SK280929B6 - Substituované 3-metylén-2-oxindol-1-karboxamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R10, R11, R12 a R13 predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu alebo halogén a R predstavuje metylénoxyalkanoylskupinu, metylénoxyalkenoylskupinu alebo alkenoylskupinu, ktoré sú proliečivá 3-acyl-2-oxindol-1-karboxamidov, známe triedy nesteroidných protizápalových činidiel. Ďalej sa opisujú farmaceutické prostriedky na báze týchto proliečiv.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných 3-metylén-2-oxindol-1-karboxamidov, ktoré sú proliečivá 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov, známe triedy nesteroidných protizápalových činidiel. Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov na báze týchto proliečiv.

Doterajší stav techniky

Použitie oxindolov ako antiinflamatómych činidiel bolo oznámené v US patente č. 3 634 453 a týka sa 1-substituovaný-2-oxíndol-3-karboxamidov. Nedávno bola zverejnená séria 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov v US patente č. 4 556 672, ako inhibítorov enzýmov cyklooxygenázy (CO) a lipoxygenázy (LO) a látok, ktoré sú užitočnými analgetickými a antiinflamatómymi činidlami pri subjektoch cicavcov. Určité proliečivá 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov sú opísané v US patente č. 5 118 703 (rovnaký majiteľ patentových práv, ako má táto prihláška). Tieto proliečivá sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (A)

R¹ <^A>

kde X a Y predstavuje vždy atóm vodíka, fluóru alebo chlóru;

R¹ predstavuje 2-tienylskupinu alebo benzylskupinu; a

R predstavuje alkanoylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylalkanoylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, chlórbenzoylskupinu, metoxybenzoylskupinu, tenoylskupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 3 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovcj časti, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, fenoxykarbonylskupinu, l-(acyloxy)alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v acylovej časti a 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, l-(alkoxykarbonyloxy)alkylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, metylfenylsulfonylskupinu alebo dialkylfosfonátovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov.

US patenty č. 5 118 703 a 4 556 672 sú tu citované náhradou za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú antiinflamatóme účinné étero· vé a esterové proliečivá všeobecného vzorca (I)

R”

kde

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), (III), (IV), (V) alebo (VI)

x predstavuje číslo 0 alebo 1;

A predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; skupinu všeobecného vzorca (CH₂)_nO(CH₂)_m, kde metylénové skupiny sú prípadne substituované až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; štvorčlennú až sedemčlennú heteroalicyklickú skupinu obsahujúcu kyslík, síru alebo zoskupenie NR⁶; alebo fenylénskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu;

B predstavuje alkenylfenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, 2-, 3- alebo 4-píperidylskupinu, 2- alebo 3-pyrolidinylskupinu alebo skupinu vzorca OCH2CO2R¹ alebo OCH₂CONR²R³;

R* predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca (CH2)_PCO₂R² alebo (CH₂)pCONR²R³; alebo R¹ a A tvoria 5-, 6- alebo 7-členný laktónový kruh, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka;

R² a R³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo

R² a R³ dohromady spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidónovú, piperidínovú, morfolínovú alebo homopiperidínovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo

R² alebo R³ spolu s A tvoria 5-, 6- alebo 7-Členný laktámový kruh, ktorý je prípadne substituovaný až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka;

R⁴ a R⁵ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylcykloalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca (CiypCOjR², (CH2)pCONR²R³, (CH2)_pNR⁷R⁸, (CH2)POR⁶ alebo (CH2)_PSR⁶; alebo

SK 280929 Β6

R⁴ a R⁵ dohromady predstavujú cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka;

R⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca (CH₂)_pCOOR², cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je prípadne substituovaná vo fenylovom kruhu až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu, skupinu vzorca COR², CONR²R³ alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu; alebo

R⁶ spolu s R⁴ a pripojeným atómom kyslíka tvoria oxetánový, tetrahydrofúránový, tetrahydropyránový alebo oxepánový kruh, ktorý je pripadne substituovaný až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka;

R⁷ a R* nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu COR² alebo COOR²; alebo alkanoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkanoylskupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, pričom každá z naposledy uvedených dvoch skupín je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a rozvetvenú alkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo

R⁷ a R⁸ dohromady spolu s pripojeným atómom dusíka predstavujú pyrolidínovú, piperidínovú alebo homopiperidínovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, rozvetvenú alkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka a oxoskupinu;

R⁹ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogén;

m a n nezávisle predstavuje vždy číslo 0, 1 alebo 2, pričom buď m alebo n musí znamenať aspoň číslo 1; a p predstavuje číslo 1 až 3; pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorce (II) a x predstavuje číslo 0, A predstavuje skupinu odlišnú od alkylénovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka.

Prvú prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R¹⁰ a R¹¹ predstavuje 5-fluór a druhý 6-chlór.

Druhú prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R¹⁰ a R predstavuje 5-fluór a druhý 6-chlór a R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), kde x predstavuje číslo 0, A predstavuje alkenylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a R¹ predstavuje atóm vodíka. Osobitná prednosť sa v tejto skupine zlúčenín venuje zlúčeninám, v ktorých A predstavuje skupinu vzorca -CH=CH- s geometriou E a R¹² a R¹³ predstavuje vždy atóm vodíka. V rámci tejto skupiny sa venuje tiež prednosť zlúčeninám, v ktorých x predstavuje číslo 1, A predstavuje alkylénovú skupinu a R¹ predstavuje benzylovú skupinu.

Tretiu prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R¹⁰ a R¹¹ predstavuje 5-fluór a druhý 6-chlór a R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (IV), kde x predstavuje číslo 1. V rámci tejto skupiny sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, v ktorých R⁴, R⁹, R¹² a R¹³ predstavuje vždy atóm vodíka, R⁵ predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu a R⁶ predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, benzylskupinu alebo skupinu vzorca CH₂COOR².

Štvrtú prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R¹⁰ a R¹¹ predstavuje 5-fluór a druhý 6-chlór, x predstavuje číslo 1 a R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (V). V rámci tejto skupiny sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám, v ktorých R⁴, R⁹, R⁷, R⁸, R¹² a R¹³ predstavuje vždy atóm vodíka a R⁵ predstavuje skupinu vzorca (CH₂)_pNR⁷R⁸, metylskupinu alebo benzylskupinu. V tejto skupine sa tiež venuje prednosť zlúčeninám, v ktorých R⁷ predstavuje skupinu COR².

Piatu prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R¹⁹ a R¹¹ predstavuje 5-fluór a druhý 6-chlór, x predstavuje číslo 1, R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (VI) a B predstavuje 2- alebo 3-pyrolidinylskupinu.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečby zápalov cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa týmto cicavcom podá antiinflamatóme účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Ďalej je predmetom vynálezu tiež spôsob liečby bolesti cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa týmto cicavcom podá analgeticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Nasleduje podrobný opis vynálezu.

Enolétery a estery podľa vynálezu nie sú enolové kyseliny, ktorými sú rodičovské zlúčeniny a v porovnaní s týmito rodičovskými zlúčeninami spôsobujú menšie podráždenie gastrointestinálneho traktu.

Pod označením „proliečivá“ sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sú prekurzormi liečiv a ktoré po podaní a absorpcii uvoľnia in vivo nejakým metabolickým procesom liečivo.

Napriek tomu sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať všetkými obvyklými spôsobmi podávania, prednostným spôsobom je orálne podávanie. Po gastrointestinálnej absorpcii sa zlúčeniny podľa vynálezu in vivo hydrolyzujú na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje atóm vodíka alebo ich soli. Pretože proliečivá podľa vynálezu nie sú enolovými kyselinami, je expozícia gastrointestinálneho traktu kyslým rodičovským zlúčeninám znížená na minimum. Okrem toho, pretože gastrointestinálne komplikácie sa uvádzajú ako hlavná nepriaznivá reakcia kyslých nesteroidných antiinflamatórnych liečiv [pozri napríklad DelFavero v „Sice Effects of Drugs Annual 7“, Dukes and Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterodam, 1983, str. 104 - 115] majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zrejmú výraznú výhodu v porovnaní s rodičovskými enolovými zlúčeninami.

Pri premene 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať substituenty na exocyklickej dvojnej väzbe v polohe 3 konfiguráciu syn, anti alebo zmes obidvoch týchto konfigurácií. Tieto konfigurácie sú znázorňované vzorcami

Zmesová konfigurácia sa znázorňuje vzorcom

Všetky formy týchto izomérov spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy, ktoré sú potrebné ako východiskové látky, sú dostupné postupmi, ktoré sú dobre známe v tomto odbore a ktoré sú opísané, napríklad v US patentoch č. 3 634 453 a 4 556 672. Ostatné uvedené východiskové reakčné činidlá sú dostupné obchodne alebo sa pripravujú dobre známymi metódami alebo je ich príprava opísaná v ďalšom texte.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa ľahko pripravujú. Soľ vhodného 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu sa vyrobí v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, a použije sa po izolácii alebo bez izolácie pri nasledujúcej reakcii s halogenidom kyseliny alebo α-halogénalkylesterom. Použité pracovné podmienky pri týchto reakciách nemajú rozhodujúci význam; teplota môže ležať v rozmedzí od asi 0 do asi 50 °C, pričom prednostné rozmedzie je približne 0 až 20 °C. Reakčný čas sa môže meniť podľa použitých reakčných činidiel a teploty, ale obyčajne leží v rozmedzí od asi 8 do asi 90 hodín, pričom prednostný reakčný čas je asi 20 hodín.

Ako soľ 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu sa môže použiť soľ s alkalickým kovom, terciámym amínom alebo kvatemé amóniové soli. Ako alkalické kovy je v tejto súvislosti možné uviesť lítium, sodík a draslík. Ako terciáme amíny prichádzajú obyčajne do úvahy nízkomolekuláme alifatické amíny, ako je trimetylamín, trietylamín, tributylamin a zmesové amíny, ako je diizopropyletylamín a dietylaminopyridín a heterocyklické amíny, ako je pyridín a N-metylmorfolín. Kvatemé amóniové zlúčeniny môžu byť symetrické alebo môžu byť odvodené od zmesových alkylamínov s priamymi alebo rozvetvenými reťazcami. Prednosť sa venuje soliam odvodeným od sodíka, diizopropyletylamínu, trietylamínu a tetrabutylamóniovým soliam.

Ako halogenid kyseliny sa môže použiť chlorid alebo bromid, pričom chloridu sa venuje prednosť. Ako a-halogénestery prichádzajú do úvahy chlór-, bróm- alebo jódestery, pričom prednosť sa venuje α-chlór- a α-jód esterom. Chlórester sa prednostne používa s jodidom sodným, takže in situ vzniká jódester.

Biodostupnosť proliečiv podľa vynálezu bola skúšaná porovnávaním proliečiva s rodičovskou zlúčeninou.

Pri tomto porovnaní sa môže postupovať napríklad tak, že sa 3-[hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid a zvolené proliečivá orálne podávajú samcom potkana Sprague-Dawley, ktoré boli ponechané bez potravy, v dávke 3 mg ekvivalentu 3-[hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indo 1-1-karboxamidu/kg vo forme roztoku alebo suspenzie v 0,1 % roztoku metylcelulózy. Vo všetkých prípadoch je objem podaného liečivového prostriedku 1 ml/1 kg telesnej hmotnosti. Po 1,3 a 6 hodinách po orálnom podaní sa z retroorbitálneho sinú odoberú krvné vzorky do heparínizovaných skúmaviek a tieto vzorky sa ihneď ochladia. Plazma sa až do analýzy skladuje pri -20 °C.

Koncentrácia 3-[hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu po podaní 3-[hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu a proliečiv sa mení vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití detekcie ultrafialovým svetlom pri 360 nm. Dolná limitná hodnota kvantitatívneho stanovenia 3-[hydroxy-2-(tienyl) metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3 -dihydro-2-oxo-1 H-índol-1-karboxamidu je 0,2 pg/ml.

Plocha pod krivkou závislosti koncentrácie 3-[hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu od času [AUC(0-6h)j po orálnom podaní 3-[hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu a každého proliečiva sa stanoví lineárnou trapezoidnou metódou. Relatívna biodostupnosť 3-[hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu po podaní každého proliečiva sa odhadne stanovením pomeru hodnoty AUC(0-6) pre 3-[hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid po podaní proliečiva k hodnote AUC(0-6) pre 3-[hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid po podaní 3-[hydroxy-2(tienyl)metylénJ-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu.

Prí prolíečivách všeobecného vzorca (I) sa hodnotí antiinflamatóma a analgetická účinnosť známymi metódami, ako skúškou s edémom packy potkana, skúškou artritis indukovanej adjuvantom alebo skúškou, pri ktorej sa hodnotí zmietanie myší indukované fenylbenzochinónom (writing test), ktoré boli skôr použité na vyhodnocovanie rodičovských zlúčenín a ktoré sú opísané v uvedených citáciách a inde v literatúre (pozri napríklad C. A. Winter, „Progress in Drug Research“, ed. E. Jucker, Birkhauser Verlag, Bazilej, zv. 10, str. 139 až 192 (1966).

