Ν^-Γ3-Γ Γ Γ(l.l-dimetiletil)aminolcar-bonill <2-metilpropiHaminol-2-hidroxi-l- <fenilmetil)propin--2-

λ A -f <2-quinolinilcarbonil} aminol-butanodiamida, ns-riR (R ), 2S n Parte A: A uma solução de 75,09 g (0,226 mmol) de N-benziloxi-carbonil-fenilalanina-L-clorometil-cetona numa mistura de 807 mL de metanol e 807 mL de tetra-hidrofurano a -2 °C foi adicionado 13,17 g (0,348 mol; 1,54 eq) de boro-hidreto de sódio sólido ao longo de cem minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida a 40 °C e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (aprox. 1 L). A solução foi lavada sequencialmente com hidroge-nossulfato de potássio 1 M, solução saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio e, em seguida, solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro e filtração, a solução a solução foi removida sob pressão reduzida. Ao óleo resultante foi adicionado hexano (aprox. 1 L) e a mistura de reacção foi aquecida até 60 °C com agitação. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os sólidos foram recolhidos e lavados com 2 L de hexano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo quente e hexano para se obter 32,3 g (rendimento de 43 %) de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-l-cloro-4--fenil-2(S)-butanol; p.f. 150 - 151 °C e M + Li+ = 340.

Parte Bt A uma solução de 6,52 g (0,116 mol; 0,12 eq) de hidróxido de potássio em 968 mL de etanol absoluto à temperatura ambiente foi adicionado 32,3 g (0,097 mol) de N-CBZ-3(S)-amino-1--cloro-4-fenil-2(S)-butanol. A mistura de reacção foi agitada 36 durante 15 min, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e os sólidos foram dissolvidos em cloreto de metileno. Após lavagem com água, secagem sobre magnésio de sódio anidro, filtração e remoção, obtém-se 27,9 g de um sólido branco. A recrista-lização a partir de acetato de etilo e hexano quente deu 22,3 g (rendimento de 77 %) de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-l,2(S)--epoxi-4-fenilbutano; p.f. 102 - 103 °C e MH+ = 298.

Parte C:

Uma solução de N-benziloxicarbonil-3-(S)-amino-l,2-(S)--epoxi-4-fenilbutano (1,00 g; 3,36 mmol) e isobutilamina (4,90 g; 67,2 mmol; 20 eq) em 10 mL de álcool isopropílico foi aquecida em refluxo durante 1,5 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e, em seguida, vertida em 100 mL de hexano em agitação depois do que o produto cristalizou a partir da solução. 0 produto foi isolado por filtração e secagem por ar para dar 1,18 g (95 %) de N-[[3(S)-(fenilmetilcar-bamoíl)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(2-metilpropil)]amina; p.f. 108,0 - 109,5 °C, MH+ m/z = 371.

Parte D:

Uma solução de N-[[3-(fenilmetilcarbamoíl)amino-2-hi-droxi-4-fenilbutil]-N-[(2-metilpropil) ]amina [2(R), 3(S)] em 10 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com isocianato de terc-bu-tilo (267 mg; 2,70 mmol) à temperatura ambiente durante 5 min. 0 solvente foi removido in vacuo e substituído por acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com ácido cítrico a 5 %, água e água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 1,19 g, 97 %, de N-[[3--(fenilmetilcarbamoil)amino-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(2— [2(R), ' metilpropil)]amino-2-(l,1-dimetil)amino]carbonil]butano 3(S)]; MH+ m/z = 470.

Parte E;

Uma solução de (1,00 g; 2,21 mmol) N-[[3-(fenilmetil-carbamoil)amino-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-metilpropil)]amino-2 -(1,l-dimetil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)] em 20 mL de metanol foi hidrogenada sobre paládio a 10 % em carbono durante 4 horas para dar N-[[3-amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-metilpropil) ]amino-l-(l,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)], (720 mg; 97 %).

Parte Fi

Uma solução de N-Cbz-asparagina-L (602 mg; 2,26 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (493 mg; 3,22 mmol) em 2 mL de Ν,Ν-dime tilformamida foi arrefecida a 0 °C e tratada com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) (473 mg; 2,47 mmol). A solução foi deixada em agitação a 0 °C durante 20 min e, em seguida, foi tratada com N-[[3-amino]-2-hidroxi-4--fenil]-l-[(2-metilpropil)]amino-l-(l,1-dimetiletil)amino]carbo-nil]butano [2(R), 3(S) ] (720 g; 2,15 mmol) em 1 mL de Ν,Ν-dime-tilformamida. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se esta temperatura durante 72 horas. A mistura de reacção foi em seguida vertida em 100 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio depois do que se formou um precipitado branco que foi isolado por filtração. 0 bolo do filtro foi lavado com água, ácido cítrico aquoso a 5 %, água e, em seguida, seco vacuo para dar 1,04 g, 83 %, de N1— C 3 — [[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino] [1(S)-[IR*(R*), 2S*j]; p.f. 164,0 - 166,5 °C, MH+ m/z = 584.

Parte G:

Uma solução de 1^-(3-( [[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fe nilmetilcarbamoil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S*]] (1,00 g; 1,72 mmol) em 10 mL de metanol foi hidrogenada sobre paládio a 10 % em carbono durante 4 horas para dar 1^-(3-((((1,1--dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l--(fenilmetil)propil]-2-amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S*]], 784 mg, 99 %.

Parte H:

Uma mistura de N -(3-([((1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-ami no]-butanodiamida (1(S)-[IR*(R*), 2S*]] (784 mg; 1,70 mmol), éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (459 mg; 1,70 mmol), N-metilmorfolina (343 mg; 3,40 mmol) em 5 mL de cloreto de metileno foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e substituído por acetato de etilo e a solução de acetato de etilo foi lavada com ácido cítrico a 5 %, solução aquosa saturada de hidrogenocarbona-to de sódio, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O produto cru foi recristaliza-do a partir de acetona/hexano para dar 790 mg, 77 %, de N -[3--([[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2--hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-b-utanodiamida [1(S)-[IR*(R*), 2S*]]; p.f. 107,0 - 109,8 °C, MH+ = 605.

Exemplo 2 0 processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H7 foi usado para preparar: M^-ra-rrr (l.l-dimetiletil)aminolcarbonin (3-metilbutil)amino1-2--hidroxi-1-tfenilmetil)propil1-2-r(2-quinolinilcarbonil)amino1--butanodiamida n(S)-riR*(R*i. 2S*n. a) A partir da reacção de 1,06 g (3,56 mmol) de N-benziloxicar- bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 6,25 g (7,17 mmol) de isoamilamina, obtém-se 1,27 g (92 %) de N- [ [ 3- (f enilmetilcarbamoil) amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N--[(3-metilbutil)]amina [2(R), 3(S)]; p.f. 130 - 132 °C, MH+ = 385. Esta amina (400 mg; 1,04 minol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (110 mg; 1,11 mmol) para dar 500 mg (100 %) de N-[ [3-(fenilmetilcarbamoil) amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[ (3-metilbutil) ]amino-l-(l,l-dime-tiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)] na forma de um óleo; MH+ = 484. b) O composto protegido por CBZ (530 mg; 1,10 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (377 mg; 1,42 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (290 mg; 2,15 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida EDC (300 mg; 1,56 mmol) para dar 430 mg (53 %) de N^-[3--[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amin- o]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilbutilcarbamoil)-amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ) , 2S ]]; p.f. 148 - 151 °C (dec) e MH+ = 598. Este composto (370 mg; 0,619 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (193 mg; 0,714 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 310 mg (70 %) de N1—[3—[[[(1,1— -dimetiletil)aminojcarbonil](3-metilbutil) amino]-2-hidroxi--l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-buta-nodiamida [1(S)-[1R*(R*), 2S*]]; p.f. 93,5 - 95,5 °C, MH+ = 619.

Exemplo 3 O processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: Ν^-Γ3-Γ f f i 1.1-dimetiletil) aminolcarbonil] 12-naftilmetil) aminol^--hidroxi"l“(fenilmetil)propin"2-r(2-quinolinilcarbonil)aminol--butanodiamida n(S)-riR (R )» 2S 11. a) A partir da reacção de 1,80 g (6,05 mmol) de N-benziloxicar- bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 1,15 g (7,31 mmol) de 2-(aminometil)naftaleno, obtém-se 2,11 g (77 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fe-nilbutil]-N-[(2-naftilmetil)]amina [2(R), 3(S)]; MH+ = 455. Esta amina (366,8 mg; 0,807 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (66,4 mg; 0,67 mmol) para dar 350,0 mg (94 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)ami-no]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-naftilmetil)]amino-l-(l,l-dime-tiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)] na forma de um óleo; MH+ = 554. b) O composto protegido por CBZ (330 mg; 0,596 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (165,1 mg; 0,62 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (142,3 mg; 0,93 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida EDC (130,7 mg; 0,68 mmol) para dar 161,7 mg (41 %) de N1-[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](2-naftilmetil)ami-no]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilbutilcarbamoil-)amino]-butanodiamida [1(S)-[IR*(R*), 2S*]]; p.f. 151 - 152 °C (dec) e MH+ = 668. Este composto (91,0 mg; 0,136 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (36,8 mg; 0,136 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 65,8 mg (70 %) de N1-[3-[[[(1,1--dimetiletil)amino]carbonil](2-naftilmetil)amino]-2-hidroxi--1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quino1inilcarboni1)amino]-buta-nodiamida [1(S)-[IR*(R*), 2S*]]; p.f. 119 - 120 °C, MH+ = 689.

Exemplo 4 0 processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: f Γf1#1-dimetiletil)amino]carbonillf2-feniletil)amino1-2--hidroxi-1-ffenilmetil)propill-2-Γ(2-auinolinilcarbonil)amino1--butanodiamida Γ1(S)-flR*(R*), 2S*11. a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxicar-bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 8,19 g (67,0 mmol) de 2-fenetilamina, obtém-se 1,10 g (79 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N--[(2-feniletil)]amina [2(R), 3(S)]; p.f. 137 - 138 °C; MH+ = 419. Esta amina (750 mg; 1,79 mmol) foi em seguida feita 42 reagir com isocianato de terc-butilo (178 mg; 1,79 mmol) para dar 897 mg (97 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]--2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-feniletil)]amino-l-(l,l-dimetil-etil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)] na forma de um óleo; MH+ = 518.

b) O composto protegido por CBZ (897 mg; 1,73 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (620,7 mg; 2,33 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (509,5 mg; 3,33 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida EDO (488,0 mg; 2,55 mmol) para dar 1,00 g (92 %) de N^-[3-—[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil](2-feniletil)amino-]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)a-mino]-butanodiamida [1(S)-[1R*(R*), 2S*]]; p.f. 145 °C (dec) e MH = 632. Este composto (860 mg; 1,36 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxí-lico (338 mg; 1,25 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 450,0 mg (55 %) de N^-[3-[[[(1,l-dimetiletil)amino] carbonil](2-feniletil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil] -2-[(2-quinolinilcarbonil) amino]-butanodiamida [1(S) — -[IR*(R*), 2S*]] pura; p.f. 139 - 140 °C; MH+ = 653.

Exemplo 5 0 processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: 43

U1— Γ3—Γ Γ Γ (1.1-dimetiletil) amino~)carbonin (2.2-dimetilpropil)ami-nol -2-hidroxi-l- (f enilmetil) propill -2- Γ (2-quinolinilcarbonil) ami-nol-butanodiamida Γ1(S)-TIR*(R*>» 2S*11. a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxicar- bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 7,9 mL (aprox. 67 mmol) de neopentilamina, obtém-se 0,69 g (49 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbu-til]-N-[(2,2-dimetilpropil)]amina [2(R), 3(S)]; MH+ — 385.

Esta amina (686 mg; 1,78 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (180 mg; 1,78 mmol) para dar 860 mg (100 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidro-xi-4-fenil]-l-[(2,2-dimetilpropil)]amino-l-(l,l-dimetil-etil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)]; MH+ = 484. b) 0 composto protegido por CBZ (860 mg; 1,78 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (471 mg; 1,77 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (406 mg; 2,66 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida l EDC (374 mg; 1,95 mmol) para dar 326 mg (34 %) de N -[3--[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2,2-dimetilpropil-)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil) amino] -butanodiamida [1(S)-[IR*(R*), 2S*]]; p.f. 177 -178 °C e MH+ = 598. Este composto (245 mg; 0,41 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxí-lico (111 mg; 0,41 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 150 mg (59 %) de N1-[3-[[[(l,1-dimetiletil)amino]-carbonil](2,2-dimetilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)- 44

propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R*(R*), 2S*]] pura; p.f. 115 - 117 «C, MH+ = 619.

Exemplo 6 O processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: Ν^-Γ3-( Γ Γ (1. l-dimetiletil)amino1)carbonill (4-metoxifenilmetillamino! -2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2-Γ(2-crainolinilcarbonlllamino 1-butanodiamida Γ1ÍS)-T1R*(R*). 2S*11. a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxicar-bonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 9,2 g (67 mmol) de 4-metoxibenzilamina, obtém-se 1,12 g (76 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N--[(4-metoxifenilmetil)]amina [2(R), 3(S)]; MH+ = 435. Esta amina (1,12 g; 2,58 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (260 mg; 2,58 mmol) para dar 1,35 g (98 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidro-xi-4-fenil]-l-[(4-metoxifenilmetil)]amino-1-(1,l-dimetiletil) amino ]carbonil]butano [2(R), 3(S)]; MH+ = 534. b) O composto protegido por CBZ (1,35 g; 2,53 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (684 mg; 2,57 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (590 mg; 3,85 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) (543 mg; 2,83 mmol) para dar 442 mg (29 %) de ^-[3--[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil](4-metoxifenilmetil)amino] -2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil) amino] -butanodiamida [1(S)-[IR*(R*), 2S*]]; p.f. 45 45

175 °c (dec) e MH+ = 648. Este composto (345 mg; 0,53 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (118 mg; 0,44 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 108 mg (31 %) de 1^-(3-((((1,1--dimetiletil)amino]carbonil](4-metoxifenilmetil)amino]-2-hi-droxi-l-(fenilmetil)propil]-2-((2-quinolinilcarbonil)amino]- •Jç ·£ς ^ -butanodiamida [1(S)-[1R (R ) , 2S ]] pura; p.f. 220 °C (dec); MLi+ = 675.

Exemplo 7 0 processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: Ν*-Γ3-Γ Γ Γ(1,1-dimetiletil)amino!carbonill(n-butil)amino!-2-hidro-xi-1- (fenilmetillpropin-2-r (2-quinolinilcarbonil^ amino!-butano-diamida n(si-riR*(r*) . 2S*n. a) A partir da reacção de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benziloxicar- bonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 7,314 g (100,0 mmol) de n-butilamina, obtém-se 1,50 g (80 %) de N- [ [3- (fenilmetilcarbamoil) amino] -2-hidroxi-4-f enilbutil] -N--(n-butil)]amina (2(R), 3(S)]. Esta amina (1,48 g; 4,0 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (396 mg; 4,0 mmol) para dar 1,87 g (100 %) de N-[ C3” (fenilmetilcarbamoil) amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[ (n— butil) ]amino-l-(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S) ] na forma de um óleo. b) O composto protegido por CBZ (1,87 g; 4,0 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (1,05 g; 3,96 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (535 mg; 7,9 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida EDC (759 mg; 3,96 mmol) para dar 1,75 g (76 %) de N1-^--[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](n-butil)amino]-2— hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino-]-butanodiamida [1(S)-[IR*(R*), 2S*]]; p.f. 166 - 167 °C e MH+ = 584.

Exemplo 8 O processo descrito no Exemplo 1, Partes C-H, foi usado para preparar: K1— Γ3—Γ Γ Γ (1,1-dimetiletil) aminolcarbonin ffenilmetil)amino1-2-hi-· droxi-l-(fenilmetil)propill-2-r (2-quinolinilcarbonil)amino1 -butanodiamida Γ1fS) — ΓIR*(R*), 2S*11. a) A partir da reacção de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benziloxicar- bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 10,68 g (100,0 mmol) de benzilamina, obtém-se 1,88 g (95 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N--[(fenilmetil)]amina [2(R), 3(S)]. Esta amina (1,88 g; 4,65 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (460,0 mg; 4,6 mmol) para dar 2,24 g (96 %) de N— [ [3—(fenilmetilcarbamoil) amino] -2-hidroxi-4-fenil] -1-[ (fenilmetil) ]amino-l-(1,1-dimetiletil) amino]carbonil]butano [2(R), 3(S) ]. b) 0 composto protegido por CBZ (2,22 g; 4,4 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com 47 N-benziloxicarbonil-asparagina-L (1/17 g; 4,4 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (1,19 g; 8,8 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida EDC (843 mg; 4,4 mmol) para dar 2,11 g (78 %) de N1-^--[[[ (l,l-dimetiletil)amino]carbonil] (fenilmetil)amino]--2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(f enilmetilcarbamoil)am-ino]-butanodiamida [1(S)-[IR*(R*), 2S*]]; p.f. 156 - 158 °C e MH+ = 618. Este composto (1,0 g; 1,62 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (437 mg; 1,62 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 640 mg (62 %) de N1-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2--[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S*]] pura; p.f. 110,5 - 112,5 °C; MH+ = 639.

Exemplo 9 São listados no Quadro 1 compostos exemplares adicionais do presente invento. Estes compostos foram preparados de acordo com os processos gerais seguintes.

Processo Geral para a Síntese de Derivados de 1.3-Diamino-4-fe-nil-butan-2-ol 3

Uma mistura da amina R NH2 (20 eq) em álcool isopropí-lico seco (20 mL/mmol de epôxido para ser convertido) foi aquecida até ao refluxo e, em seguida, tratada com um N-Cbz-amino-epó-xido de fórmula:

a partir de um funil de adição de sólidos ao longo de um período de 10-15 minutos. Depois da adição se completar, a solução foi mantida em refluxo durante mais 15 minutos e a progressão da reacção foi acompanhada por cromatografia de camada fina (TLC). A mistura de reacção foi em seguida concentrada in vacuo para dar um óleo que foi tratado com n-hexano com agitação rápida depois do que precipitou da solução o material de anel aberto. A precipitação completou-se geralmente no intervalo de 1 hora e o produto foi em seguida isolado por filtração num funil de Buchner e em seguida seco por ar. 0 produto foi ainda seco in vacuo. Este método produziu aminoálcoois de pureza suficiente para a maioria dos propósitos.

Processo Geral para a Reacção de Aminoálcoois com Isocianatos: Preparação de Ureias

Uma solução de aminoálcool em tetra-hidrofurano foi tratada à temperatura ambiente com o isocianato apropriado de fórmula R4NC0 via seringa sob azoto. Depois da mistura de reacção ter sido agitada durante aprox. 5 minutos, a progressão da reacção foi acompanhada por cromatografia de camada fina (TLC). 0 solvente foi removido in vacuo e o produto era de pureza suficiente para a maioria dos propósitos. 0 produto pode ser ainda purificado por dissolução em acetato de etilo e lavagem com solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, água e água salgada. 0 solvente é seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado in vacuo para dar a ureia pura.

Processo Geral para a Remoção dos Grupos de Proteccão por Hidro-qenôlise com Paládio em Carbono A. Solvente Ãlcool 0 derivado peptídeo protegido por Cbz foi dissolvido em metanol (ca. 20 mL/mmol) e foi adicionado catalisador de paládio a 10 % em carbono sob uma atmosfera de azoto. 0 recipiente de reacção é selado e por ele faz-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio. A pressão é mantida a 50 psi (3,45*10 Pa) durante 1-16 horas e, em seguida, o hidrogénio é substituído por azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador. O solvente foi removido in vacuo para dar o derivado de amino livre de pureza adequada para ser utilizado directamente no passo seguinte. B. Solvente Ácido Acético 0 derivado peptídeo protegido por Cbz foi dissolvido em ácido acético glacial (20 mL/mmol) e foi adicionado catalisador de paládio a 10 % em carbono sob uma atmosfera de azoto. 0 recipiente de reacção ê selado e por ele faz-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio e, em seguida, é mantido a 40 psi (2,76*105 Pa) durante cerca de 2 horas. 0 hidrogénio é substituído por azoto e a mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador. 0 filtrado foi concentrado e o produto resultante foi recebido em éter anidro e evaporado até à secura por 3 vezes. 0 produto final, o sal acetato, foi seco in vacuo e é de pureza adequada para subsequente conversão.

Processo Geral para a Remoção dos Grupos de Protecção Boc com Ácido Clorídrico 4 N em Dioxano 0 aminoácido ou peptídeo protegido por Boc é tratado com uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano com agitação à temperatura ambiente. Geralmente, a reacção de desprotecção completa-se em 15 minutos e a progressão da reacção foi acompanhada por cromatografia de camada fina (TLC). Depois de completa a reacção, o excesso de dioxano e ácido clorídrico são removidos por evaporação in vacuo. Os últimos traços de dioxano e HC1 são melhor removidos por nova evaporação a partir de éter ou acetona anidros. O sal hidrocloreto assim obtido é completamente seco in vacuo e é adequado para reacção posterior.

Acoplamento de CBZ-Asparagina a EDC/HOBt (Processo Geral) N-CBZ-asparagina-L (1,10 eq) e N-hidroxibenzotriazole [HOBt] (1,5 eq) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida seca (2,5 mL/mmol) e arrefecidos num banho de gelo. É adicionado hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) (1,10 eq) à solução em agitação e a temperatura é mantida a 0 eC durante 10 minutos. Uma solução do componente amino (amina livre), 1,0 eq em Ν,Ν-dimetilformamida (1-2 mL/mmol). [No caso do hidrocloreto de amina ou sal acetato, é também adicionado um equivalente de N-metilmorfolina]. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora a 0 °C e, em seguida, à temperatura ambiente durante 5-6 horas. A mistura de reacção é em seguida vertida numa solução em agitação rápida de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio (ca. 50 mL/mmol). Forma-se imediatamente um precipitado branco que é recolhido num funil de Buchner e o sólido é lavado completamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico e água. O produto é completamente seco in 51 ϋ

vacuo e redissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida, filtrado e repreci-pitado pela adição a água. 0 produto precipitado ê isolado por filtração, lavado de novo com água e seco in vacuo.

