ES2310636T3 - Proceso para sulfuros de arilalquilo. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula ArSCH 3, en el que Ar es un grupo arilo, mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula ArSO2Cl con trimetil fosfito y opcionalmente, seguido de un tratamiento con una base, para formar un compuesto de fórmula ArSCH3.
Description
Proceso para sulfuros de arilalquilo.
Esta invención está relacionada con los procesos
de preparación de intermediarios de sulfuro de arilalquilo y nuevos
procesos de preparación de tales sulfuros de arilalquilo.
Las metaloproteasas de la matriz ("MMP")
son una familia de proteasas (enzimas) involucradas en la
degradación y remodelado de los tejidos conectivos. La expresión de
las MMP es estimulada por los factores de crecimiento y citoquinas
en el ambiente local de los tejidos, en el que estos enzimas actúan
degradando específicamente componentes proteicos de la matriz
extracelular, como el colágeno, proteoglicanos (núcleo proteico),
fibronectina y laminina. La degradación excesiva de la matriz
extracelular por las MMP está implicada en la patogénesis de muchas
enfermedades, los que incluye la artritis reumatoide, osteoartritis,
esclerosis múltiple, enfermedades con resorción ósea (como la
osteoporosis), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hemorragia
cerebral asociada con la apoplejía, enfermedad periodontal,
angiogénesis aberrante, invasión tumoral y metástasis, ulceración
de la cornea y gástrica, ulceración de la piel, enfermedad
aneurismática y en complicaciones de la diabetes.
Además, los inhibidores de las MMP también son
conocidos por inhibir sustancialmente la liberación de factor de
necrosis tumoral (TNF) por las células y por lo tanto pueden
utilizarse en el tratamiento de trastornos mediados por el TNF.
Tales usos incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de la
inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia,
coagulación y respuesta de fase aguda, caquexia y anorexia,
infecciones agudas, estados de choque, restenosis, reacciones
injerto contra huésped y enfermedad autoinmune.
La inhibición de las MMP se reconoce, por lo
tanto, como una buena diana para la intervención terapéutica. En
consecuencia, los inhibidores de las MMP proporcionan tratamientos
útiles para las enfermedades asociadas con la degradación excesiva
de la matriz extracelular y las enfermedades mediadas a través de
TNF, y varios inhibidores de las MMP están siendo desarrollados
actualmente para tales utilidades.
Una clase particular de inhibidores de las MMP
son los ácidos hidroxámicos de 3-arilsulfuro
descritos en la PE 0 780 386 A1, publicada el 25 de junio de 1997.
Esta publicación describe los inhibidores de las MMP de fórmula
I,
Y-C(=O)-C(R^{1})(R^{2})-CH_{2}-S(O)_{n}R^{3}
en la que n, Y, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se describen a
continuación.
La WO 97/24117, publicada el 10 de julio de
1997, describe los ácidos hidroxámicos de
3-arilsulfuro de fórmula
HON(H)-C(=O)-C_{p}(R^{1})(R^{2})-C(R^{3})(R^{4})-S(O)_{n}-Cm(R^{5})(R^{6})-Ar,
en la que p, m, n y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y Ar son como se describen en la WO 97/24117. La WO
98/05635, publicada el 12 de febrero de 1998, describe los ácidos
hidroxámicos de 3-arilsulfuro de fórmula
B-S(O)_{0-2}-CHR^{1}-CH_{2}-CO-NHOH,
en la que B y R^{1} son como se describen en la WO 98/05635. La
WO 98/13340, publicada el 2 de abril de 1998, describe los ácidos
hidroxámicos de \beta-sulfonilo de
HONHC(=O)-CHR^{2}-CH_{2}-S(O)_{2}R^{1}
en la que R^{1} y R^{2} son como se han descrito aquí.
Sin embargo, los procesos descritos en estas
publicaciones para la preparación de ácidos hidroxámicos de
3-arilsulfuro ocurren a través de un ataque
nucleofílico de un tiol en el carbono \beta de un derivado
carboxilato, desplazando un grupo saliente en el carbono \beta o
realizando una reacción de Michael en un éster o ácido
\alpha,\beta insaturado. Así, los procesos descritos están
limitados por la disponibilidad de los correspondientes tioles y
los derivados carboxilato \beta-sustituidos y los
ésteres \alpha,\beta insaturados. De acuerdo con esto, es
objeto de la presente invención proporcionar nuevos procesos y
nuevos intermediarios que no dependan de la disponibilidad de los
reactivos utilizados en las anteriores publicaciones.
Los sulfuros de arilo haloalquilo son valiosos
intermediarios en los procesos de síntesis orgánica y generalmente
se obtienen mediante halogenación de radicales libres de un
precursor sulfuros de arilalquilo. El sulfuro de arilalquilo
entonces se obtiene a su vez normalmente a través de la sulfonación
de un precursor hidrocarburo arilo, la reducción a un ariltiol y la
alquilación del tiol. Sería de utilidad tener métodos para la
conversión directa de los derivados arilsulfonilo a sulfuros de
arilmetilo.