Proliečivá podľa vynálezu sa obyčajne podávajú v rovnakom molámom množstve a rovnako často, ako známe 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidy, od ktorých sú odvodené. Ncenolická povaha zlúčenín podľa vynálezu však všeobecne umožňuje vyššie tolerovateľné orálne dávky, pokiaľ sú tak vysoké dávky potrebné na potlačenie bolesti a zápalu.

Proliečivá podľa vynálezu sa tiež rovnakým spôsobom ako známe rodičovské zlúčeniny spracovávajú na farmaceutické prostriedky a pri ich podávaní sa používajú rovnaké spôsoby. Prednostným spôsobom podávania je však podávanie orálne, pri ktorom sa využívajú výhody, ktoré neenolická povaha zlúčenín podľa vynálezu poskytuje.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a vynález nie je podrobnosťami v nich uvedenými v žiadnom smere obmedzený.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[(4-metoxybenzoyl)oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

3-[Hydroxy-2-(tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (5,08 g, 15,0 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne. Na suspenziu sa pôsobí trietylamínom (1,67 g, 16,5 mmol). Získaný žltý roztok sa ochladí v kúpeli z ľadovej vody a v jednej dávke sa k nemu pridá 4-metoxybenzoylchlorid (12,8 g, 75,0 mmol). Po 18 hodinách sa z reakčnej zmesi odfiltruje žltá zrazenina. Filtrát sa zriedi prídavkom ďalšieho dichlórmetánu a premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x) a zmesou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného. Potom sa roztok vysuší síranom horečnatým, prefiltruje, skoncentruje a odoženie z etanolu (2 x). Získaná pevná látka sa trituruje so zmesou etylacetátu a hexánu. Táto pevná látka sa oddelí, spojí s pevnou látkou, ktorá bola priamo oddelená z reakčnej zmesi a vzniknutá zmes sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 4 : 1 s obsahom malého množstva acetónu. Získa sa 1,81 g

SK 280929 Β6 (26 %) požadovaného produktu vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 220 až 221 °C.

Analýza pre C^II^CIFNjClS: vypočítané: C 55,88, H 2,98, N 5,92 nájdené: C 56,04, H 2,82, N 5,88.

Príklad 2

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[(cinamoyl)oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 214 až 215 °C sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však cinamoylchlorid. Analýza pre C₂₃H₁₄C1FN₂O₄S: vypočítané: C 58,91, H 3,01, N 5,97 nájdené: C 58,52, H 2,89, N 5,91

Príklad 3

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[(3-metoxybenzoyl)oxy-(2-tienyl)metylén] -2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-metoxybenzoylchlorid (4 ekvivalenty) a ako rozpúšťadlo chloroform. Získaný produkt má po prekryštalizovaní z izopropylalkoholu teplotu topenia 196 až 220 “C. Spektrum ’H NMR ukazuje, že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické izoméry titulnej zlúčeniny v pomere 17 : 83. Analýza pre C₂₂H₁₄C1FN₂O₅S: vypočítané: C 55,88, H 2,98, N 5,92 nájdené: C 56,00, H 2,82, N 5,78.

Príklad 4

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[(2-metoxybenzoyl)oxy(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 2-metoxybenzoylchlorid a ako rozpúšťadlo chloroform. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi trichlórmetánu a metanolu 95 : 5, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z izopropylalkoholu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 219 až 221 °C. Spektrum 'H NMR ukazuje, že vzorka obsahuje len E geometrický izomér titulnej zlúčeniny. Analýza pre C22H₁₄C1FN₂O₅S: vypočítané: C 55,88, H 2,98, N 5,92 nájdené: C 55,32, H 3,01, N 5,66.

Príklad 5

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[nikotinoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však nikotinoylchlorid (2,5 ekvivalentu) a 3,4 ekvivalentu trietylamínu a ako rozpúštadlo chloroform. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi trichlórmetánu a metanolu 83 : 17, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z izopropylalkoholu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 201 až 202,5 °C. Analýza pre C₂oH_nClFN₃0₄S: vypočítané: C 54,12, H 2,50, N 9,47 nájdené: C 54,01, H 2,46, N 9,30.

Príklad 6

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[izonikotinoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však izonikotinoylchlorid (1,1 ekvivalentu) a diizopropyletylamín (2 ekvivalenty).

Produkt, ktorý sa získa priamo prefiltrovaním reakčnej zmesi, má po prekryštalizovaní z izopropylalkoholu teplotu topenia 219,5 až 221 °C.

Analýza pre C₂₀H_uC1FN₃O₄S: vypočítané: C 54,12, H 2,50, N 9,47 nájdené: C 54,11, H 2,43, N 9,32.

Príklad 7

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[pikolinoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však pikolinoylchlorid (1,1 ekvivalentu) a diizopropyletylamín (2 ekvivalenty). Produkt, ktoiý sa získa priamo prefiltrovaním reakčnej zmesi, má po prekryštalizovaní z izopropylalkoholu teplotu topenia 184 až 185 °C.

Analýza pre C₂₀HnClFN₃O₄S: vypočítané: C 54,12, H 2,50, N 9,47 nájdené: C 53,73, H 2,34, N 9,31.

Príklad 8

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-(etoxykarbonyl)propenoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

a) 3-(Etoxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí spôsobom, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(etoxykarbonyljpropenoylchlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití najprv trichlórmetánu a potom zmesi trichlórmetánu a metanolu 98 : 2, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z izopropylalkoholu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 165,5 až 168 °C. 'H NMR spektnim ukazuje, že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické izoméry titulnej zlúčeniny v pomere 22 :78.

Analýza pre C₂₀H|₄ClFN₂O₆S: vypočítané: C 51,68, H 3,04, N 6,03 nájdené: C 51,42, H 3,08, N 5,86.

Príklad 9

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-(metoxykarbonyl)propenoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

a) 3-(Metoxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí spôsobom, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(metoxykarbonyl)propenoylchlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití dichlórmetánu a izopropylalkoholu 95 : 5, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z izopropylalkoholu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 183,5 až 186 °C. ’H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické izoméry titulnej zlúčeniny v pomere 34:66.

Analýza pre C₁₉H₁₂C1FN₂O₆S: vypočítané: C 50,62, H 2,68, N 6,21 nájdené: C 50,56, H 2,84, N 6,04.

Príklad 10

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[benzyloxyacetyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však benzyloxyacetylchlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín (2 ekvivalenty). Su5 rový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití trichlórmetánu, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z izopropylalkoholu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 150 až 175 °C.

Analýza pre C23H₁₆C1FN₂O_SS: vypočítané: C 56,74, H 3,31, N 5,75, nájdené: C 58,41, H 3,17, N 5,00.

Príklad 11

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[4-(benzyloxykarbonyl)benzoyloxy(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 4-(benzyloxykarbonyljbenzoylchlorid (1,5 ekvivalentu) a diizopropyletylamín (1,5 ekvivalentu). Surový produkt sa prečistí trituráciou s trichlórmetánom. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 212 až 218 °C.

Analýza pre C₂₉H_I8C1FN2O₆S: vypočítané: C 60,37, H 3,14, N 4,85 nájdené: C 60,94, H 3,00, N 4,27.

Príklad 12

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-karboxypropenoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) 3-(2-Trimetylsilyletyloxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí modifikáciou spôsobu, ktorý opisal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430, pri ktorej sa zvyšný fumaroylchlorid a nežiaduci diester odstránia destiláciou pri zníženom tlaku, takže vo varnej banke zostane požadovaný chlorid kyseliny.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(2-trimetylsilyletyloxykarbonyl)propenoylchlorid (1,3 ekvivalentu) a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití najprv dichlórmetánu, potom zmesi dichlórmetánu a metanolu 99 : 1 a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu 98 : 2, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z acetonitrilu.

c) Komplex fluorovodík/pyridín (500 g) v polyetylénovej fľaši sa ochladí v ľadovom kúpeli. Potom sa k nemu pridá po 2 až 3 g 3-(2-trimetylsilyletyloxykarbonyl)propenoylový derivát (33,84 g, 63 mmol). Po dokončení prídavku sa získaná suspenzia za chladu 0,5 hodiny mieša. Reakčná zmes sa potom rozloží prídavkom vody a vysuší pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí trituráciou s horkým etylacetátom. Získa sa 19,8 g produktu. Analytická vzorka, ktorá sa získa prekryštalizovaním malej vzorky z kyseliny octovej, má teplotu topenia 229 až 232 °C. *H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje len E geometrický izomér titulnej zlúčeniny.

Analýza pre C₁₈H₁₀ClFN₂O₆ vypočítané: C 49,50, H 2,31, N 6,41 nájdené: C 49,23, H 2,23, N 6,37.

Príklad 13

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-karboxybenzoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) Roztok izoftaloyldichloridu (40,6 g, 200 mmol) a 2,2,2-trichlóretanolu (30,9 g, 207 mmol) v toluéne sa zahrieva 24 hodín k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa predestiluje pri zníženom tlaku. Požadovaný produkt sa predestiluje spolu s určitým množstvom nežiaduceho bis(2,2,2-trichlóretyl)esteru v teplotnom rozmedzí 125 až 170 °C za tlaku 26,7 Pa. V priebehu státia sa tento nežiaduci vedľajší produkt vylúči vo forme pevnej látky. Požadovaný produkt 3-(2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl)ben zoylchlorid (19,0 g) sa dekantuje a použije sa v nasledujúcom stupni.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl)benzoylchlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín (2 ekvivalenty). Produkt, ktorý sa získa priamo prefiltrovaním reakčnej zmesi, sa trituruje s trichlórmetánom.

c) Roztok 3-(2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl)benzoylového derivátu (1,0 g, 1,6 mmol) sa v kyseline octovej (50 ml) nechá reagovať so zinkovým prachom (1,0 g, 16 mmol). Zmes sa 18 hodín zahrieva v olejovom kúpeli na 50 °C. Potom sa zmes ešte za horúca prefiltruje (filter sa premyje kyselinou octovou), filtrát sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje do vody (250 ml). Vylúčená žltá pevná látka, 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-karboxybenzoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid sa odfiltruje a prekryštalizuje z kyseliny octovej. Získa sa 130 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 244 až 248 °C.

Analýza pre C|₉H_MC1FN₂O₆S: vypočítané: C 50,40, H 3,12, N 6,19 nájdené: C 51,21, H 2,96, N 5,99.

Príklald 14

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[butoxykarbonyl)propenoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) 3-(Butoxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí spôsobom, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(butoxykarbonyljpropenoylchlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečisti flash chromatografiou pri použití najprv dichlórmetánu, potom zmesi dichlórmetánu a metanolu 95 : 5 a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu 90 : 10, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z acetonitrilu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 196 až 197 °C. 'H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje len E geometrický izomér titulnej zlúčeniny. Analýza pre C₂₂H₁₈C1FN₂O₆S:

vypočítané: C 53,61, H 3,68, N 5,68 nájdené: C 53,53, H 3,55, N 5,78.

Príklad 15

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-(oktyloxykarbonyl)propenoyoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) 3-(Oktyloxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí spôsobom, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52,3430.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade I; použije sa však 3-(oktyloxykarbonyl)propenoylchlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití dichlórmetánu a metanolu 99 : 1, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z acetonitrilu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 140 až 148 °C. ‘H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické izoméry titulnej zlúčeniny v pomere 33 : 67. Analýza pre C₂₆H₂₆C1FN₂O₆S:

vypočítané: C 56,88, H 4,77, N 5,10 nájdené: C 56,81, H 4,62, N 5,07.

Príklad 16

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-(4-fenylbutoxykarbonyl)propenoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

SK 280929 Β6

a) 3-(4-Fenylbutoxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí spôsobom, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930,52, 3430.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(4-fenylbutoxykarbonyljpropenoylchlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití dichlórmetánu a metanolu 98 : 2, ako elučného činidla a potom prekryštalizovanim z acetonitrilu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 159 až 161 °C. ‘H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické izoméry titulnej zlúčeniny v pomere 27 : 73. Analýza pre C₂₈H₂₂C1FN₂O₆S:

vypočítané: C 59,10, H 3,90, N 4,92 nájdené: C 58,89, H 3,71, N 4,72.

Príklad 17

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[oktanoyloxy-(2-tienyl)metylén] -2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však oktanoylchlorid (2 ekvivalenty) a ako báza diizopropyletylamín, Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z acetonitrilu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 149 až 150 °C. ’H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje len Z geometrický izomér titulnej zlúčeniny.

Analýza pre C₂₂H₂₂C1FN₂O₄S: vypočítané: C 56,83, H 4,77, N 6,03 nájdené: C 56,85, H 4,49, N 6,03.