Processo Geral para a Acilação com Éster de N-Hidroxi-sucoinimida do Ácido 2-0uinolinocarboxílico

Uma solução da amina livre (ou sal acetato da amina) e 1,0 eq de 2-quinolinocarboxilato de N-hidroxi-succinimida em cloreto de metileno anidro foi tratada com 1,5 eq de N-metilmor-folina (NMM) à temperatura ambiente. A progressão da reacção foi acompanhada por cromatografia de camada fina (TLC) e quando a reacção se completou a mistura de reacção foi diluída com vim adicional de cloreto de metileno e a solução foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, água e água salgada. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto assim obtido foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e hexano. 52 QUADRO 1 52

Entrada ns R R3 R4 1 Cbza ch3 n-Butiio 2 Cbz i-Butilo ch3 3 Cbz Í-Butil0 n-Butilo 4 Qb i-Butilo n-Butilo 5 Cbz i-Propilo n-Butilo 6 Q i-Propilo n-Butilo 7 Cbz c6h5 n-Butilo 8 Cbz "CH2 O n-Butilo 9 Cbz -=¾-O n-Butilo 10 Q -=¾ -Q n-Butilo 11 Cbz O n-Butilo 12 Cbz i-Butilo n-Propilo 13 Cbz i-Butilo -CH2CH(CH3)2 14 Cbz (R)-CH(CH3) -Q n-Butilo 15 Cbz -=¾-Ό i-Propilo 16 Cbz -=¾ -O -CH2CH2CH(CH3) 17 Cbz i-Butilo -ch2ch3 18 Cbz i-Butilo -CH(CH3)2

53 OUADRO 1 (cont.) Entrada ns R R3 R4 19 Cbz i-Butilo -O 20 Q i-Butilo 21 Cbz -ch2 —Q ” (ch2) 2ch (CH3) 2 22 Cbz (CH2)2CH(CH3)2 -ch(ch3)2 23 Q i-Butilo -CH (CH3) 2 24 Cbz i-Butilo -C(CH3)3 25 Q i-Butilo -C(CH3)3 26 Cbz -ch2-t5@ -C(CH3)3 27 Q “CH2 1001 -C(CH3)3 28 Cbz '-(CH2)2CH(CH3)2 -C(CH3)3 29 Q -(CH2)2CH(CH3)2 -c(ch3)3 30 Cbz -CH2C6H5 -C(CH3)3 31 Q -ch2c6h5 -C(CH3)3 32 Cbz -(CH2)2C6H5 -C(CH3)3 33 Cbz -(CH2)2CóH5 -C(CH3)3 34 Cbz n-Butilo -C(CH3)3 35 Cbz n-Penti lo -C(CH3)3 36 Cbz n-Hex- i l o -C(CH3)3 37 Cbz -CB, -Q -C(CH3)3 38 Cbz -CH2C(CH3)3 -C(CH3)3 39 Q -CH2C(CH3)3 -C(CH3)3 40 Cbz —CH3CHp— κ o V.7 -C(CH3)3 41 Cbz -CH2C6H5OCH3 (para) -C(CH3)3 42 Cbz —CH2 -{j -C(CH3)3 43 Cbz CH2“ ^ -C(CH3)3 44 Cbz . -(ch2)2c(ch3)3 -C(CH3)3 45 Q -(CH2)2C(CH3)3 -C(CH3)3 46 Cbz -(ch2)4oh -C(CH3)3

4 QUADRO 1 (cont.)

Entrada ηδ R R~

R

47. Q -(CH2)4OH -C(CH3)3 48. Q -CH2- ”F -C(CH3)3 49. Q -ch2- Q, -C(CH3)3 50. 0 ^ I Pll O -(CH2CH(CH3)2 -C(CH3) 51. 0 &OJ· II

52.

cc£W

II

II 53.

II

II 54

II 55. CH,

II

II 4 55 QUADRO 1 (cont.\

R

Entrada ns r o

56 QUADRO 1 fcont.l

Entrada na R R~

R 4

QUADRO 1 (cont.)

Entrada nQ R

R 4 69.

tf n benziloxicarbonilo 2-quinolinilcarbonilo

Exemplo 10

Seguindo os processos gerais estabelecidos no Exemplo foram preparados os compostos indicados no Quadro 2. QUADRO 2

Entrada A R~

R 4 1. Cbz-Val i-amilo t-Bu 2. Cbz-Leu i-amilo t-Bu 3. Cbz-Ile ϊ-amilo t-Bu 4. Ac-D-homo-Fen i-Bu n-Bu 5. Qui-Orn(gama-Cbz) t-Bu 6. Cbz-Asn -ch2ch=ch2 t-Bu 7. Acetil-t-BuGli i-amilo t-Bu 8. Acetil-Fen i-amilo t-Bu 9. Acetil-Ile i-amilo t-Bu 10. Acetil-Leu i-amilo t-Bu 11. Acetil-His i-amilo t-Bu 12. Acetil-Tre i-amilo t-Bu 13. Acetil-NHCH[C(CH3)2 (SCH3)]C(0)- i-amilo t-Bu 14. Cbz-Asn i-amilo t-Bu 15. Cbz-Ala i-amilo t-Bu vo H Cbz-Ala i-amilo t-Bu 17. Cbz-B-cianoAla i-amilo t-Bu 18. Cbz-t-BuGli i-amilo t-Bu QUADRO 2 (cont. ^

Entrada A R3 R4 19. Q-t-BuGli i-amilo t-Bu 20. Q-SCH3Cis i-amilo t-Bu 21. Cbz-SCH3Cis i-amilo t-Bu 22. Q-Asp i-amilo t-Bu 23. CbZ-[NHCH[C(CH3) i2(SCH3)]C(0)- i-amilo t-Bu 24. Cbz-EtGli i-amilo t-Bu 25. Cbz-PrGli i-amilo t-Bu 26. Cbz-Tre i-amilo t-Bu 27. Q-Fen i-amilo t-Bu 28. Cbz-Fen i-amilo t-Bu

Exemplo 11

Seguindo os processos gerais estabelecidos no Exemplo 9, foram preparados os compostos indicados no Quadro 3. QUADRO 3

Entrada

R 1 1 CH3S02CH3 2 (R)-CH(OH)CH3 3 ch(ch3)2 4 (R,S)CH2SOCH3 5 CH2S02NH2 6 ch2sch3 7 CH2CH<CH3>2 8 CH2CH2C(0)NH2 9 (S)-CH(OH)CH3

Exemplo 12

Seguindo os processos gerais estabelecidos no Exemplo 9, foram preparados os compostos indicados no Quadro 4.

Entrada

N

r i H OH QUADRO 4 0

A 1. n-Bu Cbz-Asn 2. ciclo-hexilmetilo Cbz-Asn 3. n-Bu Boc 4. n-Bu Cbz 5. C6H5CH2 Boc 6. C6H5CH2 Cbz 7. C6H5CH2 benzoílo 8. ciclo-hexilmetilo Cbz 9. n-Bu Q-Asn H O • ciclo-hexilmetilo Q-Asn 11. C6H5CH2 Cbz-Ile 12. C6H5CH2 Q-Ile 13. C6H5CH2 Cbz-t-BuGli 14. C6H5CH2 Q-t-BuGli 15. C6H5CH2 Cbz-Vai 16. C6H5CH2 Q-Val 17. 2-naftilmetilo Cbz-Asn 18. 2-naftilmetilo Q-Asn 19. 2-naftilmetilo Cbz 20. n-Bu Cbz-Vai 21. n-Bu Q-Val QUADRO 4 (cont.)

A

Entrada

R 22. n-Bu Q-Ile 23. n-Bu Cbz-t-BuGli 24. n-Bu Q-t-BuGli 25. p-F(C6H4)CH2 Q-Asn 26. p-f(c6h4)ch2 Cbz 27. p-f(c6h4)ch2 Cbz-Asn

Exemplo 13

Os compostos listados no Quadro 5 foram preparados de acordo com os processos gerais do Exemplo 9. QUADRO 5

Entrada

XR‘

A 1. -NH^Bu Cbz-Asn 2. -NEt2 Cbz 3. -NHC(CH3)2CH2CH3 Cbz

Exemplo 14

Os compostos do Quadro 6 foram preparados de acordo com os processos gerais do estabelecidos no Exemplo 9 com a excepção de que em vez de um isocianato foi utilizado um equivalente de isotiocianato. QUADRO 6

1. NHEt 2. NH^Bu 0 grupo dos compostos mostrados nos Exemplos 13 e 14 podem ser removidos conforme se descreveu no Exemplo 9 e o composto resultante pode ser acoplado a um desejado a- ou β-ami-noãcido ou análogo para se produzirem compostos do presente invento.

Exemplo 15

Os compostos mostrados no Quadro 7 foram preparados de acordo com o seguinte processo geral. Este processo geral representa um Rearranjo de Curtius e a reacção com o derivado de aminoálcool conforme preparado seguindo o processo geral no Exemplo 9. A uma solução de 1 mmol de ácido carboxílico em 12 mL de tolueno e 3 mmol de trietilamina a 90 °C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado 1 mmol de azida de difenilfosforilo. Após 1 hora, uma solução de 1 mmol de derivado de aminoálcool em 3,5 mL ou de Ν,Ν-dimetilformamida ou de tolueno foi adicionado. Após 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, foi seca, filtrada e concentrada para produzir o produto cru. Este foi em seguida recristalizado ou cromatografado sobre gel de sílica para dar o composto final purificado. QUADRO 7

-CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 -C(CH3)2

-CH2CH2CH(CH3)

-CH2CH2CH(CH3)2

-CH2CH2CH(CH3)2

Exemplo 16 A. Preparação de itaconato de 4-(4-metoxibenzilo)

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 5 L equipado com funil de adição de pressão constante, condensador de refluxo, entrada de azoto e agitador mecânico foi carregado com anidrido itacónico (660,8 g; 5,88 mol) e tolueno (2300 mL). A solução foi aquecida até refluxar e foi tratada com álcool 4-metoxibenzílico (812,4 g; 5,88 mol) gota a gota ao longo de um período de 2,6 horas. A solução foi mantida em refluxo durante mais uma hora e meia e, em seguida, os conteúdos foram vertidos em três balões Erlenmeyer de 2 L até cristalização. A solução foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente em consequência do que o mono-éster desejado cristalizou. 0 produto foi isolado por filtração num funil de Buchner e seco por ar para dar 850,2 g, 58 %, de material com p.f. 83 - 85 °C, e uma segunda recolha, 17 %, foi isolada após arrefecimento do filtrado num banho de gelo. 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) S 7,32 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 6,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 6,49 (s, 1H); 5,85 (s, 1H); 5,12 (S, 2H); 3,83 (s, 3H) ; 3,40 (s, 2H). ε

Preparação de itaconato de metilo e de 4-í4-meto-xibenzilo)

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 5 L equipado com condensador de refluxo, entrada de azoto, funil de adição de pressão constante e agitador mecânico foi carregado com itaconato de 4-(4-metoxibenzilo) (453,4 g; 1,81 mol) que foi tratado com 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBU) (275,6 g; 1,81 mol) gota a gota de modo que a temperatura não suba acima dos 15 °C. A esta mistura em agitação foi adicionada foi adicionada uma solução de iodeto de metilo (256,9 g; 1,81 mol) em 250 mL de tolueno a partir de um funil de gotejamento ao longo de um período de 45 minutos. A solução foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 3,25 horas. 0 hidroiodeto de 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno foi removido por filtração, lavado com tolueno e o filtrado foi vertido num funil de separação. A solução foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 500 mL), ácido clorídrico 0,2 N (1 x 500 mL) e água salgada (2 x .500 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Isto deu um óleo incolor límpido, 450,2 g, 94 %, cujo espectro de RMN foi consistente com a estrutura atribuída. 68

^H-KMN (CDC13; 300 ΜΗζ) δ 7,30 (d, 2Η, J = 8,7 Hz) ; 6,90 (d, 2H, J 8,7 Hz) ; 6,34 (S, 1H); 5,71 (s, 1H); 5,09 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,73 (s, 3H), 3,38 (s, 2H). 13C-RMN (CDC13) 170,46, 166,47, 159,51, 133,55, 129,97, 128,45, 127,72, 113,77, 66,36, 55,12, 51,94, 37,64. C. Preparação de 4-(4-metoxibenzil)-2(R)-metilsucci-nato de metilo

Uma garrafa de Fisher-Porter de 500 mL foi carregada com itaconato de metilo e de 4-(4-metoxibenzilo) (71,1 g; 0,269 mol), catalisador de ródio (R,R) DiPAMP (204 mg; 0,269 mmol; 0,1 mol%) e metanol desgasifiçado (215 mL). Fez-se passar pela garrafa azoto por cinco vezes e hidrogénio por cinco vezes até uma pressão final de 40 psig ((3,45*10 Pa - pr. absol.). A hidrogenação começou imediatamente e depois de cerca de 1 hora, a captação começou a diminuir, após 3 horas a captação de hidrogénio cessou e pela garrafa fez-se passar azoto, foi aberta e os conteúdos foram concentrados num evaporador rotativo para darem um óleo castanho que foi recebido em iso-octano em ebulição (ca. 200 mL; isto foi repetido por duas vezes), filtrado através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 66,6 g, 93 %, de um óleo incolor límpido. 69

•Si-RMN (CDC13; 300 MHz) S 7,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 6,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,08 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 2,95 (ddq, 1H, J - 5,7, 7,5, 8,7 Hz); 2,79 (dd, 1H, J = 8,1, 16,5 Hz); 2,45 (dd, 1H, J = 5,7, 16,5 Hz); 1,23 (d, 3H, J = 7,5 Hz). D. Preparação de 2(R)-metilsuccinato de metilo

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 3 L equipado com entrada de azoto, agitador mecânico, condensador de refluxo e funil de adição de pressão constante foi carregado com 4-(4-metoxibenzil)-2(R)-metilsuccinato de metilo (432,6 g; 1,65 mol) e tolueno (1200 mL). O agitador foi ligado e a solução foi tratada com ácido trifluoroacético (600 mL) a partir de um funil de gotejamento ao longo de 0,25 horas. A solução virou para uma cor púrpura escura e a temperatura interna subiu até 45 °C. Após agitação durante 2,25 h, a temperatura era de 27 °C e a solução adquiriu uma cor rosa. A solução foi concentrada num evaporador rotativo. 0 resíduo foi diluído com água (2200 mL) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1000 mL). Foi adicionado mais hidrogenocarbonato de sódio até o ácido ter sido neutralizado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 1000 mL) para remover os produtos lateraise a camada aquosa foi acidificada até pH = 1,8 com ácido clorídrico concentrado. Esta solução foi extraída com acetato de etilo (4 x 1000 mL), lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada num evaporador rotativo para dar um líquido incolor, 251 g, >100 %, que foi destilado a vácuo através de um aparelho de curta passagem: fracção 1: temperatura do banho = 120 °C a > 1 mmHg, p.f. 25-29 °C; fracção 2: temperatura do banho = 140 °C a > 0,5 mmHg, p.f. 95 - 108 °C, 151 g, [a]D a 25 °C = +1,38 °C (c=15,475, MeOH), [a]D = +8,48 °C (puro); 70 fracção 3: temperatura do banho = 140 °C, p.f. 108 °c, 36 g, [α]β a 25 °C = +1,49 eC (c=15,00, MeOH), [a]D = +8,98 °C (puro). As fracções 2 e 3 foram combinadas para darem 189 g, 78 % do produto. 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) δ 6,34 (s, 1H); 5,73 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,38 (s, 2). 13C-RMN (CDC13) 177,03, 166,65, 129,220, 132,99, 52,27, 37,46. E. Preparação de itaconato de metilo

0CK3

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 50 mL equipado com condensador de refluxo, entrada de azoto e barra de agitação magnética foi carregado com itaconato de 4-(4-metoxiben-zilo) de metilo (4,00 g; 16 mmol). A solução foi mantida â temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi recebido em acetato de etilo e extraído três vezes com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O extracto aquoso combinado foi acidificado até pH = 1 com hidrogenossulfato de potássio aquoso e, em seguida, extraída três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi em seguida destilado a vácuo para dar 1,23 g, 75 %, de produto puro; p.e. 85 - 87 °C a 0,1 mmHg; 3 71

1H-RMN (CDC13; 300 MHz) δ 6,34 (s, 1H) ; 5,73 (s, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,38 (s, 2H). 13C-RMN (CDC13) 177,03, 166,65, 129,22, 132,99, 52,27, 37,46. F. Rearranjo de curtius de 2(R)-metilsuccinato de metilo: Preparação de Metil-N-Mog-a-metil-fi-ala-nina

Um frasco de fundo redondo de quatro tubuladuras de 5 L equipado com uma entrada de azoto, condensador de refluxo, agitador mecânico, funil de adição de pressão constante e adaptador de termómetro foi carregado com 2(R)-metilsuccinato de metilo (184,1 g; 1,26 mol), trietilamina (165,6 g; 218 mL; 1,64 mol; 1,3 eq) e tolueno (1063 mL). A solução foi aquecida até 85 °C e, em seguida, foi tratada gota a gota com uma solução de azida de difenilfosforilo (346,8 g; 1,26 mol) ao longo de vun período de 1,2 horas. A solução foi mantida a essa temperatura durante mais 1,0 hora e, em seguida, a mistura foi tratada com álcool 4-meto-xibenzílico (174,1 g; 1,26 mol) ao longo de um período de 0,33 h a partir de um funil de gotejamento. A solução foi agitada durante mais 2,25 h a 88 °C e, em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os conteúdos do frasco foram vertidos num funil de separação e lavados com solução aquosa de hidrogenocar-bonato de sódio (2 x 500 mL), ácido clorídrico 0,2 N (2 x 500 mL) e água salgada (1 x 500 mL), secos sobre MgSO^ anidro, filtrados do produto e concentrados in vacuo para dar 302,3 g, 85 %, desejado na forma de um óleo ligeiramente castanho. 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) 5 7,32 (d, 2H, J - 8,4 Hz); 6,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 5,2 (m 1, 1H); 5,05 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 1,20 (d, 3H, J = 7,2 Hz). G. Hidrólise da_Metil-N-Moz-as-metil-B-alanina:

Preparação de hidrocloreto de g-metil-B-alanina

0H

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 5 L equipado com condensador de refluxo, entrada de azoto e agitador mecânico foi carregado com N-metoxibenziloxicarbonil-a-metil-B--alanina de metilo (218,6 g; 0,78 mol), ácido acético glacial (975 mL) e ácido clorídrico 12 N (1960 mL). A solução foi em seguida aquecida até em refluxo durante 3 horas. Depois da solução ter arrefecido até à temperatura ambiente (ca. 1 h), a fase aquosa foi decantada do resíduo orgânico (polímero) e a fase aquosa foi concentrada num evaporador rotativo. Após a adição de acetona ao resíduo concentrado formou-se um sólido ligeiramente amarelo de que se fez uma lama com acetona e o sólido branco foi isolado por filtração num funil de Buchner. Os últimos traços de acetona foram removidos por evaporação para se obter 97,7 g, 90 %, de produto puro; p.f. 128,5 - 130,5 °C; [a]p a 25 °C = 9,0 °C (c=2,535, metanol). 1H-RMN (D20; 300 MHz) S 3,29 (dd, 1H, J - 8,6, 13,0 Hz); 3,16 (dd, 1H, J = 5,0, 13,0 Hz); 2,94 (ddq, 1H, J = 7,2, 5,0, 8,6 Hz); 1,30 (d, 3H, J = 7,2 Hz). H. Preparação de N-Butoxicarbonil-a-metil-fí-alanina

A uma solução de hidrocloreto de a-metil-S-alanina (97,7 g; 0,70 mol) em água (1050 mL) e dioxano (1050 mL)foi ajustado o pH para 8,9 com solução 2,9 N de hidróxido de sódio. Esta solução agitada foi em seguida tratada com pirocarbonato de di-terc-butilo (183,3 g; 0,84 mol; 1,2 eq), todo de uma vez. 0 pH da solução foi mantido entre 8,7 e 9,0 pela adição periódica de solução 2,5 N de hidróxido de sódio. Depois de 2,5 horas, o pH tinha estabilizado e a reacção foi tida por completa. A solução foi concentrada num evaporador rotativo (a temperatura foi mantida a menos de 40 °C). O excesso de pirocarbonato de di-terc-butilo foi removido por extracção com cloreto de metileno e, em seguida, a solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1 N frio e imediatamente extraída com acetato de etilo (4 x 1000 mL). Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com água salgada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados num evaporador rotativo para dar um óleo espesso, 127,3 g, rendimento do cru de 90 %, que foi agitado com n-hexano em consequência do que se formaram cristais do produto puro, 95,65 g, 67 %; p.f. 76 - 78 °C; [a]D a 25 °C = -11,8 °C (0=2,4, etanol).

Uma segunda recolha foi obtida por concentração do filtrado e diluição com hexano (15,4), para um rendimento combinado de 11,05 g, 78 %. VBMN (acetona D6; 300MHz) í 11,7 (br s, 1H); 6,05 (br s, 1H); 3,35 (m, 1H); 2,50 (m, 1H) ; 1,45 (s, 9H) ; (d, 3H, J = 7,3 Hz); 13C-RMN (acetona D-) 177,01, 79,28, 44,44, 40,92, 29,08,

O 15,50.

Análise elementar calculada para CgH^NO^: C - 53,19; H - 8,42; N - 6,89; encontrada: C - 53,36; H-8,46; N - 6,99. I. Preparação de Ν-4-metoxibenziloxicarbonil-a-metil--fi-alanina

Uma solução de éster de metilo de Ν-4-metoxibenziloxi-carbonil-a-metil-B-alanina (2,81 g; 10,0 mmol) em 30 mL de metanol aquoso a 25 % foi tratada com hidróxido de lítio (1,3 eq) à temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recebido numa mistura de água e éter e as fases foram separadas e a fase orgânica foi abandonada. A fase aquosa foi acidificada com hidrogenossulfato de potássio aquoso até pH = 1,5 e, em seguida, extraída três vezes com éter. A fase de éter combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 2,60 g, 97 % de N-4-metoxibenziloxicarbonil-a-metil-B-alanina (N-Moz--AMBA) que foi purificado por recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 2,44 g, 91 %, de produto puro; p.f. 96 - 97 °C; MH+ = 268; 1H-RMN (acetona D6; 300 MHz) δ 1,16 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 2,70 (m, 1H); 3,31 (m, 2H) ; 3,31 (s, 3H); 4,99 (s, 2H); 6,92 ( , 2H, J = 8,7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz). J. Preparação de propanamida. 3-(4-metoxibenziloxi-carbonil)-N-T3-fff tl,l-dimetiletil)amino1carbo-ηϊΙΊ f3-metilbutil)amino1-2«-hidroxi-l-(fenilmetil)-propin-2-metilo. riS-riR*(S*K 2S*n Ν-4-Μοζ-ΑΜΒΑ (468 mg; 1,75 mmol) foi dissolvido em 5 mL de DMF, foi adicionado HOBT (355 mg; 2,6 mmol) e a solução foi arrefecida até 0 °C. A solução foi tratada EDC (336 mg; 1,75 mmol) durante 15 minutos. A esta mistura foi adicionado 3-amino-l-isoamil-l- (t-butilcarbonil) amino-4-fenil-2-butanol [2 (R), 3 (S) ] em 10 mL de DMF e a mistura de reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A DMF foi concentrada até 5 mL e o produto foi precipitado por adição a solução aquosa saturada a 60 % de NaHC03· 0 sólido foi recebido em acetato de etilo e lavado com soluções aquosas de hidrogenossulfato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, cloreto de sódio (saturada) , seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar 680 mg de produto cru que foi recristalizado a partir de CH_C10, Et_0, & A £t hexano, para se obter 300 mg de produto puro.

