ES2243958T3 - Inhibidores de proteasas retrovirales. - Google Patents

Inhibidores de proteasas retrovirales.

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ES2243958T3
ES2243958T3 ES97105350T ES97105350T ES2243958T3 ES 2243958 T3 ES2243958 T3 ES 2243958T3 ES 97105350 T ES97105350 T ES 97105350T ES 97105350 T ES97105350 T ES 97105350T ES 2243958 T3 ES2243958 T3 ES 2243958T3
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alkyl
hydroxy
propyl
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ES97105350T
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Michael Clare
John Nicholas Freskos
Robert Martin Heintz
Gary Anthony Decrescenzo
Daniel Paul Getman
Ko-Chung Lin
Richard August Mueller
John Jeffrey Talley
Eric Tak On Sun
Kathryn Lea Reed
Michael Lawrence Vasquez
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Monsanto Co
GD Searle LLC
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Monsanto Co
GD Searle LLC
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Abstract

COMPUESTOS DE HIDROXIETILAMINA CONTENIENDO UREA SON EFECTIVOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA RETROVIRAL, Y EN PARTICULAR COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE HIV.

Description

Inhibidores de proteasas retrovirales.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa retroviral y, más particularmente, se refiere a nuevos compuestos y a una composición y procedimiento para inhibir proteasas retrovirales. Esta invención, en particular, se refiere a compuestos hidroxietilamina que contienen urea inhibidores de proteasa, a una composición y procedimiento para inhibir proteasas retrovirales tales como proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y para tratar una infección retroviral, por ejemplo, una infección por VIH. La invención en cuestión se refiere también a procedimientos para preparar dichos compuestos así como a intermedios útiles en dichos procedimientos.
2. Técnica relacionada
Durante el ciclo de replicación de retrovirus, los productos génicos gag y gag-pol se traducen como proteínas. Estas proteínas se procesan posteriormente mediante una proteasa codificada viralmente (o proteinasa) proporcionando enzimas virales y proteínas estructurales del núcleo viral. Lo más habitualmente, las proteínas precursoras gag se procesan en las proteínas del núcleo y las proteínas precursoras pol se procesan en las enzimas virales, por ejemplo, transcriptasa inversa y proteasa retroviral. Se ha mostrado que es necesario un procesamiento correcto de las proteínas precursoras por la proteasa retroviral para el ensamblaje de los viriones infecciosos. Por ejemplo, se ha mostrado que las mutaciones con desplazamiento de marco en la región de proteasa del gen pol de VIH evitan el procesamiento de la proteína precursora gag. Se ha mostrado también mediante mutagénesis dirigida a sitio de un residuo de ácido aspártico en la proteasa de VIH que se evita el procesamiento de la proteína precursora de gag. Por tanto, se han hecho intentos de inhibir la replicación viral inhibiendo la acción de proteasas retrovirales.
La inhibición de proteasa retroviral implica típicamente un mimético de estado de transición mediante el que se expone la proteasa retroviral a un compuesto mimético que se une (típicamente de manera reversible) a la enzima en competición con las proteínas gag y gag-pol, inhibiendo así la replicación de proteínas estructurales y, más importantemente, la proteasa retroviral misma. De esta manera, pueden inhibirse eficazmente proteasas de replicación retroviral.
Se han propuesto diversas clases de compuestos miméticos, particularmente para la inhibición de proteasas, tales como para la inhibición de proteasa de VIH. Dichos miméticos incluyen isósteros de hidroxietilamina e isósteros de amida reducida. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 0346847; EP 0342541; Roberts et al., "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); y Erickson et al., "Design Activity, and 2,8 \ring{A} Crystal Structure of a C_{2} Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 527 (1990).
Son conocidas diversas clases de compuestos miméticos por ser útiles como inhibidores de la enzima proteolítica renina. Véanse, por ejemplo, los documentos US nº 4.599.198, UK 2.184.730, GB 2.209.752, EP 0264795, GB 2.200.115 y US SIR H725. De estos, GB 2.200.115, GB 2.209.752, EP 0264795, US SIR H725 y US 4.599.198 dan a conocer hidroxietilaminas que contienen urea inhibidoras de renina. Sin embargo, es conocido que, aunque la renina y las proteasas de VIH están clasificadas ambas como aspartilproteasas, no puede predecirse que los compuestos que son inhibidores eficaces de renina sean inhibidores eficaces de proteasa de VIH.
Breve descripción de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos y composiciones inhibidores de virus. Más particularmente, la presente invención está dirigida a compuestos y composiciones inhibidores de proteasa retroviral, a un procedimiento de inhibición de proteasas retrovirales, a procedimientos para preparar los compuestos y a intermedios útiles en dichos procedimientos. Los compuestos en cuestión se caracterizan como compuestos hidroxietilamina inhibidores que contienen urea.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula:
1
(Fórmula I)
para preparar un medicamento para inhibir una proteasa retroviral, para tratar una infección viral y para tratar el SIDA, en la que:
R representa hidrógeno, radicales alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcanoílo, alcanoílo, aralcanoílo, aroílo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoílo, heterociclocarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcanoílo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxialquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminoalquilcarbonilo y aminoalcanoílo; radicales alquilaminoalquilcarbonilo y aminoalcanoílo mono- y disustituidos en los que los sustituyentes se seleccionan de radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo;
R' representa hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R y R' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocicloalquilo o heteroarilo;
R^{1} representa radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, hidrógeno, -CO_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, alquilo y cicloalquilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo de asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido (SO) y sulfona (SO_{2}) de las mismas, cadenas laterales de histidina, norleucina, glutamina, glicina, aloisoleucina, alanina, treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alotreonina, serina, ácido aspártico, betacianoalanina y valina;
R^{1'}y R^{1}'' representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{1};
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo, estando opcionalmente sustituidos dichos radicales con un grupo seleccionado de radicales halógeno y -NO_{2}, -OR^{9} y -SR^{9}, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterocicloalquilo o heteroarilo,
t representa 0 ó 1; e
Y representa O o S,
y en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
Preferiblemente, Y representa O.
Preferiblemente, R^{3} representa radicales como se definen anteriormente que no contienen ramificaciones á, por ejemplo, como en un radical isopropilo o un radical terc-butilo. Los radicales preferidos son aquellos que contienen un resto-CH_{2}- entre el nitrógeno de la urea y la porción restante del radical. Dichos grupos preferidos incluyen, pero sin limitación, bencilo, isobutilo, n-butilo, isoamilo y ciclohexilmetilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 8, átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y octilo. El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un radical alquiléter en el que el término allquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos de radicales alquiléter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término "cicloalquilo" significa un radical alquilo que contiene de aproximadamente 3 a 8 átomos de carbono y es cíclico. El término "cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente que está sustituido con un radical cicloalquilo que contiene de aproximadamente 3 a 8, preferiblemente de aproximadamente 3 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "arilo", solo o en combinación, significa un radical fenilo o naftilo que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro, tales como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo como se define anteriormente en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un radical arilo como se define anteriormente, tales como bencilo y 2-feniletilo. El término "aralcoxicarbonilo", solo o en combinación, significa un radical de fórmula -C(O)-O-aralquilo en el que el término "aralquilo" tiene el significado dado anteriormente. Es un ejemplo de un radical aralcoxicarbonilo el benciloxicarbonilo. El término "ariloxi" significa un radical de fórmula aril-O-, en el que el término arilo tiene el significado dado anteriormente. El término "alcanoílo", solo o en combinación, significa un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico, cuyos ejemplos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y 4-metilvalerilo. El término "cicloalquilcarbonilo" significa un grupo acilo derivado de un ácido cicloalcanocarboxílico monocíclico o con puente, tal como ciclopropanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo y adamantanocarbonilo; o de un ácido cicloalcanocarboxílico monocíclico benzocondensado que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alcanoilamino, tal como 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo. El término "aralcanoílo" significa un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con arilo tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinnamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinnamoílo, 4-aminohidrocinnamoílo y 4-metoxihidrocinnamoilo. El término "aroílo" significa un radical acilo derivado de un ácido carboxílico aromático. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ácidos carboxílicos aromáticos, un ácido benzoico o naftoico opcionalmente sustituido tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4-(benciloxicarbonil)benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-naftoílo, 6-(benciloxicarbonil)-2-naftoílo, 3-benciloxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo y 3-(benciloxiformamido)-2-naftoílo. La porción heterociclilo o heterocicloalquilo de un grupo heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcoxicarbonilo o heterociclolalquilo o similar es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o triclíco que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi y oxo, y/o en un átomo de nitrógeno secundario (concretamente -NH-) con alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario (concretamente, =N-) con óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono. La porción heteroarilo de un grupo heteroaroílo, heteroariloxicarbonilo o heteroaralcoxicarbonilo o similar es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterociclilo. Son ejemplos de dichos grupos heterociclilo y heteroarilo: pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo (por ejemplo, imidazol-4-ilo), 1-benciloxicarbonilimidazol-4-ilo, etc.), pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo, etc.), quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1-óxido-2-quinolinilo, etc.), isoquinolinilo (por ejemplo 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, etc.), tetrahidroquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo, etc.), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxoisoquinolinilo, etc.), quinoxalinilo, \beta-carbolinilo, 2-benzofuranocarbonilo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo, y similares. El término "cicloalquilalcoxicarbonilo" significa un grupo acilo derivado de un ácido cicloalquilalcoxicarboxílico de fórmula cicloalquilalquil-O-COOH, en la que el cicloalquilalquilo tiene el significado dado anteriormente. El término "ariloxialcanoílo" significa un radical acilo de fórmula aril-O-alcanoílo en la que arilo y alcanoílo tienen el significado dado anteriormente. El término "heterocicliloxicarbonilo" significa un grupo acilo derivado de heterociclil-O-COOH, en la que heterociclilo es como se define anteriormente. El término "heterociclilalcanoílo" es un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con heterociclilo, en el que el heterociclilo tiene el significado dado anteriormente. El término "heterociclilalcoxicarbonilo" significa un radical acilo derivado de un alcano-O-COOH sustituido con heterociclilo, en el que el heterociclilo tiene el significado dado anteriormente. El término "heteroariloxicarbonilo" significa un radical acilo derivado de un ácido carboxílico representado por heteroaril-O-COOH, en el que el heteroarilo tiene el significado dado anteriormente. El término "aminoalcanoílo" significa un grupo acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con amino, en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contiene sustituyentes seleccionados de hidrógeno y radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "grupo saliente" designa generalmente grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como un nucleófilo amina, tiol o alcohol. Dichos grupos salientes son bien conocidos e incluyen carboxilatos, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazoles, haluros, triflatos, tosilatos, -OR y -SR y similares. Los grupos salientes preferidos se indican en la presente memoria cuando sea apropiado.