Príklad 18

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-(l-metylpropoxykarbonyl)propenoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) 3-(l-Metylpropoxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí spôsobom, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52,3430.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(l-metylpropoxykarbonyl)propenoylchlorid (1,2 ekvivalentu) a diizopropyltylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla a potom prekryštalizovanim z acetonitrilu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 180 až 186 °C. 'H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické izoméry titulnej zlúčeniny v pomere 60 :40.

Analýza pre C₂₂H₁₈C1FN₂O₆S: vypočítané: C 53,61, H 3,68, N 5,68 nájdené: C 53,60, H 3,57, N 5,67.

Príklad 19

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-(metoxykarbonyl)propanoyloxy-(2-tieny l)mety lén] -2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(metoxykarbonyl)propanoylchlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu 96 : 4, ako elučného činidla a prekryštalizovanim z toluénu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 179 až 183 °C. ‘H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické izoméry titulnej zlúčeniny v pomere 31 : 69. Analýza pre C₂₂H|₂C1FN₂O₆S: vypočítané: C 54,27, H 2,48, N 5,75 nájdené: C 53,80, H 2,18, N 5,71.

Príklad 20

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-(etoxykarbonyl)propanoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(etoxykarbonyl)propanoylchlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín (2,2 ekvivalentu). Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu

97.5 : 2,5, ako elučného činidla, potom trituráciou s dichlórmetánom a prekryštalizovanim z acetonitrilu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 182 až 183 °C. ’H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje len E geometrický izomér titulnej zlúčeniny.

Analýza pre C₂₀H₁₆CIFN₂O₆S: vypočítané: C 51,45, H 3,45, N 6,00 nájdené: C 51,38, H 3,27, N 5,97.

Príklad 21

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-(N,N-dietylkarboxamidometyl)oxykarbonyl]propanoyloxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

a) Roztok anhydridu kyseliny jantárovej (16,0 g, 160 mmol) a benzylalkoholu (17,1 g, 158 mmol) v toluéne (200 ml) sa 3,5-hodiny zahrieva k spätnému toku. Potom sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa 3-(benzyloxykarbonyljpropánová kyselina vo forme bielej pevnej látky.

b) Roztok 3-(benzyloxykarbonyl)propánovej kyseliny (15,0 g, 72 mmol), 2-chlór-N,N-dietylacetamid (11,9 g,

79.5 mmol), trietylamínu (11,2 ml, 80,4 mmol) a jodidu sodného (1,1 g, 7,4 mmol) v etylacetáte (280 ml) sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Z výslednej zmesi sa odfiltruje hydrochlorid trietylamínu, ktorý sa premyje ďalším etylacetátom. Filtrát sa premyje IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa benzyl-3-[(N,N-dietylkarboxamidometyl)oxykarbonyl]propanoát vo forme viskózneho oleja (22,2 g).

c) K roztoku benzyl-3-[(N,N-dietylkarboxamidometyl)oxykarbonyl]propanoátu (22,2 g, 62,9 mmol) v etanole (250 ml) sa pridá 10 % paládium na uhliku (1,0 g). Zmes sa 18 hodín trepe pod atmosférou vodíka (za tlaku 304 kPa) pri 25 °C. Zo zmesi sa cez infúzóriovú hlinku odfiltruje katalyzátor a odparí sa rozpúšťadlo. Získa sa 3-[(N,N-dietylkarboxamidometyl)oxykarbonyl]propánová kyselina vo forme bielej pevnej látky (10,47 g).

d) Roztok 3-[(N,N-di-etylkarboxamidometyl)oxykarbonyljpropánovej kyseliny (5,0 g, 21,6 mmol) a oxalylchloridu (2,0 ml, 23,5 mmol) v benzéne (100 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Zo zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo, čím sa získa 3-[(N,N-dietylkarboxamidometyl)oxykarbonyl]propanoylchlorid vo forme oleja.

e) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-[(N,N-dietylkarboxamidometyl)oxykarbonyl]propanoylchlorid (2,2 ekvivalentu) a diizopropyletylamín (2,2 ekvivalentu). Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití najprv dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu

97.5 : 2,5, ako elučného činidla, trituráciou so zmesou éteru a dichlórmetánu 1:1a prekryštalizovanim z toluénu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 165 až 167 °C. 'H RNM spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje len E geometrický izomér titulnej zlúčeniny.

Analýza pre C₂₄H₂₃C1FN₃O₇S:

SK 280929 Β6 vypočítané: C 52,22, H 4,20, N 7,61 nájdené: C 52,17, H 4,06, N 7,50.

Príklad 22

5- Chlór-2,3-dihydro-3-[3-karboxypropenoyloxy-(2-tienyljmety lén] -2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

a) 3-(2-Trimetylsilyletyloxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí modifikáciou spôsobu, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52,3430, pri ktorej sa zvyšný fumaroylchlorid a nežiaduci diester odstráni destiláciou pri zníženom tlaku, takže vo varnej banke zostane požadovaný chlorid kyseliny.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(2-trimetylsilyletyloxykarbonyljpropenoylchlorid (1,3 ekvivalentu), 5-chlór-2,3-dihydro-3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-1-karboxamid a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití dichlórmetánu a etylacetátu 98 : 2, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z acetonitrilu.

c) Komplex fluorovodík/pyridín (20 ml) v polyetylénovej fľaši sa ochladí v ľadovom kúpeli. Potom sa k nemu pridá 3-(2-trimetylsilyletyloxykarbonyl)propenoylový derivát (0,89 g, 1,71 mmol). Získaná suspenzia sa za chladu 0,5 -odiny mieša. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vody. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 0,60 g zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 198 až 200 °C. *H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje len E geometrický izomér titulnej zlúčeniny. Analýza pre Ο|₈Η_η€1Ν₂Ο₆δ:

vypočítané: C 51,62, H 2,65, N 6,69 nájdené: C 51,18, H 2,62, N 6,51.

Príklad 23

6- Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[3-karboxypropenoyloxy-(4-chlór-2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) 3-(2-Trimetylsilyletyloxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí modifikáciou spôsobu, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430, pri ktorej sa zvyšný fumaroylchlorid a nežiaduci diester odstránia destiláciou pri zníženom tlaku, takže vo varnej banke zostane požadovaný chlorid kyseliny.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1; použije sa však 3-(2-trimetylsilyletyloxykarbonyljpropenoylchlorid (1,3 ekvivalentu), 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[hydroxy-(4-chlór-2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití hexánu a etylacetátu 60 : 40, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z acetonitrilu.

c) Komplex fluorovodík/pyridín (20 ml) v polyetylénovej fľaši sa ochladí v ľadovom kúpeli. Potom sa k nemu pridá 3-(2-trimetylsilyletyloxykarbonyl)propenoylový derivát (0,82 g, 1,43 mmol). Získaná suspenzia sa za chladu 0,5-hodiny mieša. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vody. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 0,50 g zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 158 °C. 'H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje len E geometrický izomér titulnej zlúčeniny. Analýza pre C₁₈H₉Ci₂FN₂O₆S:

vypočítané: C 45,88, H 1,92, N 5,94 nájdené: C 45,24, H 1,98, N 5,84.

Príklad 24

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[etoxykarbonyímetoxy-acetoxymetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) Roztok anhydridu diglykolovej kyseliny (12 g, 0,103 mol) a etanolu (4,74 g, 0,103 mol) v toluéne (100 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Roztok sa ochladí a odparí. Zvyšok sa predestiluje pri zníženom tlaku. Produkt, monoetyldiglykolát (9,2 g, 55 %), sa zachytí pri rozmedzí teploty 109 až 135 °C za tlaku 667 Pa.

b) Pevný hydrogenuhličitan sodný (12,2 g, 0,145 mol) sa po častiach pridá k roztoku tetrabutylamóniumbisulfátu (24,6 g, 0,0725 mol) vo vode (250 ml). Potom sa k zmesi pridá roztok monoetyldiglykolátu (11,75 g, 0,0725 mol). Zmes sa mieša 16 hodín a potom extrahuje metylénchloridom (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Získa sa soľ (21,1 g, 72 %), ktorá sa použije ďalej bez dodatočného čistenia.

c) Roztok tetrabutylamóniovej soli monoetyldiglykolátu (16 g, 0,04 mol) v metylénchloride (125 ml) sa počas

1,5 hodiny pridá k brómchlórmetánu (200 ml). Získaný roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu 40 : 60, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a odparia. Získa sa etyldichlórmetyldiglykolát (0,836 g, 10 %) vo forme bezfarbého oleja. Podľa analýzy NMR má táto látka čistotu asi 70 %, ale priamo sa použije v nasledujúcom stupni.

d) Chlórmetylester (0,836 g, 3,98 mmol) vyrobený podľa stupňa c) sa rozpustí v acetóne (10 ml) a k roztoku sa pridá jodid sodný (1,8 g, 11,9 mmol). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha a znovu rozpustí v metylénchloride (25 ml). Roztok sa premyje vodou (10 ml), roztokom tiosiranu sodného (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší a odparí. Získaný surový etyljódmetylester diglykolátu (1 g) sa použije priamo pre záverečný stupeň.

e) K miešanej suspenzii nátrio-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (1,2 g, 3,3 mmol) v acetóne (30 ml) sa počas 5 minút pridá roztok jódmetylesteru zo stupňa d) v acetóne (10 ml). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Získaná suspenzia sa riedi acetónom, kým nevznikne roztok.

K roztoku sa pridá oxid kremičitý (2 g) a zmes sa odparí do sucha. Získaná suchá suspenzia oxidu kremičitého sa vnesie do chromatografickej kolóny s oxidom kremičitým a stĺpec sa eluuje zmesou etylacetátu a hexánu 40 : 60. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a odparia. Získa sa surový produkt, ktorý sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa titulná zlúčenina vo forme žltej kryštalickej pevnej látky (136 mg) s teplotou topenia 129 až 130 °C.

Príklad 25

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[benzyloxykarbonylmetoxyacetoxymetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 24; v stupni a) sa však použije benzylalkohol miesto etanolu. Získa sa monobenzyldiglykolát, ktorý sa podrobí zvyšným postupom. Získa sa titulná zlúčenina vo forme žltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 122 °C.

Príklad 26

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[l-(benzyloxykarbonylmetoxyacetoxymetoxy)etoxy-(2-tieny l)mety lén] -2-oxo-1H-indol-1 -karboxamid

SK 280929 Β6

a) K roztoku monobenzyldiglykolátu (7,87 g, 0,035 mmol) v metylénchloride (75 ml) sa pridá tienylchlorid (42 g, 0,35 mol). Zmes sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Získa sa surový chlorid kyseliny, ktorý sa použije priamo pre nasledujúci stupeň.

b) K zmesi chloridu kyseliny (2,6 g, 0,011 mol) zo stupňa a) a katalytického množstva taveného chloridu zinočnatého sa pridá acetaldchyd (0,96 g, 0,022 mol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu 30 : 70, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a odparia. Získa sa bezfarbý olej (1,1 g, 35 %).

c) K miešanej suspenzii nátrio-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3 - [oxy-(2-tieny l)mety lén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamidu (0,95 g, 2,62 mmol) v acetóne (20 ml) sa počas 5 minút pridá roztok chlóretylesteru zo stupňa b) v acetóne (10 ml). Potom sa k zmesi pridá jodid sodný (0,13 g, 0,87 mmol) a zmes sa 7 hodín zahrieva k spätnému toku. Vzniknutá suspenzia sa ochladí a riedi acetónom, kým nevznikne roztok. K roztoku sa pridá oxid kremičitý (2 g) a zmes sa odparí do sucha. Získaná suchá suspenzia oxidu kremičitého sa vnesie do chromatografickej kolóny s oxidom kremičitým a stĺpec sa eluuje zmesou etylacetátu a hexánu 40 : 60. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a odparia. Získa sa surový produkt, ktorý sa prekryštalizuje z éteru. Získa sa titulná zlúčenina vo forme žltej kryštalickej pevnej látky (20 mg) s teplotou 89 až 91 °C.

Príklad 27

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[benzyloxykarbonylmetoxyacetoxy-(2-tienyl)metyIén]-2-oxo-lH-indol-l-kaiboxamid

K chladenému (0 °C), miešanému roztoku 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (1 g, 3 mmol) a trietylamínu (0,33 g, 3,3 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa počas 5 minút pridá roztok chloridu monobenzylesteru diglykolovej kyseliny (0,79 g, 3,3 mmol) (pozri príklad 26, stupeň a) v metylénchloride 10 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa adsorbuje na silikagél a chromatografuje pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu 15:1. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a odparia. Surový produkt sa prckryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltej kryštalickej pevnej látky (40 mg) s teplotou topenia 189 až 190 °C.