Exemplo 17

Os compostos do Quadro 8 foram preparados de acordo com o processo descrito a seguir e que foi utilizado no Exemplo 16. 76

Preparação de propanamida* 3-Γ(l.l-dimetiletiiybutoxicarbonin- amino-N-ÇS-r Γ f11.1-dimetiletil)aminol carbonin(3-metilbutil) aml-nol“2«hidroxi-l-ffenilmetil)propin-2-metilo, ns-riR* (S*), 2S*11

Parte A!

Uma solução de ácido N-butoxicarbonil-2-(R)-metil-3--aminopropiónico (373 mg; 1,83 mrnol) e N-hidroxibenzotriazole (371 mg; 2,75 mmol) em 5 mL de dimetilformamida foi arrefecida até 0 °C. A esta mistura foi adicionado EDC (351 mg; 1,83 mmol) e a solução foi agitada durante 15 minutos. A esta solução fria foi adicionada uma solução de 3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2(R)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propilami-na em 5 mL de dimetilformamida e mistura de reacção foi agitada durante 15 horas. A dimetilformamida foi removida e substituída por 50 mL de acetato de etilo, e a fase orgânica foi extraída com solução a 5 % de hidrogenossulfato de potássio, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salgada. A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtada e concentrada para dar 613 mg de produto após recristali-zação a partir de acetato de etilo, hexanos (rendimento 63 %); M + Li = 541.

Parte B:

Preparação de hidrocloreto de propanamida. 3-amino-N-r3-r Γ Γ(1.1--dimetiletil)aminolcarbonill(3-metilbutil) aminol-2-hidroxi--1-(fenilmetil)propin-2-metilo. ns-riR*(S*). 2S*n O produto da Parte A (577 mg; 1,08 mmol) foi dissolvido em 40 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e a solução foi agitada durante 2 horas e concentrada para se obter o sal hidrocloreto com um rendimento quantitativo.

Parte C:

Preparação de propanamida, 3-(2-metilpropanoilamino)-N-f3--ΓΓΓ (l,l-aimetiletil)aminolcarbonin t3-metilbutil)aminol-2-hidro-xi-l-(fenilmetil)propin-2-metilo. ns-riR*(S*), 2S*T| O produto da Parte B (236 mg; 0,5 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro e à solução foi adicionado N-metil morfolina (160 mg; 1,5 mL) e depois formou-se um precipitado. A esta suspensão foi adicionado cloreto de isobutirilo (53,5 mg; 0,5 mmol) e a suspensão foi agitada durante 15 horas. A suspensão foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução a 5 % de hidrogenossulfato de potássio, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salgada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtada e concentrada para dar 195 mg de produto cru que foi cromatografado sobre gel de sólica eluindo com metanol a 5 % em cloreto de metileno para dar 121,5 mg (rendimento de 50 %) de produto puro. M + Li - 511. 78

OPADRO 8

*1 X.

-ch3 2.

-ch3

-CH(CH3)2 4.

-CH(CH3)2 5.

-C(CH3)3 6.

QUADRO 8 (cont.) ocV“- -CH, 7.

-CH, o II ^CT2-C·

10. CH3NH-C- 0

I 11. (CH3)2CH-C- 0

I 12. CH3OCH2-C- 0 i 13. (CH3)2NCH2-C- 14. CH3CH(OH)-C“ QUADRO 8 (cont.)

Exemplo 18

Seguido o processo geral estabelecido no Exemplo 16, foram preparados os compostos indicados no Quadro 9. QUADRO 9

R1 R1' R1" R H H H H H H 0 II H ch3 H H CH3 ch3 H H co2ch3 H H H H H H 0 II

II

Ijl—c 82 EXEMPLO 19 O processo estabelecido mais adiante no Exemplo 23 foi utilizado em geral para preparar os compostos que se mostram no Quadro 10. 83

QUADRO 10

/\

R R' X R=H R'=H X=H R=Me R'=Me X=H R=H R'=Me X=H R=Me R'=Me X=F R=H W ** £ (D X=F R=Cbz R'=Me X=H R=H R'=Bz X=H R + R' = pirrole X=H lie no lugar de t-butilglicina

Exemplo 20

Este exemplo ilustra a preparação de compostos em que 4 5. . , R e R em conjunto com N formam um radical heterocicloalquilo. 84 a) Cloreto de pirrolidinocarbamoílo

VJ H Cl Λ

Uma solução agitada de trifosgénio (27,78 g; 0,103 mol) em 40 mL de tolueno foi arrefecida até -20 °C num banho de gelo/sal sob uma atmosfera de azoto e tratada com uma solução de N-metilmorfolina (27,3 g; 0,27 mol) em 20 mL de tolueno gota a gota durante 1 hora. Esta solução foi em seguida tratada com uma solução de pirrolidina (19,8 g; 0,27 mol) em 30 mL de tolueno durante um período de 30 minutos. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente, foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um óleo que foi purificado por destilação a vácuo através de uma coluna de 12" Vigeraux para dar 20,7 g, 56 %, p.e. 58 °C a 0,6 mm, de produto cru. b) Butanodiamida. U1— Γ3—Γ R-ffluorofenilimetil') (l-pirrolidinil-carbonillamino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propin-2-r (2-quino-linilcarbonil)aminol ns-riR*(R*). 2S*11

Uma solução de N^-[3-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-2--hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]- 85 -butanodiamida [1S-[1R*(R*), 2S*]] (1,08 g; 1,91 mmol) (preparada como no Exemplo 31) em 7 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra foi tratada com cloreto de pirrolidinocarbamoílo (260 mg; 1,95 mmol), 4-dimetilaminopiridina (15 mg) e N-metilmorfolina (380 mg; 3,76 mmol). A solução foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada in vacuo para dar um semi-sólido que foi dissolvido em metanol/ãgua (ca. 2:1). Foi isolado por filtração num funil de Buchner um sólido formado a partir desta solução que foi lavado com água, solução aquosa a 5 % em ácido cítrico e água e seco por ar para dar 130 mg de produto puro; a cromatografia de camada fina (TLC) sobre gel de sílica eluindo com metanol a 7 % em acetato de etilo revelou uma mancha com Rf = 0,64, 11 %. c) Butanodiamida, Ν^-Γ3-Γ Γ (4-fluorofenil)metil,| (4-morfolinil-carbonil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propin-2-r (2-cruino-linilcarboniliaminol ris~rlR*<R*>» 2S*11

A uma solução agitada de N1-[3-[[4-fluorofenil)metil]-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)-amino]-butanodiamida [1S-[1R (R ), 2S )] (520 mg; 0,922 mmol), trietilamina (172 mg; 1,70 mmol), 4-dimetilaminopiridina (50 mg) e cloreto de pirrolidinocarbamoílo (157,3 mg; 1,05 mmol) em 5 mL de clorofórmio. A mistura inicialmente heterogénea foi aquecida em refluxo durante 6 horas. A solução foi em seguida diluída com 86

mais clorofórmio, vertida num funil de separação e lavada com hidrogenossulfato de potássio aquoso 1 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido branco • * que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com etanol/acetato de etilo para dar 380 mg, 61 %, de produto puro.

Exemplo 21

Este exemplo ilustra a preparação de compostos em que 4 5. R e R sao ambos diferentes de H.

Butanodiamida, N^-f3-|T (dietilaminolcarbonill(3-metilbutil)ami-no1-2-hidroxi-l-ffenilmetil)propin-2-r(2-quinolinilcàrbonil)ami-nol US-UR*(R*), 2S*11

®«ra p <J.X. A uma solução agitada de N^-[3-(metilbutil)amino]-2-hi-droxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-buta-nodiamida [1S-[1R (R ), 2S ]] (119 mg; 0,21 mmol), trietilamina (59 mg; 0,58 mmol), 4-dimetilaminopiridina (9 mg) e cloreto de dietilcarbamoílo (157,3 mg; 1,05 mmol) em 4 mL de clorofórmio. A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 26 horas. A solução foi em seguida diluída com mais clorofórmio, vertida num funil de separação e lavada com hidrogenossulfato de potássio 87

aquoso 1 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com metanol/ cloreto de metileno para dar 20 mg, 15 %, de produto puro.

Exemplo 22

Seguido os processos estabelecidos nos Exemplos 20 e 21, foram preparados os compostos indicados no Quadro 11. ntmDRO 11 f^N Q-ASN-N^—Re ok r3 r* x-r4 -ch2ch(ch3)2 <1 II -N(CH3)2 -N(CH2CH3)2 -N(CH(CH3)2)2 -CH2CH2CH(CH3)2 II -N(CH3)2 “N(CH2CH3)2 H o / -N(CH3)2 -N(CH2CH3)2 -N ( CH3) 2 F -N(CH2CH3)2 ftUADRO 11 fcont.l % x-r4

R

90

Exemplo 23 3-ΓΓ(l,l-»Dimetiletil)aminolcarbonin(3-metilbutiliamino)-2 fRl-hi-droxi-1(S)-(fenilmetil)propilamina

Este exemplo ilustra a preparação de compostos de fórmula II em que R1 representa um grupo alquilo diferente de um grupo alquilo de uma cadeia lateral de aminoãcido que ocorre naturalmente.

Parte A: 3-[[(l,l-Dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)ami-no-2(R)-hidroxi-l(S)-[N-(benziloxicarbonil)(fenilmetil)propil]am ina (4,7 g; 9,7 mmol) foi combinada com paládio a 10 % em carbono (200 mg) e ácido clorídrico concentrado (3 mL) em etanol (35 mL) . . . 5 e foi hidrogenada a 50 psi (3,45*10 Pa) de hidrogénio durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomãceas e concentrada num evaporador rotativo para se obter um sólido higroscópico amarelo; 3,7 g, 100 %.

Parte B;

Butanamida, 2-Γ(fenilmetiloxicarbonil)aminol-N-f3-rΓΓ(1,1-dime-tiletil)aminolcarbonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil-3,3-dimetilo ns-riR* (R*). 2S*11 N-Cbz-terc-leucina-L (172 mg; 0,65 mmol) e N-hidroxi-benzotriazole (100 mg; 0,65 mmol) em DMF (3 mL) foram arrefecidos até 0 °C e foi adicionado hidrocloreto de EDC (115 mg; 0,60 mmol). Depois de 45 minutos, a amina da Parte A (193 mg; 0,50 mmol) e N-metilmorfolina (60 μΐι} 0,55 mmol) foram adicionados. A mistura de reacção foi agitada durante 18 horas â 91 temperatura ambiente e vertida numa solução aquosa a 50 % de hidrogenocarbonato de sódio (25 mL) . O sólido foi recolhido por filtração com sucção, lavado com água e seco em vácuo. 0 sólido foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a 2 % em cloreto de metileno. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para se obter um sólido branco, 220 mg; MH+ = 597; TLC (sílica, metanol a 2 %/cloreto de metileno) R^ = 0,2; CHN requer: C - 68,42; H - 8,78; N - 9,39; encontrado: C - 68,03; H - 8,83; N - 9,33.

Parte C:

Butanamida, 2-amino-N- Γ 3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletil)aminolcarbonill(3- -metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-3.3-dimetilo ns-riR*(R*), 2S*11 O produto da Parte B (570 mg; 0,95 mmol) e paládio a 4 % em carbono (150 mg) em etanol (30 mL) foi hidrogenado a . 5 50 psi (3,45*10 Pa) durante 2,75 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomãceas e concentrada num evaporador rotativo para se obter um óleo; 438 mg, 100 %.

Parte D:

Butanamida, 2-(acetilamino)-Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1,1-dimetiletil)aminolcar-bonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-3,3-dimetilo ΓIS-ΓIR* (R*) . 2S*n O produto da Parte C (206 mg; 0,41 mmol) e N-metilmor-folina (45 pL; 0,41 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metile no (2,5 mL) e arrefecidos até 0 °C. A esta mistura foi adicionado em seguida anidrido acético (39 μL; 0,41 mmol) e a mistura de 92 reacção foi agitada durante 30 minutos a 0 °C e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em etanol (2 mL). A solução etanílica foi lentamente vertida em solução aquosa saturada a 50 % de hidroge-nocarbonato de sódio (20 mL) e vigorosamente agitada. O sólido foi recolhido por filtração com sucção, lavado com água, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico e, novamente, com água; 175 mg, 75 %. CHN*1,5H20 requer: C - 63,24; H - 9,67; N - 10,54; encontrado: C - 63,40; H - 9,41; N - 10,39.

Butanamida, 2-amino-N-Γ 3-f Γ f(1.1-dimetiletill aminolcarbonil)(3- -metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-3,3-dimetilo £ £ £ riS-riR (R ). 2S n foi também terminada com os grupos acilo mostrados no Quadro 12. QUADRO 12

Grupo Acilo (R) benziloxicarbonilo terc-butoxicarbonilo acetilo 2- quinoilcarbonilo fenoxiacetilo benzoílo metiloxaloílo oivaloílo trifluoroacetilo bromoacetilo hidroxiacetilo morfolinilacetilo N,N-dimetilaminoacetilo N-benz ilaminoacetilo N-fenilaminoacetilo N-benzil-N-metilaminoacetilo N-metil-N-(2-hidroxietil)aminoacetilo N-metilcarbamoílo 3- metilbutirilo N-isobutilcarbamoílo succinoilo (3-carboxipropionilo) carbamoílo 94

Exemplo 24A O processo descrito abaixo ilustra a preparação de compostos de Fórmula III.

Propanamida, Κ-Γ3-ΓΓΓ CUl-âimetiletxDaminolcarbonin (3-metilbu-til)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propjl-2-metil-3-(2-feniletil- λ tfe sulfonilo) ns-riR (R ). 2S 11 e seu diastereómero Parte A:

Uma solução de metacrilato de metilo (7,25 g; 72,5 mmol) e fenetilmercaptano (10,0 g; 72,5 mmol) em 100 mL de metanol foi arrefecida num banho de gelo e tratada com metóxido de sódio (100 mg; 1,85 mmol). A solução foi agitada durante sob azoto durante 3 horas e, em seguida, concentrada in vacuo para dar um óleo que foi recebido em éter e lavado com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar 16,83 g, 97,5 %, de 2-(R,S)-metil-4-tia-6--fenil-hexanoato de metilo na forma de um óleo. Cromatografia de camada fina (TLC) sobre gel de sílica eluindo com hexano : acetato de etilo 20:1 (v:v) = 0,41.

Parte B:

Uma solução de 2-(R,S)-metil-4~tia-6-fenil-hexanoato de metilo (4,00 g; 16,8 mmol) em 100 mL de cloreto de metileno foi agitada à temperatura ambiente e tratada com pequenas porções de ácido meta-cloroperoxibenzóico (7,38 g; 39,2 mmol) ao longo de aproximadamente 40 minutos. A solução foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e, em seguida, foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar 4,50 g, 99 %, da sulfona desejada. A sulfona não purificada foi dissolvida em 100 mL de tetra-hidrofurano e tratada com uma solução de hidróxido de lítio (1,04 g; 24,5 mmol) em 40 mL de água. A solução foi agitada durante 2 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi em seguida acidificado com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N até pH = 1 e, em seguida, extraída três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco. 0 sólido foi recebido em acetato de etilo/he-xano em ebulição e deixado em repouso, após o que se formaram agulhas brancas que fora isoladas por filtração e secas por ar seco para se obter 3,38 g, 79 % de ácido 2-(R,S)-metil-(fi-fene-tilsulfonil)-propiónico, p.f. 91 - 93 °C.

Parte c:

Uma solução de ácido 2-(R,S)-metil-(β-fenetilsulfonil)--propiónico (166,1 mg; 0,65 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (146,9 mg; 0,97 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)--3-etilcarbodi-imida (EDC) (145,8 mg; 0,75 mmol) em 4 mL de dimetilformamida anidra (DMF) foram arrefecidos até 0 °C e a mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h sob azoto. Esta solução foi em seguida tratada com 3-[[(dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbuti1)amino]-2(R)-hidroxi-1(s)-(fenilmeti1)propilamina (201,9 mg; 0,59 mmol) e foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A solução foi vertida em solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida decantada do resíduo orgânico. O resíduo orgânico foi recebido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa a 10 % em ácido cítrico, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 110,0 mg, 32 %, de (2R, 3S) -3-[N-2-(R) -metil-3-(B-fenetilsulfonil)propionil]ami- do-l-isoamil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol e (2R, 3S)-3-[N-2-(S)-metil-3-(β-fenetilsulfonil)propionil]amido-l--isoamil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol; espectro de massa de BAR (MH+) = 588. A cromatografia "flash" da mistura sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (1:1) produziu os diastereómeros separados.

Exemplo 24B

Propanamida, Ν-Γ3-ΓΓ Γ(l.l-dimetiletil)aminolcarbonil)(3-metilbu-til)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2-metil-3-(metilsulfo- A λ nilo) ns-riR (R ), 2S Π e seu diastereómero Parte A;

Uma solução de 2-(bromoetil)acrilato de metilo (26,4 g; 0,148 mol) em 100 mL de metanol foi tratada com metanossulfinato de sódio (15,1 g; 0,148 mol) em pequenas porções ao longo de 10 minutos à temperatura ambiente. A solução em seguida foi agitada durante um período de 1,25 h à temperatura ambiente e a solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi em seguida recebido em água e extraído quatro vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco, 20,7 g, que foi recebido em acetona/éter metil-terc-butílico e deixada em repouso formando-se cristais de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metil puro, 18,0 g, 68 %, p.f. 65 - 68 °C.

Parte B

Uma solução de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metilo (970 mg; 5,44 mmol) em 15 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio (270 mg; 6,4 mmol) em 7 mL de água. A solução foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, acidificada até pH = 1 com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N até pH = 1 e, em seguida, a solução foi extraída três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar 793 mg, 89 %, de ácido 2-(metilsulfonilmetil)acrílico, p.f. 147 - 149 °C.

Parte C:

Uma solução de ácido 2-(metilsulfonilmetil)acrílico (700 mg; 4,26 mmol) em 20 mL de metanol foi carregada numa garrafa de Fisher-Porter conjuntamente com catalisador de paládio a 10 % em carbono sob uma atmosfera de azoto. O recipiente de reacção foi vedado e por ele fez-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio. A pressão foi mantida a 50 psig 5 (3,45*10 Pa - pr. absol.) durante 16 h e, em seguida, o hidrogénio foi substituído por azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 682 mg, 96 %, de ácido 2-(R,S)--metil-3-metilsulfonilpropiónico.

Parte D:

Uma solução de ácido 2-(R,S)-metil-3-metilsulfonilpro-piónico (263,5 mg; 1,585 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (322,2 mg; 2,13 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)--3-etilcarbodi-imida (EDO) (339,1 mg; 1,74 mmol) em 4 mL de dimetilformamida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3“[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2(R)-hi-droxi-l(S)-(fenilmetil)propilamina (543,5 mg; 1,58 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 60 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogeno-carbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida decantada a partir do resíduo orgânico. 0 resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 471,8 mg, 60%, de propanamida, N-[3--[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidro-xi-1-(fenilmetil)propil-2-metil-3-(metilsulfonilo) [1S-[1R*(R*), 2S ]] e seu diastereómero.

Exemplo 25

Preparação de Inibidores Sulfona a partir do Ácido -Acetil-fí--mercaptoisobutírico-L-1+)

Parte A:

Propanamida. N-T3-fΓΓ (1,1-dimetiletil) aminolcarbonil·) (3-metilbu-til)amino!-2-hidroxi-l-(fenilmetillpropill-2-metil-3-S-acetilo riS-riR*(R*). 2S*n

Um frasco de fundo redondo foi carregado com (2R,3R)-3--amino-l-isoamil-1-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (901,5 mg; 2,575 mmol), ácido (S)-acetil-5-mercaptoisobutírico-L--(+) (164,5 mg; 2,575 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilamino- propil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) (339,1 mg; 1,74 mmol) e 10 mL de cloreto de metileno e deixado em agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada in vacuo e 99 99

o residuo foi recebido em acetato de etilo, lavado com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar um óleo que foi purificado por cromatografia radial sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo para dar o produto puro, 800 mg, 63 %.

Parte Bt

Propanamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminolcarbonill(3-metilbu-tiDaminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2-metil-3-mercapto ns-riR*(R*). 2s*n

Uma solução de propanamida, N-[3-[ [[ (1,1-dimetiletil) -amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro pil-2-metil-3-S-acetilo] [1S-[1R (R ), 2S ]] (420 mg; 0,85 mmol) em 10 mL de metanol foi tratada com amónia anidra durante cerca de 1 minuto a 0 °C. A solução foi agitada durante 16 horas aquela temperatura e, em seguida, foi concentrada in vacuo para dar 380 mg, 99 %, do produto desejado que foi utilizado directa-mente no passo seguinte sem posterior purificação.

Parte C:

Propanamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(l.1-dimetiletil) aminolcarbonill(3-metilbu-til) aminol -2-hidroxi-l- (fenilmetil) propill -2-metil-3-S-metilo riS-riR*(R*). 2S*T1

Uma solução de N—[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2-metil -3-mercapto-propanamida [1S-[1R (R ), 2S ]] (380 mg; 0,841 mmol) em 10 mL de tolueno seco sob uma atmosfera de azoto foi tratada 100

em rápida sucessão com l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, (DBU), (128,1 g; 0,841 mol) e iodometano (119,0 mg; 0,841 mmol). Após 0,5 h à temperatura ambiente, verificou-se que a reacção estava completa e a solução foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salgada. Depois da solução ter sido seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. o produto desejado foi obtido na forma de uma espuma branca, 370 mg, 94,5 %, que foi utilizado directamente no passo seguinte sem posterior purificação.