Se dan a conocer a continuación procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I. Debe observarse que se muestra el procedimiento general, ya que se refiere a la preparación de compuestos que tienen la estereoquímica especificada, es decir, en los que la estereoquímica alrededor del grupo hidroxilo se designa como (R).
Preparación de compuestos de fórmula I
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I anterior pueden prepararse utilizando el si-
guiente procedimiento general. Se reduce un derivado clorocetona N-protegido de un aminoácido que tiene la fórmula
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en la que P representa un grupo protector de amino, y R^{2} es como se define anteriormente, al correspondiente alcohol utilizando un agente reductor apropiado. Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la técnica, e incluyen carbobenzoxi, butirilo, terc-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo y similares. Es un grupo protector de amino preferido el carbobenzoxi. Es una clorocetona N-protegida preferida la N-benciloxicarbonil-L-fenilalaninaclorometilcetona. Es un agente reductor preferido el borohidruro de sodio. La reacción de reducción se realiza a una temperatura de -10ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente aproximadamente a 0ºC, en un sistema de disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares. Las clorocetonas N-protegidas están comercialmente disponibles en Bachem, Inc., Torrance, California. Como alternativa, las clorocetonas pueden prepararse mediante el procedimiento dado a conocer en S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), y posteriormente protegerse en N utilizando procedimientos que son bien conocidos en la técnica.
Se hace reaccionar después el alcohol resultante, preferiblemente a temperatura ambiente, con una base adecuada en un sistema de disolvente adecuado para producir un aminoepóxido N-protegido de fórmula
3
en la que P y R^{2} son como se definen anteriormente. Los sistemas de disolvente adecuados para preparar el aminoepóxido incluyen etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano y similares, incluyendo mezclas de los mismos. Las bases adecuadas para producir el epóxido a partir de la clorocetona reducida incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de potasio, DBU y similares. Es una base preferida el hidróxido de potasio.
Se hace reaccionar después el aminoepóxido, en un sistema de disolvente adecuado, con una cantidad igual, o preferiblemente un exceso, de la amina deseada de fórmula
R^{3}NH_{2}
en la que R^{3} es hidrógeno o es como se define anteriormente. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo, de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 100º, pero preferiblemente se realiza, aunque no necesariamente, a la temperatura a la que el disolvente empieza a refluir. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen aquellos en los que el disolvente es un alcohol, tales como metanol, etanol, isopropanol y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares, y tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos. Es un disolvente preferido el isopropanol. Las aminas ejemplares correspondientes a la fórmula R^{3}NH_{2} incluyen bencilamina, isobutilamina, n-butilamina, isopentilamina, isoamilamina, ciclohexanometilamina, naftilenmetilamina y similares. El producto resultante es un derivado de 3-(amino N-protegido)-3-(R^{2})-1-(NHR^{3})-propan-2-ol (en adelante designado como un aminoalcohol) que puede representarse por la fórmula:
4
en la que P, R^{2} y R^{3} son como se describen anteriormente.
Para producir compuestos de fórmula I en la que R^{5} es hidrógeno, se hace reaccionar después el aminoalcohol resultante descrito anteriormente en un sistema de disolvente adecuado con un isocianato de fórmula R^{4}NCO, en la que R^{4} es como se define anteriormente. Cuando Y en la fórmula I anterior es azufre, el aminoalcohol resultante se hace reaccionar con un isotiocianato de fórmula R^{4}NCS en condiciones similares. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, y mezclas de los mismos. El producto resultante es un derivado de urea del aminoalcohol o el correspondiente análogo de azufre del mismo, y puede representarse por la fórmula:
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en la que P, Y, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente. Los isocianatos de fórmula R^{4}NCO pueden prepararse mediante la reacción de una amina (R^{3}NH_{2}) con fosgeno, trifosgeno, carbodiimidazol o carbonato ((RO)_{2}CO) en condiciones bien conocidas en la técnica. Los isotiocianatos de fórmula R_{4}NCS pueden prepararse mediante procedimientos similares, por ejemplo, reacción de la amina con tiofosgeno, que son también bien conocidos en la técnica. Además, los isocianatos e isotiocianatos están comercialmente disponibles en Aldrich Chemical Company.
Para preparar compuestos de fórmula I en la que R^{5} es distinto de hidrógeno, se hace reaccionar después el aminoalcohol resultante descrito anteriormente, en un sistema de disolvente adecuado, con un compuesto representado por la fórmula:
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en la que R^{4} y R^{5} son como se describen anteriormente y L representa un grupo saliente tal como un haluro, por ejemplo, cloruro, un radical imidazol, un radical p-NO_{2}-(C_{6}H_{4})-O-, y similares. Es un compuesto preferido representado por esta fórmula el cloruro de carbamoílo. Pueden utilizarse los correspondientes análogos de azufre cuando Y de la fórmula I sea S.
El derivado de urea del aminoalcohol y el correspondiente análogo de azufre pueden representarse mediante la fórmula:
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Después de la preparación del derivado de urea, o los correspondientes análogos en los que Y es S, se retira el grupo protector de amino P en condiciones que no afecten a la porción restante de la molécula. Estos procedimientos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un procedimiento preferido implica la retirada del grupo protector, por ejemplo, la retirada de un grupo carbobenzoxi, mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Cuando el grupo protector es un grupo terc-butoxicarbonilo, puede retirarse utilizando un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano o cloruro de metileno. El producto resultante es el derivado de sal amina. Después de la neutralización de la sal, se hace reaccionar después la amina con un aminoácido o derivado correspondiente del mismo representado por la fórmula (PN[CR^{1}'R^{1}'']^{t}CH(R^{1})COOH), en la que t, R^{1}, R^{1}' y R^{1}'' son como se definen anteriormente, produciendo los compuestos antivirales de la presente invención que tienen la fórmula
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en la que t, P, R^{1}, R^{1}', R^{1}'', R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} e Y son como se definen anteriormente. Los grupos protectores preferidos en este ejemplo son un grupo benciloxicarbonilo o un grupo terc-butoxicarbonilo. Cuando se hace reaccionar la amina con un derivado de un aminoácido, por ejemplo, cuando t= 1 y R^{1}' y R^{1}'' son ambos H, de modo que el aminoácido es un \beta-aminoácido, dichos \beta-aminoácidos pueden prepararse según el procedimiento dado a conocer en la solicitud US pendiente de tramitación junto con la presente nº de serie 07/345.808. Cuando t es 1, uno de R^{1}' y R^{1}'' es H y R^{1} es hidrógeno, de modo que el aminoácido es un homo-\beta-aminoácido, dichos homo-\beta-aminoácidos pueden prepararse mediante el mismo procedimiento. Cuando t es 0 y R^{1} es alquilo, cicloalquilo, -CH_{2}SO_{2}NH_{2} o una cadena lateral aminoacídica, dichos materiales son bien conocidos y muchos están comercialmente disponibles en Sigma-Aldrich.
El grupo protector de N puede retirarse posteriormente, si se desea, utilizando los procedimientos descritos anteriormente, y hacerse reaccionar después con un carboxilato representado por la fórmula:
R --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- L
en la que R es como se define anteriormente y L es un grupo saliente apropiado tal como un haluro. Preferiblemente, cuando R^{1} es una cadena lateral de un \alpha-aminoácido de origen natural, R es un grupo 2-quinolincarbonilo derivado de 2-quinolincarboxilato de N-hidroxisuccinimida, concretamente, L es hidroxisuccinimida. Se mezclan una solución de la amina libre (o sal acetato de amina) y aproximadamente 1,0 equivalentes del carboxilato en un sistema de disolvente apropiado, y se trata opcionalmente con hasta cinco equivalentes de una base tal como, por ejemplo, N-metilmorfolina, aproximadamente a temperatura ambiente. Los sistemas de disolvente apropiados incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno o N,N-dimetilformamida y similares, incluyendo mezclas de los mismos.
Se contempla que cuando R^{3} del intermedio aminoalcohol es hidrógeno, los compuestos inhibidores pueden prepararse mediante aminación reductora del producto final de la reacción entre el aminoalcohol y la amina, o en cualquier otra etapa de la síntesis para la preparación de compuestos inhibidores.
Los equivalentes contemplados de las fórmulas generales dadas a conocer anteriormente para los compuestos y derivados antivirales, así como los intermedios, son compuestos por lo demás correspondientes a estos y que tienen las mismas propiedades generales, en los que uno o más de los diversos grupos R son simples variaciones de los sustituyentes como se definen en la presente memoria, por ejemplo, en los que R es un grupo alquilo mayor de lo indicado. Además, cuando un sustituyente se designa como, o puede ser, un hidrógeno, la naturaleza química exacta de un sustituyente que sea distinto de hidrógeno en esa posición, por ejemplo, un radical hidrocarburo o un halógeno, hidroxi, amino y similares grupos funcionales, no es crítica a condición de que no afecte adversamente a la actividad general y/o al procedimiento de síntesis.
Las reacciones químicas descritas anteriormente se dan a conocer generalmente en términos de su más amplia aplicación para la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden no ser aplicables como se describe para cada compuesto incluido en el alcance dado a conocer. Los compuestos para los que ocurre esto se reconocerán fácilmente por los expertos en la técnica. En todos dichos casos, las reacciones pueden realizarse exitosamente mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante una protección apropiada de los grupos interferentes, cambiando a reactivos alternativos convencionales, mediante modificación rutinaria de las condiciones de reacción y similares, o bien serán aplicables otras reacciones dadas a conocer en la presente memoria o de otro modo convencionales para la preparación de los correspondientes compuestos de esta invención. En todos los procedimientos preparativos, todos los materiales de partida son conocidos o son fácilmente preparables a partir de materiales de partida conocidos.