Se han descrito en varias ocasiones las
reacciones entre los fosfitos de trialquilo y derivados de
arilsulfonilo. Véase, por ejemplo, R.W. Hoffman, T.R. Moore y B.J.
Kagan, ("The Reaction between Triethyl Phosphite and Alkyl and
Aryl Sulfonyl Chlorides") J. Am. Chem. Soc.,
78:6413-6414 (1956); J.M. Klunder y K. Barry
Sharpless, ("A Convenient Synthesis of Sulfinate Esters from
Sulfonyl Chlorides") J. Org. Chem., 52:2598-2602
(1987); y J. Cadogan ("Oxidation of Tervalent Organic Compounds
of Phosphorous") Quarterly Reviews, 16:208-239
(1962). También se ha descrito la reacción del cloruro de
bencensulfenilo con trietilfosfita para dar lugar a sulfuro de
etilfenilo, T. Mukaiyama y H. Ueki, ("The Reactions of
Sulfur-containing Phosphonium Salts") Tetr.
Lett., 35:5429-5431 (1967). Los cloruros de
arilsulfonilo también se han convertido en sulfuros de arilmetilo en
tres pasos mediante el tratamiento de un cloruro de arilsulfonilo
con difenilfosfuro de litio, Ph_{2}PLi, para resultar en una
sulfofosfamida de P-difenil-arilo
seguido de la reducción catódica y la metilación del tiolato de
arilo resultante, J. Pilard y J. Simonet. ("The Cathodic Cleavage
of the S-P Bond. Synthesis and Electrochemical
Behaviour of Sulfonamide Phosphorous Analogues"), Tetr. Lett.,
38(21):3735-3738 (1997).
Como se utiliza aquí, el término "alquilo
(C_{p-q})" significa un radical hidrocarburo
linear o ramificado totalmente saturado con entre p y q átomos de
carbono; por ejemplo, un "alquilo C_{1-4}"
significa un radical hidrocarburo linear o ramificado totalmente
saturado con entre uno y cuatro átomos de carbono, como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo o
terc-butilo.
A no ser que se especifique de otro modo, el
término "alquilo inferior" significa un radical alquilo
C_{1-4}.
Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo
(C_{3-6})" significa un radical hidrocarburo
cíclico totalmente saturado con entre tres y seis átomos de carbono
en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo y
similares.
Como se utiliza aquí, el término "acilo
inferior" se refiere a un grupo -C(=O)R, en el que R es un
radical alquilo (C_{1-4}). Como se utiliza aquí,
el término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo -OR, en el
que R es un radical alquilo (C_{1-4}).
Como se utiliza aquí, el término "alcoxi
(C_{7-10})" se refiere a un grupo OR, en el que
R es un radical alquilo
(C_{7-10}).
(C_{7-10}).
Como se utiliza aquí, el término "arilo"
significa un radical hidrocarburo aromático monovalente monocíclico
o bicíclico de entre 6 y 10 átomos en el anillo, y opcionalmente
sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo,
nitro, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, -OR (en el que R es
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente
sustituido), acilo, -COOR (en el que R es hidrógeno o alquilo). Más
específicamente, el término arilo incluye, pero no se limita a,
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y
derivados de los mismos.
Como se utiliza aquí, el término "arileno"
significa un radical hidrocarburo aromático divalente monocíclico o
bicíclico de entre 6 y 10 átomos en el anillo, y opcionalmente
sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo,
nitro, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, -OR (en el que R es
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente
sustituido), acilo, -COOR (en el que R es hidrógeno o alquilo). Más
específicamente, el término arilo incluye, pero no se limita a,
1,4-fenileno y 1,2-fenileno.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa
un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido independientemente
con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo,
haloalquilo, halo, nitro, ciano, -OR (en el que R es hidrógeno o
alquilo), -NRR' (en el que R y R' son independientemente el uno del
otro hidrógeno o alquilo), -COOR (en el que R es hidrógeno o
alquilo) o -CONR'R'' (en el que R' y R'' se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno o alquilo).
"Heterociclo" significa un grupo cíclico
monovalente saturado de entre 3 y 8 átomos en el anillo en el que
uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de
entre N, O, o S(O)_{n}, en el que n es un entero de
entre 0 y 2, y el resto de los átomos en el anillo son C. El anillo
del heterociclo puede estar opcionalmente fusionado a un anillo
benceno o puede estar opcionalmente sustituido independientemente
con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos
sustituyentes, seleccionados de entre alquilo, haloalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, halo, ciano,
acilo, amino monosustituido, amino disustituido, carboxi o
alcoxicarbonilo. Más específicamente el término heterociclo incluye,
pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, morfolino,
piperazino, tetrahidropiranilo y tiomorfolino, y los derivados de
los mismos.
"Grupo saliente" tiene el significado que
convencionalmente se asocia con ello en química orgánica sintética,
es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un
nucleófilo, e incluye halógeno, alcanosulfoniloxi,
arenosulfoniloxi, amino, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, como
cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorosulfoniloxi,
N,O-dimetilhidroxilamino, acetoxi y similares.
La presente invención se describirá ahora en más
detalle a continuación.
