FI92197B - Substituoituja 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaatteja - Google Patents

Description

92197

Substituoituja 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaatteja Tämä keksintö koskee 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaat-tivälituotteita, jotka ovat hyödyllisiä bakteerienvas-5 täistä aktiivisuutta omaavien kefalosporaanihappojohdannaisten valmistuksessa. Erityisesti esillä olevan keksinnön mukaisia 1,2,3-tiatsolivälituoteyhdisteitä voidaan käyttää substituoitaessa kefalosporaanihappojohdannaisia, kuten ilmenee esimerkiksi Fi-patenttijulkaisusta 74020 ja 10 US-patenttijulkaisusta 4 927 922. Lisäksi tämä keksintö koskee eräitä välituotteita, joita käytetään tällaisten 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaattien valmistuksessa.

2 Järjestyksessä lueteltuna N -tioasyylikarbatsaat- 2 . . . . 3 .

teja, N -tioasyyliareemsulfonyylihydratsideja ja N -tio- 15 asyylisemikarbatsideja, joilla on kaava

S

II

R1-CH2C-NHNHCOR2 20 jossa R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety; alkyli(C1~C6); fenyyli; substituoitu fenyyli, jonka subs-tituentit on valittu ryhmistä alkyyli(C-^-Cg), alkoksi-25 (C1~C3), kloori, fluori ja trifluorimetyyli; naftyyli; tienyyli; fenyylitio; tetrahydropyranyyli; bentsyyli; ja -COOC2H5; ja R2 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat amino ja alkoksi(C^-C^), käytetään seuraavan kaavan mukaisten N-asyylitiohydratsonaattiestereiden (E-ja Z-iso-30 meerien) valmistukseen: S-R_ I 3 r1-ch2c=nnhcor2 35 (E- ja Z-isomeerit) 2 92197 jossa R1 ja R2 ovat edellä kuvatun kaltaisia ja R3 on -CH2CH2COOR4, jossa R4 on alkyylii^-Cj) .

Näitä N-asyylitiohydratsonaattiestereitä käytetään valmistettaessa esillä olevan keksinnön kohteena olevia 5 alkyyli-3-(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propionaatteja: SCH2CH2COOR4 N-/ 11 k 10 N-sAx jossa R1 on edellä kuvatun mukainen ja R4 on alkyyli- (ci-c3).

Alkyyli-3-(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propionaat-15 teja käytetään sitten tämän keksinnön kohteena olevien lopputuotteiden, 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaattien, valmistukseen, ja joita esittää kaava: S© M© N-{

20 II I

n'sAx jossa R1 on edellä kuvatun mukainen ja M on natrium tai 25 kalium.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavien reaktiokaavojen mukaisesti: |j 3 921 il

Reaktiokaava I S

RI-CH2CSCH2COO- alkyyli + NH2NHCOR2 5 1 2 10 s li R1CH2C-NHNHCOR2 3 15

Reaktiokaavan I mukaisesti annetaan (2-substituoitu- 1-tioksoalkyyli)tioglykolihapon 1, jossa R^ on vety, 20 fenyyli tai 4-tert-butyylifenyyli, reagoida alkyyli- hydratsiinikarboksylaatin 2 kanssa, jossa R2 on metoksi tai etoksi, sellaisessa liuottimessa kuin kloroformissa tai dikloorimetaanissa, kuumentaen palautusjäähdyttäen, 2 jolloin saadaan N -tioasyylikarbatsaatit 3, jotka puhdis-25 tetaan tavallisen kromatografiän avulla.

4 92197

Reaktiokaava II

0 li '-v II /—\ 11 / \ 5 Ri-C-CH3 + HN / + S R1-CH2-C ^ ± 5

BrCH2C00H

10

S SCH2C00H

R1CH2C-SCH2C00H -—- r1_ch2c^^ \ © 15 (tai sen metyyli- tai \-/ etyyliesteri) 7 i + 20 nh2nhcor2 2 25

S

II

R1-CH2C-NHNHC0R2 30 2

Reaktiokaavan II mukaisesti substituoitua metyyli-ketonia 4, jossa R^ on 4-t-butyylifenyyli, 4-metoksifenyy-li, 3,4,5-trimetoksifenyyli, naftyyli, tienyyli tai 3-me-35 toksifenyyli, kuumennetaan piperidiinin ja rikin kanssa, jolloin saadaan piperidiinijohdannainen 5, jonka annetaan

II

5 92197 sitten reagoida bromietikkahapon kanssa orgaanisessa liuot-timessa, jolloin saadaan piperidiniumbromidijohdannainen 6, jonka annetaan reagoida rikkivedyn kanssa alkanolissa, 0-35°C:ssa, jolloin saadaan etikkahappojohdannainen 7 tai 5 sen alkyyliesteri, jonka annetaan sitten reagoida alkyy-lihydratsiinikarboksylaatin 2 kanssa, jossa R2 on metoksi tai etoksi, sellaisessa liuottimessa kuin dikloorimetaa- 2 nissa, kuumentaen palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan N -tioasyylikarbatsaatit 3, jotka puhdistetaan kromatografiän 10 avulla.

Reaktiokaava III

0

Il /-\ 15 RlCH2C00H + S0C12 —j- RlCH2CCl + HN > 8 l 0 on H / \ 20 R]^CH2C—_J - 10 25 P2S5 S sch2cooh

RiCH2C-N^ \ + BrCH2C00H -- R1CH2C^Z^ \ 30 \_/ Br° 5 6 h2s 7 35 6 92197

S S

o 11 11 R1CH2C-SCH2COOC2H5 + NH2NHCOR2 -- RiCH2CNHNHCOR2 7 2 3 5

Reaktiokaavan III mukaisesti annetaan etikkahappo-johdannaisen 8, jossa R^ on 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyy-li, 3-(trifluorimetyyli)fenyyli, C2H5OOC-' fenyylitio tai 10 2-tetrahydropyranyyli, reagoida tionyylikloridin kanssa sellaisessa liuottimessa kuin bentseenissä, kuumentaen palautus jäähdyttäen, jolloin saadaan asyylikloridijohdannainen 9, jonka annetaan sitten reagoida piperidiinin kanssa pyridiinissä ja eetterissä, jolloin saadaan piperidiini-15 johdannainen 10, jonka annetaan reagoida fosforipentasulfi-din kanssa pyridiinissä kuumentaen palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan piperidiinijohdannainen 5, jota seuraa reaktiokaavassa II kuvatun mukainen reaktio 3:n tuottamiseksi .

20 Reaktiokaava IV

S S

Il li R1CH2C-SCH2COOC2H5 + NH2NHCONH2*HCl --- R1CH2C-NHNHCOR2 • 25 1 ϋ i

Reaktiokaavan IV mukaisesti annetaan etikkahappo-esterin 7, jossa R^ on alkyyli(C^-Cg) tai bentsyyli, rea-30 goida semikarbatsidihydrokloridin 11 ja vedettömän natrium-asetaatin kanssa etanolissa kuumentaen, jolloin saadaan yhdisteet 3, joissa R2 on NHj.

4

Reaktiokaava V

7 92197 S SCH2CH2COOR4

Il I

5 R1CH2CNHNHCOR2 + CH2=CHC00R4 - RlCH2C^ NNHC0R2 — — (E- ja Z-isoineerit) 13 10 SOCI2 SCH2CH2COOR4 N-j ' 15 SAi

U

2 20 Reaktiokaavan V mukaisesti annetaan N -tioasyyli- karbatsaattiesterin 3, jossa R1 on alkyyli(C^-Cg), fenyyli, bentsyyli, 3-metoksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 3,4,5-tri-metoksifenyyli, 4-t-butyylifenyyli, naftyyli, tienyyli, 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 3-(trifluorimetyyli)- 25 fenyyli, fenyylitio tai tetrahydropyranyyli ja R2 on alkok-siiC^-C^), reagoida akrylaatin 12, jossa R^ on metyyli tai etyyli, ja trietyyliamiinin kanssa bentseenissä, kuumentaen palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan hydratsiinikarb-oksyylihapon esteri 13 (E- ja Z-isomeerit), jonka annetaan 30 sitten reagoida tionyylikloridin kanssa bentseenissä kuumentaen palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan £( 1,2,3-tia-diatsol-4-yyli)tio/propaanihappoesterit 14.

92197 8

Reaktiokaava VI S

RlCH2CNHNHC0NH2 + K2CO3 + ICH2CH2COOR4 5 3 S-CH2CH2C00R4

RlCHzC^ ^NNHC0NH2 (E- ja Z-isomeerit) 15 15 S0C12 20 SCH2CH2COOR4 N-/ 14 25

Reaktiokaavan VI mukaisesti annetaan substituoidun tioasyylisemikarbatsidin 3, jossa R^ on alkyyli(C^-C ), 30 reagoida kaliumkarbonaatin ja alkyyli-3-jodipropionaatin kanssa asetonissa kuumentaen palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan hydratsonopropaanihappojohdannainen 15 (E- ja Z-isomeerit), jonka annetaan sitten reagoida tionyyliklori-din kanssa dikloorimetaanissa, jolloin saadaan 1,2,3-tia-35 diatsolijohdannaiset 14.

Reaktiokaava VII

9 92197 5 0 0

Il II

RlCH2CCl + NH2NHCOR2 -- r1ch2cnhnhcor2 9_ 2 16 10 SCH2CH2COOR4 PCI5 y'

r ru.k NaSC H2CH2C00R4/X

^NNHC0R2 15 13 S0C12 20 25 SCH2CH2C00R4 14

3 C

10 921 97

Reaktiokaavan VII mukaisesti annetaan asetyyliklo-ridin 9, jossa R1 on vety tai t-butyyli, reagoida alkyy-li-hydratsiinikarboksylaatin 2 kanssa, jossa R2 on metyyli tai etyyli, pyridiinissä ja dikloorimetaanissa 0-5 5 °C:ssa, jolloin saadaan hydratsiinijohdannainen 16.

16:n reaktiossa fosforipentakloridin kanssa kloroformissa, jota seuraa reaktio natrium- (tai kalium-) etyyli- (tai metyyli-) propionaatti-3-tiolaatin kanssa tetrahydrofuraanissa saadaan johdannainen 13, jonka anne- 10 taan sitten reagoida tionyylikloridin kanssa metyleeni-kloridissa kuumentaen palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan 1,2,3-tiadiatsolit 14.

Reaktiokaava VIII

15 «Θ_μΘ

SCH2CH2C00R4 M

n-it" ii-Ti

Il MO -alkyvli | |

Nv alkanoli N\ y'n 20 Rl s Ri il 21 n 92197 1 1

Reaktiokaavan VIII mukaisesti annetaan /. (1,2,3-tia-diatsol-4-yyli)tio7propaanihapon esterin 14, jossa on tässä keksinnössä kuvatun mukainen ja R^ on metyyli tai etyyli, reagoida natrium- tai kaliumalkoksidin kanssa alka-5 nolissa, jolloin saadaan tuotteet 21.

Tätä keksintöä kuvataan yksityiskohtaisesti seuraa-vien esimerkkien yhteydessä, jotka eivät ole rajoittavia.

Esimerkki 1 2-(1-tioksoetyyli)hydratsiinikarboksyylihapon 10 metyyliesteri

Seosta, jossa oli 129 g 2-(1-tioksoetyyli)tio-glykolihapon etyyliesteriä, 67,5 g metyyli-hydratsino-karboksylaattia ja 500 ml kloroformia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 8 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyh-15 jössä. öljymäistä jäännöstä konsentroitiin edelleen suur-tyhjössä, jolloin saatiin keltainen öljy. Tämä öljy liuotettiin 500 ml:aan dikloorimetaania ja liuoksen annettiin kulkea vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lävitse ja pestiin lisämäärällä dikloorimetaania.

20 Saatu vaalean keltainen öljy kiteytettiin tolueeni-metyyli-sykloheksaanista, jolloin saatiin 70 g haluttua yhdistettä kermanvärisinä kiteinä, sp. 99-100,5°C. Protoni-ydinmagneet-tinen resonanssi ( £ /miljoonasosia/, CDC13) 90MHz: 2,42 (S, 3H, CH3CS); 3,76 (s, 3H, OCH-j) ; 8,55 (bs, 1H, NH) ; 25 9,56 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 2 2-(1-tioksoetyyli)hydratsiinikarboksyylihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 110 g 2-(1-tioksoetyyli)tio-30 glykolihapon etyyliesteriä, 65,2 g etyyli-hydratsinokarbok-sylaattia ja 500 ml dikloorimetaania, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Öljymäistä jäännöstä konsentroitiin edelleen suur-tyhjössä, jolloin saatiin keltainen öljy. Tämä öljy liuo-35 tettiin 500 ml:aan dikloorimetaania ja liuoksen annettiin kulkea vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman 12 921 97 kerroksen lävitse ja pestiin lisämäärällä dikloorimetaania. Saatu vaalean keltainen öljy kiteytettiin di-isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin 79 %:n saanto haluttua yhdistettä kermanvärisinä kiteinä, sp. 54,0-57,5°C. Protoni-5 ydinmagneettinen resonanssi (</"/miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 1,30 (t, 3H, J=7,4Hz, CH3CH2); 2,55 (s, 3H, CH3CS); 4,25 (q, 2H, CH2CH3>; 8,75 (bs, 1H, NH) ; 10,35 (bs, NH).