Sin elaboración posterior, se cree que un experto en la técnica puede utilizar la presente invención en su más amplia extensión utilizando la descripción precedente. Las siguientes realizaciones específicas preferidas han de considerarse, por lo tanto, como meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción en modo alguno.
Todos los reactivos se utilizaron como se recibieron sin purificación. Todos los espectros de RMN de protón y carbono se obtuvieron en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear VXR-300 o VXR-400.
Ejemplo 1
Preparación de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida
Parte A
Se añadieron 13,17 g (0,348 mol, 1,54 eq.) de borohidruro de sodio sólido a una solución de 75,0 g (0,226 mol) de N-benciloxicarbonil-L-fenilalaninaclorometilcetona en una mezcla de 807 ml de metanol y 807 ml de tetrahidrofurano a-2ºC durante 100 minutos. Se retiraron los disolventes a presión reducida a 40ºC y se disolvió el residuo en acetato de etilo (aprox. 1 l). Se lavó secuencialmente la solución con soluciones de hidrogenosulfato de potasio 1 M, bicarbonato de sodio saturado y después cloruro de sodio saturado. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, se retiró la solución a presión reducida. Se añadió hexano (aprox. 1 l) al aceite resultante, y se calentó la mezcla a 60ºC con agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recogieron los sólidos y se lavaron con 2 l de hexano. Se recristalizó el sólido resultante con acetato de etilo caliente y hexano, proporcionando 32,3 g (43% de rendimiento) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1-cloro-4-fenil-2(S)-butanol, p.f. 150-151ºC y M+Li^{+}= 340.
Parte B
Se añadieron 32,3 g (0,097 mol) de N-CBZ-3(S)-amino-1-cloro-4-fenil-2(S)-butanol a una solución de 6,52 g (0,116 mol, 1,2 eq.) de hidróxido de potasio en 968 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvieron los sólidos en cloruro de metileno. Después de lavar con agua, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y destilar, se obtienen 27,9 g de un sólido blanco. La recristalización con acetato de etilo caliente y hexano proporcionó 22,3 g (77% de rendimiento) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano, p.f. 102-103ºC y MH^{+} 298.
Parte C
Se calentó a reflujo durante 1,5 horas una solución de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano (1,00 g, 3,36 mmol) e isobutilamina (4,90 g, 67,2 mmol, 20 eq.) en 10 ml de alcohol isopropílico. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se concentró a vacío y después se vertió en 100 ml de hexano con agitación, tras de lo cual cristalizó el producto de la solución. Se aisló el producto mediante filtración y se secó al aire, proporcionando 1,18 g, 95% de N-[[3(S)-fenilmetilcarbamoil)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(2-metilpropil)]amina, p.f.: 108,0-109,5ºC. MH^{+} m/z= 371.
Parte D
Se trató una solución de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(2-metilpropil)]amina en 10 ml de tetrahidrofurano con terc-butilisocianato (267 mg, 2,70 mmol) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se retiró el disolvente a vacío y se reemplazó por acetato de etilo. Se lavó la solución de acetato de etilo con ácido cítrico al 5%, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 1,19 g, 97% de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-metilpropil)]amino-2-(1,1-dimetil)amino]carbonil]butano, MH^{+} m/z - 470.
Parte E
Se hidrogenó una solución de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-metilpropil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano (1,00 g, 2,21 mmol) en 20 ml de metanol sobre paladio al 10% sobre carbono durante 4 horas, proporcionando [2(R),3(S)]-N-[[3-amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-metilpropil)amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]-carbonil]butano, 720 mg, 97%.
Parte F
Se enfrió a 0ºC una solución de N-Cbz-L-asparagina (602 mg, 2,26 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (493 mg, 3,22 mmol) en 2 ml de dimetilformamida y se trató con EDC (473 mg, 2,47 mmol). Se dejó agitar la solución a 0ºC durante 20 minutos y después se trató con [2(R),3(S)]-N-[[3-amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-metilpropil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]-carbonil]butano (720 mg, 2,15 mmol) en 1 ml de dimetilformamida. Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante 7 horas. Se vertió después la mezcla de reacción en 100 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado al 60%, tras de lo cual se formó un precipitado blanco que se aisló mediante filtración. Se lavó la torta de filtrado con agua, ácido cítrico acuoso al 5%, agua y después se secó a vacío, proporcionando 1,04 g, 83%, de [1S-(1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)amino], p.f. 164,0-166,5ºC, MH^{+} m/z= 584.
Parte G
Se hidrogenó una solución de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]butanodiamina (1,00 g, 1,72 mmol) en 10 ml de metanol sobre paladio sobre carbono al 10% durante 4 horas, proporcionando [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-amino]butanodiamida, 784 mg, 99%.
Parte H
Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos una mezcla de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-amino]butanodiamida (784 mg, 1,70 mmol), éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-quinolincarboxílico (459 mg, 1,70 mmol), N-metilmorfolina (343 mg, 3,40 mmol) en 5 ml de diclorometano. Se retiró el disolvente a vacío y se reemplazó por acetato de etilo, y se lavó la solución con ácido cítrico acuoso al 5%, bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se recristalizó el producto bruto con acetona/hexano, proporcionando 790 mg, 77%, de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida, p.f. 107,0-109,8ºC, MH^{+}= 605.
Ejemplo 2
Se utilizó el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C-H para preparar [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida.
a)
A partir de la reacción de 1,06 g (3,56 mmol) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano y 6,25 g (71,7 mmol) de isoamilamina, se obtienen 1,27 g (92%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(3-metilbutil)]amina, p.f. 130-132ºC y MH^{+} 385. Se hizo reaccionar después esta amina (400 mg, 1,04 mmol) con terc-butilisocianato (110 mg, 1,11 mmol), proporcionando 500 mg (100%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(3-metilbutil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano en forma de un aceite, MH^{+} 484.
b)
Se desprotegió el compuesto protegido con CBZ (530 mg, 1,10 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con N-CBZ-L-asparagina (377 mg, 1,42 mmol) en presencia de N-hidroxibenzotriazol (290 mg, 2,15 mmol) y EDC (300 mg, 1,56 mmol), proporcionando 430 mg (53%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]-butanodiamida, p.f. 148-151ºC (desc.) y MH^{+} 598. Se desprotegió después este compuesto (370 mg, 0,619 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-quinolincarboxílico (193 mg, 0,714 mmol) en presencia de N-metilmorfolina, proporcionando 310 mg (70%) de [1S-[1R*(1R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida; p.f.: 93,5-95,5ºC y MH^{+} 619.
Ejemplo 3
Se utilizó el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C-H, para preparar [1S-[1R*(1R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-2-naftilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida.
a)
A partir de la reacción de 1,80 g (6,05 mmol) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano y 1,15 g (7,31 mmol) de 2-(aminometil)naftaleno, se obtienen 2,11 g (77%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(2-naftilmetil)]amina, MH^{+} 455. Se hizo reaccionar después esta amina (366,8 mg, 0,807 mmol) con terc-butilisocianato (66,4 mg, 0,67 mmol), proporcionando 350,0 mg (94%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-naftilmetil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-butano en forma de un aceite, MH^{+} 554.
b)
Se desprotegió después el compuesto protegido con CBZ (330 mg, 0,596 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con N-CBZ-L-asparagina (165,1 mg, 0,62 mmol) en presencia de N-hidroxibenzotriazol (142,3 mg, 0,93 mmol) y EDC (130,7 mg, 0,68 mmol), proporcionando 161,7 mg (41%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-naftilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]butanodiamida; p.f. 151-152ºC (desc.) y MH^{+} 668. Se desprotegió después este compuesto (91,0 mg, 0,136 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-quinolincarboxílico (36,8 mg, 0,136 mmol), en presencia de N-metilmorfolina, proporcionando 65,8 mg (70%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-naftilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida; p.f. 119-120ºC, y MH^{+} 689.
Ejemplo 4
Se utilizó el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C-H, para preparar [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-feniletil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida.
a)
A partir de la reacción de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano y 8,19 g (67,0 mmol) de 2-fenetilamina, se obtienen 1,10 g (79%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(2-feniletil)]amina, p.f. 137-138ºC y MH^{+} 419. Se hizo reaccionar después esta amina (750 mg, 1,79 mmol) con terc-butilisocianato (178 mg, 1,79 mmol), proporcionando 897 mg (97%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-feniletil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano en forma de un aceite, MH^{+} 518.
b)
Se desprotegió después el compuesto protegido con CBZ (897mg, 1,73 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con N-CBZ-L-asparagina (620,7 mg, 2,33 mmol) en presencia de N-hidroxibenzotriazol (509,5 mg, 3,33 mmol) y EDC (488,0 mg, 2,55 mmol), proporcionando 1,00 g (92%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-feniletil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]butanodiamida; p.f. 145ºC (desc.) y MH^{+} 632. Se desprotegió después este compuesto (860 mg, 1,36 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-quinolincarboxílico (338 mg, 1,25 mmol) en presencia de N-metilmorfolina, proporcionando 450,4 mg (55%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-feniletil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida pura; p.f. 139-140ºC y MH^{+} 653.
\newpage
Ejemplo 5
Se utilizó el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C-H para preparar [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2,2-dimetilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida.
a)
A partir de la reacción de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano y 7,9 ml (aprox. 67 mmol) de neopentilamina, se obtienen 0,69 g (49%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(2,2-dimetilpropil)]-amina, MH^{+} 385. Se hizo reaccionar después esta amina (686 mg, 1,78 mmol) con terc-butilisocianato (180 mg, 1,78 mmol), proporcionando 860 mg (100%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(2,2-dimetilpropil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano; MH^{+} 484.
b)
Se desprotegió después el compuesto protegido con CBZ (860 mg, 1,78 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con N-CBZ-L-asparagina (471 mg, 1,77 mmol) en presencia de N-hidroxibenzotriazol (406 mg, 2,66 mmol) y EDC (374 mg, 1,95 mmol), proporcionando 326 mg (34%) de [1S-[R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]-butanodiamida, p.f. 177-178ºC y MH^{+} 598. Se desprotegió después este compuesto (245 mg, 0,41 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-quinolincarboxílico (111 mg, 0,41 mmol) en presencia de N-metilmorfolina, proporcionando 150 mg (59%) de [1S-[R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida pura; p.f. 115-117ºC y MH^{+} 619.