En un aspecto, esta invención proporciona un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula ArSCH_{3},
que es útil para la preparación de un compuesto de fórmula I:
IY-C(=O)-C(R^{1})(R^{2})-CH_{2}-S(O)_{n}R^{3}
en el
que:
Y es hidroxi o XONX, en el que cada X es
independientemente hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;
R^{1} es hidrógeno o alquilo inferior; R^{2} es hidrógeno,
alquilo inferior, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo o
heterociclo; R^{3} es arilo; y n es 0, 1 o 2;
que comprende los pasos de:
(1) alquilación de un compuesto de fórmula
II,
IIRO-C(=O)-CH(R^{1})(R^{2})
en el que R es alquilo o hidrógeno,
con un derivado arilmetiltio de fórmula III,
ArSCH_{2}-Z, en el que Ar es un grupo arilo y Z
es un grupo saliente, para proporcionar un compuesto de fórmula
IV,
IVRO-C(=O)-C(R^{1})(R^{2})-CH_{2}SAr
y (2) conversión del compuesto de
fórmula IV al compuesto de fórmula I mediante el reemplazo del grupo
RO- con XONH- y la oxidación opcional del grupo ArS. La conversión
puede realizarse según sea necesario en uno u otro
orden.
Al contrario que los métodos descritos en la PE
0 780 386 A1, publicada el 25 de junio de 1997, la WO 97/24117,
publicada el 10 de julio de 1997, la WO 98/05635, publicada el 12 de
febrero de 1998 y la WO 98/13340, publicada el 2 de abril de 1998,
para la síntesis de ácidos hidroxámicos de
3-arilsulfuro, los procesos de la presente
invención proceden a través de la alquilación del
carbono-\alpha de un grupo carbonilo con un
sulfuro de halometilarilo. Aunque los procesos descritos aquí
pueden utilizarse para preparar una serie de ácidos hidroxámicos de
3-arilsulfuro y sus correspondientes derivados
carboxi y éster, estos son particularmente útiles para la
preparación de compuestos de fórmula I en los que el grupo arilo Ar
es de fórmula Ar^{1}-A-Ar^{2},
en la que Ar^{1} y Ar^{2} son anillos fenilo, cada uno
independientemente sustituido de forma opcional y A es un enlace,
-CH_{2}- o -O-.
En una realización preferible el grupo saliente
Z es halo. Más concretamente, se preparan compuestos de fórmula I
en los que A es oxígeno, A^{1} es fenilo y Ar^{2} es
4-clorofenilo.
Referente al paso de oxidación opcional en el
paso (2) del proceso, es preferible una oxidación que proporciona
un compuesto de fórmula I en el que n es 2.
Otros compuestos útiles que pueden obtenerse
mediante estos métodos incluyen los compuestos de fórmula I en los
que R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que
están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterociclo, en
particular un grupo tetrahidropiranilo. El compuesto de fórmula I
más preferible es
4-[4-(4-clorofenoxi)fenil-sulfonilmetil]-4-(N-hidroxicarboxamido)-tetrahidropiranilo.
Otros ácidos hidroxámicos útiles que pueden
obtenerse incluyen aquellos que están
\alpha,\alpha-disustituidos, es decir, ni
R^{1} ni R^{2} son hidrógeno.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Referente a la preparación de los compuestos de
fórmula I estos procesos de reacción se muestran en el esquema A, a
continuación:
Esquema
A
Los compuestos de fórmula II,
RO-C(=O)-CH(R^{1})(R^{2}),
pueden obtenerse de distribuidores comerciales o están fácilmente
disponibles mediante procedimientos publicados que son conocidos
para un experto en la materia. Véase, por ejemplo, la PE 0 780 386
A1.
Los compuestos de fórmula III,
ArSCH_{2}-Z, se obtienen mediante oxidación del
precursor éter de arilmetiltio. Los compuestos ArSCH_{2}Cl se
obtienen mediante oxidación con cloruro de sulfurilo en solventes
apróticos como el cloruro de metileno, éter de
t-butilmetilo o hexano. La oxidación puede
realizarse a temperatura ambiente o a temperaturas inferiores, por
ejemplo, entre alrededor de 0-10ºC. Otros reactivos,
como la N-clorosuccinimida, también pueden
utilizarse. Los compuestos ArSCH_{2}Br se obtienen mediante
oxidación con bromuro de sulfurilo u otros reactivos como la
N-bromosuccinimida.
Los compuestos de fórmula III,
ArSCH_{2}-Z, en el que Z es cloro o bromo también
pueden obtenerse a partir del correspondiente tiol como se muestra
a continuación:
Los éteres de arilmetiltio generalmente están
disponibles en distribuidores comerciales o los procedimientos
están publicados en la bibliografía. Por ejemplo, éstos pueden
obtenerse mediante sulfonilación de un compuesto arilo al
correspondiente ácido sulfónico, reduciendo el ácido sulfónico al
tiol y metilando el tiol.
Alternativamente, como se muestra en el esquema
B, de forma inesperada se ha descubierto que los haluros de
arilsulfonilo pueden convertirse directamente a éteres de
arilmetiltio en un paso mediante el tratamiento con
trimetilfosfito. La conversión se produce mejor si el tratamiento
con trimetilfosfito es seguido del tratamiento con una base. Pueden
utilizarse una base orgánica como una alquilamina (por ejemplo
trietilamina) o una base hidroxílica como un hidróxido alcalino
metálico o un hidróxido alcalino-terreo metálico.