Parte D:

Propanamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ(l,l-dimetiletil)aminolcarbonin(3-metilbu-til)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propin-2-metil-3-(metilsulfo-niion ris-riR*fR*). 2s*n

Uma solução de N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2 •Hf ^ «j|a -metil-3-S-metil-propanamida [1S-[1R (R ), 2S ]] (340 mg; 0,73 mmol) e perborato de sódio (500 mg; 3,25 mmol) em 30 mL de ácido acético glacial foi aquecida a 55 eC durante 16 horas. A solução foi concentrada in vacuo e, em seguida, o resíduo foi recebido em acetato de etilo, lavado com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco, 350 mg, 96 %.

Exemplo 26

Os compostos indicados no Quadro 12A e 13 foram preparados geralmente de acordo com o processo estabelecido nos Exemplos 24 e 25.

OPADRO 12A

B ch3- ch3ch2- ch3ch2ch2-

PhCH2CH2-

PhCH2-

Ph- (CH3)2CH- hoch2ch2- 0

II c6h5ch2o-cch2 o

II h2ncch2-

O ch2=ch-ch2- QUADRO 13

XJ< L_

Ei Si ch3 -CH(CH3)2

Exemplo 27

Preparação de Ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico A uma solução de 10 g de éster de t-butilo do ácido S-benzoil-B-mercaptoisobutírico-D-(-) em 20 mL de metanol fez-se borbulhar amoníaco gasoso a 0 °C. A mistura de reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, foi agitada durante noite e concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante de um sólido (benzamida) e um líquido foi filtrada para dar 5,21 g de um óleo pálido que em seguida solidificou. Este foi identificado como éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-merca-ptopropiónico. A uma solução de 5,21 g de éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-mercaptopropiónico em 75 mL de tolueno a 0 °C foi adicionado 4,50 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e 1,94 mL de iodeto de metilo. A mistura de reacção foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos, foi adicionado acetato de etilo, e a mistura foi lavada com ácido clorídrico diluído, água, água salgada, seca e concentrada para dar 2,82 g de um óleo pálido, identificado como éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)-propiónico. A uma solução de 2,82 g de éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)-propiónico em 50 mL de ácido acético foi adicionado 5,58 g de perborato de sódio e a mistura de reacção foi aquecida durante 17 horas a 55 °C. A mistura de reacção foi vertida em água, extraída com cloreto de metileno, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, foi seca e concentrada para dar 2,68 g de éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)-propiónico na forma de um sólido branco. A 2,68 g de éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3--(metilsulfonil)-propiónico foi adicionado 20 mL de ácido clorídrico 4 N/dioxano e a mistura de reacção foi agitada durante 19 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 2,18 g de produto cru, que foi recris-talizado a partir de acetato de etilo/hexano para se obter 1,44 g de ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)-propiónico na forma de cristais brancos.

Exemplo 28

Este exemplo ilustra a preparação de compostos de Fórmula IV em que t é 1. 104 4-N-benzil-itaconamida 104

H

0 CH-AA

C0_H

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 500 mL equipado com um funil de gotejamento, agitador mecânico, entrada de azoto e condensador de refluxo foi carregado com anidrido itacónico (33,6 g; 0,3 mol) e tolueno (150 mL). A esta solução foi adicionado uma solução de benzilamina (32,1 g; 0,3 mL) em 50 mL de tolueno gota a gota ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante mais 3 horas a esta temperatura e, em seguida, o produto sólido foi isolado por filtração num funil de Buchner. 0 produto cru, 64,6 g, 98 %, foi recristalizado a partir de 300 mL de álcool isopropílico para dar depois duas recolhas, 52,1 g, 79 %, de produto puro; p.f. 149 - 150 °C. 105 2(R)-Metil-4-N-benzil-succinamida

Uma garrafa de Fisher-Porter grande foi carregada com o ácido da reacção anterior (10,95 g; 0,05 mol), catalisador de (R,R) DiPAMP ródio {tetrafluoroborato de [(R,R)-(Dipamp)ciclo-octadienilrõdio]> (220 mg; 0,291 mmol) e metanol desgaseado (125 mL). A solução foi em seguida hidrogenada a 40 psig 5 (2,76*10 Pa) durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de cessar a captação de hidrogénio, o recipiente foi aberto e a solução foi concentrada em vácuo para dar um sólido amarelo, 11,05 g, 100 %. O produto foi em seguida recebido em etanol absoluto e deixado em repouso formando-se cristais do desejado produto, 7,98 g, 72 %; p.f. 127 - 129 eC; [a]D a 25 °C = +14,9° (c = 1,332, etanol); 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) 5 7,30 (m, 5H); 6,80 (s 1, 1H); 4,41 '(d, 2H, J = 5,8 Hz); 2,94 (m, 1H); 2,62 (dd, 1H, J= 8,1, 14,9 Hz); 2,33 (dd, 1H, J = 5,5, 14,9 Hz); 1,23 (d, 3H, J = 7,2 Hz). 106 4-N-f4-Metoxibenzil)itaconamida 106

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 500 mL equipado com um funil de gotejamento, agitador mecânico, entrada de azoto e condensador de refluxo foi carregado com anidrido itacõnico (44,8 g; 0,4 mol) e tolueno (150 mL). A esta solução foi adicionado uma solução de 4-metoxibenzilamina (54,8 g; 0,4 mol) em 50 mL de tolueno gota a gota ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante mais 2 horas a esta temperatura e, em seguida, o produto sólido foi isolado por filtração num funil de Buchner. O produto cru foi recristalizado a partir de acetato de etilo/etanol para dar depois de duas recolhas 64,8 g, 65 %, de produto puro; p.f. 132 - 134 °C; 'H-HMN (CDC13; 300 MHz) δ 7,09 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 6,90 (t 1, 1H, J = 5,9 Hz); 6,74 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 6,22 (s, 1H); 5,69 (s, 1H); 4,24 (d, 2H, J = 5,9 HZ); 3,69 (s, 3H); 3,15 (s, 2H); 13C-RMN (CDC13) 170,52, 169,29, 154,240, 135,61, 131,08, 129,37, 128,97, 114,36, 55,72, 43,37, 40,58. 2 (R)-Metil-4-Ν-(4-metoxibenzil)succinamida o

CH 3 ch30

co2H

Uma garrafa de Fisher-Porter grande foi carregada com o ácido da reacção anterior (5,00 g; 0,02 mol), catalisador de (R,R)-DiPAMP ródio {tetrafluoroborato de [(R,R)-(Dipamp)ciclo- octadienilródio]> (110 mg; 0,146 mmol) e foi adicionado metanol desgaseado (50 mL). 0 ácido de partida não era inicialmente completamente solúvel, mas à medida que a reacção prosseguiu a solução tornou-se homogénea. A solução foi em seguida hidrogena-. 5 da a 40 psig (2,76*10 Pa) durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de cessar a captação de hidrogénio, o recipiente foi aberto e a solução foi concentrada em vácuo para dar um sólido amarelo. O produto cru foi em seguida recebido em acetato de etilo e lavado três vezes com solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio. Os extractos aquosos combinados foram acidificados até pH = 1 com ácido clorídrico 3 N e, em seguida, extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água salgada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para darem o produto esperado na forma de um sólido branco, 4,81 g, 95 %. Este material foi recristalizado a partir de uma mistura de metiletilcetona/hexano para dar 3,80 g, 75 %, de produto puro; [a]D a 25 °C = +11,6° (c = 1,572, metanol); 'H-RMN (CDC13; 300 MHz) 6 7,18 (d, 2H, J = 9,2 Hz); 6,82 (d, 2H, J = 9,2 Hz); 6,68 (t 1, 1H, J = 5,6 Hz); 4,33 (d, 2H, J = 5,6 HZ); 3,77 (s, 3H); 2,92 (ddq, 1H, J= 7,9, 5,4, 7,3 Hz); 2,60 (dd, 1H, J = 5,4, 15,0 Hz); 2,30 (dd, 1H, J - 7,9, 15,0 Hz); 1,22 (d, 3H, J = 7,3 Hz).

Butanodiamida, Ν^-Γ3-ΓΓΓ (l.l-dimetiletil)aminolcarbonil,l (3-metil-bufcil lamina·)-a-hidroxi-l-ffenilmetil)propin-N-4-metoxifenilme-tii-2-metiio ns-riR*(2R*i. 2s*n

Ura frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 2(R)-metil-4-Ν-(4-metoxibenzil)succinamida (588 mg; 2,35 mmol), N-hidroxibenzotriazole (511 mg; 3,34 mmol) e 6 mL de N,N-dimetil-formamida. A solução foi arrefecida até 0 eC e tratada com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (502 mg; 2,62 mmol) durante 20 minutos. Uma solução de (2R-3S)--3-amino-l-(3-metilbutil)-1-[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-4--fenil-2-butanol (782 mg; 2,24 mmol) em 2 mL de N,N-dimetilforma-mida foi adicionada e a solução foi agitada durante um período de 24 horas à temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo e vertida em 50 mL de solução aquosa saturada a 50 % de hidrogenocarbonato de sódio, a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa de hidrogenocarbonato de 109

sódio, água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo que foi purificado por cromatografia radial sobre gel de sílica eluindo com hexano/ace-tato de etilo para dar 790 mg, 59 %, de produto puro na forma de uma espuma branca.

Butanodiamida. Ν^-Γ3-Γ Γ f(1»1-dimetiletil) aminolcarbonill(3-metil-butil) aminol -2-hidroxi-l- (f enilmetil) propil) -N-f enilmetil-2-meti-lo riS-riR*(2R*)„, 2S*]]

Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 2(R)-metil-4-Ν-(benzil)succinamida (243 mg; 1,1 mmol), N-hidroxi benzotriazole (213 mg; 1,39 mmol) e 3 mL de N,N-dimetilformamida. A solução foi arrefecida até 0 °C e tratada com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (228 mg; 1,17 mmol) durante 20 minutos. Uma solução de (2R-3S)-3-amino-l-(3-metil-butil)-1-[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-4-fenil-2-butanol (327 mg; 0,95 mmol) em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada e a solução foi agitada durante um período de 24 horas â temperatura ambiente. A solução foi concentrada in vacuo e vertida em 50 mL de solução aquosa saturada a 50 % de hidrogeno-carbonato de sódio, a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e 110 concentrada para dar um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo para dar 370 mg, 70 %, de produto puro na forma de uma espuma branca.

Exemplo 29

Seguido o processo estabelecido em geral no Exemplo 28, bem como nos Exemplos 31-45, foram preparados os compostos indicados no Quadro 14.

o· 111 QUADRO 14

R1 R30 R31 R32 X’ R33 R· H H H H N H H H H H H 0 H - H H H H 0 ch3 - ch3 H H H N H H ch3 H H H 0 H - H H CH3 H N H H H H ch3 H 0 H — ch3 ch3 H H N H H ch3 ch3 H H 0 H - ch3 ch3 H H 0 ch2c6h4och3 - H H ch3 ch3 N H H H H ch3 ch3 0 H - H H ch3 ch3 O ch2c6h4och3 - 112

QUADRO 14 (cont.\

R1 R30 R31 R32 X* R33 R34 CHj H ch3 H N H H ch3 H ch3 H N H ch3 ch3 H ch3 H N ch3 ch3 ch3 H ch3 H 0 H - ch3 H ch3 H N H -ch2c6h5och3 OH H H H N H H OH H H H 0 H - H H OH H N H H H H OH H 0 H - ch2 H H H N H Η CH2C(0)NH2 H H H N H Η CH2C(0)NH2 H H H 0 H - CH2C(0)NH2 H H H 0 ch3 - CHjPh H H H N H Η 113

Exemplo 30

Seguido o processo estabelecido em geral no Exemplo 28, bem como nos Exemplos 31-45, foram preparados, os compostos indicados no Quadro 15.

QUADRO 15 (cont.)

Exemplo 31

Preparação de 3(Sl-rN-(2-quinolinilcarbonil)asparaqinil-Ii1amino--2 CR)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutilo)

Parte A;

Preparação de M-3(S)-(benziloxicarbonil)-amino-2(R)-hidroxi-4-fe-nilbutilamina. N-(3-metilbutilo)

Uma solução de 20 g (67 mmol) de N-benziloxicarbonil)--3(S)-amino-lf2-(S)-epoxi-4-fenilbutano em 140 mL de álcool isopropílico foi tratada com 83 g (952 mmol) de isoamilamina e foi refluxada durante uma hora. A solução foi arrefecida, concentrada, foi adicionado hexano e o sólido resultante foi filtrado para dar 22,4 g do produto desejado.

Parte B:

Preparação de N-3(SI-(bengiloxicarbonili-amino-2 (Ri-hidroxi-4-fe-nilbutilamina. N-(3-metilbutili-N-(t-butiloxicarboniloi A uma solução de 22,4 g (58,3 mmol) do produto da Parte A anterior, foi adicionado 6,48 g (64,1 mmol) de trietilamina e 150 mg de N,N-dimetil-4-aminopiridina em 200 mL de tetra-hidrof-urano a 0 °C foi adicionado 12,7 g (58,3 mmol) de pirocarbonato de di-t-butilo em 10 mL de tetra-hidrofurano. Após 3,5 horas à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos, foi adicionado acetato de etilo e foram lavados com solução a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca e concentrada para dar 30 g de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 20 %/hexano produziu 22,5 g (79 %) do produto desejado.

Parte C:

Preparação de N-3(Si-fN-benziloxicarbonil-asparaqinil-LIamino- -2 (Ri -hidroxi-4-fenilbutilamina._N- (3-metilbutili -N- (t-buti- loxicarboniloi

Uma solução de 22,5 g do produto da Parte B anterior em 200 mL de etanol foi hidrogenada sobre 5,9 g de paládio a 10 % em . 5 carbono sob 50 psi (3,45*10 Pa) de hidrogénio durante 1 hora. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzido para dar 15,7 g de amina livre. Esta foi dissolvida em 130 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 4,54 g (44,9 mmol) de N-metil-morfolina e foi adicionada a uma mistura de 13,3 g (49,9 mmol) de N-benziloxicarbonil-asparagina-L, 11,5 g (74,9 mmol) de N-hidro-xibenzotriazole e 10,5 g (54,9 mmol) de hidrocloreto de l-(3-di-metilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCl) em 120 mL de Ν,N-dimetilformamida a 0 °C, que foi pré-activado uma hora antes da adição. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e, em seguida, por 12 horas â temperatura ambiente. A mistura foi vertida em 1 L de solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio, o sólido foi recolhido, dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução a 5 % de ácido cítrico e água salgada, seca e concentrada para dar 16,7 g do produto desejado.

Parte D:

Preparação de N-3(s)-ΓΝ-(2-quinolinilcarbonil)-asparaqinil-LTami-no-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina. N-(3-metilbutill-N-(t-butilo-xicarbonilo)

Uma solução de 16,7 g (28,0 mmol) do produto da Parte C em 250 mL de metanol foi hidrogenada sobre 6,0 g de paládio a 10 % em carbono e sob 50 psig (3,45*10 Pa) de hidrogénio durante 1 hora. 0 catalisador foi filtrado e a solução foi concentrada para dar 10,0 g de amina livre. Esta foi dissolvida em 100 mL de cloreto de metileno, foi adicionado 4,35 g (43 mmol) de N-metil-morfolina seguido por 5,53 g (20,5 mmol) de éster N-hidroxi-suc-cinimida do ácido quinolino-2-carboxílico. Esta mistura foi agitada durante durante a noite à temperatura ambiente, o solvente foi removido, foi adicionado acetato de etilo e lavou-se com solução a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, foi seca e concentrada para dar 14 g do produto cru. A recristalização a partir de acetato de etilo e hexano produziu 10,5 g (83 %) do produto desejado.

Parte E:

Preparação de N-3(S)-fN-t2-quinolinilcarbonil)-asparaqinil-Liami-no-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N- (3-metilbutilo) A 80 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano do 9,17 g (14,8 mmol) do produto da Parte D anterior. Depois de uma hora, o produto tornou-se gomoso. Os solventes foram removidos, foi adicionado éter dietílico e removido e o resíduo foi dissolvido em 20 mL de metanol. Esta solução foi adicionada a 400 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, os sólidos foram recolhidos, lavados com acetona e hexano e secos em vácuo sobre Ρ30^ Para ^ar 4/75 g produto desejado.

Exemplo 32A

Preparação de 2»2,3(R)-trimetilsuccinato de benzilo Parte A:

Preparação de (S)-lactato de metilo, éter de 2-metoxi-2-propilo A uma mistura de (S)-lactato de metilo-(-) (13,2 g; 100 mmol) e 2-metoxipropeno (21,6 g; 300 mmol) em cloreto de metileno (150 mL) foi adicionado cloreto de fosforilo (POCl3) (7 gotas) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas â temperatura ambiente. Apôs a adição de trietilamina (10 gotas), os solventes foram removidos em vácuo para dar 20,0 g (98 %) do produto desejado.

Parte B:

Preparação de 2(S)-hidroxipropanal, éter de 2-metoxi-2-propilo A uma solução do composto da Parte A (20,0 g) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado DIBAL (65 mL de solução 1,5 M em tolueno; 97,5 mmol) gota a gota a -78 °C durante 45 minutos e, em seguida, a agitação continuou à temperatura durante mais 45 minutos. A esta solução fria foi adicionado metanol (20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e foi diluída com éter (200 mL), foi adicionado sulfato de magnésio (150 g) e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado duas vezes com éter. Os filtrados combinados foram evaporados num evapora-dor rotativo para se obter 11,2 g (78 %) do aldeído desejado.

Parte Ci

Preparação de 2(S)-hidroxi-cis-3-buteno. éter de 2-metoxi-2-propilo A uma suspensão de brometo de etiltrifenilfosfónio (28 g; 75,5 mmol) em tetra-hidrofurano (125 mL) foi adicionado KN(TMS)2 (15,7 g; 95 %, 75 mmol) em porções a 0 °C e a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a esta temperatura. Esta mistura de reacção vermelha foi arrefecida até -78 °C e à mistura de reacção foi adicionado uma solução de aldeído da Parte B (11 g; 75 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) . Depois da adição se completar, a mistura de reacção resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A esta mistura foi adicionado solução aquosa saturada de cloreto de amónio (7,5 mL) e foi filtrada através de uma almofada de celite 119

com uma fina camada de gel de sílica no topo. 0 sólido foi lavado duas vezes com éter. Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para dar 11,5 g de produto cru. A purificação do produto cru por cromatografia flash (sobre gel de sílica, hexanos/acetato de etilo 10:1) produzindo 8,2 g (69 %) de alceno puro. parte D:

Preparação de 2 IS)-hidroxi-cis-3-buteno

Uma mistura do alceno da Parte C (8,2 g) e solução a 30 % de ácido acético aquoso (25 mL) foi agitada durante 1 hora â temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado lentamente hidrogenocarbonato de sódio até aprox. pH = 7, em seguida a mistura foi extraída com éter (10 mL x 5). As soluções de éter combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi destilado para remover o éter para dar 2,85 g (64 %) de álcool puro; m/e = 87 (M+H).

Parte E:

Preparação de ácido 2.2.3( )-trimetil-hex-(trans)-4-enóico A uma mistura do álcool da Parte D (2,5 g; 29 mmol) e piridina (2,5 mL) em cloreto de metileno (60 mL) foi adicionado cloreto de isobutirilo (3,1 g; 29 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, lavada com água (30 mL x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para se obter 4,2 g (93 %) de éster isobutirato de 2(S)-hi-droxi-cis-3-butenilo. Este éster foi dissolvido em 120 tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado a solução 1,0 M de LDA (13,5 mL de solução 2,0 M de LDA em tetra-hidrofurano e 13,5 mL de THF) lentamente a -78 °C. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas e diluída com solução a 5 % de hidróxido de sódio (40 mL). A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi lavada com éter dietílico (10 mL). A solução aquosa foi recolhida e acidificada com ácido clorídrico 6 N até aprox. pH = 3. A mistura foi extraída com éter (30 mL x 3). As camadas de éter combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para se obter 2,5 g (60 %) do ácido desejado; m/e = 157 (M+H).

Parte F;

Preparação de 2.2,3(S)-trimetil-trans-4-hexenoato de benzilo

Uma mistura do ácido da Parte E (2,5 g; 16 mmol), BnBr (2,7 g; 15,8 mmol), carbonato de potássio (2,2 g; 16 mmol), iodeto de sódio 82,4 g) em acetona (20 mL) foi aquecida a 75 °C (banho de óleo) durante 16 horas. A acetona foi removida e o resíduo foi dissolvido em água (25 mL) e éter (35 mL). A camada de éter foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se obter 3,7 g (95 %) do éster de benzilo; m/e = 247 (M+H).

Parte G;

Preparação de 2.2.3(R)-trimetil-succinato de benzilo A uma mistura bem agitada de permanganato de potássio (5,4 g; 34,2 mmol), água (34 mL), cloreto de metileno (6 mL) e 121 c

cloreto de benziltrietil-amónio (200 mg) foi adicionado uma solução do éster da Parte F (2,1 g; 8,54 mmol) e ácido acético (6 mL) em cloreto de metileno (28 mL) lentamente a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a esta temperatura e 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida num banho de água-gelo, a isto foi adicionado ácido clorídrico 6 N (3 mL) e hidrogenossulfito de sódio sólido em porções até a cor vermelha desaparecer. A solução límpida foi extraída com cloreto de metileno (30 mL x 3) . Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se obter um óleo. Este óleo foi dissolvido em éter dietílico (50 mL) e a este foi adicionado solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL). A camada aquosa foi separada e acidificada com ácido clorídrico 6 N até aprox. pH = 3 e, em seguida, extraída com éter dietílico (30 mL x 3). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), secos sobre sulfato de. sódio anidro e concentrados para se obter 725 mg (34 %) do desejado ácido, 2,2,3(R)-trimetil-succinato de benzilo; m/e = 251 (M+H).