Esimerkki 3 2-(3,3-dimetyyli-l-tioksobutyyli)hydratsiini-10 karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 122 g 2-(3,3-dimetyyli-1-ti-oksobutyyli)tioglykolihapon metyyliesteriä, 54,3 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 750 ml dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan ja kon-15 sentroitiin sitten tyhjössä. Oranssi jäännös otettiin eetteriin, pestiin kaksi kertaa vedellä ja sitten kolme kertaa 0,5 N natriumhydroksidillä. Alkaliset uutteet yhdistettiin, pestiin eetterillä ja tehtiin sitten happamaksi 2 N kloorivetyhapolla pH-arvoon 3. Tuote uutettiin eetteriin 20 ja käsiteltiin, jolloin saatiin vaalean oranssi viskoosi öljy. Tämä öljy otettiin dikloorimetaaniin, syötettiin kooltaan 60 mm x 600 mm, 60 g olevaan silikageelipylvääseen (200-400 mesh), joka oli pakattu dikloorimetaaniin, ja eluoitiin käyttäen gradienttia 0-10 % metanolia dikloori-25 metaanissa. Koottiin halutut fraktiot, jolloin saatiin 93,0 g vaalean keltaista öljyä. Tämä öljy kiteytettiin me-tyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 91,0 g (81 %:n saanto) haluttua yhdistettä kermanvärisinä kiteinä, sp.

72,5-73°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( £/miljoo-30 nasosia/, CDC13) 90 MHz: 1,07 (s, 9H, t-butyyli); 2,63 (s, 2H, CH3CS); 3,80 (s, 3H, OCH3); 8,75 (bs, 1H, NH) ; 9,65 (bs, 1H, NH) .

Esimerkki 4 2-(2-fenyyli-l-tioksoetyyli)hydratsiinikarboksyy-35 lihapon metyyliesteri

Seos, jossa oli 86,0 g 2-(2-fenyyli-1-tiokso- li 92197 13 etyyli)tioglykolihappoa, 195 ml 2 N natriumhydroksidia ja 100 ml vettä, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 50 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia 200 ml:ssa vettä, sekoittaen voimakkaasti. Sekoittamista jatkettiin yli yön 5 ja seos uutettiin sitten kaksi kertaa eetterillä. Uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (kaksi kertaa), vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Tumman oranssi Öljy puhdistettiin perkoloi-10 maila vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lävitse dikloorimetaanin avulla. Saatu vaalean keltainen öljy kromatografoltiin mitoiltaan 70 x 850 mm olevassa kuivassa silikageelipylväässä eluoiden dikloorimetaa-nilla. Saatu öljy kiteytettiin tolueeni-heksaanista, jol-15 loin saatiin 42,6 g haluttua yhdistettä keltaisina kiteinä, sp. 93,5-94°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (^/miljoonasosia/, CDC13) 90MHz: 3,79 (s, 3H, OCH3) 4,11 (s, 2H, CH3CS); 7,33 (bs, 5H, CgHg); 8,65 (bs, 1H, NH); 9,55 (bs, 1H, NH) .

20 Esimerkki 5 2-/2-(4-metyylifenyyli)l-tioksoetyyli/hydratsiini-karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 37,0 g 2-/2-(4-metyylifenyyli)- 1-tioksoetyyli/tioglykolihappoa, 18,2 g metyyli-hydrat-. 25 sinokarboksylaattia ja 250 ml dikloorimetaania, kuumennet tiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan ja haihdutettiin sitten tyhjössä. Jäännöstä konsentroitiin suurtyhjös-sä ja 45°C:ssa yhden tunnin ajan. Öljymäinen jäännös kro-matografoitiin kooltaan 75 x 800 mm olevassa kuivassa si-30 likageelipylväässä eluoiden dikloorimetaanilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja kiinteä aine kiteytettiin tolueeni-heksaanista, jolloin saatiin 30 g haluttua yhdistettä likaisen valkeina neulasina, sp. 104,5-105°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ^/miljoonasosia/, CDC13) 35 90 MHz: 2,38 (s, CH3); 3,79 (s, 3H, OCH3); 4,07 (s, 2H, CH2CS); 7,23 (s, 4H, CgHj); 8,68 (bs, 1H, NH); 9,52 (bs, 1H, NH) .

14 f. t· Γη 7 Z \ 7 7

Esimerkki 6 2-/2-/4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli/-1-tiokso-etyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri Seosta, jossa oli 176,1 g 4-(tert-butyyli)aseto-5 fenonia, 128 g piperidiiniä ja 48,5 g rikkijauhetta, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 14 tunnin ajan, jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin eetterin ja veden seokseen ja sitten uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 10 peräkkäin vedellä, 5 % kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin sitten ja konsentroitiin. Saatu öljy laimennettiin 1,5 litralla heksaania ja jäähdytettiin lämpötilaan -60 - -75°C 3 tunnin ajaksi. Saatu kiinteä aine otettiin talteen, pes-15 tiin sykloheksaanilla, liuotettiin sitten dikloorimetaa-niin, tehtiin värittömäksi hiilen avulla ja kiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin 138 g N-/2-(4-t-butyyli-fenyyli)-l-tioksoetyyli/piperidiiniä.

Seosta, jossa oli 137,6 g yllä mainittua yhdistettä, 20 76,5 g bromietikkahappoa ja 500 ml bentseeniä, sekoitettiin yön ajan ja laimennettiin sitten 1,5 litralla eetteriä. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1 -/1 -/~(karboksimetyyli) -tio7-2-(4-t-butyylifenyyli)etylideeni^ piperidiniumbromidi.

. 25 Suspensiota, jossa oli 124,2 g yllä mainittua yh distettä 500 ml:ssa etanolia, käsiteltiin rikkivetykaasul-la 0°C:ssa 5 tunnin ajan ja säilytettiin sitten yön ajan 0°C:ssa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja puolijähmeä aine suspendoitiin 700 ml:aan kuivaa eetteriä ja suodatet-30 tiin sitten. Suodatuspuristuskakku pestiin eetterillä kaiken värin poistamiseksi. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin kolme kertaa 0,1 N natriumhydroksidilla. Yhdistetty alkalinen uute tehtiin happamaksi ja uutettiin sitten kaksi kertaa eetterillä. Orgaaniset uutteet yhdistet-35 tiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin

II

92197 15 saatiin öljy. Hiertämällä ligroiinin kanssa saatiin 45,0 g 2-/2-/4- (1 ,1-dimetyylietyyli) fenyylij-1 -tioksoetyylij-tioglykolihappoa.

Liuosta, jossa oli 40 g yllä mainittua yhdistettä 5 145 mlrssa 1 N natriumhydroksidia ja 18,1 g metyyli- hydratsinokarboksylaattia, sekoitettiin yli yön, säädettiin sitten pH:hon 6, 0,1 N kloorivetyhapolla ja uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, sitten kyllästetyllä natriumklori-10 din vesiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Saatu öljy otettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lävitse dikloorimetaanin avulla. Saatu öljy kiteytettiin metyyli-sykloheksaanista, jolloin saatiin 38,5 g haluttua yhdis-15 tettä kermanvärisinä kiteinä, sp. 93,5-94°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( //miljoonasosi%7, CDCl^) 90 MHz: 1,30 (s, 9H, t-butyyli); 3,74 (s, 3H, OCH^); 4,04 (s, 2H, CH2CS); /7,20 (d, 2H, J=8,0Hz) ja 7,38 (d, 2H) (CgH4)7; 8,54 (bs, 1H, NH) ; 9,35 (bs, 1H, NH) .

20 Esimerkki 7 2-Ql-(4-metoksifenyyli)-l-tioksoetyyljjhydratsii- nikarboksyylihapon metyyliesteri

Seoksen, jossa oli 200 g 4-metoksiasetofenonia, 214,5 g piperidiiniä ja 64,5 g rikkijauhetta, annettiin 25 reagoida kuten on kuvattu esimerkissä 6. Tuotteen annettiin lisäksi reagoida bromietikkahapon ja rikkivedyn kanssa kuten on kuvattu esimerkissä 6, jolloin saatiin etyyli-2-/2-(4-metoksifenyyli)-1-tioksoetyylijtioglykolaatti oranssina öljynä.

30 Seosta, jossa oli 50 g yllä mainittua esteriä, 18,2 g metyylihydratsinokarboksylaattia ja 300 ml dikloorimetaa-nia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, pestiin sitten kaksi kertaa vedellä, kerran kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella ja kuivattiin. Saatua öljymäistä 35 jäännöstä konsentroitiin suurtyhjössä 50°C:ssa 2 tunnin ajan ja puolijähmeä aine kiteytettiin tolueeni-heksaanista, 16 92197 jolloin saatiin 36 g haluttua yhdistettä kermanvärisinä kiteinä, sp. 94,5-95°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( C/miljoonasosia7, CDCl^) 90MHz: 3,78 (s, 3H, OCH^)? 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,03 (s, 2H, CH2CS); /6,89 (d, 2H, J=8,2Hz) 5 ja 7,21 (d, 2H) (CgH4)7 8,60 (bs, 1H, NH); 9,40 (bs, 1H, NH) .

Esimerkki 8 2-£l-tiokso-2- (3,4,4-trimetoksif enyyli) etyylij-hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri 10 Esimerkin 6 menettely toistettiin käyttäen 3,4,5- trimetoksiasetof enonia , jolloin saatiin 2-/"l - tiokso-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli/tioglykolihappo

Yllä mainitun yhdisteen annettiin reagoida, kuten on kuvattu esimerkissä 7, metyyli-hydratsinokarboksylaatin 15 kanssa, jolloin saatiin 85,0 %:n saanto haluttua tuotetta kermanvärisinä kiteinä, sp. 133,5-134°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ci"/mil joonasosiaj7, CDCl^) 90MHz: 3,77 (s, 3H, OCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,87 £s, 6H, OCH3(2X)7; 4,04 (s, 2H, CH2CS); 6,52 (s, 2H, CgH2); 8,51 20 (bs, 1H, NH) ; 9,15 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 9 2-/~2- (2-naftyyli) -l-tioksoetyyli/hydratsiini-karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 170,2 g 2'-asetonaftonia, 51,2 g 25 rikkiä ja 136,2 g piperidiiniä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 18 tunnin ajan ja annettiin sitten jakaantua dikloorimetaanin ja veden kesken. Vesifaasia uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin peräkkäin 5 % kloorivetyhapolla, kaksi 30 kertaa vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin ja suodatettiin neutraalin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lävitse. Suodos konsentroitiin öljyksi, joka otettiin 700 ml:aan eetteriä sekoittaen.

Tätä liuosta säilytettiin kylmähuoneessa yli yön ja kiin-35 teä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 125 g 1-/.2-(2-naftyyli)-l-tioksoetyyli7piperidiiniä, sp. 89-91°C.

Il 92197 110 g:n annos yllä mainittua yhdistettä sekoitettiin 1,5 litraan tolueenia, lisättiin 61 g bromietikka-happoa ja tätä seosta sekoitettiin yön ajan. Supernatantti dekantoitiin, jäännös liuotettiin 500 ml:aan dikloorimetaa-5 nia ja lisättiin yksi litra eetteriä. Supernatantti dekantoitiin ja jäännöstä sekoitettiin 300 ml:n kanssa dikloori-metaania. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 54 g 1-/i-/~(kar-boksimetyyli)tio/-2-(2-naftyyli)etylideeni/piperidinium-10 bromidia, sp. 140-142°C.

40 g:n annos yllä mainittua yhdistettä sekoitettiin lietteeksi 500 ml:aan isopropanolia, rikkivedyn annettiin kuplia seokseen 5 tunnin ajan ja seoksen annettiin sitten seistä yön ajan ja se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös 15 lietettiin 500 ml:aan eetteriä ja suodatettiin. Suodatus-puristuskakku pestiin kolmella 100 ml:n annoksella eetteriä. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 23,5 g 2-/2-(2-naftyyli)-1-ti-oksoetyyli7tioglykolihappoa.

20 23,5 g yllä mainittua yhdistettä sekoitettiin liet teeksi 90 ml:aan 1 N natriumhydroksidia, lisättiin 130 ml metanolia ja sen jälkeen 11,0 g metyyli-hydratsinokarboksy-laattia. Tätä seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan ja se laimennettiin sitten 100 ml:11a vettä ja pH säädettiin 5,5:ksi. 25 Seosta uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla, uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin ja suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin lävitse. Suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 21,3 g haluttua tuotetta, sp. 129-131°C.

30 Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (/ /miljoonasosia7, CDC13) 90MHz: 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,27 (s, 2H, CH2CS); 7,30-8,00 (m, 7H, C1QH7); 8,55 (bs, 1H, NH)? 9,50 (bs, 1H , NH) .