Sin embargo, la conversión también puede conseguirse, aunque un
rendimiento ciertamente menor, sin la adición de una base. En tales
procesos, el rendimiento del sulfuro de arilmetilo puede aumentarse
calentando a temperaturas elevadas, por ejemplo, tan elevadas como
alrededor de 100ºC, preferiblemente tan elevadas como alrededor de
130ºC (temperatura interna).
En consecuencia, la invención proporciona en
esta realización un nuevo proceso para la preparación de sulfuros
de arilmetilo mediante la reducción/alquilación directa de un haluro
de arilsulfonilo con trimetilfosfito (véase el esquema B en el que
X es halo y Ar es arilo).
Esquema
B
En particular, la invención proporciona un
proceso de preparación de un compuesto de fórmula ArSCH_{3}, en
la que Ar es un grupo arilo, mediante el tratamiento de un compuesto
de fórmula ArSO_{2}Cl con trimetilfosfito y opcionalmente seguido
del tratamiento con una base, para formar un compuesto de fórmula
ArSCH_{3}.
El proceso es particularmente útil para formar
compuestos de fórmula ArSCH_{3}, en los que Ar tiene la fórmula
Ar^{1}-A-Ar^{2}, en el que
Ar^{1} y Ar^{2} son anillos fenilo, cada uno de forma
independiente opcionalmente sustituidos, y A es un enlace, CH_{2}
o -O-, y más concretamente en el que, A es oxígeno, Ar^{1} es
fenilo y Ar^{2} es 4-clorofenilo. Este proceso se
utiliza preferiblemente junto con el proceso anteriormente
mencionada para la preparación de los compuestos de fórmula I. En
otra realización la presente invención también está relacionada con
los propios compuestos de fórmula ArSCH_{3}, especialmente con el
sulfuro de
4-(4'-clorofenoxi)fenil-metilo.
La subsiguiente halogenación de los compuestos
de fórmula ArSCH_{3} entonces proporcionan los intermediarios
clave de fórmula ArSCH_{2}-Z en el que el grupo
saliente Z es halo, que también son objeto de la presente
invención. Este proceso se caracteriza en general por la formación
del compuesto de fórmula III,
Ar^{1}-A-Ar^{2}-S-CH_{2}-Z,
y se caracteriza por (i) el tratamiento de un compuesto de fórmula
VI,
Ar^{1}-A-Ar^{2}-S(O)_{2}Cl
con trimetilfosfito; (ii) seguido opcionalmente por un tratamiento
con una base y (iii) una oxidación. Los intermediarios clave
preferibles de este objeto incluyen aquellos de fórmula
Z-CH_{2}S-Ar^{1}-A-Ar^{2},
en los que Ar^{1} y Ar^{2} son de forma independiente fenilo
opcionalmente sustituido, Z es halo, A es oxígeno o CH_{2}. Un
intermediario particularmente preferible es aquel en el que Ar^{1}
es fenilo, Ar^{2} es halofenilo y A es oxígeno. Más
preferiblemente Ar^{1} es fenilo; Ar^{2} es
4-clorofenilo; A es oxígeno; R^{1} y R^{2}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo
tetrahidropiranilo; e Y es HONH; es decir, sulfuro de
4-(4-clorofenoxi)fenilclorometilo.
Un compuesto de fórmula III, en el que Z es
halo, puede convertirse mediante métodos conocidos al alcohol, que
entonces se convierte en otro grupo saliente, por ejemplo un
tosilato o mesilato. Tales compuestos entonces pueden también
utilizarse en la reacción con un compuesto de fórmula II de acuerdo
con el proceso de la presente invención como se detalla a
continuación.
En una realización de la preparación de un
compuesto de fórmula I, puede conseguirse una alquilación de un
compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III de acuerdo
con el paso (1) del proceso de la presente invención mediante
condiciones conocidas para el experto en la materia, como la
conversión de un compuesto de fórmula II a un enolato o enol
seguido de la alquilación de dicho enolato de un compuesto de
fórmula III con un compuesto de fórmula III. Otras condiciones
incluyen la formación de un dianión del ácido (es decir, un
compuesto de fórmula II en el que R=H) mediante el tratamiento con
dos equivalentes de una base como la diisopropilamida de litio o
hexametildisilazida de litio y la alquilación con un equivalente de
un compuesto de fórmula III.
En otra realización, el paso (1) se realizó al
convertir un compuesto de fórmula II en un acetal de sililceteno de
fórmula V, RO(OTMS)C=CR_{1}R_{2} y alquilando con
un compuesto de fórmula III. Más en particular, un compuesto de
fórmula II se convierte en un acetal de sililceteno tal como se
muestra en el Esquema de Reacción C (en el que Sililo representa un
grupo sililo), seguido de un acoplamiento de Mukaiyama del acetal
con un compuesto de fórmula III. El acoplamiento se realiza
generalmente en un solvente aprótico anhidro como puede ser un
halocarbono o hidrocarburo (cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tolueno etc.) en presencia de un ácido de Lewis como puede
ser el cloruro de zinc, bromuro de zinc, yoduro de zinc, bromuro
férrico o tetracloruro de titanio. Los acetales de sililceteno
pueden prepararse fácilmente a partir de compuestos de fórmula II
mediante los procedimientos como los descritos en C. Ainsworth, F.