Exemplo 32B

Parte A:

Preparação de butanodiamida. Ι^-η-ΓΓΓ(l.l-dimetiletiliaminolcar-bonill(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill·2.3.3--trimetilo. ns-fIR*(2S*1. 2S*n

A uma solução bem agitada de 2,2,3(R)-trimetil-succina-to de benzilo, ácido, (225 mg; 0,9 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado HOBt (230 mg; 1,5 mmol). A mistura de reacção límpida foi em seguida arrefecida até 0 °C, a esta foi adicionado EDC 122 (210 mg; 1,1 mmol) e foi agitada durante 1 hora àquela temperatura. A esta mistura fria foi adicionado um pó de (350 mg; 1,0 mmol) e DMF (0,5 mL). A mistura de reacção resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e 16 horas à temperatura ambiente. Após a remoção da DMF (a menos de 40 °C), foi adicionada uma solução aquosa saturada a 60 % de hidrogeno-carbonato de sódio (10 mL). Esta mistura foi extraída com acetato de etilo (10 mL x 2). Os extractos foram combinados e lavados com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL x 2), solução aquosa a 5 % de ácido cítrico (10 mL x 2), água (10 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se obter 512 mg (98 %) do desejado produto de ácido butanóico, 4—[[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-2,3,3-trimetil--4-oxo, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-éster de benzilo na forma de um sólido branco; m/e = 582 (M+H).

Parte B: ácido butanóico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminolcarbonill(3-me-tilbutillamino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propillamino1-2.3.3-tri-metii-4-οχο. ns-riR os*). 2s*n

Uma mistura do éster de benzilo proveniente da Parte A (480 mg; 0,825 mmol), paládio a 10 % em carbono (450 mg) em 5 metanol (25 mL) foi hidrogenada sob 50 psi (3,45*10 Pa) de hidrogénio durante 1/2 hora à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol (10 mL). Os filtrados foram concentrados para dar um ácido cru na forma de um sólido branco. O ácido cru foi dissolvido em éter dietílico/ace-tato de etilo (10:1; 25 mL) e a solução foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (25 mL) e, em seguida, com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio (10 mL). As camadas aquosas combinadas foram arrefecidas até 0 °C e acidificadas com ácido clorídrico concentrado (C02) até aprox. pH = 1 e, em seguida, extraídas com éter dietílico/acetato de etilo (10:1; 25 mL x 3). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se obter 307 mg (75,7 %) de ácido puro, ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil]amino]-2,3,3-trimetil-4-oxo, [1S-[1R*(3S*), 2S*]], na forma de um sólido branco; m/e = 491 (M+H).

Parte C: A uma solução bem agitada do ácido proveniente da Parte B (245 mg; 0,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionado N-hidroxibenzotriazole (HOBt) (153 mg; 1,0 mmol) e hidroclo-reto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) (143 mg; 0,75 mmol) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, foi adicionado solução de hidróxido de amónio (0,63 mL de hidróxido de amónio a 28 %; 5 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C, e 16 horas à temperatura ambiente. A remoção da N,N-dimetilformamida (a menos de 40 °C) deu um sólido branco. A purificação do produto cru por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5 %/cloreto de metileno deu 172 mg (70 %) de amida pura na forma de um sólido branco; m/e = 491 (M+H).

Exemplo 33

Preparação de 2.2-dimetil-3-metil-succinato de metilo. isômeros (R) e (S)

Parte A:

Preparação de 2.2-dimetil-3-oxobutanoato de metilo

Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 100 mL de tetra-hidrofurano seco e 4,57 g (180 mmol) de hidreto de sódio a 95 %. A lama foi arrefecida até 20 °C e foi adicionado 10 g (87 mmol) de acetoacetato de metilo gota a gota seguido por 11,3 mL (181 mmol) de iodometano. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi filtrada para remover o iodeto de sódio e diluída com 125 mL de éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com 1 x 100 mL de água salgada a 5 %, seca e concentrada em vácuo pra dar um óleo dourado escuro que foi filtrado através de um tampão de gel de sílica de 30 g com hexano. A concentração em vácuo produziu 10,05 g do éster de metilo desejado na forma de um óleo amarelo pálido, adequado para utilização sem purificação posterior.

Parte B:

Preparação de 2.2-dimetil-3-oxo-(trifluorometanossulfonato)-but--3-enoato de metilo

Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 80 mL de tetra-hidrofurano seco e foi adicionado 5,25 mL (37,5 mmol) de di-isopropilamina. A solução foi arrefecida até -25 °C (neve carbónica/etileno-glicol) e foi adicionado 15 mL (37,5 mmol) de n-butil-lítio 2,5 M em hexanos. Depois de 10 minutos, foi adicionado uma solução de 5 g (35 mmol) de 1 em 8 mL de tetra--hidrofurano seco. A solução amarela escura foi agitada durante 10 minutos a -20 °c e, em seguida, foi adicionado N-fenil-bis-(trifluorometanossulfonimida) (35 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a -10 °C, concentrada em vácuo e repartida entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada e concentrada até dar um óleo âmbar que foi filtrado através de um tampão de gel de silica de 60 g com 300 mL de acetato de etilo a 5 %/hexanos. A concentração em vácuo produziu 9,0 g de óleo amarelo claro que foi diluído com 65 mL de acetato de etilo e lavado com 2 x 50 mL de solução aquosa a 5 % de carbonato de potássio, 1 x 10 mL de água salgada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para dar 7,5 g (87 %) de triflato de vinilo, adequado para utilização sem purificação posterior; m/e = 277 (M+H).

Parte Ct

Preparação de 2,2-dimetil-3-carboxil-but-3-enoato de metilo

Uma garrafa de Fisher-Porter de 250 mL foi carregada com 7,5 g (27 mmol) do composto preparado em B, 50 mL de N,N-di-metilformamida seca, 360 mg (1,37 mmol) de trifenilfosfina e 155 mg (0,69 mmol) de acetato de paládio (II) [P(II)(OAc)2]. A mistura de reacção foi purgada duas vezes com azoto e, em segui-da, carragada com CO a 30 psi (2,07*10 Pa). Enquanto uma solução de 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida seca e 7,56 mL /64 mmol) 126

de trietilamina era arrefecida até 0 °C, foi-lhe adicionado 2,0 g (43 mmol) de ácido fórmico a 99 %. A mistura foi agitada suavemente e foi adicionada a um tubo de Fisher-Porter ventilado. 0 recipiente de reacção foi recarregado até 40 psi (2,76·105 Pa) de CO e foi adicionado 6 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada em vácuo e repartida entre 100 mL acetato de etilo /75 mL de solução aquosa a 5 % de carbonato de potássio. A fase aquosa foi lavada com IX 40 mL de acetato de etilo adicional e, em seguida, acidificada com ácido clorídrico concen-trado/gelo. A fase aquosa foi extraída com 2 x 70 mL de acetato de etilo e os orgânicos foram secos e concentrados para se obter 3,5 g (75 %) de cristais brancos, identificados como o produto desejado; p.f. 72 - 75 °C; m/e = 173 (M+H).

Parte D:

Preparação de 2.2-dimetil-3-metilsuccinato de metilo. isômero #1

Um recipiente de hidrogenação de aço foi carregado com 510 mg (3,0 mmol) de ácido acrílico, proveniente da Parte C, e 6 mg de Ru (acac) (R-BINAP) em 10 mL de metanol desgasifiçado. ^ .5 A mistura de reacção foi hidrogenada a 50 psi (3,45*10 Pa) à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reacção foi em seguida filtrada através de celite e concentrada para dar 500 mg de um óleo límpido que se verificou ser uma mistura 93:7 de isómeros #1 e #2, respectivamente, conforme determinado por análise GC (cromatografia gasosa) utilizando uma coluna de β-ciclodextrina 50 M: 150 °C - 15 min em seguida declive a 2 °C/min; isómero #1, 17,85 min, isómero #2, 18-20 min. 127

Parte E:

Preparação de 2.2-dimetil-3-metilsuccinato de metilo, isómero #2

Um recipiente de hidrogenação de aço foi carregado com 500 mg (2,9 mmol) de ácido acrílico, Parte C, e 6 mg de Ru(OAc) (acac) (S-BINAP) em 10 mL de metanol desgasifiçado. A mistura de reacção foi hidrogenada a 50 psi (3,45·105 Pa) à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura de reacção foi em seguida filtrada através de celite e concentrada em vácuo para dar 490 mg de produto na forma de uma mistura 1:99 de isómeros #1 e #2, respectivamente, conforme determinado por análise GC (cromatogra-fia gasosa) quiral, conforme anteriormente referido.

Exemplo 34

Preparação de 3-ΓΓf(1.1-dimetiletil)aminolcarbonill(3-metilbu til)aminol-2(Ri-hidroxi-1(SI -1fenilmetil)prooilamina. 1

Parte A;

Preparação de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-l-cloro-4-fenil--2(S)-butanol A uma solução de 75,0 g (0,226 mmol) de N-benziloxicar-bonil-fenilalanina-L clorometilcetona numa mistura de 807 mL de metanol e 807 mL de tetra-hidrofurano a -2 °C, foi adicionado 13,17 g (0,348 mol; 1,54 eq) de boro-hidreto de sódio sólido ao longo de cem minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida a 40 °C e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (aprox. 1 L). A solução foi lavada sequencialmente com solução aquosa 1 M de hidrogenossulfato de potássio, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, solução 128 aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro e filtração, a solução foi removida sob pressão reduzida. Ao óleo resultante foi adicionado hexano (aprox. 1 L) e a mistura foi aquecida até 60 °C com agitação. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os sólidos foram recolhidos e lavados com 2 L de hexano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexano quente para dar 32,3 g (rendimento de 43 %) de N-benziloxicarbonil-3(S)-ami-no-l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol; p.f. 150 - 151 °C e M + Li+ = 340.

Parte B:

Preparação de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fe-nilbutano A uma solução de 6,52 g (0,116 mol; 1,2 eq) de hidróxido de potássio em 968 mL de etanol absoluto à temperatura ambien te foi adicionado 32,3 g (0,097 mol) de N-benziloxicarbonil-3(S)--amino-l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol. Após agitação durante quinze minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida e os sólidos foram dissolvidos em cloreto de metileno. Após lavagem com água, secagem sobre sulfato de magnésio anidro, filtração e remoção, obtém-se 27,9 g de um sólido branco. A recristalização a partir de acetato de etilo e hexano quente deu 22,3 g (rendimento de 77 %) de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4--fenilbutano; p.f. 102 - 103 °C; M + H+ = 298.

Parte c;

Preparação de N- Γ3 (S) -benziloxicarbonilamino-2 (Ri -hidroxi-4-fe-nilbutill, N-isoamilamina

Uma solução de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-l,2-epo-xi-4-fenilbutano (30,1 g; 0,10 mol) e 165 mL de isolamina em 150 mL de álcool isopropílico foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e, em seguida, recristalizada. O produto foi isolado por filtração e a partir de acetato de etilo/hexano para se obter 31,7 g (81 %) de N-[3(S)-benziloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil], N-isoamilamina.

Parte D:

Preparação de N-benziloxicarbonil-3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletili aminol-carbonill(3-metilbutil)amino1-2(R)-hidroxi-1(S)-(fenilmetilipro-pilamina

Uma solução de N-[3(S)-benziloxicarbonilamino-2(R)-hi-droxi-4-fenilbutil], N-isoamilamina em 10 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com isocianato de terc-butilo (267 mg; 2,70 mmol) à temperatura ambiente durante 5 minutos. 0 solvente foi removido in vacuo e substituído por acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, água e água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 1,19 g, 97 %, de N-benziloxicarbonil-3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-meti-lbutil)amino]-2(R)-hidroxi-l(S)-(fenilmetil)propilamina; M+ H+ 470.

Parte E

Uma solução do produto da Parte D (37,3 g; 77 mmol) em 100 mL de metanol foi hidrogenada sobre paládio a 10 % em carbono durante 4 horas para se obter 26,1 g do produto final 1 desejado.

Exemplo 35

Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(1,1-dimetiletil)aminolcar-bonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propilo! .[ís-riR*, 2S*]]

Parte A:

Preparação de ácido butanôico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)amino!-carbonili(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propi-namino-4-oxo ns-riR*. 2S*ll A uma solução de 102 mg (0,29 mmol) de produto do Exemplo 34, Parte E, e 70 mg (0,89 mmol) de piridina em 2 mL de cloreto de metileno foi adicionado 29 mg (0,29 mmol) de anidrido succínico. Após 2 horas, foi adicionado acetato de etilo e, em seguida, foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. A camada aquosa foi acidificada, reextraida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para dar 78 mg (60 %) de ácido butanôico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-4--oxo [1S-[1R*, 2S*]]. 131 131Parte B:

Este material foi activado com EDC e N-hidroxibenzotri-azole em Ν,Ν-dimetilformamida e, em seguida, reagiu com amoníaco para dar origem ao composto final desejado.

Exemplo 3 6

Parte A;

Preparação de 1,2-ciclopropanodicarboxilato de trans-monoetilo A uma solução de 4,60 g (24,7 mmol) de 1,2-ciclopropa-nodicarboxilato de trans-dietilo em 100 mL de tetra-hidrofura no/água (50:50, v:v) foi adicionado 1,24 g (29,6 mmol) de hidróxido de lítio. Após 17 horas, o tetra-hidrofurano foi removido em vácuo, a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo, acidificada com ácido clorídrico 1 N e reextraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e evaporado o solvente para se obter 2,1 g de produto cru. Após recristalização a partir de éter dietílico/hexano e em seguida cloreto de metileno / hexano obteve-se 1,1 g (28 %) de 1,2-ciclopropanodicarboxilato de trans-monoetilo; m/e = 159 (Μ + H) .

Parte B:

Preparação de ácido ciclopropanocarboxílico, 2-ΓΓΓ3-ΓΓΓ(1.1-dime-tiletil)aminolcarbonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propillaminoTcarbonil. éster de etilo A uma solução de 297 mg (1,87 mmol) de 1,2-ciclopropa-nodicarboxilato de trans-monoetilo e 429 mg (2,8 mmol) de N-hi droxibenzotriazole (HOBT) em 3 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra a 0 °C foi adicionado 394 mg (2,0 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC). Depois de 30 minutos, foi adicionada uma solução de 591 mg (1,7 mmol) de l em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 171 mg (1,69 mmol) de N-metilmor-folina (NMM). Após 2 horas a 0 °C, a mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, vertida em água, extraída co, acetato de etilo, lavada com água, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e evaporado o solvente para dar 771 mg de produto cru. Este foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5-20 % em cloreto de metileno para dar 670 mg (80 %) de ácido ciclopro-panocarboxílico, 2-[[[3—[[[(1,1-dimetiletil)aminojcarbonil](3-me-tilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]carbonil, éster de etilo; m/e = 490 (Μ + H).

Parte C: A uma solução do produto da Parte B (658 mg; 1,32 mmol) em 5 mL de tetra-hidrofurano/água (50:50) foi adicionado 66 mg (1,58 mmol) de hidróxido de lítio. Após 19 horas, o tetra-hidro-furano foi removido em vácuo, a água foi lavada com acetato de etilo, acidificada e reextraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e o solvente evaporado para dar 328 mg (54 %) do ácido correspondente; m/e = 462 (Μ + H).

Parte D: A lima solução de 304 mg (0,66 mmol) do produto da Parte C, 151 mg (0,99 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 2,2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra a 0 °C foi adicionado 139 mg (0,73 mmol) de hidrocloreto de 133 133

l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCl). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 1,1 mL de solução aquosa concentrada de amónia. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e à temperatura ambiente durante 20 horas e, em seguida, foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo. Após lavagem com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, secagem e evaporação do solvente, obtém-se 141 mg de produto cru. Este foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5 % em cloreto de metileno para dar 40 mg (13 %) do produto final desejado; m/e =561 (Μ + H).

Exemplo 37

Preparação de trans-but-2-enodiamida, N-r3-rrr(l.l-dimetiletil)-aminolcarbonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propilo] .as*]]

Parte A:

Preparação deácido but-2-enóico, 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(l,l-dimetiletil>ami nolcarbonill f3-metilbutiHaminoT-2-hidroxi-l-(fenilmetiHpropil'| amino-4-oxo ns-riR*. 2S*ll. éster de metilo A uma solução de 137 mg (0,95 mmol) de éster de mono-etilo do acido fumárico em 1 mL de DMF a 0 °C foi adicionado 183 mg (0,95 de EDCl. Após 15 minutos, foi adicionado uma solução de composto do Exemplo 34, Parte E, em 1 mL de DMF e a mistura de reacção foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. À mistura de reacção foi adicionado acetato de etilo e foi extraída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, solução aquosa 0,2 N em ácido clorídrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca e evaporado o solvente para se obter 0,32 g de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-50 % em hexano deu 0,26 g (58 %) de ácido but-2-enóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]-carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]ami-ηο-4-οχο [IS—[IR , 2S ]], éster de metilo; m/e = 476 (Μ + H).

Parte B:

Preparação de ácido trans-but-2-enôico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(l.l-dimetil-etil)amino!carbonill(3-metilbutil)amino!-2-hidroxi-l-(fenil-

A A metil)propillamino-4-oxo ns-riR . 25 11 A uma solução de 22,6 mg (0,56 mmol) do produto da parte A em 3 mL de THF/água (50:50) foi adicionado 34 mg (0,82 mmol) de hidróxido de lítio e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O THF foi removido in vacuo. a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca e evaporado o solvente para dar 233 g (93 %) de ácido trans-but-2-enóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-metilbuti1) amino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil]amino-4-oxo [1S-[1R*, 2S*]]; m/e = 448 (Μ + H).

Parte C:

Preparação de trans-but-3-enodiamida, 4-Γ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil) -amino)carbonill(3-metilbutil)amino) -2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pin ns-nR*. 2s*n A uma solução de 225 mg (0,50 mmol) do produto da parte B em 1 mL de DMF foi adicionado 95 mg (0,50 mmol) de EDC1. Apôs 15 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado 0,50 mL de solução aquosa concentrada de amónia e a mistura de reacção foi agitada durante 15 horas. À mistura de reacção foi adicionado acetato de etilo e foi lavada com solução aquosa 0,2 N em ácido clorídrico, água salgada, foi seca e evaporado o solvente para dar 170 mg de produto cru. Após cromatografia sobre gel de sílica eluindo com metanol a 40 % em cloreto de metileno, obtém-se 50 mg (22 %) de trans-but-3-enodiamida, 4-[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil] [1S-[1R*, 2S*]]; m/e = 447 (Μ + H).

Exemplo 38

Preparação de butanodiamida, N-T3-fff(l.l-dimetiletil)aminolcar-bonill (3-metilbutil) aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2-meti-lo riS-flR*(2S*), 2S*11

Parte A:

Preparação de itaconato de 4-benzilo A uma suspensão de 24,7 g (0,22 mol) de anidrido itacónico em 100 mL de tolueno anidro em refluxo sob uma atmosfe ra de azoto foi adicionado gota a gota ao longo de 30 minutos 23,9 g (0,22 mol) de álcool benzílico. 0 material insolúvel foi dissolvido para dar uma solução homogénea que foi refluxada durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, num banho de gelo, e o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração para se obter 24,8 g (51 %) de itaconato de 4-benzilo.

Parte B:

Preparação de itaconato de 4'-metoxibenzilo e de 4-benzilo A uma solução de 2,13 g (9,5 mol) do produto da Parte A em 12 mL de cloreto de metileno a 0 °C foi adicionado 4,02 g (29,1 mmol) de álcool para-metoxibenzílico, 605 mg (4,95 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina, 128 mg de sal hidrocloreto de N,N-dimetil-4-aminopiridina e, em seguida, 2,02 g (4,7 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC). A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0 °C e em seguida à temperatura ambiente durante 2 horas, o precipitado foi recolhido e rejeitado. O filtrado foi lavado com solução aquosa 0,5 N em ácido clorídrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca e evaporado o solvente para se obter 4,76 g de produto cru. Este foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-50 % em hexano para dar 1,24 g de itaconato de 4'-meto-xibenzilo e de 4-benzilo puro.

Parte C:

Preparação de ácido 2(R)-metil-4-benzilsuccínico

Uma solução de 1,24 g (3,65 mol) do produto da Parte B e 20 mg de tetrafluoroborato de [(R,R)-(Dipamp)ciclooctadienilrõ dio] em 30 mL de metanol foi completamente desgaseado, atravessada por azoto e, em seguida, por hidrogénio e, em seguida, foi 5 agitada durante 15 horas sob 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) de hidrogénio. A solução foi filtrada e concentrada, dissolvido em cloreto de metileno e lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca e isolada para se obter 0,99 g de um óleo castanho. Este foi em seguida dissolvido em 40 mL de cloreto de metileno, 3 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado e a solução foi agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada agua e separada e a camada orgânica foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. A camada aquosa foi acidificada e reextraída com acetato de etilo, separada e a camada orgânica foi lavada com água salgada, seca e evaporado o solvente para dar 320 mg (50 %) de ácido 2(R)-metil-4-benzilsuccínico.

Parte D:

Preparação de ácido butanóico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminol- carbonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propinami- £ £ £ no-3-metil-4-oxo ns-riR (3S ), 2S 11. éster de benzilo A uma solução de 320 mg (1,44 mmol) do produto da Parte c e 314 mg (2,05 mmol) de HOBT em DMF a 0 °C foi adicionado 303 mg (1,58 mmol) de EDCl. Depois de agitação durante 30 minutos, foi adicionado uma solução de 467 mg (1,34 mmol) de produto do Exemplo 34, Parte E, em 4 mL de DMF. Depois de agitação durante 1 hora a 0 °C e 14 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, seca e evaporado o solvente para dar 0,97 g de produto cru. Este foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-10 % em hexano para dar 420 mg de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-3--metil-4-οχο [1S-[1R*(3S*), 2S*]], éster de benzilo.

Parte E:

Preparação de ácido butanóico, 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminol-carbonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-1-(fenilmetiDpropilTami-no-3-metil-4-oxo ns-TlR*(3S*). 2S*11

Uma solução de 150 mg (0,27 mmol) do produto da Parte D em 15 mL de metanol foi hidrogenada sobre paládio a 10 % em carbono a 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) de hidrogénio durante 17 horas. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada para dar 125 mg (100 %) de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-di-metiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]amino-3-metil-4-oxo [1S-[1R (3S ), 2S ]].