521 97 18

Esimerkki 10 2- Cl-(2-tienyyli)-1-tioksoetyyli7hydratsiini- karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 213 g 2-tiofeenietikkahappoa, 5 208,2 g tionyylikloridia ja yksi litra bentseeniä, sekoi tettiin 6 tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös otettiin yhteen litraan kuivaa eetteriä, suodatettiin ja lisättiin tipoittain kylmään liuokseen, jossa oli 301,7 g kuivaa piperidiiniä ja 1,5 litraa kuivaa eet-10 teriä. Tätä seosta sekoitettiin yön ajan ja se laimennettiin sitten yhdellä litralla vettä ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin seuraavilla: (1) kaksi kertaa 1 N kloorivety- hapolla, (2) vedellä, (3) kaksi kertaa 1 N natriumhydroksi-15 dilla, (4) vedellä ja (5) kyllästetyllä natriumkloridi- liuoksella, ja kuivattiin. Liuoksen annettiin kulkea vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lävitse käyttäen lisää eetteriä ja se konsentroitiin sitten tyhjössä. Saatu öljy tislattiin, jolloin saatiin 250 g 20 N-(2-tienyyli)asetyylipiperidiiniä, kp. 132-134°C (0,5 mm Hg) .

Seosta, jossa oli 245 g yllä mainittua yhdistettä, 245,8 g Lawessonin reagenssia ja 850 ml tolueenia, kuumennettiin 70-78°C:ssa 12 tunnin ajan ja se jäähdytettiin 25 sitten ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin 500 ml:aan dikloorimetaania ja perkoloitiin emäksisen alumiinioksidin muodostaman kerroksen lävitse käyttäen lisää liuotinta. Saatu öljy kiteytettiin tolueeni-sykloheksaa-nista, jolloin saatiin 245 g N-/2-(2-tienyyli)-1-tiokso-30 etyylij^piperidiiniä vaalean keltaisina neulasina, sp.

51,5-52°C.

Seosta, jossa oli 112,7 g yllä mainittua yhdistettä, 106,5 g jodimetaania ja 100 ml kuivaa eetteriä, sekoitettiin 72 tunnin ajan. Kiinteä aine otettiin talteen, pes-35 tiin kuivalla eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 175 g 1-/Ί-(metyylitio)-2-(2-tienyyli)etylideeni7~ piperidiniumjodidia, sp. 135-140°C.

92Ί 97 19

Suspensiota, jossa oli 175 g yllä mainittua yhdistettä 650 ml:ssa kuivaa metanolia, käsiteltiin kaasumaisella rikkivedyllä 5 tunnin ajan ja säilytettiin sitten yön ajan ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin eet-5 terin ja veden seokseen ja kerrokset erotettiin. Vesiker-rosta uutettiin eetterillä. Eetteriliuokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, konsentroitiin ja tislattiin, jolloin saatiin 75 g metyyli-2-tiofeenietaani(ditioaattia), kp. 98,5-99,5 (0,4-0,5 10 mm Hg), oranssina nesteenä.

Seosta, jossa oli 70 g yllä mainittua yhdistettä, 36 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 350 ml dikloori-metaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, jäähdytettiin sitten ja laimennettiin 500 ml:11a eetteriä. 15 Tätä liuosta uutettiin kolme kertaa kyllästetyllä natrium-karbonaatin vesiliuoksella. Alkaliset uutteet yhdistettiin ja niitä uutettiin eetterillä. Eetteriuute yhdistettiin neutraalin orgaanisen liuoksen kanssa ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 2. Hapanta liuosta uutettiin kolme kertaa 20 dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Osa tästä jäännöksestä puhdistettiin pre-paratiivisen silikageeli-ohutkerroskromatografiän avulla eluoiden 1 % metanolilla dikloorimetaanissa. Saatu öljy 25 kiteytettiin metyylisykloheksaani:di-isopropyylieetteris-tä (9:1), jolloin saatiin haluttu tuote keltaisina kiteinä, sp. 74-75°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (^/miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 3,79 (s, 3H, OCH^); 4,30 (s, 2H, CH2CS); /7/00 (m, 2H) ja 7,30 (m, 1H) (aromaatti-30 set H:t)J 8,65 (bs, 1H, NH); 9,72 (bs, 1H, NH).

Ei-alkalinen liukoinen orgaaninen komponentti otettiin talteen ja kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin keltaisia kiteitä, sp. 119,5-121,5°C, metyyli-/~1 - (metyylitio) -2- (2-tienyyli) etylideeni/hydrat-35 sinokarboksylaattia (Z-isomeeria). Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( c5"/mil joonasosia7, CDCl^) 90MHz: 2,45 (s, 3H) ; 20 92197 3,75 (s, 3H) ; 3,85 (s, 2H); ^6,98 (m, 2H) ja 7,25 (m, 1 H) (aromaattiset H:t )_7; 7,25 (bs, 1H).

Esimerkki 11 2-C2-(4-kloorifenyyli)-l-tioksoetyylijhydratsiini-5 karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 200 g 4-kloorifenyylietikkahappoa, 178,5 g tionyylikloridia ja 600 ml bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös tyhjötislattiin, jolloin saa-10 tiin 215,8 g 4-kloorifenyyliasetyylikloridia, kp. 94-95°C (2,5 mm Hg).

Liuosta, jossa oli 120 g kuivaa pyridiiniä, 103,2 g piperidiiniä ja 1,5 litraa kuivaa eetteriä, sekoitettiin voimakkaasti samalla kun siihen lisättiin tipoittain 215,7 15 g juuri tislattua 4-kloorifenyyliasetyylikloridia 250 ml:ssa eetteriä. 4 tunnin kuluttua seos laimennettiin yhdellä litralla vettä ja orgaaninen faasi otettiin talteen. Vesi-faasia uutettiin eetterillä ja eetterifaasit yhdistettiin, pestiin peräkkäin 0,1 N kloorivetyhapolla kaksi kertaa, 20 5 % natriumhydroksidilla kaksi kertaa, kyllästetyllä nat- riumkloridiliuoksella kaksi kertaa, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy otettiin dikloori-metaaniin ja perkoloitiin neutraalin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lävitse käyttäen lisämäärää liuotinta.

25 Saatu öljy kiteytettiin hiilitetrakloridirheksaanista (1:9), jolloin saatiin 243 g N-(4-kloorifenyyliasetyyli)-piperidiiniä keltaisina kiteinä, sp. 85-85,5°C.

Seosta, jossa oli 200 g N-(4-kloorifenyyliasetyyli) piperidiiniä, 94 g fosforipentasulfidia ja 750 ml pyri-30 diiniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen voimakkaasti 18 tunnin ajan, jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin 1,8 litraan vettä, kuumennettiin 50°C:ssa 30 minuutin ajan, jäähdytettiin ja uutettiin perinpohjaisesti eetterillä. Eetteriuutteet 35 yhdistettiin, pestiin peräkkäin vedellä, 5 % kloorivetyhapolla kaksi kertaa ja kyllästetyllä natriumkloridi- • * 92197 21 liuoksella ja kuivattiin. Liuos perkoloitiin neutraalin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lävitse, minkä jälkeen eluoitiin eetterillä. Saatu öljy kiteytettiin kaksi kertaa metyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 100 g 5 N-(4-kloorifenyylitioasetyyli)piperidiiniä oransseina kiteinä, sp. 82,5-83,5°C.

Seosta, jossa oli 200 g N-(4-kloorifenyylitioasetyyli) piperidiiniä, 117,5 g bromietikkahappoa ja 600 ml bent-seeniä, sekoitettiin yön ajan, laimennettiin sitten vedet-10 tömällä eetterillä ja sekoitettiin yön ajan. Kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 241 g 1-/1-/"(karboksimetyyli)tio7-2-{4-kloorifenyyli)ety-lideeni7piperidiniumbromidia, sp. 118-120°C.

Suspensiota, jossa oli 181 g yllä mainittua yhdis-15 tettä yhdessä litrassa etanolia, käsiteltiin kaasumaisella rikkivedyllä 4 tunnin ajan ja säilytettiin sitten 96 tunnin ajan. Suspensio konsentroitiin tyhjössä, ja otettiin sitten yhteen litraan vedetöntä eetteriä ja suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-20 liuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Saatu öljy kiteytettiin metyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 122,9 g 2-/2-(4-kloorifenyyli)-1-tioksoetyyli7tioglykoli-hapon etyyliesteriä keltaisina neulasina, sp. 36,5-37°C.

Seosta, jossa oli 130 g 2-/2-(4-kloorifenyyli)-1-25 tioksoetyyli7tioglykolihapon etyyliesteriä, 45 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 500 ml dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös otettiin 1,2 litraan eetteriä ja uutettiin kolmella 500 ml:n annoksella 0,5 N nat-30 riumhydroksidia. Alkaliset uutteet yhdistettiin, pestiin eetterillä ja tehtiin happamaksi 6 N kloorivetyhapolla pH:hon 4. Liuosta uutettiin kolme kertaa eetterin ja dikloo-rimetaanin seoksella. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja konsentroitiin. Jäljelle jäänyttä öljyä konsentroitiin 35 70-75°C:ssa yhden tunnin ajan paineessa 0,1 mm Hg. Jäännös kiteytettiin asetoni-metyylisykloheksaanista ja sitten 92197 22 tolueenista, jolloin saatiin haluttu tuote kermanvärisinä kiteinä, sp. 147,5-148°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ζ/miljoonasosia7, CDCl^) 90MHz: 3,80 (s, 3H, OCH^); 4,03 (s, 2H, CH2CS); 7,31 (bs, 4H, CgH4); 8,60 (bs, 1H, 5 NH); 9,90 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 12 2-Cl- ( 4-f luoriofenyyli) -l-tioksoetyyli_7hydratsiini- karboksyylihapon metyyliesteri

Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 111,8 g piperi-10 diiniä, 103 g pyridiiniä ja yksi litra vedetöntä eetteriä, käsiteltiin tipoittain 220 g:11a juuri tislattua 4-fluori-fenyyliasetyylikloridia. Tätä seosta sekoitettiin yön ajan, suodatettiin sitten ja suodosta pestiin peräkkäin vedellä kaksi kertaa, 0,1 N natriumhydroksidilla kaksi kertaa, 15 0,1 N kloorivetyhapolla kaksi kertaa, vedellä ja kylläste tyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten tyhjössä. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin keltainen neste, joka kiteytyi seisotettaessa, jolloin saatiin 245 g N-(4-fluorifenyyliasetyyli)piperidiiniä.

20 Seosta, jossa oli 210 g yllä mainittua yhdistettä, 104 g fosforipentasulfidia ja 800 ml pyridiiniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 4 tunnin ajan, jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin yhteen litraan kylmää vettä, kuumennettiin 25 40°C:seen 15 minuutin ajan, jäähdytettiin ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin ja suodatettiin neutraalin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lävitse. Suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt neste tyhjötislattiin. Tisle kiteytettiin tolueeni-eette-30 ristä, jolloin saatiin 165 g N-(4-fluorifenyylitioasetyy-li)piperidiiniä, sp. 65,5-67,5°C.

Seosta, jossa oli 118,6 g yllä mainittua yhdistettä, 76,2 g bromietikkahappoa ja 600 ml bentseeniä, sekoitettiin 24 tunnin ajan ja sitten lisättiin 2 litraa eetteriä. Sus-35 pensiota sekoitettiin yön ajan ja kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 150,2 g 1-/ 1-/”(karboksimetyyli) - 9 Z. I y i 23 tio/-2-(4 — fluorifenyyli)etylideenij7 piperidiniumbromidia, sp. 118-119,5°C.

Yllä mainitun yhdisteen annettiin reagoida rikki-vedyn kanssa etanolissa kuten on kuvattu esimerkissä 11, 5 jolloin saatiin 2-/2-(4-fluorifenyyli)-l-tioksoetyyli?-tioglykolihapon etyyliesteri.

Seosta, jossa oli 91,5 g yllä mainittua yhdistettä, 36 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 400 ml dikloori-metaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, 10 pestiin sitten kaksi kertaa vedellä, kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös konsentroitiin suurtyhjössä ja uudelleen-kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 43 g haluttua tuotetta kermanvärisinä kiteinä, sp. 149,5-151,5°C. Proto-15 ni-ydinmagneettinen resonanssi (^/miljoonasosia?, CDCl^) 90 MHz: 3,77 (s, 3H, OCH3>; 3,85 (s, 3H, OCH3>; 3,87 [s, 6H, OCH3(2X)_7; 4,04 (s, 2H, CH2CS) ; 6,52 (s, 2H, CgH^ ; 8,51 (bs, 1H, NH); 9,15 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 13 20 2-Cl- ( 3-metoksifenyyli) l-tioksoetyyli_7hydratsii- nikarboksyylihapon metyyliesteri 200 g:n annos 3-metoksiasetofenonia lisättiin tipoittaan, sekoittaen yhden tunnin aikana seokseen, jossa oli 181 g piperidiiniä ja 68,2 g rikkiä. Tätä seosta kuu-25 mennettiin 130°C:ssa yön ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Saadun öljyn annettiin jakaantua dikloorimetaanin ja veden kesken. Vesikerros erotettiin ja sitä uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Kaikki orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 5 % kloorivetyhapolla, sitten kaksi 30 kertaa vedellä ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Liuos suodatettiin neutraalin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lävitse, suodos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös sekoitettiin lietteeksi 600 ml:aan eetteriä ja säilytettiin kylmähuoneessa. Kiinteä aine otettiin 35 talteen ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 56 g 1-/2-(3-metoksifenyyli)-1-tioksoetyyli?piperidiiniä keltaisi-“ na kiteinä, sp. 55-56°C.