Chen, Y. N. Kuo "Ketene Alkyltrialkylsilil Acetals: Synthesis,
Pyrolysis and NMR Studies") J. Organometallic Chem.,
46:59-87 (1972). Se pueden utilizar una variedad de
grupos protectores de sililo, por ejemplo,
t-butildimetilsililo, trimetilsililo, etc. Los
acetales de sililceteno pueden formarse a partir del éster
(R=alquilo) o de ácidos (R=H) de fórmula II. La formación del
acetal de sililceteno a partir de un ácido puede lograrse si se
utilizan dos equivalentes de una base y deteniendo la reacción con
dos equivalentes del reactivo de sililación. La posterior
alquilación con un compuesto de fórmula III seguido de una
hidrólisis proporcionó directamente un ácido carboxílico de fórmula
IV. Los reactivos que pueden utilizarse para formar el acetal de
sililceteno incluyen el triflato de trimetilsililo, cloruro o
bromuro de trimetilsililo, cloruro de
terc-butildimetilsililo y la acetamida de
bis-trimetilsililo.
Esquema
C
Alternativamente, un enolato de un compuesto de
fórmula II puede alquilarse directamente con un compuesto de
fórmula III, evitando así la intermediación del acetal de
sililceteno. El enolato se forma bajo condiciones estándar,
mediante el tratamiento con una base orgánica no nucleofílica como
puede ser la diisopropilamida de litio o la hexametildisilazida de
litio, o un hidruro metálico como el hidruro potásico, bajo
condiciones anhidras, normalmente a temperatura ambiente, en un
solvente aprótico polar como puede ser tetrahidrofurano,
dimetoxietano o glima y similares. La posterior adición de un
compuesto de fórmula III seguido de calentamiento si fuera
necesario a temperaturas de reflujo, por ejemplo,
60-80ºC, proporciona un producto alquilado de
fórmula IV. El enolato puede también formarse a partir del
correspondiente bromoéster de un compuesto de fórmula II mediante
el tratamiento con zinc para formar el enolato de zinc que puede ser
luego alquilado.
Preferiblemente, un compuesto de fórmula III se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula II en el que A es
oxígeno, Ar^{1} es fenilo y Ar^{2} es
4-clorofenilo.
Los compuestos de fórmula IV pueden convertirse
en compuestos de fórmula I mediante conversión del grupo carboxilo
en un grupo -C(=O)-L, en el que L es un grupo
saliente bajo condiciones de desplazamiento nucleofílico seguidas
por desplazamiento de L con hidroxilamina (o un derivado alquilado).
El ácido hidroxámico resultante se oxidó entonces lo suficiente
para dar lugar al sulfóxido deseado o sulfona. La oxidación en el
sulfóxido se logró mediante el tratamiento con agentes ligeramente
oxidantes como el metaperyodato sódico o potásico o un equivalente
de peroximonosulfato potásico (Oxone^{TM}). Otros oxidantes que
pueden utilizarse incluyen los perácidos, (por ejemplo ácido
perfórmico o ácido peracético) o mezclas de perborato sódico/ácido
orgánico (por ejemplo ácido perfórmico o ácido peracético). La
reacción puede detenerse en la fase de sulfóxido mediante la
limitación de la cantidad de reactivos, la temperatura y el tiempo
de reacción. Se puede lograr una posterior oxidación en la sulfona
mediante el tratamiento bajo condiciones más vigorosas con perácidos
orgánicos como el ácido m-cloroperbenzoico o dos
equivalentes de peroximonosulfato sódico. Alternativamente, pueden
utilizarse otros agentes oxidantes como los perboratos, por ejemplo
el perborato sódico, en un solvente de ácido carboxílico como puede
ser el ácido fórmico, acético o propiónico. Estos últimos dos pasos,
pueden también revertirse, es decir, la oxidación de la porción de
azufre puede preceder a la conversión
del ácido en el hidroxamato. No obstante, el rendimiento general es normalmente superior con la secuencia anterior.
del ácido en el hidroxamato. No obstante, el rendimiento general es normalmente superior con la secuencia anterior.
Tal como se ha descrito antes, los compuestos
obtenidos mediante estos procesos son inhibidores de las MMP,
útiles en el tratamiento de una serie de enfermedades como las que
se describen en las patentes PE 0 780 386 A1, publicada el 25 de
junio de 1997; WO 97/24117, publicada el 10 de julio de 1997; y WO
98/05635, publicada el 12 de febrero de 1998.
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos se
definen de la siguiente manera: "DMF" para dimetilformamida,
"NaOH" para hidróxido sódico, "DMSO" para
dimetilsulfóxido, "PTLC" para cromatografía preparativa en capa
fina, "EtOAc" para acetato de etilo, "LDA" para
diisopropilamida de litio y "TMSC1" para cloruro de
trimetilsililo.