Ejemplo 6
Se utilizó el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C-H, para preparar [1S-[R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-metoxifenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)-amino]butanodiamida;
a)
A partir de la reacción de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano y 9,2 g (67 mmol) de 4-metoxibencilamina, se obtienen 1,12 g (76%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(4-metoxifenilmetil)]-amina, MH^{+} 435. Se hizo reaccionar después esta amina (1,12 g, 2,58 mmol) con terc-butilisocianato (260 mg, 2,58 mmol), proporcionando 1,35 g (98%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(4-metoxifenilmetil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-butano; MH^{+} 534.
b)
Se desprotegió después el compuesto protegido con CBZ (1,35 g, 2,53 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con N-CBZ-L-asparagina (684 mg, 2,57 mmol) en presencia de N-hidroxibenzotriazol (590 mg, 3,85 mmol) y EDC (543 mg, 2,83 mmol), proporcionando 442 mg (29%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-metoxifenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[fenilmetilcarbamoil)amino]-butanodiamida; p.f. 175ºC (desc.) y MH^{+} 648. Se desprotegió después este compuesto (345 mg, 0,53 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-quinolincarboxílico (118 mg, 0,44 mmol), en presencia de N-metilmorfolina, proporcionando 108 mg (31%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-metoxifenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinil-carbonil)amino]butanodiamida pura; p.f.: 220ºC (desc.) y MLi^{+} 675.
Ejemplo 7
Se utilizó el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C-H, para preparar [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (n-butil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida.
a)
A partir de la reacción de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano y 7,314 g (100,0 mmol) de n-butilamina, se obtienen 1,50 g (80%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(n-butil)]amina. Se hizo reaccionar después esta amina (1,48 g, 4,0 mmol) con terc-butilisocianato (396 mg, 4,0 mmol), proporcionando 1,87 g (100%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(n-butil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano en forma de un aceite.
b)
Se desprotegió después el compuesto protegido con CBZ (1,87 g, 4,0 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con N-CBZ-L-asparagina (1,05 g, 3,96 mmol) en presencia de N-hidroxibenzotriazol (535 mg, 7,9 mmol) y EDC (759 mg, 3,96 mmol), proporcionando 1,75 g (76%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](n-butil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]butanodiamida; p.f. 166-167ºC y MH^{+} 584.
Ejemplo 8
Se utilizó el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C-H, para preparar [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butano-diamida.
a)
A partir de la reacción de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benciloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano y 10,68 g (100,00 mmol) de bencilamina, se obtienen 1,88 g (95%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(fenilmetil)]amina. Se hizo reaccionar después esta amina (1,88 g, 4,65 mmol) con terc-butilisocianato (460,0 mg, 4,6 mmol), proporcionando 2,24 g (96%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(fenilmetil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano.
b)
Se desprotegió después el compuesto protegido con CBZ (2,22 g, 4,4 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con N-CBZ-L-asparagina (1,17 g, 4,4 mmol) en presencia de N-hidroxibenzotriazol (1,19 g, 8,8 mmol) y EDC (843 mg, 4,4 mmol), proporcionando 2,11 g (78%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]butanodiamida; p.f. 156-158ºC y MH^{+} 618. Se desprotegió después este compuesto (1,0 g, 1,62 mmol) mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, y se acopló la amina libre resultante con éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-quinolincarboxílico (437 mg, 1,62 mmol) en presencia de N-metilmorfolina, proporcionando 640 mg (62%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida pura; p.f. 110,5-112,5ºC y MH^{+} 639.
Ejemplo 9
Se enumeran compuestos ejemplares adicionales de la presente invención en la Tabla 1. Estos compuestos se prepararon según los siguientes procedimientos generales.
Procedimiento general para la síntesis de derivados de 1,3-diamino-4-fenilbutan-2-ol
Se calentó a reflujo una mezcla de amina R^{3}NH_{2} (20 eq.) en alcohol isopropílico seco (20 ml/mmol de epóxido a convertir) y se trató después con un N-Cbz-aminoepóxido de fórmula:
9
con un embudo de adición de sólidos durante un periodo de 10-15 minutos. Después de completar la adición, se mantuvo la solución a reflujo durante 15 minutos adicionales y se controló la progresión de la reacción por TLC. Se concentró después la mezcla de reacción a vacío proporcionando un aceite, que se trató con n-hexano con agitación rápida, tras de lo cual precipitó de la solución el material de anillo abierto. La precipitación se completó generalmente al cabo de una hora, y se aisló después el producto mediante filtración en un embudo Büchner y después se secó al aire. Se secó adicionalmente el producto a vacío. Este procedimiento proporciona aminoalcoholes de pureza suficiente para la mayoría de los fines.
Procedimiento general para la reacción de aminoalcoholes con isocianatos: preparación de ureas
Se trató una solución de aminoalcohol en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente con el isocianato apropiado de fórmula R^{6}NCO mediante jeringuilla en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la reacción durante \sim5 min, se controló la progresión de la reacción mediante TLC. Se retiró el disolvente a vacío y el producto obtenido fue de suficiente pureza para la mayoría de los fines. El producto puede purificarse adicionalmente mediante disolución en acetato de etilo y lavado con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera. Se seca el disolvente sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a vacío, proporcionando la urea pura.
Procedimiento general para la retirada de grupos protectores mediante hidrogenólisis con paladio sobre carbono A. Disolvente alcohólico
Se disolvió el derivado peptídico protegido con Cbz en metanol (aprox. 20 ml/mmol) y se añadió catalizador paladio sobre carbono al 10% en atmósfera de nitrógeno. Se sella el recipiente de reacción y se purga 5 veces con nitrógeno y después 5 veces con hidrógeno. Se mantiene la presión a 345 kPa durante 1-16 horas, y después se reemplaza el hidrógeno por nitrógeno y se filtra la solución a través de una almohadilla de Celite para retirar el catalizador. Se retira el disolvente a vacío, proporcionando el derivado amino libre de pureza adecuada para llevarse directamente a la siguiente etapa.
B. Disolvente ácido acético
Se disolvió el derivado peptídico protegido con Cbz en ácido acético glacial (20 ml/mmol) y se añade catalizador paladio sobre carbono al 10% en atmósfera de nitrógeno. Se purga el recipiente de reacción 5 veces con nitrógeno y 5 veces con hidrógeno, y después se mantiene a 276 kPa durante aproximadamente 2 h. Se reemplazó después el hidrógeno por nitrógeno y se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite para retirar el catalizador. Se concentró el filtrado, se recogió el producto resultante en éter anhidro y se evaporó hasta sequedad 3 veces. Se secó a vacío el producto final, la sal acetato, y es de pureza adecuada para la posterior conversión.
Procedimiento general para la retirada del grupo protector Boc con ácido clorhídrico 4 N en dioxano
Se trata el aminoácido o péptido protegido con Boc con una solución de HCl 4 N en dioxano con agitación a temperatura ambiente. Generalmente, la reacción de desprotección se completa al cabo de 15 minutos, la progresión de la reacción se controla mediante cromatografía en capa fina (TLC). Tras la terminación, se retiran el dioxano y HCl en exceso mediante evaporación a vacío. Se retiran preferiblemente las últimas trazas de dioxano y HCl mediante evaporación de nuevo con éter o acetona anhidro. La sal clorhidrato así obtenida se seca concienzudamente a vacío y es adecuada para reacción adicional.
Acoplamiento EDC/HOBt de Cbz-asparagina (procedimiento general)
Se disuelven N-Cbz-L-asparagina (1,10 eq) y N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (1,5 eq) en dimetilformamida seca (DMF) (2-5 ml/mmol) y se enfría en un baño de hielo. Se añade clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (1,10 eq) a la solución agitada y se mantiene a 0ºC durante 10 minutos. Se añade una solución del componente amino (amina libre), 1,0 eq en DMF (1-2 ml/mmol). [En el caso de la sal clorhidrato de amina o acetato, se añade también un equivalente de N-metilmorfolina]. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante \sim5-6 horas. Se vierte después la mezcla de reacción en una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado al 60% (aprox. 50 ml/mmol) con agitación rápida. Se forma un precipitado blanco inmediato que se recoge en un embudo Büchner, y se lava el sólido concienzudamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, solución de ácido cítrico acuoso al 5% y agua. Se seca concienzudamente el producto a vacío y se redisuelve en DMF, se filtra y se reprecipita mediante la adición de agua. Se aísla el producto precipitado mediante filtración, se lava de nuevo con agua y se seca a vacío.
Procedimiento general para la acilación con éster N-hidroxisuccinimida del ácido 2-quinolincarboxílico
Se trató una solución de la amina libre (o sal acetato de amina) y 1,0 equivalente de 2-quinolincarboxilato de N-hidroxisuccinimida en diclorometano anhidro con 1,5 equivalentes de N-metilmorfolina (NMM) a temperatura ambiente. Se controló la progresión de la reacción por TLC y cuando se completó la reacción, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano adicional y se lavó la solución con bicarbonato de sodio acuoso saturado, ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera. Se secó la solución sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto así obtenido se recristalizó con una mezcla de acetona y hexano.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
10
TABLA 1 (continuación)
11
TABLA 1 (continuación)
12
TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
14
TABLA 1 (continuación)
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Ejemplo 10
Siguiendo el conjunto de procedimientos generalizado en el ejemplo 9, se prepararon los compuestos indicados en la Tabla 2.
TABLA 2
16
17
Ejemplo 11
Siguiendo el procedimiento generalizado del ejemplo 9, se prepararon los compuestos enumerados en la Tabla 3.
TABLA 3
18 
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Ejemplo 12
Siguiendo los procedimientos generalizados del ejemplo 9, se prepararon los compuestos indicados en la tabla 4.
TABLA 4
20
Ejemplo 13
Se prepararon los compuestos enumerados en la Tabla 5 según los procedimientos generalizados del ejemplo 9.
TABLA 5
22
Ejemplo 14
Se prepararon los compuestos de la Tabla 6 según los procedimientos generalizados dados a conocer en el ejemplo 9, excepto porque en lugar de un isocianato se utilizó un isotiocianato equivalente
TABLA 6
23 
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El grupo Cbz de los compuestos mostrados en los ejemplos 13 y 14 puede retirarse como se describe en el ejemplo 9, y el compuesto resultante puede acoplarse con un \alpha-o \beta-aminoácido deseado o similar para producir compuestos de la presente invención.