921 97 24

Seosta, jossa oli 49,8 g yllä mainittua yhdistettä, 30,6 g bromietikkahappoa ja 600 ml tolueenia, sekoitettiin yön ajan ja laimennettiin sitten 1,2 litralla eetteriä. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kui-5 vattiin tyhjössä, jolloin saatiin 36,4 g 1-/1~L(karboksi-metyyli)tio/-2-(3-metoksifenyyli)etylideeni/piperidinium-bromidia, sp. 149-151°C.

51 g:n annos 1-[λ -(karboksimetyyli)tio?-2-(3-metoksifenyyli) etylideeni7piperidiniumbromidia sekoitettiin 10 lietteeksi 450 ml:aan isopropanolia. Seokseen kuplitettiin kaasumaista rikkivetyä 4,5 tunnin ajan, jonka jälkeen seoksen annettiin seistä 48 tunnin ajan ja se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin lietteeksi 200 ml:aan eetteriä ja suodatettiin. Suodatuspuristuskakku pestiin kolme 15 kertaa eetterillä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, konsentroitiin tyhjössä, jäännös liuotettiin 250 mlraan eetteriä ja uutettiin kahdella 300 ml:n annoksella 0,3 N natriumhydroksidia. Alkaliset uutteet yhdistettiin, tehtiin happamiksi, uutettiin dikloorimetaaniin, kuivattiin ja 20 konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 22 g //2-(3-metoksifenyyli) -l-tioksoetyyli7tiq7etikkahappoa, sp. 93-95°C.

20 g:n annos yllä mainittua yhdistettä sekoitettiin lietteeksi 80 ml:aan 1 N natriumhydroksidia, lisättiin 10,5 g metyyli-hydratsinokarboksyylaattia ja sen jälkeen 25 100 ml metanolia. Seosta sekoitettiin 4 tunnin ajan, se kaadettiin 100 ml:aan vettä, pH säädettiin 4,5:een ja seosta uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, sitten kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivattiin ja suodatettiin vesipi-30 toisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lävitse. Suodos konsentroitiin öljyksi, joka kiteytettiin syklo-heksaanista, jolloin saatiin haluttu tuote kermanvärisinä kiteinä, sp. 56-58°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (^/miljoonasosia/, CDCl-^) 90MHz: 3,78 (s, 3H, OCH^); 35 3,82 (s, 3H, 0CH3); 4,04 (s, 2H, CH2CS); /6,90 (m, 3H) ja 7,30 (dd, 1H, J=8,0Hz; (CgH^J 8,65 (bs, 1H, NH) ; 9,80 (bs, 1 H, NH).

92197 25

Esimerkki 14 2-)/~l-tiokso-2-£'3- (trifluorimetyyli) fenyyli7~ etyylj7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri Suspensiota, jossa oli 95 g 3-(trifluorimetyyli)-5 fenyylietikkahappoa 500 ml:ssa kuivaa bentseeniä, käsiteltiin 71,4 g:lla tionyylikloridia. Sen jälkeen kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, poistettiin liuotin tyhjössä ja jäännös tislattiin kaksi kertaa atseo-trooppisena seoksena tolueenin kanssa. Liuoksella, jossa 10 oli tämä materiaali 250 ml:ssa eetteriä, käsiteltiin kylmää liuosta, jossa oli 85 g piperidiiniä 400 ml:ssa eetteriä.

2 tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin 600 ml :11a vettä ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Uutteet yhdistettiin, pestiin kaksi kertaa kyllästetyllä natriumkloridi- 15 liuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Saatu öljy tyhjötislattiin, jolloin saatiin öljy, kp. 136-138°C (0,9 mm Hg), joka kiteytettiin heptaanista, jolloin saatiin 93 g 1-//.3- (trifluorimetyyli) fenyyli7asetyyli7piperidiiniä, sp. 34,5-35,5°C.

20 Seosta, jossa oli 135,6 g 1 - ClJ>~ (trifluorimetyyli) - fenyyli7asetyyli_7piperidiiniä, 101,1 g Lawessonin reagens-sia ja 400 ml bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan, jäähdytettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin neutraa-25 Iin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lävitse eluoiden 3 litralla dikloorimetaania. Suodos konsentroitiin tyhjössä. Saatu öljy tyhjötislattiin, jolloin saatiin 131 g 1-/l-ti-okso-2-/_3- (trif luorimetyyli) fenyyH7etyyli7piperidiiniä, kp. 181-182°C (3,0 mm Hg).

30 Liuosta, jossa oli 125 g yllä mainittua yhdistettä 400 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin 75,2 g:lla etyylibromi-asetaattia. Sen jälkeen kun oli seisotettu 2 tunnin ajan, seos laimennettiin 500 ml:11a kuivaa eetteriä ja suodatettiin. Suodatuspuristuskakku pestiin kuivalla eetterillä 35 ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 150 g 1-^1-,^(2-etoksi-2-oksoetyyli)tio7-2-/3-(trifluorimetyyli)fenyyll/- 26 92197 etylideeni7piperidiniumbromidia valkeana kiinteänä aineena, sp. 129-132°C.

Suspensiota, jossa oli 145 g yllä mainittua yhdistettä 500 ml:ssa kuivaa etanolia, käsiteltiin kaasumaisella 5 rikkivedyllä 40 minuutin ajan, seisotettiin sitten yön ajan ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin 700 ml:aan eetteriä ja suodatettiin. Suodos pestiin eetterillä, kunnes kaikki keltainen väri oli hävinnyt, konsentroitiin sitten tyhjössä ja tyhjötislattiin, jolloin saatiin 80 g ffi-ti-10 okso-2-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7etyyli7tiq7etikkahapon etyyliesteriä, kp. 177-178°C (5,0-5,5 mmHg).

Liuosta, jossa oli 65,4 g yllä mainittua yhdistettä, 22,5 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 400 ml dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 15 tunnin ajan, jäähdytettiin ja laimennettiin sitten 600 ml:11a dikloorimetaania. Liuos pestiin vedellä (kolme kertaa) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (kaksi kertaa) , kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin vesipitoisen magne-20 siumsilikaatin muodostaman kerroksen lävitse käyttäen lisämäärää liuotinta ja suodos haihdutettiin. Kiinteä aine kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 56 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä, sp. 131-132,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( <ζ /mil joonasosia/ , CDCl^) 25 90MHz: 3,80 (s, 3H, 0CH3); 4,10 (s, 2H, CH2CS); 7,55 (m, 4H, C6H4); 8,55 (bs, 1H, NH); 9,90 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 15 2-(3-etoksi-3-okso-l-tioksopropyyli)hydratsiini- karboksyylihapon metyyliesteri 30 Seosta, jossa oli 1-£(etoksikarbonyyli)asetyyli?- piperidiiniä, 131 g fosforipentasulfidia ja yksi litra tolueenia, sekoitettiin 96 tunnin ajan. Liuotin dekantoi-tiin ja säästettiin. Kumimainen aines pestiin 250 ml:11a tolueenia. Tolueeniliuokset yhdistettiin ja konsentroitiin 35 tyhjössä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja per-koloitiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman

(I

92197 27 kerroksen lävitse, pesten samalla liuottimena. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 92 g etyyli-3-tiokso-N-piperidiinipropionaattia.

Liuosta, jossa oli 92 g yllä mainittua yhdistettä, 5 65,5 g metyylibromiasetaattia ja 300 ml bentseeniä, sekoi tettiin 96 tunnin ajan. Muodostuneet kiteet otettiin talteen, pestiin kylmällä bentseenillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 115 g 1-/1-(2-metoksi-2-oksoetyyli)tioJ-2-/"(etoksikarbonyyli) etylideeni7piperidiniumbromidia, sp.

10 92-94°C.

Seosta jossa oli 110 g yllä mainittua yhdistettä ja 500 ml metanolia, käsiteltiin kaasumaisella rikkivedyllä, kunnes 1,2 ekvivalenttia oli kulunut. Seosta seisotettiin yön ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös 15 otettiin eetteriin, suodatettiin, pestiin eetterillä ja suodos ja pesuneste yhdistettiin, konsentroitiin tyhjössä ja tyhjötislattiin, jolloin saatiin /l-tiokso-2-£~(etok-sikarbonyyli)etyyli7tio7etikkahapon metyyliesteri nesteenä, kp. 136-138°C (4 mmHg).

20 Seosta, jossa oli 49 g yllä mainittua yhdistettä, 19,9 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 400 ml dikloo-rimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan, pestiin sitten vedellä, kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä Öljyksi.

25 öljyä konsentroitiin edelleen suurtyhjössä. Jäännös otettiin dikloorimetaaniin ja kromatografoitiin silikageeli-pylväässä, joka oli pakattu samaan liuottimeen. Pylvästä eluoitiin 2 litralla dikloorimetaania ja sitten 2 litralla eetteriä. Halutut fraktiot yhdistettiin ja käsiteltiin, 30 jolloin saatiin 30 g haluttua yhdistettä keltaisena öljynä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ^/miljoonasosia/, CDC13) 90 MHz: 1,30 (t, 3H, CH3CH20); 3,87 (s, 3H, 0CH3); 3,91 (S, 3H, CH2CS); 4,27 (q, 2H, OCH2CH3); 8,85 (bs, 1H, NH); 11,52 (bs, 1H, NH).

92197 28

Esimerkki 16 2- [2-(fenyylitio)-l-tioksoetyylijhydratsiini- karboksyylihapon metyyliesteri

Suspensiota, jossa oli 168,5 g tiofenoksietikka-5 happoa, 750 ml bentseeniä ja 142,7 g tionyylikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös otettiin talteen 500 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisättiin tipoittain kylmään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 189,2 g pyridiiniä 1,7 10 litrassa kuivaa eetteriä. 6 tunnin kuluttua lisättiin vettä ja saadut kaksi faasia erotettiin. Vesifaasia uutettiin kaksi kertaa eetterillä, kaikki orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin peräkkäin 5 % natriumhydroksidilla kaksi kertaa, vedellä, 1 N kloorivetyhapolla kaksi kertaa, 15 vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin metyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 211 g 2-/2-(fenyylitio)asetyyli/piperidiiniä, sp. 68,5-69,5°C.

Seosta, jossa oli 117,6 g yllä mainittua yhdis-20 tettä, 102 g Lawessonin reagenssia ja 750 ml tolueenia, kuumennettiin 80°C:ssa 12 tunnin ajan, jäähdytettiin sitten, perkoloitiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lävitse ja eluoitiin dikloorimetaanilla. Suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka 25 kiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin 115 g Ι-ΖΊ-tiokso-2-/2-( fenyylitio)„7etyyli7piperidiiniä, sp. 83-84°C.

Liuosta, jossa oli 110 g yllä mainittua yhdistettä, 67 g metyylibromiasetaattia ja 450 ml bentseeniä, sekoi-30 tettiin yön ajan ja suodatettiin sitten. Suodatuspuristus-kakkua pestiin kylmällä 2-butanonilla, kunnes se oli ker-manvärinen ja kuivattiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin 165 g 1-/1-/(2-metoksi-2-oksoetyyli)tio/-2-/Jfenyylitio)-metyyliVetylideeniVpiperidiniumbromidia, sp. 165-170°C.

35 Seosta, jossa oli 160 g yllä mainittua yhdistettä ja 600 ml kuivaa metanolia, käsiteltiin 4 tunnin ajan 92197 29 kaasumaisella rikkivedyllä, seisotettiin sitten yön ajan ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös otettiin 400 ml:aan eetteriä ja suodatettiin. Suodatuspuristuskakkua pestiin eetterillä, kunnes se oli väritön. Suodos ja pesunesteet 5 yhdistettiin, konsentroitiin tyhjössä, otettiin dikloori-metaaniin ja suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lävitse eluoiden dikloorimetaanilla. Haihdutettaessa saatiin /l-tiokso-2-/2-(fenyylitio)-etyyli/tio/etikkahapon metyyliesteri nesteenä.

10 Seosta, jossa oli 91 g yllä mainittua yhdistettä, 36 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 300 ml dikloo-rimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja laimennettiin sitten 600 ml:11a eetteriä. Tätä liuosta uutettiin kolme kertaa kyllästetyllä natriumkar-15 bonaattiliuoksella. Alkaliset uutteet yhdistettiin, pestiin eetterillä, tehtiin happamaksi pH:hon 2 ja uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin 20 saatiin öljy. Tämä öljy liuotettiin dikloorimetaaniin, perkoloitiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lävitse käyttäen samaa liuotinta ja haihdutettiin, jolloin saatiin 50,2 g haluttua yhdistettä keltaisena öljynä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ^/mil-25 joonasosia7, CDCl^) 90MHz: 3,79 (s, 3H, OCH^); 4,18 (s, 2H, SCH2CS); 7,32 (bs, 5H, CgH^; 8,55 (bs, 1H, NH); 10,55 (bs, 1H , NH) .