Príklad 28

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[N,N-dietylkarbamoylmetoxyacetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) K miešanému roztoku anhydridu diglykolovej kyseliny (1 g, 8,6 mmol) v toluéne (10 ml) sa počas 10 minút pridá dietylamín (0,628 g, 8,6 mmol). Prebehne mierne exotermická reakcia a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa produkt vo forme bezfarbého viskózneho oleja (1,7 g, 100 %).

b) K roztoku Ν,Ν-dietylkarbamoylmetoxyoctovej kyseliny (1,5 g, 7,3 mmol) v metylénchloride (15 ml) sa pridá tionylchlorid (8,7 g, 73 mmol) a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa surový chlorid kyseliny, ktorý sa použije priamo pre ďalší stupeň.

c) K miešanému roztoku 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-2-karboxamidu (2,7 g, 8,2 mmol) a trietylamínu (1 g, 9,8 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa počas 5 minút pridá roztok N,N-dietylkarbamoylmetoxyacetylchoridu (1,7 g, 8,2 mmol) v metylénchloride (10 ml). Zmes sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti, potom sa adsorbuje na silikagél a chromatografuje pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu 25 : 1, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a odparia. Surový produkt sa prekryštalizuje z acetónu. Získa sa titulná zlúčenina vo forme žltej kryštalickej pevnej látky (126 mg) s teplotou topenia 205 až 208 °C.

Príklad 29

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[(2-(l,l-dimetyletoxykarbonylamino)propanoyloxy)metoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

Tetrabutylamóniová (TBA⁺) soľ N-t-BOC-alanínu (50 mmol) (pripravená titráciou tetrabutylamóniumhydroxidom v etanole alebo pôsobením 1 ekvivalentu monotetrabutylamóniumsulfátu a 2 ekvivalentov hydrogénuhličitanu sodného vo vode a extrakciou chlórovaným uhľovodíkom) sa rozpustí v brómchlórmetáne (200 ml) a vzniknutý roztok sa 48 hodín mieša v temne. Koncentrovaná zmes sa umiestni do chloroformu, roztok sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje na olej. Tento olej sa chromatografuje pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa 6,25 g (52 %) chlórmetylesteru N-t-BOC-alanínu, ktorý obsahuje stopy zodpovedajúceho brómetylesteru.

Chlórmetylester N-t-BOC-alanínu (6,20 g, 26,1 mmol) a jodid sodný (19,5 g, 130 mmol) sa zmiešajú v acetóne (150 ml) a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na olej. Tento olej sa umiestni do etylacetátu a vzniknutý roztok sa premyje 10 % roztokom tiosíranu sodného a vodou. Potom sa roztok vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa 7,40 g (86 %) jódmetylcsteru N-t-BOC-alanínu vo forme oleja.

Jódmetylester N-t-BOC-alaninu (7,30 g, 22,2 mmol) a sodná soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamidu (267 g 7,4 mmd) sa zmiešajú v acetóne (75 ml) a vzniknutá zmes sa 6 hodín varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa predadsorbuje na silikagél a vzniknutá zmes sa prevedie do kolóny. Chromatografia sa uskutočňuje pri použití najprv dichlórmetánu a potom gradientom metanol/dichlórmetán až do pomeru 5 : 95. Vhodné frakcie sa spoja sa skoncentrujú a získaný surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 1,16 g (29 %) zlúčeniny menovanej v nadpise s teplotou topenia 165 až 170 °C.

Analýza pre C^H^ClFNjOvS: vypočítané: C 51,16, H 4,29, N 7,78 nájdené: C 51,26, H 4,10, N 7,70.

Zlúčeniny z príkladov 30 až 40 sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 29. Štruktúru týchto zlúčenín je možné vyjadriť všeobecným vzorcom

Fyzikálne vlastnosti a význam symbolu „R“ sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

j Príklad 0 číslo	Východisková kyselina	t.t. <‘C)	Vypočítané Nájdené	R
			C	H	N
30	Otriroetyl· dylctylmliečna M kyselina	184187® C	49,04 49,19	3,20 2,97	5,35 6,33
31 C^CIFNAS	O-benzylmliečna kyselina	103112®C	56,55 56,44	3,80 3,62	5,28 5,33
32 Cj^CIFNjO.S	N-t-BOC glydn	17í- 174®C	50,24 50,40	4,02 3,53	7,99 731
33 C^Hj.CIF^O.S	tetrahydrofiiránkarboxylová kyselina	184- 185®C	SI,45 51,37	3,45 3,37	6,00 5,96
34 Ct,H,.aFN,O.S	O-metylmlkčna kyselina	149151®C	50,17 50,21	3,55 3,36	6,16 6,17
35 C„H„CIFNAS	O-benzyl2-hytírcxyvaléftni kyselina	121- 123®C	58,01 57,91	4,33 4,00	5,01 4,99
35 Cj.H^CIFN.O.S	Otenzyl* maslová kyselina	111- 113®	57,30 57,30	4,07 3,80	5.14 5.15
37 CjjH^IFNjOeS	O-benzyl· iíoval ároví kyselina	138142®C	58,01 58,06	4,33 4,11	5,01 5,02
38 C^H^CIFNjO.S	O-benzylglykolová kyselina	130131'C	5S, 76 55,85	3,51 3,45	5,42 5,38
39 CnH^CIFNjO.S	O-metyl{lykolovi kyselina	144- 147®C	49,04 49,00	3,20 3,04	6,35 6,25
40 C^CIFNAS	0-tnetylmaslová kyselina	134- 135*C	51,23 51,52	3,87 3,96	6,97 5,83

♦ Separátny stupeň pre odštiepenie skupiny SEM nie je nutný, pretože k jej odštiepeniu dôjde v priebehu záverečného stupňa reakčnej sekvencie.

Príklad 41

Všeobecné postupy

N-t-BOC-chránené aminokyselinové deriváty 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu sa premieňajú na zodpovedajúce nechránené zlúčeniny dvoma postupmi:

Metóda A

N-t-BOC-chránený aminokyselinový derivát sa rozpustí vo vychladenej (kúpeľ z ľadu a vody) 0,1 M kyseline trifluóroctovej a vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri tejto teplote. Potom sa k nemu pridá 1 ekvivalent monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny a kyselina trifluóroctová sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšky kyseliny trifluóroctovej sa odstránia odohnaním s toluénom (2 x) a zvyšná pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a etylacetátu. Získa sa požadovaná nechránená zlúčenina.

Metóda B

N-t-BOC-chránený aminokyselinový derivát sa rozpustí v zmesi dioxánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 (0,1 M) a vzniknutý roztok sa nasýti plynovým chlorovodíkom, pričom počas sýtenia sa teplota udržuje pod 10 °C. Po 3 hodinách sa vyzrážaný produkt oddelí, premyje etylacetátom a prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a etanolu. Získa sa požadovaná nechránená zlúčenina.

Príklady 42 až 45-5

Zlúčeniny z príkladu 42 až 45-5 sa vyrobia metódou A alebo B opísanou v príklade 41.

Príklad číslo	Metóda	t.t. (’C)	Vypočilané Medené	R
			C	H	N
42 CuHuCIFNAS • C,H,OsS	A	210· 211DC	48,20 48,19	3,51 3,56	7,03 6,85
43 cuhwcifn»o,s • C^OjS L-Ala	A	210214®C	49,06 48,95	3,79 3,57	6,87 6,84
44 C„H„CFN,O,S 1 .c,h,o,s M	A	150°C (rózkl.	54.10 53,85	3.96 3.97	5,11 5,95	ňh2
45 CnH„ClFNtOsS •2HCI«HjO L-Lys	B	135®C (roxkl.)	42,98 42,69	4,29 4,62	9,55 9,49	e NN,
45-1 C„H„CIFN»OtS aC,HeO,S L-Val	A	168173®C	50,66 50,44	4,25 4,36	6,56 6,24
45-2 Cj.H^CIFNjOjS Ο,Η,Ο,δ L-Leu	A	210- 211®C	61/41 51,52	4,47 4,73	6,42 6,04
45-3 C^H.jCIF^OjS • HCIaO.4C4H.Oa L-Asp	B	105 ’C (rozkl.)	44,94 44,50	3,54 3,91	7.25 6,86
45-4 C^CIFNAS 1· c7h,o,s L-Met	A	190- 196®	48,24 48,15	4,05 3,90	6^5 5,85	k^SCH,
45-5 Ο,,Η,,αΡΝΑδ • C,H,O,S D-Ala	A	202- 205 rozkl.)	49,06 48,82	3,79 3,58	6^87 6,79	νσ^'ο-χγ'ΝΙ11 J

Príklad 46

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-yl)[(l-(4-fenylmetoxykarbonylbenzoyloxy)-l-etoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

Chlorid zinočnatý (524 mg) sa roztopí za vákua, ochladí sa a nechá reagovať so 4-(benzyloxykarbonyl)benzoylchloridom (21,48 g, 78,2 mmol). Po 30 minútach sa k zmesi pri 0 °C pridá acetaldehyd (3,44 g, 78 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa zriedi dichlórmetánom. Zmes sa mieša ďalších 30 minút, potom sa premyje vodou (3 x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zelenohnedá pevná látka, ktorá sa chromatografuje pri použití zmesi dichlórmetánu a hexánu 25 : 75, ako elučného činidla. Získa sa 7,65 g (31 %) l-chlóretyl-4-(benzyloxykar10

SK 280929 Β6 bonyl)benzoátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 79 až 82 °C.

Analýza pre C_I7H_1SC1O₄: vypočítané: C 64,06, H 4,74 nájdené: C 63,88, H 4,44.

Tento chlóretylester (4,00 g, 12,5 mmol) sa zmieša so sodnou soľou 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-l H-indol-1-karboxamidu (4,51 g,

12,5 mmol) a jodidom sodným (644 mg, 4,3 mmol) v acetóne (40 ml). Zmes sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Oranžovohnedá živica sa chromatografúje pri použití zmesi etylacetátu a hexánu 25 : 75 a potom zmesi etylacetátu a dichlórmetánu 1 : 99, ako elučného činidla. Získa sa 1,947 g (25 %) oranžovej peny.

Analýza pre C₃₁H₂₂C1FN₂O₇S.2/3H2O: vypočítané: C 58,81, H 3,72, N 4,43 nájdené: C 58,74, H 3,38, N 4,38.

Príklad 47

Reakčnou sekvenciou opísanou v príklade 46 sa získa zlúčenina uvedená v nasledujúcej tabuľke.

I Príklad | číslo	Východiskový chlorid kyseliny	1.1.	Vypočítané Nájdené	a
			C	H	N
47 CjjHjjCIFNjOjS	3-(benzyloxykarbonyl)· beraoylchlorid	16S. 188’C	59,95 59,79	3,57 3,46	4.51 4,45	J-lj,—

Priklad 49

3-[[[(5-Benzyloxy)glutaryl]metylén]oxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-indol-l-karboxamid

Zmes 114 g (0,24 mmol) tetrabutylamóniumbenzylglutarátu (A. R. English, D. Girard, V. J, Jasys, R. J. Martinagno a M. S. Kellogg, J. Med. Chem., 1990,.33, 344) a 600 ml brómchlórmetánu sa mieša pri 0 °C v ľadovom kúpeli a počas 16 hodín sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Nadbytok brómchlórmetánu sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Vzniknutý roztok sa postupne premyje vodným IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 1 litre) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x2 litre), vysuší síranom sodným a odparí na 35 g oleja. Zmes tohto oleja, 55,2 g (0,368 mol) jodidu sodného a 150 ml acetónu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (500 ml) a vodu (500 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného (2 x 500 ml), vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 34,7 g žltého oleja, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 4 : 6, ako elučného činidla. Získa sa 10,7 g (32 %) [[5-(benzyloxy)glutaryl]oxy]metyljodidu vo forme oleja (R_f = 0,55, etylacetát/hexán 1 ; 1). 'H NMR (CDC1₃): δ 1,92 - 2,20 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7, 2H), 2,45 (t, J = 7, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 5H).

Zmes 20,0 g (0,059 mol) 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu, 590 ml (0,059 mol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 300 ml metanolu sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa dôkladne premyje éterom. Získa sa

20,5 g (95 %) oranžovožltej sodnej soli.

Suspenzia 10,1 g (0,028 mol) uvedenej soli, 10,0 g (0,028 mol) [[5-(benzyloxy)glutaryl]oxy]metyljodidu a 300 ml acetónu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti.

Zmes sa stane homogénna a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 350 ml etylacetátu a 350 ml nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje znovu 350 ml nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok vo forme žltej pevnej látky (15,6 g) sa prečistí flash chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu 3 : 7, ako elučného činidla. Získa sa 1,8 g (11 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo fonme žltej pevnej látky (R_f = 0,3, etylacetát/hexán 1:1).

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,90 - 2,06 (m, 2H), 2,32 - 2,56 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 5,54 (bd s, 1HG), 5,72 (s, 2H), 7,24 až 7,27 (m, 1H), 7,28 - 7,41 (m, 5H), 7,50 - 7,53 (m, 1H), 7,75 až 7,78 (m, 2H), 8,37 - 8,41 (m, 2H).