Parte Fi

Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ(l,1-dimetiletil)aminolcar-bonil·) (3-metilbutil) aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2-meti-lo ns-riR*(2S*), 2S*11 A uma solução de 125 mg (0,27 mmol) do produto da Parte E e 65 mg (0,42 mmol) de HOBT em 5 mL de DMF a 0 °C foi adiciona do 59 mg (0,31 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 1 mL de solução aquosa concentrada de amónia. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e à temperatura ambiente durante 15 horas e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, seca e evaporado o solvente para se obter 90 mg de produto cru. Este foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar 40 mg (32 %) de butanodiamida, N-[3-[[[ (1,1-dimetiletil)amino]-carbonil] (3-metilbutil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2--metilo [IS—[IR*(2S*), 2S*]] pura.

Exemplo 39

Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletil)aminolcar-bonill(3-metilbutil) aminol-*2*-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2-meti-lo ns-riR*(2R*). 2S*11

Parte A:

Preparação de ácido 2(S)-metil-4-benzilsuccínico

Uma solução de 1,41 g (4,1 mmol) de itaconato de 4'-metoxibenzilo e de 4-benzilo e 25 mg de tetrafluoroborato de [(S,S)-(Dipamp)ciclooctadienilródio] em 20 mL de metanol foi completamente desgaseada, atravessada por azoto e, em seguida, . . 5 . „ .

agitada sob 40 psig (2,07*10 Pa - pr. absol.) de hidrogénio. A solução foi filtrada e concentrada para se obter 1,34 g de um óleo castanho. Este foi em seguida dissolvido em 40 mL de cloreto de metileno e foi adicionado 3 mL de ácido trifluoroacé-tico. A solução foi agitada durante 4 horas, foi adicionada água, separada e a camada orgânica foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi separada, reacidifiçada, extraída com acetato de etilo que foi separado, foi lavada com água salgada, seca e concentrada para dar 440 mg de ácido 2(S)-metil-4-benzilsuccínico.

Parte B;

Preparação de ácido butanóico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminol-carbonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propinami- λ λ λ no~3-metil-4-oxo TlS-riR (3R ). 2S n. éster de benzilo A uma solução de 440 mg (1,98 mmol) do produto da Parte A e 437 mg (2,86 mmol) de HOBT em 9 mL de DMF a 0 °C foi adicio nado 427 mg (2,23 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionada uma solução de 653 mg (1,87 mmol) de 1 em 3 mL de DMF. Depois de 1 hora a 0 °C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, a mistura foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, seca e concentrada para se obter 0,98 g de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-10 % deu 610 mg (59 %) de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-3-metil-4-oxo [IS-[IR*(3R*), 2S*]], éster de benzilo.

Parte c:

Preparação de ácido butanóico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(l.l-dimetiletil)aminol-carbonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propillami-no-3-metii-4-oxo ns-riR*(3R*). 2S*n

Uma solução de 310 mg (0,56 mmol) do produto da Parte B em 20 mL de metanol foi hidrogenada sobre 20 mg de paládio a 10 % em carbono a 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) de hidrogénio durante 19 horas. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada para dar 220 mg (85 %) de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] amino-3-metil-4-oxo [IS-[IR*(3R*), 2S*]]

Parte D;

Preparação de butanodiamida, N-Ç3-rΓΓ(1.l-dimetilatillaminoicar-bonill f3-metilbutillamino!-2-hidroxi-l-ffenilmetillpropil-2-meti-ío ns-riR*(2R*). 2S*!1 A uma solução de 190 mg (0,41 mmol) do produto da Parte C e 90 mg (0,58 mmol) de HOBT em 5 mL de DMF a 0 °C foi adiciona do 88 mg (0,46 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 2 mL de solução aquosa concentrada de amónia. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0 °C e à temperatura ambiente durante 15 horas e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, seca e concentrada para se obter o produto cru. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano deu 20 mg (11 %) de butanodiamida, N—[3—[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)ami-no]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2-metilo [1S-[1R*(2R*), 2S*]].

Exemplo 40

Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ (1.l-dimetiletil)amino*)car-bonillf3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-tfenilmetil)propil-3-meti-ío ns-riR*(3s*i. 2s*n

Parte A:

Preparação de itaconato de 4-(p-metoxibenzilo)

De uma maneira semelhante ao processo utilizado ante-riormente, fez-se reagir álcool p-metoxibenzílico com anidrido itacónico em tolueno em refluxo para se obter itaconato de 4-(p-metoxibenzilo).

Parte B:

Preparação de itaconato de benzilo e de 4-f4-metoxibenzilo) A uma solução de 3,30 g (13,2 mmol) do produto da Parte A em 17 mL de tolueno, foi adicionado 2,08 g (13,7 mmol) de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e em seguida 2,35 g (13,7 mmol) de brometo de benzilo. Após 2 horas, a solução foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, ácido clorídrico 3 N, água salgada seca e concentrada para dar 3,12 g de um óleo. Após cromatogra-fia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-5 % em hexano obtém-se 2,19 g (49 %) de itaconato de benzilo e de 4-(4-metoxibenzilo).

Parte Ct

Preparação de ácido 3(R)-metil-4-benzilsuccínico

Uma solução de 1,22 g (3,6 mmol) do produto da Parte B e 150 mg de tetrafluoroborato de [(R,R)-(Dipamp)ciclooctadienil ródio] em 15 mL de metanol foi completamente desgaseada, atravessada por azoto e, em seguida, por hidrogénio e hidrogenada sob . 5 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) durante 16 horas. A solução foi filtrada e concentrada para se obter 1,2 g de um óleo castanho. Este foi em seguida dissolvido em 5 mL de cloreto de metileno e 5 mL de tolueno e foi adicionado 3 mL de ácido tri-fluoroacético. Após 4 horas, os solventes foram removidos em vácuo, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, que, em seguida, foi extraído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após separação, a camada aquosa foi acidificada, reextraída com cloreto de metileno e seca e concentrada para dar 470 mg (60 %) de ácido 3 (R) -meti1-4-benzilsuccínico.

Parte Di

Preparação de ácido butanóico. 4-ΓΓ3-Γrni.l-dimetiletil)amino1-carbonill(3-metilbutil) amino!-2-hidroxi-l-(f eniitnetiDpropi T|ami-no-.2-metil-4-oxo ns-TlR (2S*). 2S*11. éster de benzilo A uma solução de 470 mg (2,11 mmol) do produto da Parte C e 463 mg (3,03 mmol) de HOBT em 5 mL de DMF a 0 °C foi adicio nado 451 mg (2,35 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionada uma solução de 728 mg (2,08 mmol) de 1 em 3 mL de DMF. Depois de 1 hora a 0 °C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, a mistura foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, água salgada, seca e concentrada para dar 930 mg de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-10 % em hexano deu 570 mg (50 %) de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)aminojcarbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-2--metil-4-οχο [1S-[1R*(2S*), 2S*]], éster de benzilo.

Parte E:

Preparação de ácido butanóico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(1,1-dimetiletil)amino]-carbonin(3-metilbutil)amino!-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]ami-no-2-metil-4-oxo ns-TlR*(2S*). 2S*n 0 produto foi hidrogenado em metanol utilizando paládio a 10 % em carbono sob 40 psig (2,07·10 Pa - pr. absol.) de hidrogénio para se obter ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil]amino-2-metil-4-oxo [1S-[1R*(2S*), 2S*]] 144

Parte F:

Preparação de butanodiamida, N- Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletil)aminolcar-bonillf 3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-3-meti-ío ris-riR*(3s*). 2s*n A uma solução de 427 mg (0,92 mmol) do produto da Parte E e 210 mg (1,37 mmol) de HOBT em 3 mL de DMF a 0 °C foi adicio nado 196 mg (1,02 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0 °c, foi adicionado 2 mL de solução aquosa concentrada de amónia. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0 °C e à temperatura ambiente durante 15 horas e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo e que foi em seguida extraído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca e concentrada para se obter o produto cru. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano deu 50 mg (12 %) de butanodiamida, N-[3-[[[(1,1--dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)propil-3-metilo [1S-[1R*(3S ), 2S*]].

Exemplo 41

Preparação de butanodiamida, Ν-(3-Γ Γ Γ (1,1-dimetiletil) amino~|car-bonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-ffenilmetil)propil-3-me-φ tilo ns-riR*(3R*). 2s*n

Este composto foi preparado de uma maneira idêntica à do exemplo anterior, com a excepção de que o passo de hidrogena ção assimétrica foi feito na presença de tetrafluoroborato de [(S,S)-(Dipamp)ciclooctadienilródio] como catalisador.

Exemplo 42

Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ f1.l-dimetiletillaminolcar-bonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-i~(fenilmetil)propilo Γ IS- ΓIR*( 2 S* .3R*). 2S*11 e riS-riR*(2R*.3S*). 2S*11

Parte A: A uma solução de 863 mg (5,91 mmol) de ácido meso-2,3--dimetilsuccínico em 7 mL de Ν,Ν-dimetilformamida à temperatura ambiente foi adicionado 1,13 g (5,91 mmol) de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC1). Apôs 15 minutos, foi adicionada uma solução de 2,07 g (5,91 mmol) de produto do Exemplo 34, Parte E, e 1,4 mL de piridina em 7 mL de cloreto de metileno anidro. Após 11 horas, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, água salgada, foi seca e concentrada para se obter 2,73 g (97 %) de uma mistura 1:1 de ácidos diastereoméricos.

Parte B:

Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(l.1-dimetiletiHaminolcar-bonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propilo nS-riR*<2R*.3S*j. 2S*11 A uma solução de 1,45 g (3,04 mmol) da mistura da Parte A e 613 mg (4,51 mmol) de HOBT em 10 mL de DMF a 0 °C foi adicio nado 635 mg (3,31 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 5 mL de solução aquosa concentrada de amónia. Após l hora a 0 °C e 14 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca e concentrada para se obter 0,64 g (44 %) de uma mistura 1:1 de amidas.

Estas foram separadas numa coluna de sílica Whatman de 10 jitm utilizando isopropanol a 8 %-14 % em cloreto de metileno. O primeiro isómero a eluir foi identificado como butanodiamida, N—[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-h-idroxi-l-(fenilmetil)propilo [1S-[1R*(2R*), 3S*), 2S*]]; m/e = 477 (Μ + H) . 0 segundo isómero a eluir foi identificado como butanodiamida, N-[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil) -amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propilo [1S-[1R*(2S*), 3R*), 2S*]]; m/e = 477 (Μ + H).

Exemplo 43

Preparação de pentanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓtl.1-dimetiletil)aminolcar-bonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil“3.3--dimetilo ns-riR*.2S*n

Parte A: A uma solução de 232 mg (0,66 mmol) de produto do Exemplo 34, Parte E, e 98 mg (1,2 mmol) de piridina em 2 mL de cloreto de metileno anidro foi adicionado 95 mg (0,66 mmol) de anidrido 3,3-dimetilglutárico à temperatura ambiente. Após 15 horas, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 N, água salgada, foi seca e concentrada para se obter 261 mg de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5-20 % em cloreto de metileno deu 108 mg de ácido; m/e = 492 (Μ + H).

Parte B A uma solução de 92 mg (0,19 mmol) do produto da Parte A e 38 mg (0,28 mmol) de HOBT em 0,5 mL de DMF a 0 °C foi adicio nado 36 mg (0,19 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 0,25 mL de solução aquosa concentrada de amónia. Após 1 hora a 0 °C e 16 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca e concentrada para se obter 72 mg de produto cru. Este foi passado através de uma coluna de uma polegada (2,54 cm) de alumina básica com metanol a 10 % em cloreto de metileno para se obter 53 mg do produto desejado; m/e = 491 (M + H) ·

Exemplo 44

Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ(1,1-dimetiletil)aminolcar-bonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil)-2.3--dimetilo ns-riR*(2R*.3S*1. 2S*n flsómero #1) e Preparação de butanodiamida. N-(3-((((1,1-dimetiletil)aminol-carbonin(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill--2.3-dimetilo ns-riR*(2R*.3S*Í. 2S*n flsómero #2)

Parte A: A uma solução de 1,47 g (4,20 mmol) de produto do Exemplo 34, Parte E, e 1,4 mL de piridina em 9 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente foi adicionado 538 mg (4,20 mmol) de anidrido 2,2-dimetilsuccínico. Após 15 horas, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, água salgada, seca e concentrada para se obter 1,87 g de produto cru (mistura de isómeros 3:1 aprox.)·

Parte B: A uma solução de 1,85 g (3,9 mmol) do produto cru da Parte A e 887 mg (5,8 mmol) de HOBT em 10 mL de DMF a 0 eC foi adicionado 809 mg (4,2 mmol) de EDC1. Depois de 30 minutos a 0 eC, foi adicionado 6 mL de solução aquosa concentrada de amónia. Após 1 hora a 0 °C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca e concentrada para se obter 923 mg de produto cru. Os dois isómeros foram separadas numa coluna de sílica Whatman 5 utilizando isopropanol a 8 %-14 % em cloreto de metileno. 0 isômero principal foi identificado como Isómero #1; m/e = 477 (Μ + H). 0 isómero secundário foi identificado como Isómero 2; m/e = 477 (Μ + H).

Exemplo 45

Este exemplo ilustra o processo utilizado para preparar compostos em que a estereoquímica que envolve o grupo hidroxilo é (S).

Parte A:

Preparação de Ν-ΓΓΓ3-Γ (1,1-dimetiletil) carbamoillaminon-a-hidro-xi^-fenilbutinN-r (3-metilbutil)amina r2(S). (3S)]

Uma solução de 3(S)-(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino--l,2-(R)-epoxi-4-fenilbutano (1/00 g; 3,80 mmol) e isobutilamina (5,55 g; 76 mmol; 20 eg) em 10 mL de álcool isopropílico foi aquecida até 60 °C durante 1 hora. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir de hexano/cloreto de metileno para dar 0,93 g, 73 %, de [2(S), (3S)]-N-[[[3-[(1,1-dimetiletil)carba- moiljamino]]-2-hidroxi-4-fenilbutil]N-((3-metilbutil)amina; p.f. 91,3 - 93,0 °C.

Parte Bi 0 produto da Parte A (46,3 mg; 0,14 mmol) foi dissolvido numa mistura de 5 mL de tetra-hidrofurano e 2 mL de cloreto de metileno e foi tratado com isocianato de terc-butilo (136,4 mg; 1,376 mmol) via seringa. A solução foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. 0 produto, sujeito a cromatografia de camada fina (TLC) sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (1:1) tendo R^ = 0,74, foi utilizado directamente no passo seguinte sem outra purificação.

Parte c

Preparação de hidrocloreto de 3-ΓΓ(l.1-dimetiletiliaminolcarbo nill (2-metilpropil)amino-2 (S) -hidroxi-1(S) -(fenilmetillpro-pilamina O produto cru da Parte B foi recebido em 10 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano e a mistura de reacção foi agitada durante 0,25 h à temperatura ambiente. O solvente e o excesso de ácido clorídrico foram removidos em vácuo tendo o produto cristalizado. 0 sólido foi isolado por filtração e lavado com acetona e foi seco em vácuo para se obter hidrocloreto de 3-[[(l,1-dime-tiletil)aminojcarbonil](2-metilpropil)amino-2(S)-hidroxi-1(S)--(fenilmetil)propilamina.

Parte D:

Preparação de butanodiamida, Ν1-Γ3-Γ Γ Γ(1#1-dimetiletil)aminolcar-bonil·) (2-metilpropil)amino 1-2 (S) -hidroxi-1 (S)-(fenilmetil)pro-pill-2 (S) -Γ (benziloxicarbonill amino~|

Uma solução de N-Cbz-asparagina-L (225,5 mg; 1,21 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (182,9 mg; 1,21 mmol) foi dissolvida em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e arrefecida até 0 °C e, em seguida, tratada com EDC (170,2 mg; 0,898 mmol) durante 10 minutos. A mistura foi em seguida tratada com 3-[[(l,1-dimetiletil)amino]-carbonil](2-metilpropil)amino-2(S)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propilamina (300,0 mg; 0,807 mmol) seguido por N-metilmorfolina (90,0 mg; 0,888 mmol) via seringa. A mistura de reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e em seguida vertida em 20 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogeno-carbonato de sódio rapidamente agitada pelo que se formou um precipitado branco. 0 sólido foi isolado por filtração, foi 151 lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água, solução aquosa de ácido cítrico a 5 %, água e, em seguida, foi seco em vácuo para se obter 319 mg (68 %) de butano-diamida, (l,l-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpro- pil)amino]-2(S)-hidroxi-l(S)-(fenilmetil)propil]-2(S)—[(benzi-loxicarbonil)amino]; p.f. 139 - 141 °C; MH+ m/z = 584.

Exemplo 46

Os compostos do presente invento são inibidores eficazes da protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV). Utilizando um ensaio de enzima conforme a seguir se descreve, os compostos indicados nos exemplos aqui revelados inibiram a enzima do HIV. Os compostos preferidos do presente invento e os seus valores calculados de IC5Q (concentração inibitória de 50 %, i.e., a concentração à qual o composto inibidor reduz a activida-de da enzima de 50 %) são mostrados no Quadro 18. O método da enzima é descrito a seguir. 0 substrato é 2-aminobenzoil-Ile--Nle-Phe(p-N02)-Gln-ArgNH2· O controlo positivo é MVT-101 (Miller, M. et al., Science, 246/ 1149 (1989)]. As condições de ensaio são as seguintes:

Tampão de ensaio: fosfato de sódio 20 mM, pH 6,4 glicerol 20 % EDTA 1 mM DTT 1 mM CHAPS 0,1 % O substrato anteriormente descrito é dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO), em seguida diluído 10 vezes em tampão de ensaio. A concentração final de substrato no ensaio é 80 μΜ. 152

A protease de HIV é diluída no tampão de ensaio até uma concentração final de enzima de 12,3 nM, com base numa massa molecular de 10 780. A concentração final de DMSO é 14 % e a concentração final de glicerol é 18 %. 0 composto de teste é dissolvido em DMSO e diluído em DMSO até lOx a concentração de teste; são adicionados 10 /zL da preparação de enzima, os materiais são misturados e em seguida a mistura é incubada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A reacção da enzima é iniciada pela adição de 40 /zL de substrato. O aumento de fluorescência é verificado em quatro instantes (0, 8, 16 e 24 minutos) à temperatura ambiente. Cada ensaio é realizado em cavidades duplicadas.

Composto QUADRO 16

Cl 50 (nanomolar) 1 35 la) Butanodiamida, N —[3—[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](2-metilpro-pil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(N-benziloxicarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]] - 7,1 lb) Butanodiamida, N1-[ 3 - [ [ [ (1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](2-metilpro-pil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]- 2a) Butanodiamida, N1—[3 — [[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(N-benziloxicarbonil)amino]-, 13,4 [IS-[IR*(R*), 2S*]]- 2b) Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-guinolinilcarbonil)amino]-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]- 3a) Butanodiamida, N^-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](2-naftilme-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(N-benziloxicarbonil)amino]-, 31,0 [IS-[IR*(R*), 2S*]]-

OtJADRO 16 (cont.)

Composto CIgQ(nanomolar) 3b) Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](2-naftilme-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]- 2,9 4a) Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-fenil-etil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(N-benziloxicarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]- 70 4b) Butanodiamida, N^-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-fenil-etil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]- 10 5a) Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,1-dime- tiletil)amino]carbonil](3,3-dimetil-propil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(N-benziloxicarbonil)amino]-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]- 18 3,7 1 5b) Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dime- tiletil)amino]carbonil](3,3-dimetil-propil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]-

Composto QUADRO 16 (cont.)

Cl 50 (nanomolar) 6) • 7) 8) 9)

Propanamida, N-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)-, [1S-[1R*(R*)# 2S*]]- Propanamida, 3-(acetilamino)-N-[3--[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi--1-(fenilmetil)propil]-2-metil-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]- Propanamida, 3-(4-metoxibenz iloxi-carbonil)amino-N-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-metilbutil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-metil-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]- Butanodiamida, N1-[2-hidroxi-3-[(4-fluorofenilmetil)(1-pirrolidinilcar-bonil)amino]-1-(fenilmetil)propil]--2-[(quinolinilcarbonil)amino]-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]- . . 1 Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2,3,3-trimetil-, [IS-[IR*(2S*), 2S*]]- 29 100 6 12 10) 156 QUADRO 16 (cont.)

Composto CIgQ(nanomolar) 8 18 11) Ácido butanoico, 4-[[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]amino]-2,2,3-trimetil-4-oxo-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-

12) Butanamida, 2-(acetilamino)-N-[3--[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (3-metilbutil)amino]-2-hidroxi--1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetil-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-

Exemplo 47 A eficácia dos compostos listados no Quadro 9 foi determinada no ensaio de enzima atrás descrito e num ensaio de célula CEM.