Ejemplo
El esquema D muestra un método representativo de
esta invención para la preparación de sulfuro de
4-(4-cloro-fenoxi)fenilmetilo.
Se disolvió cloruro de
4-(4-clorofenoxi)fenil sulfonilo (3,0 kg), 3,
en tres litros de tolueno y la solución se añadió por goteo, con
agitación, a 3,6 kg de trimetil fosfito que se habían precalentado a
60ºC. La reacción fue exotérmica y la reacción se dejó calentar
hasta 80-90ºC durante la adición. La cromatografía
en capa fina indicó una mezcla del tioéter deseado y dos productos
de línea basal. La mezcla se sometió a reflujo hasta que la
temperatura del recipiente alcanzó \sim130ºC. La mezcla se enfrió
hasta \sim60ºC y se añadió 1 litro de metanol. Se añadió
lentamente por goteo con agitación rápida a la mezcla de reacción,
una solución de hidróxido de potasio (4,5 kg de una solución acuosa
al 45%). La adición fue muy exotérmica y la temperatura del
recipiente se controló a 65-80ºC. La mezcla se
sometió entonces a reflujo durante 2 h. Se añadió más tolueno (6
litros) y la mezcla se enfrió hasta \sim60ºC. La fase acuosa
inferior se separó y la fase orgánica se lavó con 3 litros de agua.
Un bajo volumen de la fase orgánica se separó y se cargaron 9 litros
de isopropanol en la mezcla caliente. La solución se destiló hasta
que se recogieron 3,5 litros de destilado. La mezcla se mantuvo a
45ºC durante varias horas, se enfrió entonces hasta
\sim-10ºC y se agitó durante varias horas. Se
recogió el producto cristalino blanco, se lavó con isopropanol frío
y se secó para proporcionar 1,9 kg de sulfuro de
4-(4-clorofenoxi) fenilmetilo, 4 (p.f.
59-60ºC).
Esquema
D
Ejemplo de referencia
1
La preparación del difeniléter de cloruro de
4-(4-clorofenoxi)fenil sulfonilo 1, está
disponible de Aldrich (Milawaukee, Wisconsin) y puede convertirse
en cloruro de 4-(4-clorofenoxi)fenil
sulfonilo, compuesto 3, utilizando procedimientos conocidos, como
se describe en WO 97/20824.
Ejemplo de referencia
2
Y es NHOH;
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos representan un grupo
tetrahidropiran-4-ilo; y R^{3} es
4-clorofenoxifenilo.
Aunque el esquema D está dirigido hacia la
síntesis de un ácido hidroxámico de 3-arilsulfuro
específico, se entenderá que puede utilizarse un grupo similar de
reacciones para preparar otros ácidos hidroxámicos, ácidos
carboxílicos y ésteres de arilsulfuro mediante la sustitución
adecuada de los materiales de partida y reactivos tal como se
resalta en los Esquemas de Reacción A-C.
Paso
1
En un reactor separado se cargó sulfuro de
4-(4-clorofenoxi)fenilmetilo, 4, y
CH_{2}Cl_{2} (26 Kg). La solución resultante se enfrió por
debajo de 10ºC y después se trató con SO_{2}Cl_{2} a una tasa
tal que la temperatura no excedió los 10ºC (30 min. necesarios para
la adición). Se utilizaron 2 Kg adicionales de CH_{2}Cl_{2}
para aclarar el SO_{2}Cl_{2}. Tras agitar durante 1h, la mezcla
se calentó a temperatura ambiente (ocurre una desgasificación) y
posteriormente se calentó a reflujo durante 30 minutos. Tras el
enfriamiento a temperatura ambiente, la solución del producto se
lavó con agua (15,5 Kg) y después con salmuera (10,3 Kg). La
solución orgánica agitada se trató entonces con una solución de
MgSO_{4} (2,6 kg) en CH_{2}Cl_{2} (5 kg). Se dejó que se
secara durante la noche y la mezcla se filtró para eliminar el
agente secante. Los sólidos se lavaron con CH_{2}Cl_{2} (20,7
kg) y los orgánicos combinados se concentraron para efectuar un
secado azeotrópico (38 kg de destilado recogido, un Karl Fischer
mostró 0,026% de agua en el concentrado). El producto se trató con
CH_{2}Cl_{2} (19,8 kg) y después se reconcentró (19,8 kg de
destilado, el Karl Fischer mostró ahora agua al 0,014%). El
análisis por HPLC mostró un 94,7% de clorometilsulfuro de
4-(4-clorofenoxi) fenilo, 5.
Pasos 2 y
3
Tetrahidropiran-4-carboxilato
de etilo, 9, se preparó a partir de dietilmalonato comercialmente
disponible mediante los pasos 2 y 3 utilizando los procedimientos
de la literatura conocidos tal como se describe en por ejemplo,
Patente U.S. Nº 5.412.120, 5.414.097 y PE 584663 A2.