Príklad 50

6-Chlór-5-fluór-3-[[(glutaryl)metylén]oxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

Roztok 1,75 g 3-[[(5-benzyloxy)glutaryl)metylén]oxy(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-karboxamidu v 200 ml etylacetátu sa 2,5-hodiny hydrogenuje za tlaku 309 kPa v prítomnosti 900 mg hydroxidu paládnatého. Potom sa pridá ďalších 900 mg katalyzátora a ešte ďalších 900 mg katalyzátora sa pridá po niekoľkých hodinách. Potom sa v hydrogenácii pokračuje cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na 2,2 g oranžovej spola pevnej látky. Táto látka sa prečisti flash chromatografiou pri použití gradientu metanol/chloroform od zloženia 2 : 98 do 10 : 90, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce látku s hodnotou R_f 0,3 (metanol/chloroform, 1 : 9) sa spoja a skoncentrujú. Zvyšok sa trituruje s éterom, a tak sa získa 66 mg (4 %) zlúčeniny menovanej v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 184 až 186 °C.

Ή NMR (DMSO-D₆) δ 1,62 - 1,80 (m, 2H), 2,20 (t, J = 7, 2H), 2,40 (t, J = 7, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,30 (t, J = 3, 1H), 7,65 (d, J = 1, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,1H), 8,25 (d, J = 7,1H), 8,32 (s, 1H). MS (m/e) 337 a 339,295 a 297,211 a 213 (báza).

Priklad 51

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[(2-íuroyl)oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-l-karboxamid

K miešanej suspenzii sodnej soli (Z)-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-lH-indol-1-karboxamid (1,4 g, 3,88 mmol) a jodidu sodného (20 mg, 0,12 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 2-furoylchlorid (380 mg, 3,88 mmol). Výsledná suspenzia sa potom mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná suspenzia sa prefiltruje a premyje dichlórmetánom, aby sa odstránila nezreagovaná sodná soľ (Z)-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamidu. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa oranžová pevná látka, ktorá sa chromatografúje na stĺpci silikagélu (100 g silikagélu) pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa surová zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky. Táto pevná látky sa prekryštalizuje z dichlórmetánu a hexánu. Získa sa 210 mg (12,6 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia215 až216 °C. Analýza pre C15H10CIFN2O5S: vypočítané: C 52,73, H 2,33, N 6,47 nájdené: C 52,66, H 2,21, N 6,46.

Priklad 52

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[(acetoxyacetyl)oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-2-karboxamid

K miešanej suspenzii sodnej soli (Z)-6-chlór-5-fluór-2,3 -dihydro-3 -(hydroxy-2-tieny lmetylén)-2-oxo-1 H-indol-1-karboxamidu (2,0 g, 5,6 mmol) a jodidu sodného (200 mg, 1,33 mmol) v 25 ml acetónu sa pridá acetoxyacetylchlorid (770 mg, 5,6 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 18 hodín k spätnému toku. Suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje, aby sa odstránila nezreagovaná sodná soľ (Z)-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa žltá pevná látka, ktorá sa chromatografiije na stĺpci silikagélu (75 g silikagélu) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 9:1, ako elučného činidla. Získa sa surová titulná zlúčenina vo forme pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 500 mg žltej pevnej látky (20 %) s teplotou topenia 188 až 189 °C.

Analýza pre Ci₈H₁₂ClFN₂O₆S: vypočítané: C 49,27, H 2,76, N 6,38 nájdené: C 49,14, H 2,54, N 6,17.

Príklad 53

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[(metoxyacetyl)oxy-(2-tienyl)metylén-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí pri použití metoxyacetylchloridu spôsobom opísaným v príklade 52. Surový produkt sa však prečistí chromatografiou (florasil) pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Po prekryštaíizovaní z acetonitrilu sa získa 550 mg žltej pevnej látky (24,2 %) s teplotou topenia 199 až 200,5 °C.

Analýza pre C_I7H₁₂C1FN₂O₅S: vypočítané: C 49,70, H 2,94, N 6,92 nájdené: C 49,51, H 2,66, N 6,92.

Príklad 54

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[trans-(2-trimetylsilyletyloxykarbonyl)-2-(cyklobutanoyl)oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

K miešanému roztoku 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamidu (14,1 g, 0,0416 mmol) v 120 ml dichlórmetánu a diizopropyletylamínu (6,89 g, 0,053 mol) sa pridá trans-l-(2-trimetylsilyletyloxykarbonyl)-2-cyklobutylkarbonylchlorid (14,0 g, 0,053 mol). Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa z nej odfiltruje vzniknutá pevná látka. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku za vzniku žltej pevnej látky. Táto pevná látka sa chromatografúje na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 3:1.

Získa sa surová látka, ktorá sa prekryštalizuje z acetónu. Získa sa 1,0 g (4,3 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 183 až 184 °C.

Analýza pre C₂₅H₂₆ClFN₂O₆SSi: vypočítané: C 53,14, H 4,64, N 4,96 nájdené: C 53,08, H 4,45, N 4,86.

Príklad 55

Z-izomér 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[trans-l-(2-trimetylsilyletyloxykarbonyl)-2-(cyklopropanoyl)oxy-(2-tienyl)metylén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí pri použití vhodných východiskových látok spôsobom opísaným v príklade 54, len s tým rozdielom, že sa jej separácia vykoná na vrstve silikagélu, pričom elúcia sa uskutočni zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4:1. Prekryštalizovaním vzniknutého surového produktu z chloroformu a hexánov sa získa 140 mg (3,7 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 181 až 182 °C.

Analýza pre C₂₄H₂₄CIFN₇O₆SSi: vypočítané: C 52,31, H 4,39, N 5,08 nájdené: C 52,32, H 4,36, N 5,12.

Príklad 56

E-izomér 6-chlór-5-fluór-2,3 -dihydro-3-[trans-1 -(2-trimetylsilyletyloxykarbonyl)-2-(cyklopropanoyl)oxy-2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-l-karboxamidu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí pri použití vhodných východiskových látok spôsobom opísaným v príklade 54. Po prekryštalizovaní z chloroformu a hexánov sa získa 160 mg (4,2 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 176 °C.

Analýza pre C₂₄H₂₄ClFN₂O₆SSi: vypočítané: C 52,31, H 4,39, N 5,08, nájdené: C 52,45, H 4,28, N 4,92.

Príklad 57

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[(cyklopentanoyl)oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí pri použití vhodných východiskových látok spôsobom opísaným v príklade 54. Surová pevná látka sa však získa chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánov a etylacetátu 7 : 3, ako elučného činidla. Získaný surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi acetónu a hexánov, čím sa získa 260 mg (3,3 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 194 °C (za rozkladu).

Analýza pre C₂₀H_]6ClFN₂O₄S: vypočítané: C 55,24, H 3,71, N 6,44 nájdené: C 55,31, H 3,47, N 6,37.

Príklad 58

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[2,2,3,3-tetrametylcyklopropanoyl)oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí pri použití vhodných východiskových látok spôsobom opísaným v príklade 54. Surová pevná látka sa však získa prečistením na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 7 : 3. Po prekryštalizovaní z acetónu sa získa 230 mg (2,5 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 202 °C.

Analýza pre C₂₂H₂oClFN₂0₄S: vypočítané: C 57,08, H 4,35, N 6,05 nájdené: C 57,02, H 4,36, N 5,87.

Príklad 59

Metylester {1 - [(1 -karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy]etoxykarbonyloxyjoctovej kyseliny

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (2,98 g) a metyl-(l-jódetoxy)karbonyloxyacetát (2,18 g) sa zmiešajú v acetóne a roztok sa mieša 20 hodín pri 20 °C. Pri zníženom tlaku sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa extrahuje etyléterom. Éterový roztok sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa olejovitý zvyšok, z ktorého v priebehu státia vykryštalizuje určité množstvo látky. Táto pevná látka sa odfiltruje od zvyšného oleja a suspenduje v malom množstve etyléteru. Suspenzia sa prefiltruje a tak sa oddelí 495 mg žltej pevnej látky. Ďalších 295 mg zlúčeniny menovanej v nadpise s porovnateľnou kvalitou sa ziska chromatografiou spojených zvyškov rozpustných v éteri. Táto chromatografia sa vykonáva na silikagéli pri použití chloroformu s prísadou 2 % acetónu, ako elučného činidla. Produkt sa identifikuje NMR.

NMR údaje z príkladu 59 až 70 sú uvedené v tabuľke zaradenej za príkladom 70.

SK 280929 Β6

Príklad 60 {l-[(l-Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy]etoxykarbonyloxy}-N,N-dimetylacetamid

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (6,25 g) a N,N-dimetyl-(l-jódetoxy)karbonyloxyacetamid (5,55 g) sa zmieša so 60 ml acetónu a roztok sa mieša 90 hodín pri 20 °C. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri zníženom tlaku. Pevná látka sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 90 : 10. Frakcie obsahujúce titulnú zlúčeninu sa spoja a odparia. Zvyšok sa suspenduje v malom množstve etyléteru a suspenzia sa prefiltruje. Získa sa 820 mg žltej pevnej látky s teplotou topenia 194,5 až 195,5 “C.

Príklad 61 {1 -[(1 -Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy]etoxykarbonyloxy)-N,N-dietylacetamid

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (13,85 g) a N,N-dietyl-(l-jódetoxy)karbonyloxyacetamid (13,6 g) sa zmieša so 100 ml acetónu a roztok sa mieša 42 hodín pri 20 °C. Nerozpustené látky sa odfiltrujú a zmiešajú s chloroformom. Ostatné pevné látky sa odfiltrujú a chloroformový roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 90 :10, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú látku sa spoja a odparia. Zvyšok sa suspenduje v malom množstve etyléteru a suspenzia sa prefiltruje. Získa sa 2,37 g žltej pevnej látky s teplotou topenia 172 až 174 °C.

Príklad 62 {1 -[1 -Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy]metyl)ester N,N-dimetylsukcínamovej kyseliny

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (6,65 g) a jódmetyl-N,N-dimetylsukcinamát (3,27 g) sa rozpustia v 100 ml acetónu a roztok sa mieša 65 hodín pri 20 °C. Potom sa z roztoku odparí pri zníženom tlaku rozpúšťadlo a zvyšok sa extrahuje trikrát chloroformom. Chloroformové extrakty sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 75 : 25, ako elučného činidla. Frakcie bohaté na titulnú zlúčeninu sa spoja a odparia, čím vznikne 189 mg oranžového oleja. Ostatné frakcie, ktoré obsahujú titulné zlúčeniny sa spoja, odparia a prečistia znovu chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 90 ; 10, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré sú bohaté na titulnú zlúčeninu, sa spoja so 189 mg uvedeného oleja a odparia. Získa sa 490 mg oranžovej pevnej látky. Táto látka sa suspenduje v malom množstve etyléteru a suspenzia sa prefiltruje. Získa sa 180 mg oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 183 až 187 °C.

Príklad 63 {[(1 -Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy]metyljester N,N-dietylsukcínamovej kyseliny

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylénj-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (4,36 g) a jódmetyl-N,N-dietylsukcinamát (2,36 g) sa rozpustia v 30 ml acetónu a roztok sa mieša 87 hodín pri 20 °C. Potom sa z roztoku odparí pri zníženom tlaku roz púšťadlo a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 90 : 10, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce titulnú zlúčeninu sa spoja a skoncentrujú na olej, ktorý obsahuje určité množstvo pevnej látky. K olejovitým pevným látkam sa pridá dietyléter a nerozpustné látky sa odfiltrujú (tieto pevné látky obsahujú tetrabutylamóniumjodid a C-alkylovaný produkt). Éterový filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 90 : 10, ako elučného činidla. Frakcie bohaté na titulný produkt sa spoja a odparia pri zníženom tlaku na oranžový olej. Tento olej sa rozpustí v etyléteri a nechá sa cez noc stáť. Usadenina žltej pevnej látky sa odfiltruje a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 256 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 151 až

152,5 °C.

Príklad 64 {[(1 -Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofénl-2-ylmetoxy]metyl}ester N,N-dipropylsukcínamovej kyseliny

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-indol- l-karboxamid (6,07 g) a jódmetyl-N,N-dipropylsukcinamát (2,6 g) sa rozpustia v 50 ml acetónu a roztok sa mieša 18 hodín pri 20 °C. Potom sa z roztoku odparí pri zníženom tlaku rozpúšťadlo a zvyšok sa mieša s etyléterom. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje. Éterový roztok sa odpar! pri zníženom tlaku, čím sa získa 6,5 g oranžového oleja. Olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 95 : 5, ako elučného činidla. Frakcie bohaté na titulnú zlúčeninu sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá etyléter a roztok sa nechá stáť. Odfiltruje sa 210 mg vytvorenej žltej zrazeniny. Ostatné frakcie obsahujúce titulnú zlúčeninu sa spoja a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu 50 : 50, ako elučného činidla. Frakcie bohaté na titulnú zlúčeninu sa spoja sa skoncentrujú na olej, ktorý sa rozpustí v etyléteri. Roztok sa nechá 18 hodín stáť. Vznikne žltá zrazenina, ktorá sa odfiltruje. Získa sa ešte 220 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 131,5 až 133,5 °C.