O método do ensaio de inibição de HIV de células infectadas de modo agudo é um ensaio colorimétrico com base em tetrazólio automatizado essencialmente o relatado por Pauwles et al., J. Virol. Methods. 20, 309-321 (1988). Os ensaios foram realizados em placas de cultura de tecido de 96 cavidades. As células CEM, uma linha de células CD4+, cresceram num meio RPMI-1640 (Gibco) suplementado com soro fetal de bovino a 10 % e foram em seguida tratadas com polibreno (2 μ$/ιαΙ*) . Um volume de 80 μΕ de meio que contém 1 x 104 células foi introduzido dentro de cada cavidade da placa de cultura de tecido. A cada cavidade foi adicionado um volume de 100 μΙ* de composto de teste dissolvido em meio de cultura de tecido ( ou meio sem composto de teste como controlo) até se alcançar a concentração final desejada e as células foram incubadas a 37 °C durante 1 hora. Uma cultura congelada de HIV-1 foi diluída em meio de cultura até uma concen- 4 tração de 5 x 10 TCID5Q por mL (TCID50 = dose de vírus que infecta 50 % de células no tecido de cultura) e foi adicionado um volume de 20 juL da amostra de vírus (que continha 1000 TCID^ de vírus) âs cavidades que continham o composto de teste e às cavidades que continham apenas o meio (células de controlo infectadas). Várias cavidades receberam meio de cultura sem o vírus (células de controlo não infectadas). Do mesmo modo, a toxicidade intrínseca do composto de teste foi determinada pela adição de meio sem vírus a várias cavidades que continham o composto de teste. Em suma, as placas de cultura de tecido continham as seguintes experiências: Células Droga Vírus 1. + 2. + + — 3. + - + 4. + + +

Nas experiências 2 e 4 as concentrações finais dos compostos de teste foram 1, 10, 100 e 500 μ/mL. Ou azidotimidina (AZT) ou dideoxi-inosina (DDI) foi incluída como controlo de droga positivo. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos nos meios de cultura de tecido de maneira a que a concentração final de DMSO não excedesse 1,5 % em caso nenhum. A todas as cavidades de controlo foi adicionado DMSO numa concentração apropriada. A seguir à adição de vírus, as células foram incubadas a 37 °c numa atmosfera humidificada a 5 % em CC>2 durante 7 dias. Os compostos de teste pudiam ser adicionados nos dias 0, 2 e 5, se desejado. No dia 7, pós-infecção, as células em cada cavidade foram ressuspensas e uma amostra de 100 μΐ, de cada suspensão de células foi removida para ensaio. Um volume de 20 μΙ> de uma solução a 5 mg/mL de brometo de 3-(4,5-dimetiltia-zol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) foi adicionado a cada suspensão de células de 100 μΐι, e as células foram incubadas durante 4 horas a 27 °C num ambiente a 5 % em C02· Durante esta incubação, o brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenilte-trazólio é metabolicamente redizido pelas células vivas resultando na produção nas células de um produto de formazan colorido. A cada amostra foi adicionado 100 μΐι de dodecilsulfato de sódio a 10 % em ácido clorídrico 0,01 N para lisar as células, e amostras foram incubadas durante a noite. A absorvência a 590 nm foi determinada para cada amostra utilizando um leitor de microplaca Molecular Devices. Os valores de absorvência para cada conjunto de cavidades é comparado para avaliar a infecção do controlo virai, a resposta das células de controlo não infectadas bem como o composto de teste pela citotoxicidade e eficácia antiviral. QUADRO 17

Composto CI50 CE50 DT50 . . 1

Butanodiamida, N -[3-[[[(n-butilami-no]carboni1](2-metilpropi1)amino]--2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2--[(fenilmetilcarbamoil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]- 940 nM 17 μΜ 170- 180 μΜ

Butanodiamida, N1-[3-[[[(n-butilamino] carbonil] (2-metilpropil)amino]--2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2--[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]- 126 nM 26 nM 53 μΜ

Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,1-dime-etil)amino]carbonil](2-feniletil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil] -2- [ (2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]- 10 nM 28 nM 13 μΜ 1

Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dime-etil)amino]carbonil](2-metilpropil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil] -2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]- 7 nM 10 nM 16 μΜ

Utilizando procedimentos anteriormente estabelecidos, nos Exemplos apresentados ao longo da descrição geral, é de considerar que podiam ser preparados os compostos a seguir listados e que tais compostos teriam actividades como inibidores 160 da protease do HIV substancialmente semelhantes às actividades dos compostos apresentados nos Exemplos. 1

Butanodiamida, N -[3-[ [[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]pentil-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)-amino]-, [1S-[1R*(R*)/ 2S*]]-;

Butanodiamida, N -[3-[[[(l,l-dimetiletil)ammo]carbonil]hexil-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)-amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Propanamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilami-no]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Propanamida, N^-[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](fenilmetil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil]-2-metil-3-(metilsulfo-nil)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Propanamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](4-fluoro-fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(me-tilsulfonil)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Propanamida, 1^-(3-( [ [ (1,1-dimetiletil) amino]carbonil] (4-metoxi-fenilmetil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil]-2-metil-3-(me-tilsulfonil)-, [1S-(1R*(R*), 2S*]]-;

Propanamida, 1^-(3-([[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](ciclo-he-metil) amino] -2-hidroxi-l- (fenilmetil) propil] -2-metil-3- (metilsul-onil)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; 161

Propanamida, N1—[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil) amino] -2-hidroxi-l- (ciclo-hexilmetil) propil] -2-metil-3-(me-tilsulfonil)[1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

I

Butanodiamida, N^-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(1-pirrolidinilcar-bonil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Butanodiamida, N1-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(1-pirrolidinilcar-bonil)amino]-1-(ciclo-hexilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbo-nil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Butanodiamida, N1-[2-hidroxi-3-[(fenilmetil)(4-morfolinilcarbo-nil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Butanodiamida, N^-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)(1-piperidinilcar-bonil)amino]-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Butanodiamida, N1-[2-hidroxi-3-[(fenilmetil)(1-piperidinilcarbo-nil) amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*)# 2S*]]-;

Butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butil- amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2,3,3-trimetil-, [1S- ~[IR*(2S*), 2S*]]-;

Butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil) amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2,3,3-trimetil-, [1S-[1R*(2S*), 2S*]]-;

Butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](4-fluo-rofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2,3,3-trime-til-, [IS—[IR*(2S*), 2S*]

Butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](ciclo--hexilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2,3,3-trime-til-, [IS—[IR*(2S*), 2S*]]-;

Butanodiamida, N-[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(ciclo-hexilmetil)propil]-2,3,3-trime-til-, [1S-[1R*(2S*), 2S*]]-; Ácido butanoico, 4-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butil-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-2,2,3-trimetil-4-—oxo—, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-; Ácido butanoico, 4-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-2,2,3-trimetil--4-oxo-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-; Ácido butanoico, 4-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](4-flu-orofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-2,2,3--trimetil-4-οχο-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-; Ácido butanoico, 4—[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](ciclo--hexilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-2,2,3--trimetil-4-οχο-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-;

Butanamida, 2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(ciclo-hexilmetil)propil]--3,3-dimetil-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Butanamida, 2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] butilamino] -2-hidroxi-l- (fenilmetil) propil] -3, 3-dimetil-, [1S-[1R*(R*)/ 2S*]]-;

Butanamida, 2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3,3-dime-til-, [IS-[IR*(R*)/ 2S*]]-;

Butanamida, 2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](ciclo-hexilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3,3--dimetil-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Butanamida, 2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(4-fluo-rofenilmetil)propil]-3,3-dimetil-, [1S-[1R*(R ), 2S*]]-;

Butanamida, 2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](3-metilbutil) amino]-2-hidroxi-l-(ciclo-hexilmetil) propil]-3,3-dimetil-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Butanamida, 2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino] carbonil] butilamino] -2-hidroxi-l- (fenilmetil) propil]-3,3-dimetil-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]-;

Butanamida, 2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dime-tiletil)amino]carbonil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] -3 , 3-dimetil-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-;

Butanamida, 2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l--(fenilmetil)propil]-3,3-dimetil-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]-;

Butanamida, 2-[ (2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[ [ [ (1,1-dime-tiletil) amino]carbonil] (ciclo-hexilmetil) amino] -2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)propil]-3,3-dimetil-, [1S-[1R*(R*) , 2S*]]-;

Os compostos do presente invento são compostos antivi-rais eficazes e, em particular, são inibidores retrovirais eficazes conforme se mostrou anteriormente. Assim, os compostos em apreço são inibidores de protease de HIV eficazes. Está contemplado que os compostos em apreço inibirão também outros vírus tais como HIV, vírus da leucemia das células T humanas, vírus sinciciano respiratório, hepadnavírus, citomegalovírus, picornavírus.

Os compostos do presente invento podem ser utilizados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais incluem os seguintes, mas não se limitam a eles: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benze-nossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforossulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfo-nato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato, mesilato e undecanoa-to. Do mesmo modo, os grupos que contêm azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; dialquilsulfatos tais como dimetil-, dietil-, dibutil-e diamilsulfatos; haletos de longa cadeia, tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; haletos de aralquilo tais como brometos de benzilo e fenetilo ; e outros. São desta maneira obtidos produtos solúveis ou dispersí-veis em água ou óleo.

Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros exemplos incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas. A dose total diária administrada a um hospedeiro em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, desde 0,001 até 10 mg/kg de peso corporal diário e, mais usualmente, desde 0,01 até 1 mg/kg de peso corporal diário. As composições unitárias de dosagem podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais agentes de suporte para produzir uma forma de dosagem única pode variar, dependendo do hospedeiro a tratar e do modo particular de administração.

Entender-se-á, contudo, que o nível de dose específica para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de factores que incluem a actividade do composto específico empregue, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de admnistração, via de admnistração, razão de excreção, combinação de drogas e severidade da doença particular sujeita a terapia. 166 166

Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, parentericamente, por pulverização de inalação, rectalmente ou topicamente em formulações de unidade de dosagem que contêm agentes de suporte, adjuvantes e veículos, conforme desejado, convencionais, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. A administração tópica pode envolver também a utilização de administração transdérmica tal como a utilização de emplastros e dispositivos de iontoforese. 0 termo parentérico, conforme aqui utilizado, inclui injecções subcutâneas, injecção intravenosa, intramuscular, intrasternal, ou técnicas de infusão.

As preparações injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injectáveis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou agentes molhantes e agentes de suspensão. A preparação injectãvel estéril pode também ser uma solução ou suspensão estéril injectável num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano-diol. De entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Em aditamento, os óleos estéreis fixados são convencionalmente empregues como meio solvente ou de suspensão. Com este fim, qualquer óleo fixado brando pode ser empregue, incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Em aditamento, os ácidos gordos, tais como o ácido oleico, encontram utilidade na preparação de injectáveis.

Os supositórios para administração rectal do medicamento podem ser preparados misturando a droga com um excipiente adequado não irritante, tal como manteiga de cacao e polietileno--glicóis que sejam sólidos à temperatura normal mas líquidos à temperatura rectal e que por conseguinte fundirão no recto e libertarão a droga.

As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser misturado por adição a pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, quando em prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, e.g., agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponização. Os comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos.

As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis que contém diluentes inertes comummente utilizados na técnica, tais como água. Estas composições podem também compreenderadjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes de emulsificação ou de suspensão e adoçantes, aromatizan-tes e agentes perfumantes.

Ainda que os compostos do invento possam ser administrados como o agente farmacêutico activo único, eles podem também ser utilizados em combinação com um ou mais agentes imunomodula-dores, agentes antivirais ou outros agentes anti-infecciosos. Quando administrados em combunação, os agentes terapêuticos podem ser formulados na forma de composições separadas que são dadas ao mesmo tempo ou em instantes diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados na forma de uma composição única. 0 que foi indicado anteriormente é meramente ilustrativo do invento e não tem a intenção de limitar o invento aos compostos revelados. As variações e alterações que são óbvias para um perito na técnica pretendem-se estar incluídas no âmbito, 168 168

alcance e natureza do invento que são definidos nas reivindicações apensas.

Os exemplos anteriores podem ser repetidos com sucesso semelhante substituindo os reagentes e/ou condições de operação deste invento genérica ou especificamente descritos pelos utilizados nos exemplos precedentes. A partir da memória descritiva anterior, um perito na técnica pode facilmente apurar as características essenciais deste invento, e sem se afastar do seu espirito, âmbito ou alcance, pode fazer várias alterações e modificações do invento para o adaptar a várias utilizações e condições.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES Ia. - Processo para a preparação de um composto representado pela fórmula: r

   OH

   R3 R^ ou um seu sal, pró-droga ou éster, farmaceuticamente aceitáveis, em que A representa radicais representados pelas fórmulas: em que:

   CA3) (A2) 170

   R representa hidrogénio e radicais alcoxicárbonilo, aralcoxi- carbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclo-alquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcanoilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroci-clilalcanolilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroalcoxi-carbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaroilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxialquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminoalquilcarbonilo, aminoalcanoilo; alquilamino-alquilcarbonilo e radicais aminoalcanoilo mono- e di-substi-tuídos, em que os substituintes são seleccionados de entre radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereoalquilo, heterocicloalquilalquilo; o R/ representa hidrogénio ou radicais como os definidos para R ? ou Re R7, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um radical heterocicloalquilo ou heterarilo; t representa 0 ou 1? R^· representa -CE^SO^NI^, hidrogénio, radicais alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de amino-ácidos selecciona-das a partir de cadeias laterais asparagina, S-metil-ciste-ína e os seus derivados sulfóxido e sulfona correspondentes, glicina, alo-isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalani-na, ornitina, alanina, treonina, alo-treonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, glutaraina, serina, ácido aspártico e beta-ciano-alanina; 171

   1" ., e R representam, independentemente, hidrogénio e radicais X como os definidos para R ; representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo e aralquilo, facultativamente substituídos com um grupo seleccionado de entre -0R , -SR , e radicais Q halogénio, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo? representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, e heteroaralqui-lo? 17 17 X' representa N, 0 e C(R ), em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; Y, Y' e Y" representam, independentemente, 0 e S; 4 5 . .... R e R representam, mdependentemente, hidrogénio e radicais 3 como os definidos para R ? ou 4 5 R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; 6 3 R representa hidrogénio e radicais como os definidos para R ; 20 21 30 31 32 . . . R , R , R , R e R representam radicais como os definidos para R1; ou 1 30 31 32 um de R e R , em conjunto com um de R e R e com os átomos de carbono aos quais estão ligados, forma um radical cicloalquilo; ou 30 32 ♦ R e R , em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um radical cicloalquilo de três a seis membros; e 33 34 . R e R representam, mdependentemente, hidrogénio e radicais . . 3 como os definidos para R ; ou 33 34 R e R , em conjunto com X', representam radicais cicloalqui lo, arilo, heterociclilo e heteroarilo; desde que quando X' 34 representar 0, R está ausente; caracterizado por; a) se fazer reagir um composto de fórmula

   após remoção do grupo protector de amino P e de neutralização do sal de amina obtido com um composto de fórmula: PN[CR1' R1" ]tCH(R1)C00H seguido, caso se deseje, de remoção do grupo N-protector; ou b) se acoplar um composto de fórmula 173 173 0 R1 II I R* —S. Λν .OH IIX 0/ \ 11 Bao Rai 0 com um derivado ureia adequado, ou seu análogo, de um amino álcool; ou c) se oxidar o enxofre de um composto de fórmula:

   i I x4 para se obter a correspondente sulfona; ou d) se acoplar um composto de fórmula: 0

   35 36 em que R e R representam hidrogénio ou são como definido para R1, com o isóstero de ureia adequado; ou II e) se remover o grupo éster R num composto de fórmula: 173 173 0 R1 II I v — s. /02 IIN /V 0/ Λ 11 RaQ Rai 0 com um derivado ureia adequado, ou seu análogo, de um amino-álcool; ou c) se oxidar o enxofre de um composto de fórmula: o o x* ε·

   OE Xa CS 3 I s para se obter a correspondente sulfona; ou d) se acoplar um composto de fórmula: 0

   35 36 em que R e R representam hidrogénio ou são como definido para R1, com o isóstero de ureia adequado; ou !f e) se remover o grupo éster R num composto de fórmula: R31x R3a RO OR* O CHa seguido de acoplamento do ácido obtido com o isóstero de ureia adequado; ou f) se fazer reagir o isóstero de ureia adequado com um composto de fórmula:

   seguido de remoção do grupo protector e conversão do ácido em amida; ou ' g) se fazer reagir um anidrido de fórmula: 0

   com o isóstero de ureia adequado, seguido de separação de quaisquer isómeros ou de conversão do ácido resultante numa amida e em seguida separação de quaisquer isómeros; ou 175 h) se fazer reagir o derivado ureia adequado, por ami- g nação redutora com cianoboro-hidreto de sódio e R C(0)H ou g g R C(0)R , seguido de acoplamento com o aminoácido de fórmula: PNH(CH2)tCH(R1)COOH o i) no caso de R , num composto intermediário, ser hidrogénio, se preparar os compostos do invento através de aminação redutora do produto final da reacção dentre o amino-álcool e a amina ou um qualquer outro passo da síntese. 2a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracte rizado por se obter um composto representado pela fórmula:

   em que: r representa radicais alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicar-bonilo, cicloalquilalcanoilo, alcanoilo, cicloalcanoilo, cicloalquilalcanoilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoilo, heterociclocarbonilo, heterocicliloxicar-bonilo, heterociclilo, alcanoilo, heterociclilalcoxicarboni-lo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hetero-aroilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, hetero-ariloxialquilo, hidroxialquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminoalquilcarbonilo, e amino-alcanoilo; alquilaminoalquilcarbonilo e radicais 176

   aminoalcanoilo mono- e di-substituídos, em que os substi-tuintes são seleccionados de entre radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereoalquilo, heterocicloalquilalquilo? . . . . . . 3 R' representa hidrogénio ou radicais como os definidos para R ; ou Re R' em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um radical heterocicloalquilo ou heteroarilo; 1 .... R representa -CH2S02NH2, hidrogénio, radicais alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de amino-ácidos selecciona-das a partir de cadeias laterais asparagina, S-metil-ciste-ína e os seus derivados sulfóxido e sulfona correspondentes, histidina, norleucina, glutamina, glicina, alo-isoleucina, alanina, treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alo-treonina, serina, ácido aspárti-co, beta-ciano-alanina e valina; 1' i» . . R e R representam, mdependentemente, hidrogénio e radicais . . 1 como os definidos para R ? 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal quilalquilo e aralquilo, facultativamente substituídos com . . 9 um grupo seleccionado de entre radicais halogénio e -0R e 9 9 -SR , em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroaralquilo; 177

   4 5 . · . . . R e R representam, mdependentemente, hidrogénio e radicais . . 3 como os definidos para R ; ou 4 5 R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam radicais pirrolidinilo, piperidinilo, morfolini-lo e piperazinilo; t representa 0 ou 1; e Y e Y' representam, independentemente, O e S; 3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por R representar radicais aralcoxicarbonilo e heteroari-lo. 4a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por R representar radicais carbobenzoxi, 2-benzofuranocar-bonilo, e 2-quinolinilcarbonilo. 5a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por R representar carbobenzoxi. 6a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por R representar radicais 2-quinolinilcarbonilo ou 2-benzofuranocarbonilo. 7a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por R1 representar radicais alquilo e cadeias laterais de amino-ácidos seleccionadas de entre o grupo constituído por asparagina, valina, treonina, alo-treonina, isoleucina, S-metil-cisteína e seus derivados sulfona e sulfóxido, alanina, e alo--isoleucina. 178

   8a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por R representar radicais metilo, t-butilo, isopropilo e sec-butilo, e cadeias laterais de amino-ácidos seleccionadas de entre o grupo constituído pelas cadeias laterais asparagina, valina, S-metil-cisteína, alo-isoleucirta, isoleucina, treonina, serina, ácido aspártico, beta-ciano-alanina, e alo-treonina. 9a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por R representar radicais metilo e t-butilo. 10 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por R representar um radical t-butilo quando t representa 0. 11a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por R1 representar cadeias laterais de amino-ácidos seleccionadas de entre as cadeias laterais asparagina, valina, alanina e isoleucina. 12a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 1 caracterizado por R representar cadeias laterais de amino-ácidos seleccionadas de entre as cadeias laterais asparagina, isoleucina e valina. 13 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, • 1 caracterizado por R representar uma cadeia lateral asparagina. 14a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por R1 representar um radical t-butilo e uma cadeia-lateral asparagina. 179 179 15a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por RX representar um radical metilo quando t representa 1. 16a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por t representar 0. 17a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por t representar 1. 18a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 2 caracterÍ2ado por R representar radicais alquilo, cicloalquil-alquilo e aralquilo, radicais esses que estão facultativamente substituídos com radicais halogénio e radicais representados pela fórmula -0R e -SR em que R representa radicais alquilo. 19 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 2 caracterizado por R representar radicais alquilo, cicloalquil-alquilo e aralquilo. 20a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 2 ... caracterizado por R representar radicais aralquilo. 21a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 2 caracterizado por R representar radicais CE^SCI^Cí^-, íso-buti-lo, n-butilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 2-naftilmetilo e ciclo-hexilmetilo. 22a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 2 .... caracterizado por R representar radicais n-butilo e iso-butilo. 180 23*. - Processo de acordo com a- Reivindicação 2, . 2 caracterizado por R representar radicais benzilo, 4-fluorobenzi-lo e 2-naftilmetilo. 24a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 2 caracterizado por R representar um radical ciclo-hexilmetilo. 25a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por R , R e R representarem, independentemente, radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralguilo e heteroaralquilo. Reivindicação 25, 26a. - Processo de acordo com a caracterizado por R5 representar hidrogénio. 27a. - Processo de acordo com a Reivindicação 25, . 3 4 caracterizado por R e R representarem, mdependentemente, radicais alquilo e alquenilo. 28a. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, 3 4 caracterizado por R e R representarem, independentemente, radicais alquilo e hidroxialquilo. 29a. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, 3 4 caracterizado por R e R representarem, mdependentemente, radicais alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo. 30a. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, 3 4 caracterizado por R e R representarem, independentemente, radicais alquilo, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquilo. 181

   31a. - Processo de acordo com a; Reivindicação 26, 3 4 caracterizado por R e R representarem, independentemente, radicais alquilo, arilo e aralquilo. 32a. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, 4 caracterizado por R representar radicais t-butilo, etilo, isopropilo e 1,1-dimetilpropilo. 33a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 caracterizado por R representar radicais alquilo tendo desde cerca de 2 até cerca de 5 átomos de carbono. 34a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 caracterizado por R representar radicais n-pentilo, n-hexilo, n-propilo, i-butilo, neo-pentilo, i-amilo, e n-butilo. 35 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 3 4 5 caracterizado por R , R e R representarem, mdependentemente, radicais alquilo tendo desde cerca de 2 até cerca de 5 átomos de carbono, radicais cicloalquilalquilo, radicais aralquilo, radicais heterocicloalquilalquilo e radicais heteroaralquilo. 36a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 3 caracterizado por R representar radicais benzilo, para-fluoro-benzilo, para-metoxibenzilo, para-metilbenzilo, e 2-naftilmetilo, 4 e R representar t-butilo. 37a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 4 caracterizado por RJ representar ciclo-hexilmetilo e R^ representar t-butilo. 38a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 .4 caracterizado por R representar ι-amilo e R representar t-buti- lo. 39a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, , 3 . . 4 caracterizado por R representar í-butilo. e R representar t-butilo. 40a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 . 4 caracterizado por R representar n-butilo e R representar t-butilo. 41a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 . 4 caracterizado por R representar neo-pentilo e R representar t-butilo. 42a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 4 caracterizado por R representar radicais alquilo e cicloalquilo. 43a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 5 caracterizado por R representar hidrogénio e radicais alquilo e cicloalquilo. 44a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, • 4 5 caracterizado por R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representarem radicais pirrolidinilo, piperi-dinilo, morfolinilo, e piperazinilo. 45a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 Λ caracterizado por R representar radicais heteroaralquilo e R4 representar t-butilo. 183