Ejemplo 15
Los compuestos mostrados en la Tabla 7 se prepararon según el siguiente procedimiento general. Este procedimiento general representa una transposición de Curtius y reacción con el derivado aminoalcohol como se prepara siguiendo el procedimiento general del ejemplo 9.
Se añadió 1 mmol de difenilfosforilazida a una solución de 1 mmol de ácido carboxílico en 12 ml de tolueno y 3 mmol de trietilamina a 90ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió una solución de 1 mmol de derivado aminoalcohol en 3,5 ml de N-N-dimetilformamida o tolueno. Después de 1 hora, se retiró el disolvente a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y agua y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con ácido cítrico al 5%, bicarbonato de sodio, salmuera, se secó, se filtró y se concentró, proporcionando el producto bruto. Se recristalizó después éste o se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, proporcionando el compuesto final purificado.
TABLA 7
24
Ejemplo 16
A. Preparación de itaconato de 4-(4-metoxibencilo)
25
Se cargó un matraz de fondo redondo de 5 l con tres bocas equipado con embudo de adición a presión constante, condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y agitador mecánico con anhídrido itacónico (660,8 g, 5,88 mmol) y tolueno (2300 ml). Se calentó la solución a reflujo y se trató gota a gota con alcohol 4-metoxibencílico (812,4 g, 5,88 mmol) durante un periodo de 2,6 h. Se mantuvo la solución a reflujo durante 1,5 h adicionales, y después se vertieron los contenidos en tres matraces Erlenmeyer de 2 l para cristalizar. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente, tras de lo cual cristalizó el monoéster deseado. Se aisló el producto mediante filtración en un embudo Büchner y se secó al aire, proporcionando 850,2 g, 58% de material, con p.f. 83-85ºC, se aisló una segunda recogida, 17%, después de enfriar el filtrado en un baño de hielo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 300 MHz, 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (s, 2H).
B. Preparación de itaconato de metilo y 4-(4-metoxibencilo)
26
Se cargó un matraz de fondo redondo de 5 l con tres bocas equipado con condensador de reflujo, entrada de nitrógeno, embudo de adición a presión constante y agitador mecánico con itaconato de 4-(4-metoxibencilo) (453,4 g, 1,81 mmol), y se trató gota a gota con 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (275,6 g, 1,81 mol) (DBU) de modo que la temperatura no subiera por encima de 15ºC. Se añadió a esta mezcla con agitación una solución de yoduro de metilo (256,9 g, 1,81 mmol) en 250 ml de tolueno con el embudo de goteo durante un periodo de 45 min. Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó durante 3,25 h adicionales.
Se retiró por filtración el yodhidrato de DBU precipitado, se lavó con tolueno y se vertió el filtrado en un embudo decantador. Se lavó la solución con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 500 ml), HCl 0,2 N (1 x 500 ml) y salmuera (2 x 500 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se retiró el disolvente a vacío. Esto proporcionó un aceite incoloro transparente, 450,2 g, 94%, cuya RMN era consistente con la estructura asignada. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 300 MHz, 7,30 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,38 (s, 2H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) 170,46, 166,47, 159,51, 133,55, 129,97, 128,45, 127,72, 113,77, 66,36, 55,12, 51,94, 37,64.
C. Preparación de 2(R)-metilsuccinato de metilo y 4-(4-metoxibencilo)
27
Se cargó un matraz Fisher-Porter de 500 ml con itaconato de metilo y 4-(4-metoxibencilo) (71,1 g, 0,269 mol), catalizador de rodio (R,R)-DiPAMP (204 mg, 0,269 mmol, 0,1% en moles) y metanol desgasificado (215 ml). Se purgó el matraz 5 veces con nitrógeno y 5 veces con hidrógeno hasta una presión final de 276 kPa. La hidrogenación comenzó inmediatamente, y después de aprox. 1 hora, la captación empezó a decaer, después de 3 h cesó la captación de hidrógeno y se purgó el matraz con nitrógeno, se abrió y se concentraron los contenidos en un rotavapor, proporcionando un aceite marrón que se suspendió en isooctano a ebullición (aprox. 200 ml, esto se repitió dos veces), se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando 66,6 g, 93%, de un aceite incoloro transparente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 7,30 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,95 (ddq, J= 5,7, 7,5, 8,7 Hz, 1H), 2,79 (dd, J= 8,1, 16,5 Hz, 1H), 2,45 (dd, J= 5,7, 16,5 Hz, 1H), 1,23 (d, J= 7,5 Hz, 3H).
D. Preparación de 2(R)-metilsuccinato de metilo
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l con tres bocas equipado con entrada de nitrógeno, agitador mecánico, condensador de reflujo y embudo de adición a presión constante con 2(R)-metilsuccinato de metilo y 4-(4-metoxibencilo) (432,6 g, 1,65 mmol) y tolueno (1200 ml). Se encendió el agitador y se trató la solución con ácido trifluoroacético (600 ml) con el embudo de goteo durante 0,25 h. La solución se volvió de color púrpura oscuro y la temperatura interna aumentó a 45ºC. Después de agitar durante 2,25 h, la temperatura era de 27ºC y la solución había adquirido un color rosa. Se concentró la solución en un rotavapor. Se diluyó el residuo con agua (2200 ml) y NaHCO_{3} ac. sat. (1000 ml). Se añadió NaHCO_{3} adicional hasta neutralizar el ácido. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 1000 ml) para retirar los subproductos y se acidificó la fase acuosa a pH= 1,8 con HCl conc. Se extrajo esta solución con acetato de etilo (4 x 1000 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró en un rotavapor, proporcionando un líquido incoloro, 251 g, >100%, que se destiló a vacío a través de un aparato de recorrido corto, corte 1: temperatura de baño 120ºC a > 1 mm, p.e. 25-29ºC; corte 2: temperatura de baño 140ºC a 0,5 mm, p.e. 95-108ºC, 151 g, [\alpha]_{D} a 25ºC= +1,38ºC (c= 15,475, MeOH), [\alpha]_{D}= +8,48ºC (puro); corte 3: temperatura de baño 140ºC, p.e.108ºC, 36 g, [\alpha]_{D} a 25ºC= +1,49ºC (c= 15,00, MeOH), [\alpha]_{D}= +8,98ºC (puro). Se combinaron los cortes 2 y 3 proporcionando 189 g, 78% de producto. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 300 MHz, 11,6 (s a, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (ddq, J= 5,7, 6,9, 8,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, J= 8,0, 16,8 Hz, 1H), 2,47 (dd, J= 5,7, 16,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
E. Preparación de itaconato de metilo
28
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y barra de agitación magnética con itaconato de metilo y 4-(4-metoxibencilo) (4,00 g, 16 mmol). Se mantuvo la solución a temperatura ambiente durante 18 horas y después se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se recogió el residuo en acetato de etilo y se extrajo tres veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se acidificó el extracto acuoso combinado a pH= 1 con bisulfato de potasio acuoso y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavó la solución combinada de acetato de etilo con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se destiló después a vacío el residuo, proporcionando 1,23 g, 75%, de producto puro, p.e. 85-87ºC a 0,1 mm. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 300 MHz, 6,34 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,38 (s, 2H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) 177,03, 166,65, 129,220, 132,99, 52,27, 37,46.
F. Transposición de Curtius de 2(R)-metilsuccinato de metilo: preparación de metil-N-Moz-\alpha-metil-\beta-alanina
29
Se cargó un matraz de fondo redondo de 5 l con cuatro bocas equipado con entrada de nitrógeno, condensador de reflujo, agitador mecánico, embudo de adición a presión constante y termómetro con 2(R)-metilsuccinato de metilo (184,1 g, 1,26 mmol), trietilamina (165,6 g, 218 ml, 1,64 mol, 1,3 equivalentes) y tolueno (1063 ml). Se calentó la solución a 85ºC y se trató después gota a gota con una solución de difenilfosforilazida (346,8 g, 1,26 mmol) durante un periodo de 1,2 h. Se mantuvo la solución a esa temperatura durante 1,0 h adicional y después se trató la mezcla con alcohol 4-metoxibencílico (174,1 g, 1,26 mol) durante un periodo de 0,33 h con el embudo de goteo. Se agitó la solución a 88ºC durante 2,25 h adicionales y después se enfrió a temperatura ambiente. Se vertieron los contenidos del matraz en un embudo de decantación y se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 500 ml), HCl 0,2 N (2 x 500 ml), salmuera (1 x 500 ml), se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se a vacío, proporcionando 302,3 g, 85%, del producto deseado en forma de un aceite ligeramente marrón. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 300 MHz, 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,2 (m a, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,2 Hz, 3H).
G. Hidrólisis de metil-N-Moz-\alpha-metil-\beta-alanina: preparación de clorhidrato de \alpha-metil-\beta-alanina
30
Se cargó un matraz de fondo redondo de 5 l con tres bocas equipado con condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y agitador mecánico con metil-N-Moz-\alpha-metil-\beta-alanina (218,6 g, 0,78 mol), ácido acético glacial (975 ml) y ácido clorhídrico 12 N (1960 ml). Se calentó después la solución a reflujo durante 3 h. Después de enfriarse la solución a temperatura ambiente (aprox. 1 h), se decantó la fase acuosa del residuo orgánico (polímero) y se concentró la fase acuosa en un rotavapor. Tras la adición de acetona al residuo concentrado, se formó un sólido ligeramente amarillo que se suspendió con acetona, y se aisló el sólido blanco mediante filtración en un embudo Büchner. Se retiraron las últimas trazas de acetona mediante evacuación, proporcionando 97,7 g, 90%, de producto puro, p.f. 128,5-130,5ºC, [\alpha]_{D} a 25ºC= 9,0ºC, (c= 2,535, metanol). ^{1}H-RMN (D_{2}O) 300 MHz, 3,29 (dd, J= 8,6, 13,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, J= 5,0, 13,0m Hz, 1H), 2,94 (ddq, J= 7,2, 5,0, 8,6 Hz, 1H), 1,30 (d, J= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C-RMN (D_{2}O) 180,84, 44,56, 40,27, 17,49.