Esimerkki 17 2-/2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-1-tioksoetvy-30 li7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri 2-/2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)jktikkahapon annettiin reagoida kuten on kuvattu esimerkissä 16, jolloin saatiin 2-/.2-/’(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) -1- tiokso7 tiq7-etikkahapon etyyliesteri.

35 Seosta, jossa oli 78,7 g yllä mainittua yhdistettä, 29,3 g metyylihydratsinokarboksylaattia ja 400 ml dikloori- 30 92197 metaania, sekoitettiin yön ajan ja haihdutettiin sitten tyhjössä. Jäännös otettiin 250 ml:aan dikloorimetaania ja perkoloitiin magnesiumtrisilikaattikerroksen lävitse käyttäen samaa liuotinta. Suodos konsentroitiin tyhjössä ja 5 sitten suurtyhjössä (0,2 mm Hg), jolloin saatiin öljy.

Tämä öljy kiteytettiin di-isopropyylieetteristä 0°C:ssa, jolloin saatiin 64,5 g haluttua tuotetta kermanvärisinä kiteinä, sp. 109,5-110,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ζ/miljoonasosia7, CDC13) 300MHz: 1,35-1,85 /m, 10 6H, (CH2)3CH2q7; 2,92 (m, 2H, CHCi^CS) ; 3,55 (m, 2H, CH20); 3,79 (s, 3H, 0CH3); 4,10 (m, 1H, CHCH2); 8,72 (bs, 1H, NH); 10,98 (bs, 1H, NH) .

Esimerkki 18 2-(aminokarbonyyli)hydratsidibentseenipropaani-15 tiohappo

Fenyylitiopropionyylipiperidiini muutettiin ^(3-fe-nyyli-1-tioksopropyyli)tio7etikkahapon etyyliesteriksi esimerkin 16 yleisellä menetelmällä, käyttäen etyylibromi-asetaattia.

20 Liuosta, jossa oli 50 g yllä mainittua yhdistettä 400 ml:ssa etanolia, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 25,1 g semikarbatsidihydrokloridia ja 18,5 g vedetöntä natriumasetaattia 150 ml:ssa vettä. 2 tunnin kuluttua seos konsentroitiin tyhjössä, jäännös otettiin 400 ml:aan 25 tolueenia ja seisotettiin 5°C:ssa 12 tunnin ajan. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin tolueenilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 35 g haluttua yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 118-119°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( (f /inil joonasosia/, CDC13) 90MHz: 2,95 (m, 2H, 30 CH2); 3,12 (m, 2H, CH2>; 4,79 (bs, 2H, NH2); 7,28 (bs, 5H, CgH5); 8,83 (bs, 1H, NH); 9,75 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 19 2-(aminokarbonyyli)hydratsidipropaanitiohappo

Liuosta, jossa oli tiopropionyylipiperidiiniä 700 35 ml:ssa kuivaa eetteriä, käsiteltiin etyylibromiasetaatil-la. Seosta seisotettiin 26 tunnin ajan, sitten kiinteä n 92197 31 aine otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Tämä kiinteä aine liuotettiin 1100 ml:aan vedetöntä etanolia ja käsiteltiin kaasumaisella rikkivedyllä.

12 tunnin kuluttua seos konsentroitiin tyhjössä, suspensio 5 otettiin yhteen litraan eetteriä ja suodatettiin. Suoda-tuspuristuskakku pestiin eetterillä, kunnes keltaista väriä ei enää ollut jäljellä. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjössä saaden neste, joka tislattiin, jolloin saatiin /"( 1-tioksopropyyli) tiq7etikkahapon etyy-10 liesteri vaalean oranssina öljynä, kp. 105-107°C (2 mm Hg).

Liuosta, jossa oli 78,1 g semikarbatsidihydroklori-dia 500 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 57,4 g:11a vedetöntä natriumasetaattia. 30 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 118,2 g yllä mainittua yhdistettä, reaktioseosta 15 kuumennettiin 70-75°C:ssa 4 tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös suspendoitiin 800 ml:aan dikloorimetaania, sekoitettiin voimakkaasti 10 minuutin ajan ja liuotin dekantoitiin. Kumi otettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia ja 1500 ml:aan etanolia ja suodatettiin.

20 Suodos konsentroitiin tyhjössä. Suodatuspuristuskakkua keitettiin kolme kertaa 700 ml:n annosten kanssa etanolia. Nämä uutteet yhdistettiin yllä mainitun konsentraatin kanssa ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 46 g haluttua yhdistet-25 tä valkeina kiteinä, sp. 136-137°C. Protoni-ydinmagneet-tinen resonanssi ( (^/miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 1,20 (t, 3H, CH3); 2,60 (q, 2H, CH^S) ; 5,70 (bs, 2H, NH2) ; 9,33 (bs, 1H, NH); 11,33 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 20 30 2-(aminokarbonyyli)hydratsidibutaanitiohappo

Ci 1-tioksobutyyli)tiq7etikkahapon etyyliesteri valmistettiin esimerkin 19 menetelmällä käyttäen 1-tio-butyylipiperidiiniä.

Seosta, jossa oli 250 g semikarbatsidihydrokloridia, 35 vedetöntä natriumasetaattia, 250 g yllä mainittua yhdistettä ja 1,2 litraa vettä, sekoitettiin yön ajan ja 32 92197 konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös otettiin 900 ml:aan vettä ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä kaksi kertaa, sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja kon-5 sentroitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-t-butyylimetyylieetteristä, jolloin saatiin 150,6 g haluttua yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 134,5-136°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ((^/miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 0,95 (t, 3H, CH3); 1,80 (m, 2H, CH2CH3); 2,64 10 (t, 2H, CH2CS); 5,85 (bs, 2H, NH2) ; 9,27 (bs, 1H, NH) ; 11,27 (bs, 1 H, NH).

Esimerkki 21 3-(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propaanihapon metyyli-esteri 15 4,6 g:n annos etyylikarbatsaattia lisättiin varo vasti 50 ml:aan etikkahappoanhydridiä saaden aikaan eksoterminen tilanne. Reaktioseosta kuumennettiin höyryhauteel-la yhden tunnin ajan ja se haihdutettiin sitten öljyksi, öljy kiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin asetyyli-20 karbatsaattietyyliesteri.

Yllä mainitun yhdisteen annettiin reagoida fosfori-pentakloridin kanssa höyryhauteella, sitten haihdutettiin öljyksi, joka kiteytettiin kloroformista.

Kylmään liuokseen, jossa oli yllä mainittua yhdis-25 tettä tetrahydrofuraanissa, lisättiin kylmä liuos, jossa oli 3-merkaptopropionihapon metyyliesterin natriumsuola metanolissa. Sen jälkeen kun oli seisotettu useita tunteja huoneen lämpötilassa, seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuivaksi, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, 30 suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi. Tämä öljy lisättiin 25 ml:aan tionyylikloridia, annettiin seistä 1/2 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten kuivaksi. Jäännös haihdutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanista ja liuotettiin sitten etyyliasetaattiin ja pestiin kyllästetyllä natrium-35 bikarbonaattiliuoksella, vedellä ja suolavedellä, kuivattiin sitten ja haihdutettiin kuivaksi. Jäännös kromatogra- il 92197 33 foitiin käyttäen 600 ml silikageeliä ja eluoiden etyyliasetaatti :heksaanilla (1:2), kooten 200 ml fraktioita. Kolmas fraktio kromatografoitiin sitten preparatiivisilla silikageelilevyillä eluoiden asetonilla, jolloin saatiin 5 841 mg haluttua yhdistettä vaalean oranssina öljynä. Pro- toni-ydinmagneettinen resonanssi ( /miljoonasosiaj, CDCl^) 90MHz: 2,76 (t, 2H, J=6,5Hz, CH2CC>2) ; 3,48 (t, 2H, SCH2) ; 3,71 (s, 3H, CH30); 8,33 (s, 1H, H-5).

Esimerkki 22 10 3-(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propaanihapon etyyli- esteri

Yksi mooli metyylimagnesiumbromidia eetterissä laimennettiin yhdellä litralla kuivaa tetrahydrofuraania. Eetteri poistettiin tislaamalla ja tetrahydrofuraaniliuos-15 ta pidettiin 45°C:ssa lisättäessä tipoittain 80 g rikki-hiiltä. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, seosta kuumennettiin 50-55°C:ssa yhden tunnin ajan ja sitten lisättiin tipoittain 140 g etyyli-3-bromipropionaattia. Reak-tioseosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 4 tun-20 nin ajan, jäähdytettiin yön ajan ja laimennettiin yhdellä litralla vettä. Seosta pestiin peräkkäin eetterillä (kolme kertaa), vedellä (kaksi kertaa) ja kyllästetyllä natrium-klorodiliuoksella, kuivattiin sitten ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt neste tyhjötislattiin, jolloin saatiin 70 g 25 etyyli-3-/*( 1-tioksoetyyli) tiq7propionaattia kellertävän oranssina nesteenä, kp. 82-84°C (0,5 mm Hg).

Seosta, jossa oli 9 g yllä mainittua yhdistettä, 12,5 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 300 ml kloroformia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, 30 jäähdytettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Öljymäistä jäännöstä konsentroitiin sitten 70°C:ssa, paineessa 2 mm Hg, yhden tunnin ajan ja se liuotettiin sitten 400 ml:aan eetteriä ja pestiin kaksi kertaa vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 35 2-(1-tioksoetyyli)hydratsiinikarboksyylihapon metyyli- esteri viskoosina oranssina öljynä.

92197 34

Seosta, jossa oli 29,6 g yllä mainittua yhdistettä, 50 ml etyyliakrylaattia, 5 ml trietyyliamiinia ja 300 ml bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan ja konsentroitiin tyhjössä. Raaka öljy kromatografoi-5 tiin käyttäen hydratoitua magnesiumtrisilikaattia dikloo-rimetaanin kanssa ja halutut fraktiot yhdistettiin. Keltainen öljy kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 45,0 g (Z)-/l-/j(3-etoksi-3-oksopropyyli)tiq7-etylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä.

10 Seosta, jossa oli 2,5 g yllä mainittua yhdistettä, 20 ml tionyylikloridia ja 10 ml kuivaa dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy otettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin vesipitoisen magnesium-15 silikaatin muodostaman kerroksen lävitse käyttäen samaa liuotinta. Saatu öljy puhdistettiin preparatiivisen ohut-kerroskromatografiän avulla silikageelillä eluoiden di-kloorimetaanilla, jolloin saatiin 907 mg haluttua yhdistettä kellertävän oranssina öljynä. Protoni-ydinmagneet-20 tinen resonanssi ( £ ^mil joonasosiaT’, CDCl^) 90 MHz: 1,28 (t, 3H, J=7,0Hz, CH3) ; 2,79 (t, 2H, J=6,5Hz, GH2CC>2); 3,48 (t, 2H, SCH2); 4,16 (q, 2H, OCH2); 8,35 (s, 1H, 5-H). Infrapunaspektri (puhtaana) 3120 (m); 1740 (s); 1260-1125 (s); 948-885.

25 Esimerkki 23 3-/A 5-metyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli)tiq7propaani- hapon etyyliesteri

Suspensiota, jossa oli 73,6 g 2-(aminokarbonyyli)-hydratsidipropaanitiohappoa 750 ml:ssa kuivaa asetonia, 30 käsiteltiin 69,3 g:11a vedetöntä kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuutin ajan, lisättiin 14,2 g juuri valmistettua etyyli-3-jodipropionaattia ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen, jäähdytettiin ja konsentroitiin puoleen tilavuuteen. Lisättiin 35 yksi litra vettä ja seosta uutettiin kaksi kertaa dikloori-metaanilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, 5 % 92197 35 natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä. öljy syötettiin dikloorime-taanin avulla ja eluoitiin samalla liuottimena. Liuotin-5 systeemiksi vaihdettiin sitten gradientti 2-5 % metanolia dikloorimetaanissa. Aktiiviset fraktiot yhdistettiin, konsentroitiin öljyksi ja kiteytettiin di-isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin 3-/7Ί-/"(aminokarbonyyli) -hydratsono_7propyyli/tio_/propaanihapon etyyliesteri valio keina neulasina, sp. 63,5-64,5°C.

Liuokseen, jossa oli 49,4 g yllä mainittua yhdistettä, annettiin reagoida tionyylikloridin kanssa kuten on kuvattu esimerkissä 22, jolloin saatiin haluttu yhdiste vaalean keltaisena öljynä. Protoni-ydinmagneettinen 15 resonanssi (d /miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 1,26 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3CH2); 2,55 (s, 3H, CH3); 2,70 (t, 2H, J = 70Hz, CH2CO; 3,39 (t, 2H, SCH2)? 4,14 (q, 2H, OCH2CH3). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1735 (s); 1460 (w); 1420 (w); 1370 (m); 1342 (m); 1285 (m); 1245 (m); 1218 (m); 20 1 170 (m); 1140 (m); 1045 (m); 1040 (m); 1025 (m); 1010 (m); 890 (m).