Príklad 65 {[(l-Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy]metyl}ester N,N-hexametylénsukcínamovej kyseliny

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (4,4 g) a jódmetyl-4-homopiperidín-4-oxobutyrát (11,98 g) sa rozpustia v 30 ml acetónu a roztok sa mieša 17 hodín pri 20 °C. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 93 : 7, ako elučného činidla. Frakcie bohaté na titulnú zlúčeninu sa spoja a skoncentrujú na oranžový olej. Tento olej sa chromatografúje na silikagéli pri použití rovnakého elučného činidla. Frakcie bohaté na titulnú zlúčeninu sa spoja a odparia. K zvyšku sa pridá etyléter a roztok sa nechá stáť. Vznikne žltá zrazenina, ktorá sa odfiltruje. Získa sa 250 mg zlúčeniny s teplotou topenia 149 až 151 °C.

Príklad 66 {[(1 -Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy)metyl)ester N,N-dimetylkarbamoyloxyoctovej kyseliny

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylénj-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (3,28 g) a jódmetyl-N,N-dimetylaminokarbonyloxyacetát (1,18 g) sa rozpustia v 15 ml acetónu a zmes sa mieša 17 hodín pri 20 °C. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 95 : 5, ako elučného činidla. Frakcie bohaté na titulnú zlúčeninu sa spoja a skoncentrujú na žltý olej. K oleju sa pridá etyléter a roztok sa nechá stáť. Vznikne žltá zrazenina, ktorá sa odfdtruje a vysuší. Získa sa 240 mg zlúčeniny s teplotou topenia 185,5 až 187 °C.

Príklad 67 {[(l-Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy)metyl) ester N,N-dietylkarbamoyloxyoctovej kyseliny

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (11,66 g) a jódmetyl-N,N-dietylaminokarbonyloxyacetát (6,36 g) sa zmiešajú v 100 ml acetónu a zmes sa mieša 17 hodín pri 20 °C. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa spola pevná látka. K tejto látke sa pridá dietyléter a látky nerozpustné v éteri sa odfiltrujú. Éterový roztok sa nechá stáť niekoľko hodín a potom sa biela zrazenina, ktorá sa v ňom utvorila (C-alkylovaný produkt), odfiltruje. Roztok sa nechá ďalej stáť a pritom sa vyzráža žltá pevná látka. Táto látka sa odfiltruje a vysuší, a tak sa získa 990 mg kryštálov s teplotou topenia 156,8 až 157,8 °C.

Príklad 68 {[(l-Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy)metyl}esterN-pivaloylglycinu

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylénJ-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (2,80 g) a jódmetyl-N-pivaloylglycinát (1,45 g) sa zmiešajú v 20 ml acetónu a zmes sa mieša 17 hodín pri 20 °C. Pri zníženom tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Žltooranžový zvyšok sa suspenduje v etyléteri a prefiltruje. Éterový filtrát sa odparí a zvyšok sa zmieša s malým množstvom etyléteru. Nerozpustná zrazenina sa odfiltruje, rozpustí v etylacetáte a chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce titulnú zlúčeninu sa spoja a odparia na žltú pevnú látku. Táto látka sa suspenduje v malom množstve etyléteru a suspenzia sa prefiltruje. Získa sa 140 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 200 až 204 °C.

Príklad 69 {[(1 -Karbamoyl-6-chlór-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy)metyl}ester N-(2-etylbutyryl)glycínu

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylén]-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (5,13 g) a jódmetyl-N-(2-etylbutyryl)glycinát (2,78 g) sa zmiešajú v 35 ml acetónu a zmes sa mieša 17 hodín pri 20 °C. Pri zníženom tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Oranžový zvyšok sa suspenduje v etyléteri a odfiltruje. Éterový filtrát sa odparí a zvyšok sa zmieša s malým množstvom etyléteru. Žltá zrazenina (200 mg) sa odfiltruje, rozpustí v etylacetáte a chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce titulnú zlúčeninu sa spoja a odparia na žltú pevnú látku (40 mg). Ďalších 256 mg tejto titulnej zlúčeniny sa získa chromatografiou počiatočnej frakcie nerozpustnej v acetóne na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla.

Príklad 70 {[(1 -Karbamoyl-6-chlór-5-íluór-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidén)tiofén-2-ylmetoxy]etyl}ester izopropyluhličitej kyseliny

Tetrabutylamóniová soľ 3-[hydroxy-(2-tienyl)metylénj-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (5,13 g) a jódetylizopropylkarbonát (Wan-Joo Kim, et al., The Joumal of Antibiotics, 1991, 44, 1086) (6,08 g) sa zmiešajú v 90 ml acetónu a zmes sa mieša 17 hodín pri 20 °C. Nerozpustné látky sa odfiltrujú, suspendujú v chloroforme a suspenzia sa prefiltruje. Chloroformový filtrát sa zmieša s reakčnou frakciou rozpustnou v acetóne. Zo zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a acetónu 98 : 2, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce titulnú zlúčeninu sa spoja a odparia. Získa sa oranžový olej, ku ktorému sa za miešania pridá etyléter. Potom vykryštalizuje žltá pevná látka, ktorá sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,10 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 183 až 184 °C.

NMR údaje zlúčenín z príkladov 59 až 70

Príklad číslo	R’	R2	Ή NMR (CDCI,) 1
59	Ma	OCHjCOjMa	1,75 (d, 3H); 3,68 (s, SH); 4,54 (s, 2H); S,15 (br. s, 1 H); 6,32 (q. 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,52 (dd, IH); 7,68 (dd.lH); 7,77 (d, 1 H); 8,36 (d, 1H); 8,38 (br. s, 1H|.
60	Me	OCHjCONMej	1,75 (d, 3H); 2,86 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 4,62 (ABq, 2H); 5,14 (br. s, 1H); 6,22 (q, IH}; 7,20 (dd, IH); 7,54 (dd, 1H); 7,65 (dd, IH); 7,78 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,38 (br. s, 1H).
61	Me	OCHjCONEt,	1,11 (t, 3H); 2,28 (t, 3H); 1,78 (d, 3H); 3,16 (q, 2H); 3,35 (m, 2H); 4,66 (ABq, 2H); 5,13 (br. s, 1H); 6,26 (q, 1H); 7,23 (dd, 1 H)i 7,58 (dd, IH); 7,70 (dd. IH); 7,82 (d, 1H>; 8,38 (d, 1H); 8,42 (br. s IH).
62	H	CHjCHjCONMe,	2,63 (m, 4H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (s, 3H>; I 5,16 (br. s. 1H); 5.74 (s, 2H); 7,26 (dd. 1H); 7,54 (dd, IH); 7,73 (dd, 1H); 7,78 (d. IH); 8,40 (d, IH); 8,45 (br. s, 1H). |
63	H	CHjCHjCONEtj	1,04 (t, 3H); 1,16 (t. 3H); 2,62 (m, 4H); 3,28 (m. 4H); 5,22 (bes. 1 H); 5,70 (s. 2H); 7,22 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,74 (d, IH); 8,34 (d, IH); 8,37 (br. s, 1H). |
64	H	CHjCHjCONPr,	0,80' (t, 3H): 0,88 (I, 3H); 1,44 (m, 2H); I 1.56 (m, 2H); 2,60 (m, 4H); 3,16 (q, 4H); 5,15 (br. s, IH); 5,69 (s, 2H); 7,20 (dd, IH); 7,46 (dd, 1 H); 7.68 (dd. 1H); 7,74 (d. 1 H); 8,34 (d, 1 H); 8,38 (br. s, IH). 1

SK 280929 Β6

65	H	(CHJjCONtCH,) 4	1,44-1,74 (m, 8H); 2,60 (m, 4H); 3,32· 3,46 (m, 4H); 5,22 (br. s, 1 H); 5,70 (s. 2H); 7,20 (dd. 1H); 7,47 (dd, 1 H); 7,68 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,36 (br. s, 1H).
66	H	CHjOCONMe,	2,86 (t. 3H); 2,90 (s, 3H); 4,56 (s, 2H); 5,14 (br. t, 1H); 5,74 (s, 2H); 7,20 (dd, 1H): 7,45 (dd, 1h); 7,68(dd. 1h); 7,72 (d. 1H); 8,33 (br. t, 1H); 8,34 (d, 1 H).
67	H	CHjOCONEtj	1,08 (t, 3H); 1,11 (t. 3H); 3,26 (q, 4H); 4,59 (s. 2H>; 5,24 (br. s, 1 H); 5,74 (s. 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,44 (dd. 1 H); 7,68 (dd. 1H); 7,72 (d. 1H); 8,32 (bľ. S. 1H); 8,34 (d, 1H).
66	H	CHjNHCOCMej	1,20 (s, 9H); 4,04 (d, 2H); 5,15 (br. s, 1 H}; 5,75 (s, 2H); 6,08 (br. s, 1 H); 7,27 (dd, 1 H); 7,50 (dd. 1 H); 7,75 (m, 2H); 8,40 (br, s, 1H); 602 (d, 1H).
69	H	CHjNHCOCHEt,	0,88 (t, 6H); 1,43-1,68 (m, 4H); 1,05 (m, 1H); 4,06 (d, 2H); 5,13 (br. s, 1H); 5,77 (», 2H); 5,88 (br. s. IH); 7,27 (dd, 1 H); 7,50 (dd. 1 H): 7,75 (m. 2H); 8,39 (br. s. 1H); 8,41 (d. 1H).
70	Me	OCHMíj	1,13 (d. 3H); 1,35 (d, 3H); 1,74 (d, 3H); 4,74 (m, 1 H); 5,20 (br. s, 1 H); 6,18 (q, 1 H); 7,24 (dd, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,80 (d, Ihj; 8,40 (d, 1 H); 8,45 (br. s. 1H).

Príklad 71

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[l-(l-metoxyacetoxy)etoxy(2-tienyl)metylén]oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) K zmesi metoxyacetylchloridu (10,0 g, 0,092 mmol) a katalytického množstva taveného chloridu zinočnatého sa po ochladení na -20 °C pridá acetaldehyd (4,06 g, 0,092 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes predestiluje za tlaku 4 kPa a zachycujú sa frakcie prechádzajúce v teplotnom rozmedzí 50 až 80 °C. Získa sa 3,3 g (22,9 %) oleja.

b) K miešanej suspenzii nátrium-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (3,5 g, 9,7 mmol) a jodidu sodného (500 mg, 3,3 mmol) v 30 ml acetónu sa pridá 1-chlóretylmetoxyacetyl (1,8 g, 9,7 mmol). Získaná suspenzia sa 7 hodín varí pod spätným chladičom, ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa oranžová pevná látka, ktorá sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (125 ml silikagélu) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 9:1, ako elučného činidla. Získa sa surový produkt, ktorý sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 1,1 g (25 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 176 °C.

Analýza pre C|₉H_I(,C1FN₂O₆S: vypočítané: C 50,17, H 3,55, N 6,16 nájdené: C 50,31, H 3,32, N 6,32.

Príklad 72

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[l-(morfolínkarbamoyl)etoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

a) K roztoku morfolínu (8,7 g, 0,1 mol) a trietylamínu (10,1 g, 0,1 mol) v dichlórmetáne (120 ml) sa pridáva 1-chlóretylchlórformiát (14,3 g, 0,1 mol) takou rýchlosťou, aby nedochádzalo k spätnému toku. Zmes sa mieša 10 minút a naleje do vody (200 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 17,8 g (92 %) hnedastého oleja.

b) K miešanej suspenzii nátrium-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (10,0 g, 0,028 mmol) a jodidu sodného (300 mg, 0,0017 mol) v acetóne (45 ml) sa pridá morfolínkarbamoylester zo stupňa a) (5,36 g, 0,028 mol) a zmes sa 5,5-hodiny varí pod spätným chladičom. Suspenzia sa ochladí a odparí. Pevná látka sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (4,5 cm x 42 cm) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 7 : 3, ako elučného činidla. Získa sa surový produkt, ktorý sa prekryštalizuje z acetonitrilu za vzniku 2,37 g (17,3 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 124 až 126 °C. Analýza pre CjiH^ClFNaOfiS: vypočítané: C 50,86, H 3,86, N 8,47 nájdené: C 50,91, H 3,78, N 8,54.