Paso
4
A un reactor purgado con nitrógeno se le cargó
26,8 kg (67,37 mol) de una solución de LDA. Ésta se enfrió a -15ºC
y después se añadió una mezcla de TMSCl (7,32 kg, 67,37 mol) y
tetrahidropiran-4-carboxilato de
etilo, 9, (10,32 kg, 65,3 mol) a una tasa tal que la temperatura no
excedió de -10ºC (1 h de tiempo de adición). Se añadieron 0,2 kg
adicionales de TMSCl en una porción. La mezcla resultante se calentó
a 20ºC y, tras 4h, se aplicó un vacío de 28 mm Hg. La mezcla se
calentó a 65ºC para eliminar los volátiles. Se añadió tolueno
(11,95 kg) y continuó la destilación. Cuando ya no se recogió más
destilado, la mezcla se enfrió a 25ºC. Se añadió una solución de
celite (2,7 kg) en hexano (20,6 kg). Tras agitar 1h, la mezcla se
filtró a través de un filtro recubierto Nutsche (1,5 kg de celite
en 5 kg de hexano para el recubrimiento). El reactor se aclaró con
hexano (11 kg), y se utilizó para aclarar el filtro. Los orgánicos
combinados se concentraron en un aceite utilizando
19-25 mm Hg y un poco de calor. El concentrado se
transfirió a un recipiente de almacenamiento purgado con nitrógeno
con la ayuda de CH_{2}Cl_{2} (7 kg) para proporcionar 17,5 kg de
una solución de acetal de sililceteno 10.
Paso
5
El 90% de la solución de acetal de sililceteno
del Paso 4 se cargó en el reactor que contenía clorometilsulfuro de
4-(4-clorofenoxi)fenilo 5, seguido
directamente de una solución de ZnCl_{2} (0,59 kg, 4,34 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 kg). La mezcla de reacción roja se calentó a
reflujo durante 14 h (calentamiento mínimo necesario durante la
primera hora debido a la reacción exotérmica), en dicho momento el
HPLC mostró alrededor de 10% del material de partida. El 10%
restante de acetal de ceteno se añadió y la mezcla se calentó a
reflujo, con recogida del CH_{2}Cl_{2} a una temperatura del
recipiente de 68ºC. El análisis por HPLC de una alícuota mostró
<1% del material de partida. Se añadieron etanol (15,5 kg), agua
(20,6 kg), y KOH al 45% (20,3 kg) a la mezcla concentrada del
producto. Las dos fases mezcladas se agitaron a 65ºC durante la
noche (17 h) y se calentaron entonces a una temperatura del
recipiente de 90ºC para completar la saponificación y para destilar
el etanol. La mezcla se enfrió a 60-65ºC y se
añadió hexano (41 kg). Tras agitar 10 min. y permitir la separación
de las capas, la capa inferior se transfirió a otro reactor que
contenía agua (24 kg) y un 37% de HCl (21,6 kg). De forma
simultánea a esta transferencia, se bombeó EtOAc (134,5 kg) hacia el
reactor receptor. La solución de hexano se lavó una vez con agua a
65ºC (25 litros) que se transfirió entonces hacia el reactor
receptor. Este reactor contenía ahora una solución de EtOAc del
producto ácido y una fase acuosa inferior. La fase inferior se
separó y se sustituyó con 50 L de agua a 65ºC. Tras agitar
brevemente, las capas se separaron. La solución orgánica se
concentró lo máximo posible utilizando un vacío parcial. Se añadió
CH_{3}CN (93,5 kg) y la destilación continuó a presión
atmosférica hasta un volumen final de 90 litros. La mezcla se enfrió
durante 8h a 5ºC y se mantuvo así durante 8 h. Se recogieron los
sólidos en un filtro y se lavaron con CH_{3}CN (15 kg) y hexano
(15,5 kg). Después de secar a 78ºC y a 24 mm Hg hasta una masa
constante, se obtuvieron 16,34 kg del producto ácido, 12, como un
sólido denso, ligeramente blanquecino. La pureza en el HPLC fue del
99%.
Paso
6
Un reactor limpio y seco de 100 galones se cargó
con
4-carboxi-4-[4-(4-clorofenoxifenil)tiometil]tetrahidropirano
12 (15,45 kg, 40,7 moles). A este reactor se le añadió
diclorometano (77,2 L, 102 kg). El ácido carboxílico suspendido se
enfrió a 0-5ºC bajo N_{2} con agitación. Se cargó
una cantidad catalítica de N,N dimetilformamida (0,11), seguido de
la adición lenta de cloruro de oxalilo (5,3 kg, 3,6 L). El contenido
del reactor se agitó y la temperatura interna se dejó alcanzar la
temperatura ambiente durante un periodo de 4-12
horas para permitir la conversión en el cloruro de ácido. Otro
reactor limpio y seco de 100 galones se cargó con
terc-butanol (26,8 kg, 34,5 L), tetrahidrofurano
(75,4 kg, 84 L) e hidroxilamina (50 acuosa, 17 kg, 15,8 L). El
contenido de este reactor se agitó a temperatura ambiente. El
contenido del reactor que contenía el cloruro de ácido se enfrió a
0-5ºC. Se inició la adición lenta de la solución de
hidroxilamina. La tasa de adición se reguló de forma que la
temperatura interna de la solución de cloruro de ácido no
sobrepasara los 10ºC. Cuando la adición se completó, el contenido
del reactor que contenía el recién formado ácido hidroxámico se
calentó a 20-25ºC. Tras revisar la finalización de
la reacción (HPLC o TLC), el solvente se eliminó al vacío
manteniendo el contenido de este reactor por debajo de 45ºC. Cuando
quedaba una pequeña parte del solvente por destilar, el reactor se
cargó con acetonitrilo (48,6kg, 61,7 L). El contenido se calentó a
reflujo, y se añadió agua (61,7 L) durante un periodo de
30-50 minutos. El contenido del reactor se enfrió a
0-5ºC durante un periodo de 2-4
horas y se agitó lentamente durante 4-14 horas. El
ácido hidroxámico sólido 13, se recogió mediante filtración y se
lavó con agua. Normalmente, la pastilla húmeda obtenida no se seca
pero se utiliza como si lo estuviera. No obstante, se puede lograr
el secado al vacío a aproximadamente 50ºC. El sólido húmedo (21,5
kg húmedo, 14,45 kg seco, 90,1%) fue de una pureza del 99,8%
mediante HPLC con normalización de área.