Esimerkki 24 3-/~(5-etyyli-1 ,2,3-tiadiatsol-4-yyli) tio7propaani-hapon etyyliesteri 2 5 3//Ί -/"(aminokarbonyyli) hydratsono7butyyli7tio7- propaanihapon etyyliesteri valmistettiin 2-(aminokarbonyy-li)hydratsidibutaanitiohaposta kuten on kuvattu esimerkissä 23.

130,7 g:n annoksen yllä mainittua yhdistettä annet-30 tiin reagoida tionyylikloridin kanssa kuten on kuvattu esimerkissä 22, jolloin saatiin 83 g haluttua yhdistettä vaalean keltaisena öljynä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (d /miljoonasosia?/ CDCl3) 90MHz: 1,27 (t, 3H, J = 7,2Hz, CH3CH20); 1,36 (5, 3H, J = 7,0Hz, CH3CH2); 35 2,73 (t, 2H, CH2CO); 2,96 (q, 2H, CH2C=); 3,43 (t, 2H, SCH2). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1735 (s); 92197 36 1460 (w); 1415 (w); 1370 (m); 1342 (w); 1285 (w) ; 1245 (w); 1220 (w); 1170 (m); 1140 (m); 1045 (m) ; 1025 (m); 1010 (m); 890 (m).

Esimerkki 25 5 3-//5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4- yyli7tio7propaanihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 20,5 g 2-(3,3-dimetyyli-1-ti -oksobutyyli)hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä, 12,92 g metyyliakrylaattia, 1 ml trietyyliamiinia ja ^ 300 ml kuivaa bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyt täen 8 tunnin ajan, jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy kromatografoitiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerrostuman lävitse eluoiden dikloorimetaanilla ja haihdutettiin, jolloin saa-15 tiin 27 g (Z) -/1 -/"(3-metoksi-3-oksopropyyli) tio./-3,3- dimetyylibutylideeni/hydratsiinikarboksyylihapon metyyli-esteriä .

Liuosta, jossa oli 29 g yllä mainittua yhdistettä, 17,9 g tionyylikloridia ja 300 ml bentseeniä, kuumennettiin 20 palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan, jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä, öljymäinen jäännös otettiin 500-600 ml:aan eetteriä, pestiin 2 % natriumhydroksidi-liuoksella kaksi kertaa, vedellä ja kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä.

25 Jäännös liuotettiin bentseeniin, syötettiin silikageeli-pylvääseen, joka oli pakattu petrolieetteriin, ja eluoi-tiin 1,5 litralla bentseeniä ja sen jälkeen 1,5 litralla 5 % etyyliasetaattia petrolieetterissä. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 17,5 g 30 haluttua yhdistettä vaalean oranssina öljynä. Protoni-ydinmagneettienen resonanssi (d ^miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 1,51 (s, 9H, t-butyyli); 2,85 (t, 2H, J = 6,5 Hz, CH2CO); 3,60 (t, 2H, SCH2); 3,70 (s, 3H, OCH3). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1735 (s); 1460 (m); 1430 (m); 35 1400 (m); 1 355 (m); 1 245 (m); 1210 (m); 1170 (m); 1150 (m); 925 (m).

37 921 97

Esimerkki 26 3-/Z5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio_Zpropaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli /Ί -£( 3-etoksi-3-oksopropyyli)tio7~ 5 3,3-dimetyylibutylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä, tionyylikloridia ja dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 40 tunnin ajan ja sammutettiin sitten jäävedellä. Oranssi tuote uutettiin kahden kerran avulla eetteriin. Uutteet yhdistettiin, pestiin 10 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, vedellä kaksi kertaa, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella kaksi kertaa, kuivattiin.ja konsentroitiin tyhjössä. Saatu oranssi neste haihdutettiin 70 g:n silikageeliä pinnalle. Geeli kuivattiin ja kaadettiin silikageelipylvääseen, joka 15 oli pakattu petrolieetteriin. Pylvästä eluoitiin gradientil-lä 1-10 % etyyliasetaattia petrolieetterissä. Halutut fraktiot puhdistettiin preparatiivisilla silikageeli-ohut-kerroskromatografialevyillä eluoiden liuokselle, jossa oli 3 % etyyliasetaattia petrolieetterissä, jolloin saa-20 tiin 2,9 g haluttua yhdistettä vaalean keltaisena öljynä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (^'/miljoonasosia^/ CDC13) 90MHz, 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 1,49 (s, 9H, t-butyyli); 2,84 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C0); 3,59 (5, 2H, SCH2); 4,14 (q, 2H, 0CH2).

25 Esimerkki 27 3-/~(5-fenyyli-1 ,2,3-tiadiatsol-4-yyli) tio7~ propaanihapon etyyliesteri [\ -£( 3-etoksi-3-oksopropyyli)tiq7~2-(fenyyli)-etylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri val-30 mistettiin 2-(2-fenyyli-1-tioksoetyyli)hydratsiini-karboksyylihapon metyyliesteristä.

Seosta, jossa oli 16,2 g yllä mainittua yhdistettä, 23,6 g tionyylikloridia ja 100 ml kuivaa dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan 35 ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös otettiin eetterin ja dikloorimetaanin seokseen, pestiin kolme kertaa 38 921 97 vedellä, sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin öljyksi. Tämä öljy puhdistettiin silikageelipylväässä eluoiden dikloorimetaanilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja käsiteltiin, jolloin saa-5 tiin 12,5 g haluttua yhdistettä valkeina kuutioina, sp.

57,5-58,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( 6/miljoonasosia^, CDC13) 90 MHz: 1,22 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 2,76 (t, 2H, J - 6,5Hz, CH2CO); 3,52 (t, 2H, SCH2>; 4,08 (q, 2H, OCH2); 7,53 (bs, 5H, C^H^). Infrapuna-absorptio-10 spektri (KBr-nappi); 1740 (s); 1225 (s); 1195 (s); 1175 (s); 1155 (s); 1015 (s); 932 (s); 758 (s); 685-690 (s).

Esimerkki 28 3-ZZ5-(4-metyylifenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7-15 tiojpropaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 30 g (2-/2-(4-metyylifenyyli)-1-tio-oksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä, 25 g etyyliakrylaattia, 500 ui trietyyliaraiinia ja 250 ml bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tunnin 20 ajan, jäähdytettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Saatu öljy puhdistettiin kuivan silikageelipylväskromatografiän avulla eluoiden dikloorimetaanilla. Halutut fraktiot koottiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin /1-£( 3-etoksi-3-oksopropyyli)tiq7~2-(4-metyylifenyyli)etylideeni7hydrat-25 siinikarboksyylihapon metyyliesteri öljynä.

Liuosta, jossa oli 28 g yllä mainittua yhdistettä, 23,8 g tionyylikloridia ja 125 ml kuivaa dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan ja kaadettiin sitten jään joukkoon. Tätä seosta uutettiin kolme 30 kertaa eetterillä. Uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin vedellä kaksi kertaa, 5 % natriumkarbonaatin vesiliuoksella kaksi kertaa, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin kuivassa silikageelipylväässä eluoiden dikloorimetaa-35 nilla. Aktiiviset fraktiot konsentroitiin suurtyhjössä, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy kiteytettiin metyyli- 92197 39 sykloheksaanista 20°C:ssa, jolloin saatiin haluttu tuote kermanvärisinä neulasina, sp. 68,5-69,5°C. Protoniydin-magneettinen resonanssi ( a /miljoonasosiaj , CDC13) 90MHz: 1,22 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3) ; 2,42 (s, 3H, Cl^Cgt^); 5 2,80 (t, 2H, J = 7,5Hz, CH2C02); 3,58 (t, 2H, SCH2); 4,15 (q, 2H, 0CH2); /7,27 (d, 2H, J = 8,0Hz) ja 7,50 (d, 2H)(CgH^)j7. Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi) : 1735 (s); 1518 (w); 1480 (w); 1460 (w); 1440 (w), 1412 (w)? 1400 (w); 1365 (w), 1230 (m); 1200 (s); 1160 (m); 1021 (m); 10 935 (m); 820 (m).

Esimerkki 29 3-//5-/4-( 1 ,1 -dimetyylietyyli) fenyyli_7-1 ,2,3-tia-diatsol-4-yyli/tiq7propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 35 g 2-/2-/4-(1,1-dimetyyli-15 etyyli) fenyyli_7-1 -tioksoetyyli/hydratsiinikarboksyyli-hapon metyyliesteriä, 20,2 g etyyliakrylaattia, 1,0 ml trietyyliamiinia ja 250 ml bentseeniä, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 28 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Saatu öljy puhdistettiin kuivan silikageelipyl-20 vään avulla, eluoiden dikloorimetaanilla. Aktiiviset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 45,2 g 2/1-seosta /Z- (ja E-).7-/2-/3-(1 ,1 -dimetyylietyyli) -fenyyli7-1 -/*( 3-etoksi-3-oksopropyyli) tio_7etylideeni7-hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä heikosti kel-25 lertävänä öljynä.

Sekoitettiin 40 g:n annos yllä mainittua seosta, 250 ml kuivaa dikloorimetaania ja 26,9 g tionyylikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja kaadettiin sitten jään joukkoon. Seosta uutettiin kolme kertaa 30 eetterillä. Uutteet yhdistettiin, pestiin kaksi kertaa vedellä, kaksi kertaa 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin kuivan silikageelipylväskromatografiän avulla eluoiden di-35 kloorimetaanilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 27,6 g haluttua tuotetta oranssina 4„ 92197 öljynä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi /miljoonas-osiaj, CDC13) 90MHz: 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 1,32 (s, 9H, t-butyyli); 2,83 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH2CC>2) ; 3,60 (t, 2H, SCH3); 4,15 (q, 2H, OCH3) ; 7,55 (s, 4H, CgH^.

5 Infrapunaabsorptiospektri (puhtaana): 1740 (s); 1610 (m); 1522 (m); 1375 (m); 1270 (m); 1250 (m); 1220 (m); 1200 (m); 1180 (m); 935 (s); 840 (s).

Esimerkki 20 3-/75-(4-metoksifenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7-10 tio7propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 50,9 g 2-/2-(4-metoksifenyyli)-l-tioksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä 30 g etyyliakrylaattia, 2 ml trietyyliamiinia ja 450 ml bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 27 tunnin 15 ajan, jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä.

Saatu öljy puhdistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 29, jolloin saatiin /z- (ja E) -)_7-/Ί -/"(3-etoksi-3-oksopropyyli) -tio7-2-(4-metoksifenyyli)etylideeni/hydratsiinikarboksyyli-hapon metyyliesteri.

20 Sekoitettiin keskenään 52,4 g:n annos yllä mainittua yhdistettä, 29,8 g tionyylikloridia ja 300 ml dikloori-metaania, sekoitettiin 5 tunnin ajan ja kaadettiin sitten murskatun jään joukkoon. Tätä seosta uutettiin kolme kertaa eetterillä. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kaksi 25 kertaa 1 % natriumhydroksidilla, kaksi kertaa vedellä, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin kuivan silikageeli-pylvään avulla, eluoiden 1,5 litralla 10 % etyyliasetaattia heksaanissa. Haluttu fraktio haihdutettiin öljyksi, joka 30 kiteytettiin di-isopropyylieetteristä 0-5°C:ssa, jolloin saatiin 25 g haluttua tuotetta kermanvärisinä neulasina, sp. 50,5-51,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (d /miljoonasosia?, CDCl3) 90MHz: 1,21 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 2,78 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2CO); 3,51 (t, 2H, SCH2); 35 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,12 (q, 2H, OCH2); 76,99 (d, 2H, , J = 9,0Hz) ja 7,55 (d, 2H, (CgH ^)_7· Infrapuna-absorptio-

II

92197 41 spektri: 1735 (s); 1615 (m); 1520 (m); 1480 (m); 1465 (w); 1445 (w); 1418 (w); 1400 (w); 1370 (w); 1355 (w); 1265 (m); 1225 (m); 1205 (m); 1180 (m); 1155 (m); 1035 (m); 1018 (m)? 830-840 (m).

5 Esimerkki 31 3-//5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio/propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 2-/Ί-tiokso-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) etyyli_7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä, 10 etyyliakrylaattia, trietyyliamiinia ja bentseeniä, käsiteltiin kuten on kuvattu esimerkissä 30, jolloin saatiin /Z- (ja E-)7-/1-/'(3-etoksi-3-oksopropyyli)tio7~2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etylideeni7hydratsiinikarboksyyli-hapon metyyliesteri.

15 13,8 g:n annoksen yllä mainittua seosta annettiin reagoida kuten on kuvattu esimerkissä 30 ja puhdistettiin kromatografiän avulla eluoiden dikloorimetaanilla. Saatu öljy kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 5 ,6 g haluttua tuotetta kermanvärisinä neulasina, sp.