Príklad 73

Soľ metánsulfónovej kyseliny a 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3 - {1 -(aminocyklopentanoyloxymetoxy-(2-tienyl)mety lén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamidu

a) 1-N-t-BOC-amino-l-cyklopentánkarboxylová kyselina

K roztoku 1-amino-l-cyklopentánkarboxylovej kyseliny (10,0 g, 0,0774 mol), trietylamínu (11,75 g, 0,1161 mol), vody (45 ml) a 1,4-dioxánu (45 ml) sa pridá za miešania pri teplote miestnosti v priebehu 7 hodín BOC-ON (20,9 g, 0,085 mol). Potom sa zmes extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premyje vodou (50 ml). Vodná fáza sa okyslí kyselinou citrónovou na pH 3,5 a extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Etylacetátová fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 14 g (79 %) produktu vo forme oleja.

b) 1 -N-T-BOC-amino-l-chlórmetylcyklopentanoát

K tetrabutylamóniumhydrogensulfátu (22,5 g, 0,066 mol) vo vode (125 ml) sa pomaly pridá hydrogenuhličitan sodný (11,1 g, 0,132 mol) a zmes sa 15 minút mieša. Potom sa k nej pridá zlúčenina zo stupňa a) v chloroforme (250 ml) a zmes sa mieša 3 hodiny. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí na olej. K tomuto oleju sa pridá brómehlórmetán (225 ml) a roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí na viskózny olej, ktorý sa trituruje s éterom a prefiltruje. Filtrát sa odparí, čím sa získa 9,2 g (50 %) surového produktu vo forme oleja.

c) K miešanej suspenzii sodnej soli 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (2,85 g, 7,92 mmol) a jodidu sodného (285 mg, 1,9 mmol) v 70 ml acetónu sa pridá 1-N-t-BOC-ammo-l-chlórmetyléncyklopentanoát (2,2 mg, 7,92 mmol). Získaná suspenzia sa 7 hodín varí pod spätným chladičom. Reakčná suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a odfiltruje sa z nej nezreagovaná sodná soľ 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-1 H-indol-1-karboxamidu. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Vzniknutá oranžová pevná látka sa chromatografuje na silikagéli (75 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 7 : 3, ako elučného činidla. Získaná pevná látka sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 320 mg (7,1 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 204 °C (za rozkladu).

Analýza pre C₂₆H₂₇C1FN₃O₇S: vypočítané: C 53,84, H 4,69, N 7,24 i nájdené: C 53,83, H 4,42, N 7,29.

d) Roztok 1-N-t-BOC-amino-l-cyklopentanoylového derivátu zo stupňa c) (410 mg, 0,7 mmol) v 10 ml trifluóroctovej kyseliny sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa olejovitá pevná látka. K tejto látke sa pridá 25 ml dichlórmetánu a metánsulfónová kyselina (67,9 mg, 0,7 mmol) a zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Vznikne žltá pevná látka, ktorá sa 15 minút mieša v 25 ml dichlórmetánu a potom sa zmes prefiltruje. Získa sa 400 mg (99 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 230 °C (za rozkladu).

Analýza pre C₂₂H₂₃C1FN₃O₈S₂: vypočítané: C 45,87, H 4,02, N 7,30 nájdené: C 45,63, H 3,95, N 7,19.

SK 280929 Β6

Príklad 74

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[acetoxymetoxykarbonylmetoxy-(2-tienyl)metylén)-2-oxo-lH-indol-1 -karboxamid

a) K zmesi acetoxyacetylchloridu (20 g, 0,146 mol) a katalytického množstva taveného chloridu zinočnatého sa pridá paraformaldehyd (6,2 g, 0,206 mol). Zmes sa 3,5hodiny zahrieva na parnom kúpeli. Potom sa reakčná zmes ochladí a predestiluje. Zachytávajú sa frakcie prechádzajúce pri teplote v rozmedzí od 72 do 82 °C za tlaku 160 Pa až 253 Pa. Získa sa 3,2 g oleja (13 %).

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí pri použití medziproduktu zo stupňa a) spôsobom opísaným v príklade 73; ako elučné činidlo sa však použije zmes hexánu a etylacetátu v pomere 3:1. Prekryštalizovaním z acetonitrilu sa získa 900 mg (8,9 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 176 až 177 °C.

Analýza pre CigHi₄ClFN₂O₇S: vypočítané: C 48,68, H 3,01, N 5,98 nájdené: C 48,60, H 3,02, N 6,00.

Príklad 75

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[benzylmetoxy-(2-tienyl)mety lén]-2-oxo-1 H-indol-l-karboxamid

a) Chlórmetylbenzoát sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 74, stupeň a). Reakčný produkt sa predestiluje pri 74 až 76 °C za tlaku 267 Pa, čím sa získa 16,42 g (50 %) surového produktu vo forme oleja.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z medziproduktu zo stupňa a) spôsobom opísaným v príklade 73. Po prekryštalizovaní z etylacetátu sa získa 130 mg (5,5 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 202 až 203 °C. Analýza pre C₂₂H₁₄C1FN₂O₅S:

vypočítané: C 55,88, H 2,98, N 5,92 nájdené: C 55,69, H 2,69, N 5,86.

Príklad 76

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[l-octová kyselina-1 -cyklopentylacetoxymetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-1-karboxamid l-(4-metoxybenzyloxykarbonylmetyl)-l-cyklopentánoctová kyselina

a) Zmes 3,3-tetrametylénglutaránhydridu (10,0 g, 5,95 mmol), 4-metoxybenzylalkoholu (8,2 g, 5,95 mmol) a pyridínu (4,7 g, 5,95 mmol) sa zahrieva 1,5-hodiny na parnom kúpeli. Potom sa zmes ochladí, okyslí prikvapkaním 6N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje zmesou éteru a etylacetátu 1 : 1 (3 x 150 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 150 ml). Vodná fáza sa okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom a éterom (200 ml). Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 11,6 g (64 %) surového oleja.

b) l-(4-Metoxybenzyloxykarbonylmetyl)chlórmetyloxykarbonylmetylcyklopentán sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73, stupeň b). Po odparení sa získa 6,5 g (48 %) surového produktu vo forme oleja, ktorý sa použije v stupni c).

c) 4-Metoxybenzyloxyderivát zlúčeniny uvedený v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73 c). Získa sa 300 mg (1,6 %) derivátu vo forme červeného viskózneho oleja.

Analýza pre C₃2H₃₀ClFN₂O₈S: vypočítané: C 58,49, H 4,60, N 4,26 nájdené: C 58,89, H 4,32, N 4,33.

d) 4-Metoxybenzylový derivát zo stupňa c) (400 mg, 0,61 mmol) v 15 ml trifluóroctovej kyseliny sa mieša 45 minút. Zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku. Získa sa žltá pevná látka, ku ktorej sa pridá 60 ml dichlórmetánu a zmes sa odparí. Vzniknutá žltá pevná látka sa prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 600 mg (15 %) produktu s teplotou topenia 187 až 188 °C.

Analýza pre C₂₄H22C1FN2O₇S: vypočítané: C 53,68, H 4,13, N 5,22 nájdené: C 53,94, H 4,04, N 5,02.

Príklad 77

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[L-prolylmetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid vo forme soli metánsulfónovej kyseliny

a) Chlórmetylester N-t-BOC-L-prolínu sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73, stupeň b). Izoluje sa 35,4 g (83 %) surového produktu vo forme oleja.

b) N-t-BOC-L-proloylový derivát sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73, stupeň c). Prekryštalizovaním z éteru a hexánu sa získa 2,65 g (9,36 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 168 až 169 °C.

Analýza pre C_2JH₂₆C1FN₃O₇S: vypočítané: C 52,96, H 4,62, N 7,41 nájdené: C 52,85, H 4,46, N 7,43.

c) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom 0písaným v príklade 73, stupni d). Prekryštalizovaním z 2-propanolu sa získa 333 mg (34 %) žltej pevnej amorfnej látky s teplotou topenia 90 až 120 °C.

Analýza pre C₂oH₁₇C1FN₃O_sS.CH₃S0₃H.1/4H₂0 vypočítané: C 44,52, H 3,83, N 7,42 nájdené: C 44,35, H 3,92, N 7,23.

Príklad 78

6-Chlór-5-fIuór-2,3-dihydro-3-[l-karboxylová kyselina-3-piperidylkarbonylmetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-1 H-indol-l-karboxamid vo forme soli s metánsulfónovou kyselinou

a) N-t-BOC-piperidín-3-karboxylová kyselina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73, stupeň a). Získa sa 19 g surovej pevnej látky, jej prekryštalizovaním z etylacetátu sa získa 11,1 g (48 %) bielej pevnej látky s teplotnou topenia 162 až 163 °C.

b) l-N-t-BOC-piperidín-3-chlórmetylester sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73, stupeň b). Odparením sa získa 13,5 g (78 %) bielej vlhkej pevnej látky, ktorá sa použije priamo pre ďalší reakčný stupeň.

c) Pri použití 3-chlórmetylester-l-N-t-BOC-piperidínu sa spôsobom opísaným v príklade 73 vyrobí BOC derivát zlúčeniny uvedenej v nadpise. Prekryštalizovaním z éteru a hexánu sa získa 580 mg (2,5 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 145 až 146 °C.

Analýza pre C₂₆H₂₇C1FN₃O₇S: vypočítané: C 53,84, H 4,69, N 7,24 nájdené: C 53,82, H 4,57, N 7,16.

d) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73, stupeň d). Prekryštalizovaním z acetónu sa získa 280 mg (68,7 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 184 až 185 °C.

Analýza pre C2₂H₂₃C1FN₃O₈S₂: vypočítané: C 45,87, H 4,02, N 7,30 nájdené: C 45,75, H 3,85, N 7,17.

CP-156,011

Príklad 79

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[l-karboxy-3-etyl-3-metylpentanoylmetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 76. Prekryštalizovaním z acetónu a hexá16

SK 280929 Β6 nu sa získa 380 mg (27 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 124 až 125 °C.

Analýza pre C₂₃II₂2C1FN₂O₇S: vypočítané: C 52,62, H 4,22, N 5,34 nájdené: C 52,83, H 3,99, N 5,20.

Príklad 80

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[trans-1 -karboxy-2-cyklohexylkarbonylmetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 76. Prekryštalizovaním z acetónu sa získa 590 mg (28,3 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 214 až215°C.

Analýza pre C₂₃H₂₀ClFN₂O₇S: vypočítané: C 52,83, H 3,85, N 5,26 nájdené: C 53,17, H 3,72, N 5,10.

Príklad 81

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboxy-2-cyklopropy Ikarbony lmetoxy-(2-tieny l)metylén]-2-oxo-1H-indol-1-karboxamid vo forme soli s metánsulfónovou kyselinou

a) 1-N-t-BOC-cyklopropanoylový derivát zlúčeniny uvedcnej v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73, stupeň c). Prekiyštalizovaním z éteru sa získa 780 mg (4,4 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 179 až 180 °C. Analýza pre C₂₄H₂₃C1FN₃O₇S:

vypočítané: C 52,22, H 4,20, N 7,61 nájdené: C 52,30, H 4,03, N 7,67.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73. Prekryštalizovaním z metanolu sa získa 235 mg (78 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 182 °C (amorfná pevná látka).

Analýza pre C₁₉H_lsClFN₃O_sS.CH₃SO₃.l/2H₂O: vypočítané: C 43,13, H 3,62, N 7,54 nájdené: C 43,17, H 3,33, N 7,46.

Príkklad 82

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboxy-2-cyklopropylkarbonylmetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-1 -karboxamid

a) K roztoku hydroxidu sodného (12,0 g, 0,3 mol) a vody (200 ml) sa pridá dietyl-l,2-cyklopropándikarboxylát (18,6 g, 0,10 mol) a zmes sa mieša 5 hodín pri 80 °C. Roztok sa odparí na pevnú látku za chladenia na teplotu 0 až 5 °C. K zvyšku sa pomaly pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva na parnom kúpeli.

Potom sa odfiltrujú nerozpustné podiely a filtrát sa ochladí v kúpeli z ľadu a vody. Vzniknuté kryštály sa oddelia a rozpustia v acetóne. Acetón sa odparí, a tak sa získa trans-1,2-cyklopropándikarboxylová kyselina (6,2 g, 47,6 %) s teplotou topenia 176 až 177 °C. V literatúre (J. ACS 4994-4999 (1957) je pre túto látku uvedená teplota topenia 176 až 177 °C).

b) Zmes trans-l,2-cyklopropándikarboxylovej kyseliny (3,0 g, 0,0231 mol) a tionylchloridu (20 ml) sa 1,5-hodiny varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí a odparí na olej. Tento olej sa rozpustí v benzéne (20 ml) a k roztoku sa pomaly pridá 2-(trimetylsilyl)ctanol (2,13 g, 0,018 mol). Potom sa zmes mieša cez noc, pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje a odparí. Získa sa 3,96 g (42 %) surového produktu vo forme hnedastého oleja.

c) (Z)-izomér 6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-[trans-l-(2-trimetylsilyloxykarbonyl)-2-(cyklopropanoyl)oxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 54. Surový produkt sa však získa izoláciou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 4:1, ako elučného činidla. Prekryštalizovaním z chloroformu a hexánu sa získa 140 mg (3,7 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 181 až 182 °C.