H. Preparación de N-Boc-\alpha-metil-\beta-alanina
31
Se ajustó el pH de una solución de clorhidrato de \alpha-metil-\beta-alanina (97,7 g, 0,70 mol) en agua (1050 ml) y dioxano (1050 ml) a 8,9 con una solución de NaOH 2,9 N. Se trató después esta solución agitada con pirocarbonato de di-terc-butilo (183,3 g, 0,84 mol, 1,2 equivalentes) de una vez. Se mantuvo el pH de la solución entre 8,7 y 9,0 mediante la adición periódica de una solución de NaOH 2,5 N. Después de 2,5 h, se había estabilizado el pH, y se juzgó completada la reacción. Se concentró la solución en un rotavapor (la temperatura se mantuvo <40ºC). Se retiró el exceso de pirocarbonato de di-terc-butilo mediante extracción con diclorometano y después se acidificó la solución acuosa con HCl 1 N frío y se extrajo inmediatamente con acetato de etilo (4 x 1000 ml). Se lavó el extracto combinado de acetato de etilo con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró en un rotavapor, proporcionando un aceite espeso, 127,3 g, 90% de rendimiento bruto, que se agitó con h-hexano, tras de lo cual se formaron cristales de producto puro, 95,65 g, 67%, p.f. 76-78ºC, [\alpha]_{D} a 25ºC= -11,8ºC (c= 2,4, EtOH). Se obtuvo una segunda recogida mediante concentración del filtrado y dilución con hexano, 15,4 g, para un rendimiento combinado de 111,05 g, 78%. ^{1}H-RMN (acetona-D_{6}) 300 MHz, 11,7 (s a, 1H), 6,05 (s a, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,19 (d, J= 7,3 Hz, 3H); ^{13}C-RMN (acetona-D_{6}) 177,01, 79,28, 44,44, 40,92, 29,08, 15,50. Análisis elemental calculado para C_{9}H_{17}NO_{4}: C 53,19, H 8,42, N 6,89. Encontrado: C 53,36, H 8,46, N 6,99.
I. Preparación de N-4-metoxibenciloxicarbonil-\alpha-metil-\beta-alanina
Se trató una solución de éster metílico de N-4-metoxibenciloxicarbonil-\alpha-metil-\beta-alanina (2,81 g, 10,0 mmol) en 30 ml de metanol acuoso al 25% con hidróxido de litio (1,3 equivalentes) a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. Se concentró la solución a vacío, se recogió el residuo en una mezcla de agua y éter, se separaron las fases y se desechó la fase orgánica. Se acidificó la fase acuosa con hidrogenosulfato de potasio acuoso hasta pH= 1,5, y después se extrajo tres veces con éter. Se lavó la fase de éter combinada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 2,60 g, 97%, de N-4-metoxibenciloxicarbonil-\alpha-metil-\beta-alanina (N-Moz-AMBA), que se purificó mediante recristalización con una mezcla de acetato de etilo y hexano, proporcionando 2,44 g, 91%, de producto puro, p.f. 96-97ºC, MH^{+}= 268. ^{1}H-RMN (D_{6}-acetona/300 MHz) 1,16 (3H, d, J= 7,2 Hz), 2,70 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,92 (2H, 4, J= 8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J= 8,7 Hz).
J. Preparación de [1S-[1R*(S*),2S*]]-3-(4-metoxibenciloxicarbonil)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metilpropanamida
Se disolvió N-Moz-AMBA (468 mg, 1,75 mmol) en 5 ml de DMF, se añadió HOBT (355 mg, 2,6 mmol) y se enfrió la solución a 0ºC. Se trató la solución con EDC (336 mg, 1,75 mmol) durante 15 minutos. Se añadió a ésta [2R,3S]-3-amino-1-isoamil-1-(terc-butilcarbonil)amino-4-fenil-2-butanol (612 mg, 1,75 mmol) en 10 ml de DMF y se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la DMF a 5 ml y se precipitó el producto mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado al 60%. Se recogió el sólido en acetato de etilo y se lavó con KHSO_{4}, NaHCO_{3}, NaCl (saturado), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, proporcionando 680 mg de producto bruto, que cristalizó con CH_{2}Cl_{2}, Et_{2}O, hexano, proporcionando 300 mg de producto puro.
Ejemplo 17
Se prepararon los compuestos de la Tabla 8 según el procedimiento enumerado a continuación y el utilizado en el ejemplo 16.
[1S-[1R*(S*),2S*]-3-[(1,1-Dimetiletil)butoxicarbonil]amino-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)-amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metilpropanamida (tabla 8, entrada 11)
Parte A
Se enfrió a 0ºC una solución de ácido N-terc-butiloxicarbonil-2-(R)-metil-3-aminopropiónico (372 mg, 1,83 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (371 mg, 2,75 mmol) en 5 ml de dimetilformamida. Se añadió a ésta EDC (351 mg, 1,83 mmol) y se agitó la solución durante 15 minutos. Se añadió a esta solución enfriada una solución de 3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2(R)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propilamina en 5 ml de dimetilformamida y se agitó durante 15 horas. Se retiró la dimetilformamida y se reemplazó por 50 ml de acetato de etilo, y se extrajo la fase orgánica con hidrogenosulfato de potasio al 5%, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se secó la fase de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando 613 mg de producto después de recristalización con acetato de etilo, hexanos (63% de rendimiento). M + Li 541.
Parte B
Preparación de clorhidrato de [1S-[1R*(S*),2S*]-3-amino-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metilpropanamida
Se disolvió el producto de la parte A (577 mg, 1,08 mmol) en 40 ml de HCl 4 N en dioxano, se agitó la solución durante 2 horas y se concentró, proporcionando la sal clorhidrato con rendimiento cuantitativo.
Parte C
Preparación de [1S-[1R*(S*),2S*]-3-(2-metilpropanoilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metilpropanamida
Se disolvió el producto de la parte B (236 mg, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro y se añadió a esto N-metilmorfolina (160 mg, 1,5 mmol), formándose un precipitado con el tiempo. Se añadió a esta suspensión cloruro de isobutirilo (53,3 mg, 0,5 mmol) y se agitó la suspensión durante 15 horas. Se diluyó la suspensión con acetato de etilo y se lavó con hidrogenosulfato de potasio al 5%, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando 195 mg de producto bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice con 5% de metanol en cloruro de metileno, proporcionando 121,5 mg (50% de rendimiento) de producto puro. M + Li 511.
TABLA 8
32
33 
\newpage
Ejemplo 18
Siguiendo generalmente el procedimiento dado a conocer en el ejemplo 16, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 9.
TABLA 9
35
Ejemplo 19
Se utilizó generalmente el procedimiento dado a conocer a continuación en el ejemplo 23 para preparar los compuestos mostrados en la Tabla 10.
TABLA 10
36
Ejemplo 20
Este ejemplo ilustra la preparación de compuestos en los que R^{4} y R^{5} junto con N forman un radical heterocicloalquilo.
a) Cloruro de pirrolidincarbamoílo
37
Se enfrió a-20ºC en un baño de hielo/sal una solución agitada de trifosgeno (27,78 g, 0,103 mol) en 40 ml de tolueno en atmósfera de nitrógeno, y se trató gota a gota con una solución de N-metilmorfolina (27,3 g, 0,27 mol) en 20 ml de tolueno durante 1 h. Se trató después esta solución con una solución de pirrolidina (19,8 g, 0,27 mol) en 30 ml de tolueno durante un periodo de 30 min. Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando un aceite que se purificó mediante destilación a vacío a través de una columna Vigeraux de 30,48 cm, proporcionando 20,7 g, 56%, p.e. 58ºC a 0,6 mm de producto puro.
b) [1S[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[(4-Fluorofenil)metil)]-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida
38
Se trató una solución agitada de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)-aminobutanodiamida (1,08 g, 1,91 mmol) (preparada como en el ejemplo 31) en 7 ml de DMF anhidra con cloruro de pirrolidincarbamoílo (260 mg, 1,95 mmol), 4-dimetilaminopiridina (15 mg) y N-metilmorfolina (380 mg, 3,76 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró a vacío, proporcionando un semisólido que se disolvió en metanol/agua 2:1. Se formó un sólido a partir de este sólido que se aisló mediante filtración en un embudo Büchner y se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 5% y agua, y se secó al aire proporcionando 130 mg de producto puro; la TLC en SiO_{2}, eluyendo con 7% de metanol en acetato de etilo, mostró un punto de F_{R}= 0,64, 11%.
c) [1S[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[(4-Fluorofenil)metil)]-(4-morfolinilcarbonil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida
39
Se añadieron trietilamina (172 mg, 1,70 mmol), 4-dimetilaminopiridina (50 mg) y cloruro de morfolinocarbamoílo (157,3 mg, 1,05 mmol) en 5 ml de cloroformo a una solución agitada de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)-aminobutanodiamida (520 mg, 0,922 mmol). Se calentó a reflujo durante 6 h la mezcla inicialmente heterogénea durante 6 h. Se diluyó después la solución con cloroformo adicional, se vertió en un embudo decantador y se lavó con KHSO_{4} 1 N, NaHCO_{3} ac. sat., se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna en SiO_{2}, eluyendo con etanol/acetato de etilo, proporcionando 380 mg, 61%, de producto puro.
Ejemplo 21
Este ejemplo ilustra la preparación de compuestos en los que R^{4} y R^{5} son ambos distintos de H.
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[(Dietilamino)carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida
40
Se añadieron trietilamina (59 mg, 0,58 mmol), 4-dimetilaminopiridina (9 mg) y cloruro de dietilcarbamoílo (157,3 mg, 1,05 mmol) en 4 ml de cloroformo a una solución agitada de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-(metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)aminobutanodiamida] (119 mg, 0,21 mmol). Se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 26 h. Se diluyó después la reacción con cloroformo adicional, se vertió en un embudo decantador y se lavó con KHSO_{4} 1 N, NaHCO_{3} ac. sat., se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna en SiO_{2}, eluyendo con metanol/CH_{2}Cl_{2}, proporcionando 20 mg, 15%, de producto puro.
Ejemplo 22
Siguiendo los procedimientos dados a conocer en los ejemplos 20 y 21, se prepararon los compuestos enumerados en la tabla 11.