20 27-27,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (d /mil joonasosia?, CDC13) 90MHz: 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3>; 2,82 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH2CC>2) ; 3,60 (t, 2H, SCH-j) ; 3,91 (s, 9H, OCH3:t); 4,15 (q, 2H, OCH2); 6,81 (s, 2H,

CgH2). Infrapuna-absorptiospektri (KBr-tabletti): 1735 (s); 25 1580 (s); 1515 (s); 1470 (s); 1415 (s); 1330 (s); 1250 (s); 1180 (m); 1130 (s).

Esimerkki 32 3-/7~5- (2-naftyyli) -1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7-propaanihapon etyyliesteri 30 Liuosta, jossa oli 20 g 2-/2-(2-naftyyli)-1-ti- oksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä, 1 ml trietyyliamiinia, 12 g etyyliakrylaattia ja 200 ml tolueenia, kuumennettiin 80°C:ssa ja konsentroitiin sitten. Jäännös sekoitettiin 500 ml:aan dikloorimetaania, sen an-35 nettiin kulkea vesipitoisen magnesiumsilikaatin kerrostuman lävitse, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin natrium- 42 92197 sulfaatin lävitse ja konsentroitiin tyhjössä. Saatu öljy liuotettiin 50 ml:aan tolueenia, seisotettiin kylmähuoneessa yön ajan ja konsentroitiin tyhjössä öljyksi. Tämä öljy puhdistettiin kuivan silikageelipylvään avulla eluoiden 5 heptaani:etyyliasetaatilla (1:1). Haluttu fraktio otettiin talteen, liuotettiin dikloorimetaaniin, annettiin kulkea alumiinioksidikerrosten lävitse ja haihdutettiin, jolloin saatiin /E- (ja Z-)7-2-/j ~Z~( 3-etoksi-3-oksopropyyli) tio_/-2- (2-naftyyli) etylideeni_7hydratsiinikarboksyylihapon 10 metyyliesteri.

13 g:n annos yllä mainittua seosta liuotettiin 80 ml:aan dikloorimetaania. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 8,6 g tionyylikloridia 40 mlrssa dikloorimetaania, sekoittaen. Seosta sekoitettiin 2,5 tunnin ajan, 15 kuumennettiin sitten 70°C:ssa 3 tunnin ajan, annettiin seistä yön yli, kaadettiin 400 g:n joukkoon murskattua jäätä ja sekoitettiin yhden tunnin ajan. Vesikerrosta uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Kaikki orgaaniset liuokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natrium-20 bikarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin ja annettiin kulkea neutraalin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lävitse ja konsentroitiin tyhjössä öljyksi, öljy kiteytettiin dietyyli-eetteristä, jolloin saatiin 3,6 g haluttua tuotetta kerman-25 värisinä kiteinä, sp. 46,5-47,5°C. Protoni-ydinmagneetti-nen resonanssi ( 6/miljoonasosia/> CDClg) 90 MHz: 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3) ; 2,84 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2CC>2)? 3,60 (t, 2H, SCH2); 4,13 (q, 2H, OCH2); 7,45-8,25 (m, 7H, C1CH7).

30 Esimerkki 33 3-//5-(2-tienyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7~ propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 45,6 g 2-/l2-tienyyli)-1-ti-oksoetyyli/hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä, 35 50,0 g etyyliakrylaattia, 500 ml bentseeniä ja 5 ml tri- etyyliamiinia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin

II

43 921 97 ajan ja konsentroitiin tyhjössä. Öljymäinen jäännös otettiin dikloorimetaaniin ja perkoloitiin hydratoidun mag-nesiumtrisilikaatin muodostaman kerroksen lävitse käyttäen dikloorimetaania. Halutut /Z- (ja E-L/-/1 -/~(3-etoksi-3-5 oksopropyyli)tiq7-2-(2-tienyyli)etylideeni/hydratsiinikar-boksyylihapon metyyliesterin fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 54,7 g keltaista öljyä.

Seoksen, jossa oli 32,9 g yllä mainittua yhdistettä, 25 g tionyylikloridia ja 500 ml dikloorimetaania, annet-10 tiin seistä 6 tunnin ajan ja kaadettiin jään joukkoon ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistettyjä uutteita käsiteltiin kuten esimerkissä 32, jolloin saatiin 21,0 g oranssia öljyä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (¢/^miljoonasosia/, CDCl^) 90 MHz: 1,24 (t, 3H); 2,83 (t, 15 2H) ; 3,61 (t, 2H) ? 4,14 (q, 2H) ; Zf6,97 (dd, 1H) ja 7,41 (m, 2H) aromaattiset H:t/.

Esimerkki 34 75-(4-kloorifenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7-tio7propaanihapon etyyliesteri 20 Seosta, jossa oli 29,5 g 2-/2-(4-kloorifenyyli)-1- tioksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä, 20,5 g etyyliakrylaattia, 300 ml bentseeniä ja 1 ml tri-etyyliamiinia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjössä, öljymäinen jäännös 25 kromatografoitiin kuivassa silikageelipylväässä eluoiden dikloorimetaanilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja niitä käsiteltiin kuten on kuvattu esimerkissä 30, jolloin saatiin 20,5 g /z- (ja E-)J-/j\ -£( 3-etoksi-3-oksopropyyli) -tio.7-2- (4-kloorifenyyli) etylideeni/hydratsiinikarboksyyli-3° hapon metyyliesteriä.

Seoksen, jossa oli 11,92 g yllä mainittua yhdistettä, 9 g tionyylikloridia ja 200 ml dikloorimetaania, annettiin seistä 15 tuntia ja kaadettiin sitten jään joukkoon ja uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Uutteet yhdistettiin, 35 pestiin 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, . vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivat- 921 97 44 tiin ja haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin dikloori-metaaniin ja haihdutettiin 50 g:n silikageeliä pinnalle.

Tämä silikageeli kaadettiin silikageelipylvääseen, joka oli pakattu petrolieetteriin ja eluoitiin sitten käyttäen 5 lievää painetta ja gradientia 0-20 % etyyliasetaattia petrolieetterissä, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 8,3 g haluttua yhdistettä kermanvärisinä kuutioina, sp. 71,5— 73,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ((j /miljoonas-10 osiaJ, CDC13) 90 MHz: 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH.^) ; 2,78 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,56 (t, 2H, SCH2); 4,10 (q, 2H, OCH2); 7,50 (A2B2 kvartetti, 4H, CgH^ . Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi); 1725 (s); 1590 (w); 1400 (w); 1370 (w); 1280 (w); 1250 (w); 1220 (m); 15 1175 (m); 1150 (m); 1090 (m); 1010 (m); 930 (m); 830 (m).

Esimerkki 35 3-/73-(4-fluorifenyyli)-1, 2, S-tiadiatsol^-yyliZ-tiQ/propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 36,3 g 2-/2-(4-fluorifenyyli)-1-20 tioksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä 20 g etyyliakrylaattia, 250 ml bentseeniä ja 1 ml trietyyli-amiinia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan, jäähdytettiin ja konsentroitiin tyhjössä, öljymäinen jäännös otettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin piimaakerrok-25 sen lävitse käyttäen lisämäärää liuotinta ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy kromatografoitiin kuivassa silikageelipylväässä eluoiden dikloorimetaanilla. Aktiiviset fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin /Z- ja -£( 3-etoksi-3-oksopropyyli) - 20 tio/-2-(4-fluorifenyyli)etylideeni/hydratsiinikarboksyyli- hapon metyyliesteri värittömänä öljynä.

Liuoksen, jossa oli 28 g yllä mainittua yhdistettä, 20,3 g tionyylikloridia ja 150 ml dikloorimetaania, annettiin reagoida kuten on kuvattu esimerkissä 34, jolloin 35 saatiin 20,6 g haluttua tuotetta kermanvärisinä neulasina, sp. 76,5-77,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi 921 97 45 (d /miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 2,80 (t, 2H, J = 7,0Hzr CH2C02); 3,56 (t, 2H, SCH2); 4,13 (q, 2H, OCH2); /7,20 (dd, 2H, JH_p = 8,0Hz; JH_H = 8,0Hz) ja 7,61 (dd, 2H, JH_F = 5,5Hz) 5 (CgH^)J . Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi): 1730 (s); 1605 (w); 1520 (m); 1475 (m) ; 144Π (w); 1410 (w); 1375 (w); 1355 (w); 1255 (w); 1240 (m); 1220 (m); 1200 (m)? 1050 (w) ; 1020 (w); 930 (m); 830 (m).

Esimerkki 36 10 3-//5-(3-metoksifenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yylj?- tio/propaanihapon etyyliesteri /1 -/"(3-etoksi-3-oksopropyyli) tio/-2- (3-metoksifenyyli) etylideeni/hydratsiinikarboksyylihapon metyyli-esteri valmistettiin 2-/2-(3-metoksifenyyli)-1-tiokso-15 etyyli/hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteristä.

Seosta, jossa oli 36,3 g yllä mainittua yhdistettä dikloorimetaanissa, käsiteltiin 25,0 g:lla tionyylikloridia, seisotettiin 30°C:ssa 8 tunnin ajan ja kaadettiin sitten murskatun jään joukkoon. Tuotetta uutettiin kolme kertaa 20 eetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä kaksi kertaa, 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, vedellä, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin. Liuos haihdutettiin silikageelin pinnalle, joka kaadettiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin gradientilla 25 0-15 % etyyliasetaattia heksaanissa. Halutut fraktiot yh distettiin, jolloin saatiin 18,0 g haluttua yhdistettä vaalean oranssina öljynä. Protoni ydinmagneettinen resonanssi ( ^/miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 2,79 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2CC>2); 30 3,55 (t, 2H, SCH2); 3,82 (s, 3H, OCH3); 4,10 (q, 2H, OCH2); 6,80-7,55 (m, 4H, CgH4). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1725 (s); 1590 (m); 1575 (m); 1495 (m); 1458 (m); 1450 (m); 1420 (m); 1370 (m); 1345 (m); 1295 (m); 1280 (m); 1245 (m); 1185 (m); 1160 (m); 35 1051 (m); 1006 (m); 936 (m); 860 (m); 780 (m).

46 92197

Esimerkki 37 3-/75-/3-(trifluorimetyyli)fenyyliJ-1,2,3-tiadiat-sol-4-yyli7tiq7propaanihapon metyyliesteri

Suspension, jossa oli 29,3 g 2-/”1-tiokso-2-/3-5 (trifluorimetyyli)fenyyli/etyyli7hydratsiinikarboksyyli-hapon metyyliesteriä, annettiin reagoida metyyliakrylaatin, trietyyliamiinin ja bentseenin kanssa kuten on kuvattu esimerkissä 35, jolloin saatiin [Z- (ja E-)_7~71 ~7(3-metoksi-3-oksopropyyli)tio7"2~73-(trifluorimetyyli)fenyyli/etylidee-10 ni/hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri.

Liuosta, jossa oli 37,8 g yllä mainittua yhdistettä 250 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 18 g :11a tionyyli-kloridia. Sen jälkeen kun oli seisotettu 3 tuntia, poistettiin liuotin tyhjössä, jäännös otettiin eetteriin, pes-15 tiin 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin 125 g:n silikageeliä pinnalle. Tämä sili-kageeli kaadettiin silikageelipylvääseen, joka oli pakattu petrolieetteriin ja sitten eluoitiin gradientilla 20 0-10 % etyyliasetaattia petrolieetterissä, jolloin saatiin 17,5 g haluttua tuotetta oranssina öljynä. Protoni-ydin-magneettinen resonanssi ( £ 7mil joonasosia_7, CDCl^) 90MHz: 2,86 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,57 (t, 2H, SCH2); 3,66 (s, 3H, OCH3); 7,55-7,85 (m, 4H, CgH4).

25 Esimerkki 38 3-775~(fenyylimetyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7-tio/propaanihapon metyyliesteri

Suspensiota, jossa oli 22,4 g 2-(aminokarbonyyli)-hydratsidibentseenipropaanitiohappoa 300 ml:ssa kuivaa 30 bentseeniä, käsiteltiin 25 ml:11a metyyliakrylaattia ja sen jälkeen 1 ml :11a trietyyliamiinia. 2 tunnin kuluttua liuos konsentroitiin tyhjössä, jäljelle jäänyt öljy otettiin dikloorimetaaniin ja kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluoiden samalla liuottimena. Halutut fraktiot 35 yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 27,9 g (Z)-3-/71"7(aminokarbonyyli)hydratsinoni7-3-fenyyli-propyyli/tio/propaanihapon metyyliesteriä keltaisena öljynä.

Il 47 O O 1 π n bz ! y /

Liuoksen, jossa oli 20,7 g yllä mainittua yhdistettä 150 ml:ssa kloroformia, annettiin reagoida tio-nyylikloridin kanssa kuten on kuvattu esimerkissä 22, jolloin saatiin 10 g haluttua yhdistettä oranssina öljynä.