   46a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, , 3 4 caracterizado por R representar um radical p-fluorobenzilo e R representar um radical t-butilo. 47a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 caracterizado por R representar um radical 4-piridilmetilo ou um seu N-óxido e R4 representar um radical t-butilo. 48a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 4 5 caracterizado por R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representarem um radical heterociclilo de 5 ou 6 membros. 49a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representarem um radical heterociclilo de 5 ou 6 membros substituído com um radical alquilo tendo desde 1 até cerca de 3 átomos de carbono. 50a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, • 11' im caracterizado por R e R representarem ambos hidrogénio e R representar um radical alquilo tendo desde 1 até cerca de 4 átomos de carbono. 51a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, • 11' i» caracterizado por R e R representarem ambos hidrogénio e R representar radicais -CH2S02NH2, alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de amino-ácidos seleccionadas a partir de cadeias laterais asparagina, S-metil-cisteína e os seus derivados sulfona e sulfóxido correspondentes, histidina, norleucina, glutamina, glicina, alo-isoleucina, alanina, treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alo-treonina, serina, ácido aspártico, beta-ciano-alanina e valina. 184

   52a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, Ί caracterizado por t representar 0 e R representar a cadeia lateral de amino-ácido de asparagina. 53a. - Processo de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por R representar um radical heteroaroilo. 54a. - Processo de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por R representar um radical 2-quinolilcarbonilo ou 2-benzofuranocarbonilo. 55 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por t representar 0 e R representar um radical t-butilo ou uma cadeia lateral de amino-ácido de valina ou isoleucina. 56a. - Processo de acordo com a Reivindicação 55, caracterizado por R representar um radical arilalcanoilo, aril-oxicarbonilo, alcanoilo, aminoalcanoílo mono-substituído, ou aminoalquilo di-substituído ou dialquilaminocarbonilo mono- ou di-substituído. 57a. - Processo de acordo com a Reivindicação 55, caracterizado por R representar um radical arilalcanoilo, aril-oxicarbonilo ou alcanoilo. 58a. - Processo de acordo com a Reivindicação 55, caracterizado por R representar um radical aminoalcanoílo mono--substituído ou aminoalquilo di-substituído. 59a. - Processo de acordo com a Reivindicação 55, caracterizado por R representar acetilo, N,N-dimetiaminoacetilo ou N-benzil-N-metilaminoacetilo. 60 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 1 caracterizado por t representar 1 e R representar um radical metilo. 61a. - Processo de acordo com a Reivindicação 60, caracterizado por R representar um radical alcanoilo, arilalca-noilo, ariloxicarbonilo ou arilalquiloxicarbonilo. 62 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 60, caracterizado por R representar um radical fenoxiacetilo, 2-nafti-loxiacetilo, benziloxicarbonilo ou p-metoxibenziloxicarbonilo. 63 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 60, caracterizado por R representar um radical acetilo. 64a. - Processo de acordo com a Reivindicação 60, caracterizado por R representar um radical alquilaminocarbonilo. 65 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 60, caracterizado por R representar um radical N-metilaminocarbonilo. 66a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 1 e um veículo farma-ceuticamente aceitável. 67a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 2 e um veículo farma-ceuticamente aceitável. 68 a. - Método para a inibição de uma protease retrovi-ral, em especial a protease do HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora dè protease de uma composição de acordo com a Reivindicação 66, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 69*. - Método para o tratamento de uma infecção retro-viral, em especial uma infecção por HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a Reivindicação 66, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 70®. - Método para o tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a Reivindicação 66, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 71*. - Método para a inibição de uma protease retrovi-ral, em especial a protease do HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora de protease de uma composição de acordo com a Reivindicação 67, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 72*. - Método para o tratamento de uma infecção retro-viral, em especial uma infecção por HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a Reivindicação 67, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 3f 187

   73*. - Método para o tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a Reivindicação 67, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 74a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto representado pela fórmula: o o \\ Ί τ Ra . Í-SN r1- H I H OR X

   1 — R3 R3 R* em que: 3 R' representa radicais como os definidos para R ; 1 R representa -CH2S02NH2, radicais alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de amino-ácidos seleccionadas a partir de cadeias laterais asparagina, S-metil-cisteína e os seus derivados sulfóxido e sulfona correspondentes, glicina, alo-isoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalani-na, ornitina, treonina, alo-treonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, serina, ácido aspártico e beta-ciano-alanina; 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo, facultativamente substituídos com 9 9 , um grupo seleccionado de entre -OR , -SR , e radicais halogénio, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 188

   3 . ... R representa radicais alquilo, alquenilo, · hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo; 4 5 R e R representam, independentemente, hidrogénio e radicais 3 como os definidos para R ; ou 4 5 R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; 20 21 1 R e R representam radicais como os definidos para R ; e Y e Y' representam, independentemente, 0 e s. 75a. . - Processo de acordo com a Reivindicação 74, caracterizado por t representar 0. 76a. , - Processo de acordo com a Reivindicação 74, caracterizado por R1 representar hidrogénio e radicais alquilo. 77a. „ - Processo de acordo com a Reivindicação 74, caracterizado por R1 representar radicais alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, » 78a, Processo de acordo com a Reivindicação 74, caracterizado por R1 representar radicais metilo, etilo, isopro- pilo e t-butilo. 79a . - Processo de acordo com a Reivindicação 74, caracterizado por R20 e R 21 representarem, independentemente, hidrogénio e radicais alquilo. 80*. - Processo de acordo com a -Reivindicação 74, . 20 21 caracterizado por R e R representarem, independentemente, hidrogénio e radicais metilo. 81*. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 20 21 caracterizado por R representa hidrogénio e R representar um radical alquilo. 82a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, caracterizado por R' representar radicais alquilo, arilo e aralquilo. 83 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, caracterizado por R' ser seleccionado de entre radicais metilo e fenetilo. 84 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 2 caracterizado por R representar radicais alquilo, cicloalquil- alquilo e aralquilo, radicais esses que estão facultativamente substituídos com radicais halogénio e radicais representados pela 9 9 9 formula -OR e -SR em que R representa radicais' alquilo. 85 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 2 caracterizado por R representar radicais alquilo, cicloalquil-alquilo e aralquilo. 86a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 2 caracterizado por R representar radicais aralquilo. 87 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 2 caracterizado por R representar radicais CH3SCH2CH2-, iso-buti-lo, n-butilo, benzilo, 4-fluorobenzilo, 2-naftilmetilo e ciclo--hexilmetilo. 190

   88a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 2 caracterizado por R representar radicais n-butilo e iso-butilo. 89a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 2 . . caracterizado por R representar radicais benzilo, 4-fluorobenzi-lo e 2-naftilmetilo. 90a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 2 caracterizado por R representar um radical ciclo-hexilmetilo. 91a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 3 4 5 caracterizado por R , R e R representarem, independentemente, radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. Reivindicação 91, Reivindicação 91, independentemente, Reivindicação 92, independentemente, Reivindicação 92, independentemente, 92a. - Processo de acordo com a . 5 caracterizado por R representar hidrogénio. 93a. - Processo de acordo com a 3 4 caracterizado por R e R representarem, radicais alquilo e alquenilo. 94a. - Processo de acordo com a . 3 4 caracterizado por R e R representarem, radicais alquilo e hidroxialquilo. 95a. - Processo de acordo com a 3 4 caracterizado por R e R representarem, radicais alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo. 96a. - Processo de acordo com a Reivindicação 92, 3 4 caracterizado por R e R representarem, mdependentemente, radicais alquilo, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquilo. 97a. - Processo de acordo com a Reivindicação 92, 3 4 caracterizado por R e R representarem, mdependentemente, radicais alquilo, arilo e aralquilo. 98a. - Processo de acordo com a Reivindicação 92, 3 4 caracterizado por R e R representarem, independentemente, radicais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, e heteroar-alquilo. 99a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, . 3 caracterizado por R representar radicais alquilo tendo desde cerca de 2 até cerca de 5 átomos de carbono. 100a. - Processo de acordo com a Reivindicação 92, . 4 . caracterizado por R representar radicais etilo, i-propilo, t-butilo e 1,1-dimetilpropilo. 101a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 3 4 5 caracterizado por R , R e R representarem, mdependentemente, radicais alquilo tendo desde cerca de 2 até cerca de 5 átomos de carbono, radicais cicloalquilalquilo, radicais aralquilo, radicais heterocicloalquilalquilo e radicais heteroaralquilo. 102a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, . 3 ... caracterizado por R representar radicais benzilo, para-fluoro- benzilo, para-metoxibenzilo, para-metilbenzilo, e 2-naftilmetilo, 4 e R representar t-butilo. 103 a . Processo de acordo com a Reivindicação 74, 3 4 caracterizado por R representar ciclo-hexilmetilo e R representar t-butilo. 104a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 3 4 caracterizado por R representar ι-amilo e R representar t-buti- lo. 105a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 3 4 caracterizado por R representar i-butilo e R representar t-butilo. 106a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 3 4 caracterizado por R representar n-butilo e R representar t-butilo. 107a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, . 3 4 caracterizado por R representar neo-pentilo e R representar t-butilo. 108a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, . 4 ..... caracterizado por R representar radicais alquilo e cicloalquilo. 109a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 5 caracterizado por R representar hidrogénio e radicais alquilo e cicloalquilo. 110a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, . 4 5 caracterizado por R e R , era conjunto com o azoto ao qual estão ligados, representarem radicais pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo e piperazinilo. 193

   111a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, . 3 . 4 caractenzado por R representar radicais heteroaralquilo e R representar t-butilo. 112 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 74, 3 . 4 caracterizado por R representar um radical p-fluorobenzilo e R representar um radical t-butilo. 113a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 74 e um veiculo farma-ceuticamente aceitável. 114 a. - Método para a inibição de uma protease retrovi- ral, em especial a protease do HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora de protease de uma composição de acordo com a Reivindicação 113, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 115 a. - Método para o tratamento de uma infecção retroviral, em especial uma infecção por HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a Reivindicação 113, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 116à. - Método para o tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a Reivindicação 113, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 194

   117 a. - Processo de acordo com - a Reivindicação l, caracterizado por se obter um composto representado pela fórmula:

   em que: R representa -CH2S02NH2, hidrogénio, radicais alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de amino-ácidos selecciona-das a partir de cadeias laterais asparagina, S-metil-cisteí-na e os seus derivados sulfóxido e sulfona correspondentes, glicina, alo-isoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alo-treonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, glutamina, serina, ácido aspártico e beta-ciano-alanina; representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo, facultativamente substituídos com um grupo seleccionado de entre -0R , -SR , e radicais . 9 halogénio, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; representa radicais alquilo,' alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo; 4 5 R e R representam, mdependentemente, hidrogénio e radicais . . 3 como os definidos para R ; ou 195

   4 5 R e R , em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados, representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; 30 31 32 1 R , R e R representam radicais como os definidos para R ; ou 1 3o 31 32 um de R e R , em conjunto com um de R e R e com os átomos de carbono aos quais estão ligados, forma um radical ciclo- alquilo? ou 30 32 R e R , em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um radical cicloalquilo de três a seis membros ? e 33 34 R e R representam, mdependentemente, hidrogénio e radicais . 3 como os definidos para R ; ou 33 34 R e R , em conjunto com X', representam radicais cicloalqui- lo, arilo, heterociclilo e heteroarilo? desde que quando X' 34 representar 0, R esta ausente; 17 17 X7 representa C(R ), N ou 0, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; Y, Y' e Y" representam, independentemente, 0 e S. 118 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 117, caracterizado por Y, Y' e Y" representarem 0. 119a. - Processo de acordo cora a Reivindicação 117, caracterizado por t representar 0. 120 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 117, caracterizado por X' representar N. 196

   121a. - Processo de acordo com a Reivindicação 120, , 1 caractenzado por R representar hidrogénio e radicais alquilo tendo desde 1 até cerca de 4 átomos de carbono, radicais aralqui-lo, radicais hidroxilo, e radicais representados pela fórmula OO *30 OQ OQ -CH C(0)R", em que R» representa R , -NR R e R00 -OR, em que 38^ 39 R e R representam, independentemente, hidrogénio e radicais alquilo tendo desde 1 até cerca de 4 átomos de carbono. 122a. - Processo de acordo com a Reivindicação 117, caractenzado por R representar hidrogénio, metilo, etilo, benzilo, fenilpropilo, hidroxilo e radicais representados pela fórmula -CH2C(0)R",. em que R" representa -CH3, NH2 e -OH. 123a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 131 30 caracterizado por R e R representarem ambos hidrogénio e R e 32 R representarem ambos metilo. 124a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, . 30 . . -1 31 32 caractenzado por R representar hidrogénio e R , R e R representarem todos metilo. 1253. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 30 31 32 1 caracterizado por R , R e R representarem hidrogénio e R representar metilo. 126a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 131 30 caracterizado por R e R representarem ambos hidrogénio e R e 32 R , em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um radical cicloalquilo de três a seis membros. 127a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 33 . . caracterizado por X' representar 0 e R respresentar hidrogénio ou um radical alquilo. *

   128a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 34 33 caracterizado por X' representar 0, R estar ausente e R respresentar um radical aralquilo. 129a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, caracterizado por R representar radicais alquilo, cicloalquil-alquilo e aralquilo, radicais esses que estão facultativamente substituídos com radicais halogénio e radicais representados pela fórmula -0R e -SR em que R representa radicais alquilo. 130 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 2 caracterizado por R representar radicais alquilo, cicloalquil-alquilo e aralquilo. 131a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 2 caracterizado por R representar radicais aralquilo. 132â. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 2 caracterizado por R representar radicais CH3SCH2CH2-, íso-buti-lo, n-butilo, benzilo, 2-naftilmetilo e ciclo-hexilmetilo. 133a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, . 2 ... caracterizado por R representar radicais n-butilo e iso-butilo. 134a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 2 caracterizado por R representar radicais benzilo, 4-fluorobenzi-lo e 2-naftilmetilo. 135a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 2 caracterizado por R representar um radical ciclo-hexilmetilo. 136a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 3 4 5 caracterizado por R , R e R representarem, mdependentemente, 198

   radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. 137 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, . 5 caracterizado por R representar hidrogénio. 138a. - Processo de acordo com a Reivindicação 136, caracterizado por R e R representarem, independentemente, radicais alquilo e alquenilo. 139a. - Processo de acordo com a Reivindicação 137, caracterizado por R3 e R4 representarem, independentemente, radicais alquilo e hidroxialquilo. 140a. - Processo de acordo com a Reivindicação 138, O A caracterizado por RJ e representarem, independentemente, radicais alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo. 141a. - Processo de acordo com a Reivindicação 138, Λ Λ caracterizado por RJ e R4 representarem, independentemente, radicais alquilo, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquilo. 142a. - Processo de acordo com a Reivindicação 138, caracterizado por R3 e R4 representarem, independentemente, radicais alquilo, arilo e aralquilo. 143a. - Processo de acordo com a Reivindicação 138, caracterizado por R3 e R4 representarem, independentemente, radicais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, e heteroaralquilo. 199

   144 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 3 caracterizado por R representar radicais alquilo tendo desde cerca de 2 até cerca de 5 átomos de carbono. 145a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 3 , , caracterizado por R representar radicais n-propilo, í-butilo, neo-pentilo, n-pentilo, n-hexilo, i-amilo, e n-butilo. 146®. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 3 4 5 caracterizado por R , R e R representarem, independentemente, radicais alquilo tendo desde cerca de 2 até cerca de 5 átomos de carbono, radicais cicloalquilalquilo, radicais aralquilo, radicais heterocicloalquilalquilo e radicais heteroaralquilo. 147®. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 3 caracterizado por R representar radicais benzilo, para-fluoro-benzilo, para-metoxibenzilo, para-metilbenzilo, e 2-naftilmetilo, 4 e R representar t-butilo. 148 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, . 3 ... 4 caracterizado por R representar ciclo-hexilmetilo e R representar t-butilo. 149®. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 3 , . 4 caracterizado por R representar i-amilo ou n-butilo e R representar t-butilo. 150®. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 3 . . 4 caracterizado por R representar ι-butilo e R representar t-butilo. 200

   151a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, . 3 . . 4 caracterizado por R representar benzilo ou p-fluorobenzilo e R representar t-butilo. 152 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 3 4 caracterizado por R representar neo-pentilo e R representar t-butilo. 153 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, 4 caracterizado por R representar radicais alquilo e cicloalquilo. 154a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, caracterizado por R4 representar radicais etilo, i-propilo, t-butilo el,l-dimetilpropilo. 155 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, . 4 5 caracterizado por R e R , em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, representarem radicais pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, e piperazinilo. 156 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, . 3 . 4 caracterizado por R representar radicais heteroaralquilo e R representar t-butilo. 157 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 119, . 3 . 4 caracterizado por R representar um radical p-fluorobenzilo e R representar um radical t-butilo. 158 a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 117 e um veículo farmaceuticamente aceitável. 201

   159 a. - Método para a inibição de uma protease retrovi-ral, em especial a protease do HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora de protease de uma composição de acordo com a Reivindicação 158, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 160a. - Método para o tratamento de uma infecção retroviral, em especial uma infecção por HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a Reivindicação 158, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 161a. - Método para o tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a Reivindicação 158, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 162 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto que é: . 1 Butanodiamida, N —[3—[[[(1,l-dimetiletil)ammo]carbonil](2-metil- propil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinil- £ £ & carbonil)amino]-, [1S-[1R (R ), 2S ]]-; , 1 Butanodiamida, N -[3-[[[(l,l-dimetiletil)ammo]carbonilJpropil-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)-amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; 202 1 · · · Butanodiamida, N -[3-[[ [ (l,l-dimetiletil)amino]carbonil]butilami- no ]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)ami-no]-, [1S-[1R*(R*), 2S*] ]-; Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilme-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbo-nil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](4-fluo-rofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil) amino ]-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, N —[3—[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](4-meto-xifenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quino-linilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, N —[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil) amino]-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]-; 1 Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3,3-di-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinoli-nilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ), 2S ]]-; Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)ammo]carbonil](4-hidro-xibutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil) amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; 1 Butanodiamida, N -[3-[[[(l,1-dimetiletil)amino]carbonil](4-piri-dilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil) amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; 1 203

   Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-fenil-etil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcar-bonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-naf- tilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinil-carbonil)amino]-, [1S-[1R*(R ), 2S*]]-; Butanodiamida, N1—[3—[£[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](ciclo- -hexilmetil) amino ]-2-hidroxi-l- (f enilmetil)propil ] -2- [ (2-quinoli-nilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(4-fluorofenilmetil)propil]-2-[(2-quino-linilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; 1 Butanodiamida, N -[3-[[[(l,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(ciclo-hexilmetil)propil]-2-[(2-quinoli-nilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; 1 Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil) amino] -2-hidroxi-l- (butil)propil ] -2-[ (2-quinolinilcarbo-nil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Propanamida, N—[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfo-nil)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Propanamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino J carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(4-fluorofenilmetil)propil]-2-metil-3--(metilsulfonil)-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; 204 Propanamida, 3-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dilfiétiletil) amino] carbonil ](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-me-til-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-; Propanamida, 3-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]car-bonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(4-fluorofenilmetil)propil ]-2-metil-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-; Propanamida, 3-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]car-bonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(ciclo-hexil)propil]-2-me-til-, [lS-[IR*(S*), 2S*]]-; Propanamida, 3-(fenoxiacetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino ]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]--2-metil-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-; Propanamida, 3-(2-naftiloxiacetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil )amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] -2-metil-, [IS-[IR*(S*), 2S*]]-? Propanamida, 3-(4-metoxibenziloxicarbonil)amino-N-[3-[[[(1,1-di- metiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil]-2-metil-, [1S-[1R*(S*), 2S*]]-; 2.6.10.12- tetra-azatetradecanamida, 8-hidroxi-N,4,13,13-tetrame- til-10-(3-metilbutil)-5,ll-dioxo-7-(fenilmetil)-, [4R-[4R*, 7S*, 8R*]]-; 2.6.10.12- tetra-azatetradecanamida, 8-hidroxi-N,4,13,13-tetrame- til-10-(3-metilbutil)-5,ll-dioxo-7-(4-fluorofenilmetil)-, [4R- “[4R*, 7S*, 8R*]]-; 0 205

   Butanodiamida, N1-[2-hidroxi-3-[(fenilmetil)(1-pirrolidinilcarbo-nil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)ami-noj-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, N - [2-hidroxi-3-[(4-fluorofenilmetil)(1-pirrolidi-nilcarbonil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbo-nil)amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, N -[2-hidroxi-3-[(metilbutil)(4-morf olimlcarbo-nil)amino]-1-(fenilmetil)propil]—2—[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [IS-[IR*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, N -[2-hidroxi-3-[(4-fluorofenilmetil)(4-morfoli-nilcarbonil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbo-nil)amino]-, [1S-|;1R*(R*), 2S*]]-? . l ... Butanodiamida, N -[2-hidroxi-3-[(4-fluorofenilmetil)(1-pipendi- nilcarbonil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil) amino]-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil) amino ] -2-hidroxi-l- (f enilmetil) propil ] -2,3,3-trimetil-, [lS-[IR*(2S*), 2S*]]-; Butanodiamida, [[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil- butil)amino]-2-hidroxi-l-(4-fluorofenilmetil)propil]-2,3,3-trime-til-, [lS-[IR*(2S*), 2S*]]-; . . 1 Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2,3-dimetil-, [1S- -[IR*(2S*, 3R*), 2S*]]-; 206 η Butanodiamida, Ν —[3—[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(4-fluorofenilmetil)propil]-2,3-dime-til-, [1S-[1R*(2S*, 3R*), 2S*]]-; Ácido butanoico, 4-[[3-[[[(l,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-me- tilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-2,2,3-trime-tÍl-4-OXO-, [lS-[IR*(3S*), 2S*]]-; Ácido butanoico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-me- tilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(4-fluorofenilmetil)propil]amino--2,3,3-trimetil-4-oxo-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-; Butanodiamida, 2-(acetilamino)-N —[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]-carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]--3,3-dimetil-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, 2-(acetilamino)-N1-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]- carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]--3,3-dimetil-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-; Butanodiamida, 2-(acetilamino)-N -[3-[[[(i,1-dimetiletil)amino]- carbonil](4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil] -3, 3-dimetil-, [1S-[1R*(R*), 2S*]]-? ou Butanodiamida, 2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N1-[3-[[[(1,l- -dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)propil]-3,3-dimetil-, [1S-[1R (R*), 2S*]]—; Lisboa, 19 de Novembro de 1991

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