TABLA 11
41
42
Ejemplo 23
Este ejemplo ilustra la preparación de compuestos de fórmula II en los que R^{1} es un grupo alquilo distinto de un grupo alquilo de una cadena lateral aminoacídica de origen natural. En particular, R^{1} es un grupo terc-butilo.
Parte A
Se combinó 3-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino-2(R)-hidroxi-1(S)-[N-(benciloxicarbonil)(fe-
nilmetil)propilamina] (4,7 mg, 9,7 mmol) con Pd sobre carbono al 10% (200 mg) y HCl conc. (3 ml) en etanol (35 ml), y se hidrogenó a 345 kPa de hidrógeno durante 2,5 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se concentró en un rotavapor hasta un sólido higroscópico amarillo, 3,7 mg, 100%.
\newpage
Parte B
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(Fenilmetiloxicarbonil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)-amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil-3,3-dimetilbutanamida
Se enfriaron a 0ºC N-Cbz-L-terc-leucina (172 mg, 0,65 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (100 mg, 0,65 mmol) en DMF (3 ml), y se añadió EDC (115 mg, 0,60 mmol). Después de 45 min, se añadieron la amina de la parte A (193 mg, 0,50 mmol) y N-metilmorfolina (60 \mul, 0,55 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se vertió en una solución de NaHCO_{3} saturado al 50% (25 ml). Se recogió el sólido mediante filtración con succión, se lavó con agua y se secó a vacío. Se purificó por cromatografía el sólido en SiO_{2} utilizando 2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron, proporcionando un sólido blanco; 220 mg, MH^{+} 597, TLC (SiO_{2}, 2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}), F_{R}= 0,2. CHN requiere: C 68,42, H 8,78, N 9,39; encontrado: C 68,03, H 8,83,
N 9,33.
Parte C
[1S-[1R*(R*),2S*]-2-Amino-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida
Se hidrogenó el producto de la parte B (570 mg, 0,95 mmol) y Pd sobre carbono al 4% (150 mg) en etanol (30 ml) a 34,5 kPa durante 2,75 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se concentró en un rotavapor hasta un aceite; 438 mg, 100%.
Parte D
[1S-[1R*(R*),2S*]-2-(Acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida
Se disolvieron el producto de la parte C (206 mg, 0,41 mmol) y N-metilmorfolina (45 \mul, 0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió después anhídrido acético (39 \mul, 0,41 mmol) y se agitó la reacción durante 30 min a 0ºC, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se retiró el disolvente en un rotavapor y se disolvió el residuo en etanol (2 ml). Se vertió lentamente la solución etanólica en NaHCO_{3} saturado al 50% (20 ml) y se agitó vigorosamente. Se recogió el sólido mediante filtración con succión y se lavó con agua, ácido cítrico al 5% y de nuevo con agua; 157 mg, 75%. CHN / 1,5 H_{2}O requiere: C 63,24, H 9,67, N 10,54; encontrado: C 63,40, H 9,41, N 10,39.
Se acopló también [1S-[1R*(R*),2S*]-2-amino-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida con los grupos acilo mostrados en la Tabla 12.
Ejemplo 24
Los compuestos de la presente invención son inhibidores eficaces de proteasa de VIH. Utilizando un ensayo enzimático como el descrito a continuación, los compuestos dados a conocer en los ejemplos dados a conocer en la presente memoria inhibían la enzima de VIH. Los compuestos preferidos de la presente invención y sus valores de CI_{50} calculados (concentración de inhibición del 50%, concretamente, la concentración a la que el compuesto inhibidor reduce la actividad enzimática al 50%) se muestran en la tabla 11 junto con compuestos de estructura similar según se reivindican en la solicitud EP de patente divisional EP 9710351.7 (número de publicación EP 815856) y EP 97105352.5 (número de publicación EP 813868). El procedimiento enzimático se describe a continuación. El sustrato es 2-aminobenzoil-Ile-Nle-Phe(p-NO_{2})-Gln-Arg-NH_{2}. El control positivo es MVT-101 (Miller, M. et al., Science, 246, 1149 (1989)]. Las condiciones de ensayo son las siguientes:
Tampón de ensayo: fosfato de sodio 20 mM, pH 6,4
glicerol al 20%
EDTA 1 mM
DTT 1 mM
CHAPS al 0,1%
El sustrato descrito anteriormente se disuelve en DMSO, después se diluye 10 veces en tampón de ensayo. La concentración de sustrato final en el ensayo es 80 \muM.
Se diluye la proteasa de VIH en el tampón de ensayo hasta una concentración enzimática final de 12,3 nM, basada en un peso molecular de 10.780.
La concentración final de DMSO es 14%, y la concentración final de glicerol es 18%. Se disuelve el compuesto de ensayo en DMSO y se diluye en DMSO a 10x la concentración de ensayo; se añaden 10 \mul de la preparación enzimática, se mezclan los materiales y después se incuba la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se inicia la reacción enzimática mediante la adición de 40 \mul de sustrato. Se controla el aumento de fluorescencia en 4 puntos temporales (0, 8, 16 y 24 minutos) a temperatura ambiente. Cada ensayo se lleva a cabo en pocillos duplicados.
TABLA 13
43
44 
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Ejemplo 47
Se determinó la eficacia de los compuestos enumerados en la Tabla 9 en el ensayo enzimático descrito anteriormente y en un ensayo de células CEM.
El procedimiento de ensayo de inhibición de VIH de células infectadas agudamente es un ensayo colorimétrico automatizado basado en tetrazolio esencialmente como se reseñó por Pauwles et al., J. Virol. Methods 20, 309-321 (1988). Se realizaron los ensayos en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos. Se hicieron crecer células CEM, una línea celular CD4^{+}, en medio RPMI-1640 (Gibco) complementado con suero de ternera fetal al 10%, y se trataron después con polibreno (2 \mug/ml). Se dispensó un volumen de 80 \mul de medio que contenía 1 x 10^{4} células a cada pocillo de la placa de cultivo de tejido. Se añadió a cada pocillo un volumen de 100 \mul de compuesto de ensayo disuelto en medio de cultivo de tejido (o medio sin compuesto de ensayo como control) para conseguir la concentración final deseada, y se incubaron las células a 37ºC durante 1 hora. Se diluyó un cultivo congelado de VIH-1 en medio de cultivo hasta una concentración de 5 x 10^{4} DICT_{50} por ml (DICT_{50}= la dosis de virus que infecta al 50% de las células en el cultivo de tejido), y se añadió un volumen de 20 \mul de muestra viral (que contenía 1.000 DICT_{50} de virus) a pocillos que contenían compuesto de ensayo y a pocillos que contenían sólo medio (células control infectadas). Diversos pocillos recibieron medio de cultivo sin virus (células control no infectadas). Igualmente, se determinó la toxicidad intrínseca del compuesto de ensayo añadiendo medio sin virus a diversos pocillos que contenían el compuesto de ensayo. En resumen, las placas de cultivo de tejido contenían los siguientes experimentos:
Células Fármaco Virus
1. + - -
2. + + -
3. + - +
4. + + +
En los experimentos 2 y 4, las concentraciones finales de compuestos de ensayo fueron 1, 10, 100 y 500 \mug/ml. Se incluyó azidotimidina (AZT) o didesoxiinosina (ddI) como control positivo de fármaco. Se disolvieron los compuestos de ensayo en DMSO y se diluyeron en medio de cultivo de tejido de modo que la concentración final de DMSO no superara 1,5% en cualquier caso. Se añadió DMSO a todos los pocillos de control a una concentración
apropiada.
Después de la adición del virus, se incubaron las células a 37ºC en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} durante 7 días. Se podían añadir compuestos de ensayo los días 0, 2 y 5, si se deseaba. El día 7 después de la infección, se resuspendieron las células en cada pocillo y se retiró una muestra de 100 \mul de cada suspensión celular para ensayo. Se añadió un volumen de 20 \mul de una solución 5 mg/ml de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) a cada 100 \mul de suspensión celular, y se incubaron las células durante 4 horas a 27ºC en un entorno de 5% de CO_{2}. Durante esta incubación, se reduce metabólicamente el MTT mediante las células vivas, dando como resultado la producción en la célula de un producto coloreado de formazán. Se añadieron a cada muestra 100 \mul de dodecilsulfato de sodio al 10% en HCl 0,01 N para lisar las células, y se incubaron las muestras durante una noche. Se determinó la absorbancia a 590 nm para cada muestra utilizando un lector de microplacas Molecular Devices. Se comparan los valores de absorbancia para cada conjunto de pocillos para evaluar la infección del control viral, la respuesta de la célula control no infectada, así como la citotoxicidad y eficacia antiviral del compuesto de
ensayo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 14
100
Utilizando los procedimientos dados a conocer anteriormente en los ejemplos a lo largo de la descripción general, se contempla que podrían prepararse los compuestos enumerados a continuación y que dichos compuestos tendrían actividades como inhibidores de proteasa de VIH sustancialmente similares a las actividades de los compuestos dados a conocer en los ejemplos.
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]pentilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]hexilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-metoxifenil-metil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](ciclohexil-metil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(ciclohexilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-1-(4-fluorofenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-1-(ciclohexilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(fenilmetil)-(4-morfolinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-piperidinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(fenilmetil)-(1-piperidinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(2S*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida,
[1S-[1R*(2S*,2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida,
[1S-[1R*(2S*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida,
[1S-[1R*(2S*),2S*]]-N-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil](ciclohexilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida,
[1S-[1R*(2S*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(ciclohexilmetil)propil]-2,3,3-trimetilbutanodiamida,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenil-
metil)propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
ácido [1S-[1R*(3S*),2S*]]-4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(ciclohexilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenil-
metil)propil]amino-2,2,3-trimetil-4-oxobutanoico,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(ciclohexilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(ciclohexilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-fuorofenilmetil)-propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(ciclohexilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](cioclohexilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida.
Los compuestos de la presente invención son compuestos antivirales eficaces y, en particular, son inhibidores retrovirales eficaces como se muestra anteriormente. Por tanto, los compuestos en cuestión son inhibidores eficaces de proteasa de VIH. Se contempla que los compuestos en cuestión inhibirán también otros virus tales como VIH, virus de la leucemia de células T humanas, virus respiratorio sincitial, hepadnavirus, citomegalovirus y picornavirus.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, mirisitilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen así productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para fomar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas.