5 Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( /mil joonasosia7, CDC13) 90 MHz: 2,85 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,57 (t, 2H, SCH2); 3,65 (s, 3H, OCH3); 4,31 (s, 2H, CH^gHg) ; 7,30 (m, 5H, CgH^). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1735 (s); 1495 (w); 1435 (m); 1355 (m); 1245 (s); 10 1220 (m); 1200 (m); 1170 (m); 705 (m).

Esimerkki 39 3-/73-(fenyylitio)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7-propaanihapon etyyliesteri

Liuosta, jossa oli 40 g 2-Cl-(fenyylitio)-1-ti-15 oksoetyyliZhydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä, 20,5 g etyyliakrylaattia, 2 ml trietyylimaiinia ja 300 ml bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan, jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin vesi-20 pitoisen magnesiumsilikaatin lävitse pesten samalla liuottimena ja haihdutettiin öljyksi, jolloin saatiin 33,5 g Zz- (ja E-L/-/1 -/~(3-etoksi-3-oksopropyyli) tio7-2-(fenyylitio) etylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriä.

33 g:n annoksen yllä mainittua yhdistettä ja 25 tionvylikloridin 250 ml:ssa dikloorimetaania annettiin seistä 6 tunnin ajan ja kaadettiin sitten jään joukkoon ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Uutteet yhdistettiin, pestiin 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, vedellä, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivat-30 tiin ja haihdutettiin 100 g:n pinnalle neutraalia alumiini-oksidia. Alumiinioksidi lisättiin neutraalin alumiinioksidin pylvääseen, joka oli pakattu petrolieetteriin. Pylväästä eluoitiin gradientilla 0-10 % etyyliasetaattia petroli-eetterissä. Aktiiviset fraktiot yhdistettiin, jolloin saa-

O C

tiin 28 g haluttua tuotetta oranssina öljynä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ό /miljoonasosia/, CDC13) 90MHz: 48 92197 1,27 (t, 3H, J = 7,2Hz, CH3CH20); 2,79 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,44 (t, 2H, SCH2); 4,17 (q, 2H, OCH2>; 7,40-7,70 (bs, 5H, CgH^). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1735 (s); 1575 (m); 1475 (m)? 1435 (m); 1385 (m) ; 5 1370 (m); 1345 (m); 1210 (s); 1185 (s); 1150 (s); 1055 (m) ; 1020 (m); 930-925 (m); 750 (s); 690 (s).

Esimerkki 40 (Raseeminen) -3-/75- (tetrahydro-2j|-pyran-2-yyli) -1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon metyyliesteri 10 2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-1 -tioksoetyylf7~ hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri muutettiin [Z_- (ja E-)_7-/*1-/’(3-metoksi-3-oksopropyyli)tiq7-2-/‘(3-tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)etylideeni^hydratsiinikarboksyy-lihapon metyyliesteriksi kuten on kuvattu esimerkissä 35.

15 Yllä mainitun yhdisteen annettiin reagoida kuten on kuvattu esimerkissä 37, jolloin saatiin haluttu tuote oranssina öljynä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (¢//mil joonasosia?, CDCl^) 300 MHz: 1,50-2,20 (m, 6H, (CH2)3CH20; 2,80 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,45-3,60 (m, 20 2H, CH20); 3,55 (t, 2H, SCH2); 3,70 (s, 3H, CH30); 5,22 (dd, 1H, J = 7,0Hz; 6,0Hz, CHO). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1742 (s); 1440 (s); 1360 (s); 1295 (m); 1245 (m); 1220 (m); 1200 (m); 1170 (m); 1150 (m) j 935 (m).

Esimerkki 41 25 1_/2_j_3 -tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola

Seoksen, jossa oli 604 mg 3 —(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propionihapon etyyliesteriä, 150 mg natriummetoksi-dia ja 15 ml metanolia, annettiin seistä 3 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten 3-4 ml:ksi ja lisättiin 100 ml eet-30 teriä. Jäähdytettäessä muodostui kiinteä aine, joka otettiin talteen, jolloin saatiin 333 mg haluttua yhdistettä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (tf /miljoonasosia/, CD3OD) 90MHz: 7,86 (s, 1H, H-5).

Il 92197 49

Esimerkki 42 5-metyyli-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola

Liuosta, jossa oli 69,7 g 3-/l5-metyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli)tio/propaanihapon etyyliesteriä 250 ml:ssa kuivaa etanolia, käsiteltiin 150 ml :11a 2 N natriumetoksidia 5 etanolissa. 15 minuutin kuluttua seos konsentroitiin 75 ml:ksi ja laimennettiin 750 ml :11a eetteriä. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttu tuote nahanruskeana kiinteänä aineena, sp. >150°C. Protoni-ydinmagneettinen reso-10 nanssi (cf/miljoonasosia// CD^OD 90 MHz; 2,53 (s, 3H, CH^)* Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi): 1620 (m); 1580 (m); 1420 (s); 1375 (w); 1240 (s); 1200 (s); 1190 (m); 1125 (m); 1061 (s); 1000 (m); 895 (s).

Esimerkki 43 15 5-etyyli-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola

Liuosta, jossa oli 12,3 g 3-/l5-etyyli-1,2,3-tia-diatsol-4-yyli)tiq7propaanihapon etyyliesteriä 100 ml:ssa kuivaa etanolia, käsiteltiin 60 ml:11a 0,76 M natriumetoksidia etanolissa. 30 minuutin kuluttua haihdutettiin 20 liuotin tyhjössä pieneen tilavuuteen ja lisättiin 500 ml kuivaa eetteriä. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,5 g haluttua tuotetta, sp. >150°C: Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (cf /miljoonasosia, CD^OD) 90MHz.: 1,31 (t, 3H, 25 j = 6,8Hz, CH3); 2,93 (q, 2H, CH2) . Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi): 1615 (m); 1580 (m); 1455 (m); 1415 (s); 1380 (m); 1240 (m); 1185 (s); 1135 (m).

50 92197

Esimerkki 44 5-(1/1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola

Liuosta, jossa oli 11,5 g 3-££5-(1,1-dimetyyli-5 etyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon metyyli- esteriä 100 ml:ssa kuivaa metanolia, käsiteltiin 42 ml:11a 1 M natriummetoksidia metanolissa. Kun oli seisotettu yhden tunnin ajan, haihdutettiin liuotin tyhjössä 20 ml:ksi ja suspensio laimennettiin kuivalla eetterillä. Kiinteä aine 10 otettiin talteen, pestiin eetterillä, kuivattiin, liuotettiin 100 ml:aan metanolia, suodatettiin ja konsentroitiin 10-15 ml:ksi. Konsentraatti laimennettiin t-butyylimetyyli-eetterillä ja kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,7 g haluttua yhdistettä keltaisina neula-15 sinä, sp. >200°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (d /miljoonasosia/. CD^OD) 90MHz: 1,55 (s, 9H, t-butyyli). Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi): 1605 (w); 1450-1465, 1365 (s); 1255 (m); 1158 (m); 928 (s).

Esimerkki 45 20 5-fenyyli-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin kaliumsuola

Liuosta, jossa oli 1,8 g 3-/~( 5-fenyyli-1 ,2,3-tiadiat-sol-4-yyli)tio7propaanihapon etyyliesteriä 20 ml:ssa vedetöntä etanolia, käsiteltiin 10 ml:11a 0,665 M kaliumetoksi-dia etanolissa. 3 tunnin kuluttua poistettiin liuotin tyh-25 jössä ja jäännös suspendoitiin vedettömään eetteriin.

Kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 1,3g haluttua yhdistettä keltaisina kiteinä. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( <ji /mil joonansosia7 , CD^OD) 90MHz: C, 40 (m, 1H) ; 7,45 (m, 2H) ; 8,06 (m, 2H) ; (CgHg)_7· Infrapuna-30 absorptiospektri (KBr-nappi): 1598 (w); 1499 (w); 1405 (w) ; 1262 (m); 1195 (s); 1127 (m); 930-940; 760 (s); 680-700 (s).

il si 92197

Esimerkki 46 5-(4-metyylifenyyli)-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin kaliumsuola

Suspensiota, jossa oli 13,8 g 3-//5-(4-metyyli-5 fenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon etyyli-esteriä 250 ml:ssa kuivaa etanolia, käsiteltiin 200 ml :11a 1 M kaliumetoksidia etanolissa. 1,5 tunnin kuluttua haihdutettiin liuotin tyhjössä noin 100 ml:ksi ja lisättiin 400 ml vedetöntä eetteriä. Muodostunut kiinteä aine otettiin 10 talteen, pestiin eetterillä, uudelleenliuotettiin metano-liin, suodatettiin, konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja laimennettiin 400 ml :11a vedetöntä eetteriä. Kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 11,5 g haluttua yhdistettä, sp. >125°C (hajoaminen): 15 Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (^/miljoonasosia/, CD3OD) 90MHZ: 2,35 (s, 3H, CH3); /7,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz) ja 8,05 (d, 2H) (CgH^)_7· Infrapuna-absorptiospektri (KBr- nappi): 1605 (w); 1520 (m); 1400 (s); 1265 (m); 1195 (s); 1135 (m); 930 (m); 835 (s); 8,0 (s).

20 Esimerkki 47 5-/3-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli7~1,2,3-tiadiatsoli-tiolin kaliumsuola

Liuosta, jossa oli 15,9 g 3-//5-/4-(1 ,1 -dimetyylietyyli) fenyyli/-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon 25 etyyliesteriä 75 ml:ssa vedetöntä etanolia, käsiteltiin 105 ml :11a 0,5 M kaliumetoksidia etanolissa, 3 tunnin kuluttua haihdutettiin osa liuottimesta, lisättiin 200 ml vedetöntä eetteriä, kiinteä aine otettiin talteen, pestiin eetterillä, uudelleenliuotettiin metanoliin, suoda-30 tettiin ja konsentroitiin noin 10-15 ml:ksi. Lisättiin 250 ml:n annos eetteriä ja kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 13 g haluttua yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( 6 Ζΐηϋjoonasosia/, CD3OD) 90MHz: 35 1,35 (s, 9H, t-butyyli); /7,42 (d, 2H, J - 8,5Hz) ja 8,12 (d, 2H) (CgH^)_7. Infrapuna-absorptiospektri (KBr- 52 92 i il nappi): 1605 (w); 1520 (m); 1465 (m); 1400 (s); 1 245-1270, 1170 (s); 1130 (m); 929 (s); 820 (s).

Esimerkki 4 8 5-/3-tr if luorimetyyli) fenyyli_71,2,3-tiadiatsoli-4-5 tiolin natriumsuola

Liuosta, jossa oli 11,6 g 3-/75-/3-(trifluorimetyyli)-fenyyli_7-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon metyy-liesteriä 100 ml:ssa kuivaa metanolia, käsiteltiin 32 ml :11a 1 M natriummetoksidia metanolissa. Yhden tunnin kuluttua 10 poistettiin liuotin tyhjössä, jäännös suspendoitiin eetteriin ja kiinteä aine otettiin talteen. Tämä kiinteä aine otettiin kuivaan metanoliin, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, öljyä hierrettiin kuivan eetterin kanssa ja kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjössä, jolloin 15 saatiin 6,8 g haluttua yhdistettä keltaisena jauheena, sp. >200°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (6 /miljoonasosia? , CD3OD) 90MHz: /3/55 (m, 2H); 8,20 (m, 1H) ja 8,75 (m, 1H) (CgH^)^. Infrapuna-absorptiospektri (KBr- nappi): 1605 (w); 1442 (m); 1375 (m); 1300-1320, 1240 (m); 20 1165-1180 (s); 1110-1130 (m); 1065 (m); 1002 (m); 920 (s); 878 (s); 794 (s); 687 (s).

li

Claims (10)

92ι >7

1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava

2. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava S® M© N-/ H i

20 Nxs^Ri jossa Rj on vety, C,.6-alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, jonka substituentteja ovat C^-alkyyli, C,.3-alkoksi, kloori, fluori ja/tai trifluorimetyyli, naftyyli, tienyy- 25 li, fenyylitio, tetrahydropyranyyli, bentsyyli tai -COOC2H5, ja M on natrium tai kalium.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että se on 5-metyyli-l,2,3-tiadiatsoli- 4-tiolin natriumsuola.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-etyyli-l,2,3-tiadiatsoli-4- 35 tiolin natriumsuola. 9. i 9 7

5 SCH2CH2COOR4 N-{ ii 1 10 jossa R! on vety, C].6-alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyy-li, jonka substituentteja ovat C16-alkyyli, C^-alkoksi, kloori, fluori ja/tai trifluorimetyyli, naftyyli, tienyy-li, fenyylitio, tetrahydropyranyyli, bentsyyli tai -cooc2H5, ja R,, on C1.3-alkyyli.

6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, t u n-5 n e t t u siitä, että se on 5-fenyyli-l,2,3-tiadiatsoli- 4-tiolin kaliumsuola.

8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-(4-metyylifenyyli)-l,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin kaliumsuola.

9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että se on 5-[4-(l,1-dimetyylietyyli)-fenyyli]-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin kaliumsuola.

10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-[3-(trifluorimetyy-15 li)fenyyli]-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola. li $2197