Paso
7
Un reactor limpio y seco de 100 galones se cargó
con oxone® (peroximonosulfato potásico, 37,07 kg, 60,3 moles). Se
añadió agua desionizada (88,3 kg) y el contenido del reactor se
agitó y se calentó (hasta aprox. 35-40ºC) para
disolver el oxone. Otro reactor limpio y seco de 100 galones se
cargó con el ácido hidroxámico 13 (21,18 kg pastilla húmeda, 14,45
peso seco, 36,7 moles) y se disolvió en
N-metil-2-pirrolidinona
(100,5 kg) con agitación. El contenido de este reactor se calentó a
30-35ºC. La solución acuosa de oxone^{TM} se
añadió al reactor que contenía el ácido hidroxámico a una tasa tal
que la temperatura interna no excedió los 49ºC. Tras completar la
adición de oxone^{TM}, la mezcla se analizó mediante HPLC y TLC.
Cuando se completó la reacción, normalmente entre 0 y 1 hora tras
la adición (los datos de la pureza del HPLC con área de
normalización fue normalmente >98,5% del producto deseado) el
producto se trató con agua desionizada (25 kg) y se enfrió a 20ºC.
La cristalización del producto bruto ocurrió normalmente a
20-25ºC (22ºC en este ejemplo). La mezcla se enfrió
entonces a 5ºC y se agitó durante 10-14 horas (12
en este ejemplo). El producto precipitado se recogió mediante
filtración y se lavó bien con agua desionizada seguida de hexanos.
Esta pasta húmeda (47,9 kg) se cargó en un reactor limpio y seco,
libre de residuos, de 100 galones. Se cargó acetato de etilo (140
kg) en el sólido seguido de agua desionizada (120,6 kg). El
contenido del reactor se agitó y se calentó (hasta aprox. 60ºC). La
agitación se detuvo y se permitió que las capas se separaran. La
fase acuosa se separó. Opcionalmente, esto puede estar seguido por
un lavado con NaHCO_{3} acuoso y un lavado con agua. La fase
orgánica se filtró a través de un filtro de algodón de
5-10 \mu en un reactor, limpio y seco, libre de
residuos. La mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente un
50% (aprox. 50 L) del volumen de partida. El sólido se separó y se
recristalizó a partir del acetato de etilo tras calentar hasta
aproximadamente a 70ºC y enfriar a 5ºC. El sólido se recogió
mediante filtración en un filtro limpio y seco, y se secó a
40-45ºC bajo una corriente de nitrógeno (se utilizó
un filtro agitado para este ejemplo). Se obtuvieron 11,82 kg de
producto final,
4-[4-(4-clorofenoxi)fenilsulfonilmetil]-4-(N-hidroxicarboxamido)tetrahidropirano,
compuesto 14, con un rendimiento del 75,6% (pureza del 99,8%
mediante un HPLC con normalización de área) tras el secado al
vacío.
La invención anterior ha sido descrita en
detalle a modo de ilustración y ejemplo, con el propósito de una
mayor claridad y entendimiento. Es obvio para un experto en la
materia que se pueden realizar cambios y modificaciones dentro del
alcance de las reivindicaciones anexadas. Por lo tanto, debe
entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y
no restrictiva.
Claims (4)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula ArSCH_{3}, en el que Ar es un grupo arilo, mediante el
tratamiento de un compuesto de fórmula ArSO_{2}Cl con trimetil
fosfito y opcionalmente, seguido de un tratamiento con una base,
para formar un compuesto de fórmula ArSCH_{3}.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
Ar posee la fórmula
Ar^{1}-A-Ar^{2}, en el que
Ar^{1} y Ar^{2} son anillos de fenilo, cada uno
independientemente y opcionalmente sustituido, y A es un enlace,
CH_{2} o -O-.
3. El proceso de la reivindicación 2, en el
que:
A es oxígeno;
Ar^{1} es fenilo; y
Ar^{2} es 4-clorofenilo.
4. Sulfuro de
4-(4-clorofenoxi)fenil metilo.
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