La dosis diaria total administrada a un hospedador en dosis única o divididas puede estar, por ejemplo, en cantidades de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal al día, y más habitualmente de 0,01 a 1 mg. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que experimenta terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverizador de inhalación, rectal, o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica puede implicar también el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral como se utiliza en la presente memoria incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrasternales o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles no volátiles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, encuentran uso en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como ácido oleico.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de tamponación. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incuir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, pueden utilizarse también en combinación con uno o más inmunomoduladores, agentes antivirales u otros agentes antiinfecciosos. Cuando se administran en combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse en forma de composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse en forma de una sola composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención, y no se pretende que limite la invención a los compuestos dados a conocer.
Los ejemplos precedentes pueden repetirse con éxito similar sustituyendo los reactantes y/o las condiciones de operación descritos genérica o específicamente de esta invención por los utilizados en los ejemplos precedentes.

Claims (28)

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula
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para preparar un medicamento para inhibir una proteasa retroviral, en la que:
R representa hidrógeno, radicales alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcanoílo, alcanoílo, aralcanoílo, aroílo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoílo, heterociclocarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcanoílo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxialquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminoalquilcarbonilo y aminoalcanoílo; radicales alquilaminoalquilcarbonilo y aminoalcanoílo mono- y disustituidos en los que los sustituyentes se seleccionan de radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo;
R' representa hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R y R' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocicloalquilo o heteroarilo;
R^{1} representa radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, hidrógeno, -CO_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, alquilo y cicloalquilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo de asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido (SO) y sulfona (SO_{2}) de las mismas, cadenas laterales de histidina, norleucina, glutamina, glicina, aloisoleucina, alanina, treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alotreonina, serina, ácido aspártico, betacianoalanina y
valina;
R^{1'}y R^{1}'' representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{1};
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo, estando opcionalmente sustituidos dichos radicales con un grupo seleccionado de radicales halógeno y -NO_{2}, -OR^{9} y -SR^{9}, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterocicloalquilo o heteroarilo,
t representa 0 ó 1; e
Y representa O o S,
y en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que R representa radicales aralcoxicarbonilo y heteroaroílo; R^{1} representa radicales alquilo y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por asparagina, valina, treonina, alotreonina, isoleucina, S-metilcisteína y los derivados sulfona y sulfóxido de las mismas, alanina y aloisoleucina; y R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que R representa radicales carbobenzoxi, 2-benzofurancarbonilo y 2-quinolinilcarbonilo, R^{1} representa radicales metilo, terc-butilo, isopropilo y sec-butilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por cadenas laterales de asparagina, valina, S-metilcisteína, aloisoleucina, isoleucina, treonina, serina, ácido aspártico, betacianoalanina y alotreonina; R^{2} representa radicales CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, isobutilo, n-butilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 2-naftilmetilo y ciclohexilmetilo; y R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo que tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono, radicales cicloalquilalquilo, radicales aralquilo, radicales heterocicloalquilalquilo y radicales heteroaralquilo.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que t es 0.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que t es 1.
6. El uso según la reivindicación 3, en el que R^{3} representa radicales bencilo, parafluorobencilo, parametoxibencilo, parametilbencilo y 2-naftilmetilo y R^{4} representa terc-butilo.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un radical alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos representan radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
9. El uso según la reivindicación 1, en el que la proteasa retroviral es proteasa de VIH.
10. Uso de un compuesto representado por la fórmula
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para preparar un medicamento para inhibir una infección retroviral, en la que:
R representa hidrógeno, radicales alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcanoílo, alcanoílo, aralcanoílo, aroílo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoílo, heterociclocarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcanoílo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxialquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminoalquilcarbonilo y aminoalcanoílo; radicales alquilaminoalquilcarbonilo y aminoalcanoílo mono- y disustituidos en los que los sustituyentes se seleccionan de radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo;
R' representa hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R y R' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocicloalquilo o heteroarilo;
R^{1} representa radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, hidrógeno, -CO_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, alquilo y cicloalquilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo de asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido (SO) y sulfona (SO_{2}) de las mismas, cadenas laterales de histidina, norleucina, glutamina, glicina, aloisoleucina, alanina, treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alotreonina, serina, ácido aspártico, betacianoalanina y
valina;
R^{1'}y R^{1}'' representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{1};
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo, estando opcionalmente sustituidos dichos radicales con un grupo seleccionado de radicales halógeno y -NO_{2}, -OR^{9} y -SR^{9}, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterocicloalquilo o heteroarilo,
t representa 0 ó 1; e
Y representa O o S,
y en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterociclo- alquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que R representa radicales aralcoxicarbonilo y heteroaroílo; R^{1} representa radicales alquilo y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por asparagina, valina, treonina, alotreonina, isoleucina, S-metilcisteína y los derivados sulfona y sulfóxido de las mismas, alanina y aloisoleucina; y R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo.
12. El uso según la reivindicación 10, en el que R representa radicales carbobenzoxi, 2-benzofurancarbonilo y 2-quinolinilcarbonilo, R^{1} representa radicales metilo, terc-butilo, isopropilo y sec-butilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por cadenas laterales de asparagina, valina, S-metilcisteína, aloisoleucina, isoleucina, treonina, serina, ácido aspártico, betacianoalanina y alotreonina; R^{2} representa radicales CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, isobutilo, n-butilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 2-naftilmetilo y ciclohexilmetilo; y R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo que tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono, radicales cicloalquilalquilo, radicales aralquilo, radicales heterocicloalquilalquilo y radicales heteroaral-
quilo.
13. El uso según la reivindicación 10, en el que t es 0.
14. El uso según la reivindicación 10, en el que t es 1.
15. El uso según la reivindicación 12, en el que R^{3} representa radicales bencilo, parafluorobencilo, parametoxibencilo, parametilbencilo y 2-naftilmetilo y R^{4} representa terc-butilo.
16. El uso según la reivindicación 10, en el que R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un radical alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono.
\newpage
17. El uso según la reivindicación 16, en el que R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos representan radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
18. El uso según la reivindicación 10, en el que la infección retroviral es una infección por VIH.
19. Uso de un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
para preparar un medicamento para tratar el SIDA, en la que:
R representa hidrógeno, radicales alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilalcanoílo, alcanoílo, aralcanoílo, aroílo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoílo, heterociclocarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcanoílo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxialquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminoalquilcarbonilo y aminoalcanoílo; radicales alquilaminoalquilcarbonilo y aminoalcanoílo mono- y disustituidos en los que los sustituyentes se seleccionan de radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo, heterocicloalquil-
alquilo;
R' representa hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R y R' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocicloalquilo o heteroarilo;
R^{1} representa radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, hidrógeno, -CO_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, alquilo y cicloalquilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo de asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido (SO) y sulfona (SO_{2}) de las mismas, cadenas laterales de histidina, norleucina, glutamina, glicina, aloisoleucina, alanina, treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alotreonina, serina, ácido aspártico, betacianoalanina y
valina;
R^{1'}y R^{1}'' representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{1};
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo, estando opcionalmente sustituidos dichos radicales con un grupo seleccionado de radicales halógeno y -NO_{2}, -OR^{9} y -SR^{9}, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterocicloalquilo o heteroarilo,
t representa 0 ó 1; e
Y representa O o S,
y en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que R representa radicales aralcoxicarbonilo y heteroaroílo; R^{1} representa radicales alquilo y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por asparagina, valina, treonina, alotreonina, isoleucina, S-metilcisteína y los derivados sulfona y sulfóxido de las mismas, alanina y aloisoleucina; y R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo.
21. El uso según la reivindicación 19, en el que R representa radicales carbobenzoxi, 2-benzofurancarbonilo y 2-quinolinilcarbonilo, R^{1} representa radicales metilo, terc-butilo, isopropilo y sec-butilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas del grupo constituido por cadenas laterales de asparagina, valina, S-metilcisteína, aloisoleucina, isoleucina, treonina, serina, ácido aspártico, betacianoalanina y alotreonina; R^{2} representa radicales CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, isobutilo, n-butilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 2-naftilmetilo y ciclohexilmetilo; y R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo que tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono, radicales cicloalquilalquilo, radicales aralquilo, radicales heterocicloalquilalquilo y radicales heteroaralquilo.
22. El uso según la reivindicación 19, en el que t es 0.
23. El uso según la reivindicación 19, en el que t es 1.
24. El uso según la reivindicación 21, en el que R^{3} representa radicales bencilo, parafluorobencilo, parametoxibencilo, parametilbencilo y 2-naftilmetilo y R^{4} representa terc-butilo.
25. El uso según la reivindicación 19, en el que R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un radical alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono.
26. El uso según la reivindicación 25, en el que R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos representan radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
27. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por los compuestos de las siguientes tablas
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
49
50
51
52
53
54
en las que Cbz es benciloxicarbonilo y Q es 2-quinolinilcarbonilo
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TABLA 2
55
56 
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TABLA 3
57
TABLA 4
58
TABLA 5
59 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7
60
TABLA 9
61
TABLA 10
62
TABLA 11
63
28. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(N-benciloxicarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(N-benciloxicarbonil)amino]butano-diamida
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-naftilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(N-benciloxicarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-naftilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-feniletil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(N-benciloxicarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-feniletil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3,3-dimetilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(N-benciloxicarbonil)amino]-butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3,3-dimetilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida,
[1S-[1R*(S*),2S*]]-3-(acetilamino)-N-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metilpropanamida,
[1S-[1R*(S*),2S*]-3-(4-metoxibenciloxicarbonil)amino-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metilpropanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(4-fluorofenilmetil)-(1-pirrolidinil-carbonil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[n-butilamino]carbonil]-(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[n-butilamino]carbonil]-(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-feniletil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)-amino-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butano-diamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]pentilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]hexilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-1-(4-fluorofenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-pirrolidinilcarbonil)-amino]-1-(ciclohexilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(fenilmetil)-(4-morfolinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-(1-piperidinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N^{1}-[2-hidroxi-3-[(fenilmetil)-(1-piperidinilcarbonil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(ciclohexilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-(acetilamino)-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(ciclohexilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-fuorofenilmetil)-propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(ciclohexilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]-3,3-dimetilbutanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-2-[(2,2-dimetilaminoacetil)amino]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](cioclohexilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetilbutanamida.
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