Analýza pre C₂₄H₂₄C1FN₂O₈SSí: vypočítané: C 52,31, H 4,39, N 5,08 nájdené: C 52,32, H 4,36, N 5,12.

d) E izomér zlúčeniny zo stupňa c) sa izoluje spôsobom opísaným v stupni c). Prekryštalizovaním z chloroformu a hexánu sa získa 160 mg (4,2 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 176 °C. CP-152 775.

Analýza pre C₂₄H₂₄ClFN₂O₈SSi: vypočítané: C 52,31, H 4,39, N 5,08 nájdené: C 52,45, H 4,28, N 4,92.

e) Suspenzia trimetylsiloxycyklopropylového derivátu zlúčeniny uvedenej v nadpise (800 mg, 1,45 mmol) v komplexe fluorovodík/pyridín (5 ml) sa mieša 30 minút pri -20 °C. Potom sa k nej pridá 20 ml vody a odfiltruje sa surový produkt. Jeho prekryštalizovaním z éteru sa získa 412 mg (61,7 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 195 °C (za rozkladu).

Analýza pre Ci9Hi₂ClFN₂O₆S.l/2H₂O: vypočítané: C 49,63, H 2,85, N 6,09 nájdené: C 49,81, H 2,62, N 6,06.

Príklad 83

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[l,3-dioxán-5-karbonylmetoxy-(2-tienyl)metylén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid

a) l,3-Dioxán-5-karboxylová kyselina sa syntetizuje spôsobom opísaným v Synthesis Communications 23 (1974).

b) Chlórmetylester sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73, stupeň c). Získa sa 4,3 g (48 %) žltastého oleja.

c) 1,3-Dioxánový derivát sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73. Izolácia sa vykonáva na stĺpci silikagélu (42 x 5,5 cm) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 7:1, ako elučného činidla. Prečistený produkt sa získa odparením eluátu pri zníženom tlaku, čím sa získa 150 mg (1,3 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia 199 až 200 °C. Analýza pre C₂₀H_]6ClFN₂O₇S:

vypočítané: C 49,75, H 3,34, N 5,80 nájdené: C 49,84, H 3,17, N 5,8.

Príklad 84

6-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-3-[ 1 -(4-metoxybenzyloxykarbonyl)-5-(3-metyl)pentanoylmetoxy-(2-tienyl)metylénj-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid

a) Chlórmetylester sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 73, stupeň b). Izoluje sa 9,92 g (26 %) produktu vo forme oleja, ktorý sa použije priamo v ďalšom stupni.

b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 76. Prekryštalizovaním z éteru sa získa 150 mg (7,6 %) oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 113ažll4°C.

Analýza pre C_mH_isC1FN₂O₈S: vypočítané: C 56,45, H 4,25, N 4,54 nájdené: C 56,32, H 4,13, N 4,56.

Preparatívny postup 1

Mety l-( 1 -chlóretoxy)karbonyloxyacetät

K roztoku metylglykolátu (13,5 ml) a N,N-diizopropyletylamínu (30,46 ml) v tetrahydrofuráne (180 ml) chladenému kúpeľom z ľadu a vody sa za miešania prikvapká

25,0 g 1-chlóretylchlórformiátu. Kúpeľ s teplotou 0 °C sa odstaví a zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny. Nerozpustný hydrochlorid amínu sa odfiltruje a tetrahydroftiránový roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v zmesi

SK 280929 Β6 etylacetátu a vody. Etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 31,1 g červenastého oleja.

Preparatívny postup 2

Metyl-( 1 -jódetoxy)karbonyloxyacetát

Zmes jodidu sodného (13,19 g), acetónu (35 ml) a mety l-(l-chlóretoxy)karbonyloxyacetátu (8,65 g) sa 2,5-hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku na hnedastý olejovitý zvyšok. N-metylmorfolín (1,2 ml) a 5,8 ml hnedastého oleja sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a zmes s 45 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje a metylénchloridový roztok sa odparí. K zvyšku sa pridá etylacetát a voda. Etylacetátová fáza sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí. Získa sa 2,18 g surového produktu, ktorý obsahuje asi 68 % metyl-(l-jódetoxy)karbonyloxyacetátu a asi 32 % metyl-(l-chlóretoxy)karbonyloxyacetátu. Tento surový produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 3

N,N-dimetylglykolamid

K roztoku dimetylamínu (25,52 g) v 150 ml metanolu sa pridá 14,8 g metylglykolátu a zmes sa nechá 18 hodín stáť pri 20 °C. Nadbytok dimetylamínu a metanolu sa odparí pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá etyléter, aby sa vyvolala kryštalizácia. Zo zmesi sa odfiltrujú biele kryštály (13,15 g) s teplotou topenia 44 až 46 °C, ktoré sa vysušia.

Preparatívny postup 4 N,N-Dimetyí-(l-chlóretoxy)karbonyloxyacetamid K roztoku N,N-dimetylglykolamidu (15,64 g) a N,N-diizopropyletylamínu (26,4 ml) v tetrahydrofuráne (100 ml) chladenému kúpeľom z ľadu a vody sa za miešania prikvapká 16,37 ml 1-chlóretylchlórformiátu. Kúpeľ s teplotou 0 °C sa odstaví a zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny. Nerozpustný hydrochlorid amínu sa odfiltruje a tetrahydrofuránový roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (25,5 g hnedej pevnej látky) sa suspenduje v petroléteri, suspenzia sa prefiltruje a pevná látka sa vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 19,98 g špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 59 až 60,8 °C.

Preparatívny postup 5 N,N-DimetyI-(l-jódetoxy)karbonyloxyacetamid Zmes jodidu sodného (17,16 g), acetónu (35 ml)aN,N-dimetyl(l-chlóretoxy)karbonyloxyacetamidu (12,0 g) sa 1,5 -odiny varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí, prefiltruje a filtrát sa odparí. K zvyšku sa pridá etylacetát a nerozpustná látka sa odfiltruje. Po odparení etylacetátu sa k zvyšku pridá chloroform a nerozpustná pevná látka sa znovu odfiltruje. Chloroformový roztok sa odparí a tak sa získa 13,0 g červenastého oleja. K tomuto olejovitému zvyšku sa pridá etyléter a frakcia rozpustná v éteri sa dekantuje od nerozpustnej látky. Éterový roztok sa odparí, a tak sa získa 4,0 g žltooranžového oleja. K tomuto žltooranžovému oleju sa pridá dichlórmetán (30 ml) a 0,42 ml N-metylmorfolínu, potom sa zmes 45 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 2,55 g žltej pevnej látky. Analýzou NMR sa zistí, že ide o zmes približne 66 % N,N-dimetyl-(l-jódetoxy)karbonyloxyacetamidu a asi 33 % N,N-dimetyl-(l-chlóretoxy)karbonyloxyacetamidu. Táto surová látka sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 6

N,N-Dietylglykolamid

K roztoku s teplotou 0 °C, ktorý obsahuje dietylamín (18,9 ml) a trietylamín (25,5 ml) v 500 ml dichlórmetánu sa za miešania prikvapká 25 g acetoxyacetylchloridu. Ľadový kúpeľ sa odstaví a zmes sa nechá ohriať na 20 °C, pričom sa mieša (asi 2 hodiny). Potom sa odfiltrujú hydrochloridy amínov a metylénchloridový roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 29,1 g surového N,N-dietylacetoxyacetamidu vo forme žltého oleja. Tento žltý olej sa rozpustí v 125 ml metanolu a k roztoku sa za miešania pridá 168 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Dôjde k slabej exotermii a zmes sa bez ďalšieho zahrievania mieša počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku tak, že objem zmesi sa zníži na štvrtinu a zvyšný vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Etylacetátový extrakt sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 14,0 g Ν,Ν-dietylglykolamidu vo forme žltého oleja.

Preparatívny postup 7

N,N-Dietyl-( 1 -chlóretoxy)karbonyloxyacetamid

K roztoku N,N-dietylglykolamidu (19,25 g) a N,N-diizopropyletylamínu (26,2 ml) v tetrahydrofuráne (100 ml) chladenému kúpeľom z ľadu a vody sa za miešania prikvapká 15,8 ml l-chlóretylchlórformiátu. Kúpeľ s teplotou 0 °C sa odstaví a zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny. Nerozpustný hydrochlorid amínu sa odfiltruje a tetrahydrofuránový roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (25,5 g pevnej látky) sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutý roztok sa premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí na pevný zvyšok. Tento zvyšok sa suspenduje v etyléteri a pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 18,4 g špinavobielych kryštálov s teplotou topenia 76 až 78 °C.

Preparatívny postup 8

N,N-Dietyl-( 1 -jódetoxy)karbonyloxyacetamid

Zmes jodidu sodného (15,14 g), acetónu (35 ml) aN,N-dietyl(l-chlóretoxy)karbonyloxyacetamidu (12,0 g) sa 1,5-hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí, prefiltruje a filtrát sa odparí. K zvyšku sa pridá etylacetát a voda a zmes sa premiešajú. Etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 13,6 g červenkastej pevnej látky. Analýzou NMR sa zistí, že ide o zmes približne 58 % N,Ndietyl-(l-jódetoxy)karbonyloxyacetamidu a asi 42 % N,N-díetyl-(l-chlóretoxy)karbonyloxyacetamidu. Táto surová látka sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 9

Dimetylamónium-N,N-dimetylsukcinamát

Plynový dimetylamín sa pomaly prebubláva počas 1 hodiny predchladenou (0 °C) zmesou anhydridu jantárovej kyseliny (10 g) a tetrahydrofuránu (75 ml). Potom sa chladiaci kúpeľ odstaví, reakčná zmes sa ďalších 30 minút mieša a potom odparí pri zníženom tlaku na 17,57 g číreho oleja.

Preparatívny postup 10

Chlórmetyl-N,N-dimetylsukcinamát

K 50 ml metylénchloridu sa za miešania pridá 10 ml vody, 31,4 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu, 92,5 ml

IN roztoku hydroxidu sodného a 17,57 g dimetylamónium-Ν,Ν-dimetylsukcinamátu rozpusteného v 50 ml metylénchloridu. Zmes s 2,25-hodiny mieša, metylénchloridová vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 26,8 g oleja. Tento olej sa

SK 280929 Β6 rozpustí v 100 ml brómchlórmetánu a vzniknutý roztok sa 17 hodín mieša pri 20 °C. Po odparení brómchlórmetánu pri zníženom tlaku sa olej získaný ako zvyšok extrahuje niekoľkokrát dietyléterom. Éterové extrakty sa spoja a odparia. Získa sa 5,4 g oleja. Tento surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etylacetátu v pomere 70 : 30. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a skoncentrujú na 2,3 g číreho oleja.

Preparatívny postup 11

Jódmetyl-N,N-dimetylsukcinamát

K roztoku chlórmetyl-N,N-dimetylsukcinamátu (2,3 g) v 10 ml acetónu sa pridá jodid sodný (3,57 g) a vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri 20 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a vody. Metylénchloridová vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí. Získa sa 3,27 g hnedastého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 12

Chlórmetyl-N,N-dietylsukcinamát

V 400 ml metylénchloridu a 80 ml vody sa za miešaní zmieša tetrabutylamóniumhydrogensulfát (19,6 g), N,N-dietylsukcínamová kyselina (10,0 g), hydrogenuhličitan sodný (4,85 g) a IN roztok hydroxidu sodného (58 ml). Zmes sa 1,5-hodiny mieša a potom sa od seba oddelia fázy. Metylénchloridová vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na 9,6 g oleja. Vodná vrstva sa extrahuje ďalším metylénchloridom, extrakt sa vysuší a odparí, a tak sa získa ďalších 4,2 g oleja Časť (4,2 g) tejto olejovitej tetrabutylamóniovej soli sa rozpustí v 100 ml brómchlórmetánu a vzniknutý roztok sa 40 hodín mieša pri 20 °C. Brómchlórmetán sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa niekoľkokrát extrahuje dietyléterom. Spojené éterové extrakty sa odparia na 2,3 g číreho oleja. Tento olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etylacetátu v pomere 80 : 20, ako elučného činidla. Získa sa 1,62 g oleja.

Preparatívny postup 13

Jódmetyl-N,N-dietylsukcinamát

Zmieša sa jodid sodný (2,19 g), chlórmetyl-N,Ndietylsukcinamát (1,62 g) a 15 ml acetónu a vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pri 20 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Metylénchloridová vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 1,81 g oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 14

Dipropylamónium-N,N-dipropylsukcinamát

K predchladenému (0 °C) roztoku dipropylamínu (41 ml) v 200 ml metanolu sa pridá anhydrid kyseliny jantárovej (15,0 g). Chladiaci kúpeľ sa odstaví, zmes sa 30 minút mieša a potom sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 42,8 g svetlo-žltého oleja.

Preparatívny postup 15

Chlórmetyl-N,N-dipropylsukcinamát

Zmes, ktorá sa skladá z dipropylamónium-N,N-dipropylsukcinamátu (41,8 g), tetrabutylamóniumhydrogensulfátu (48,05 g), metylénchloridu (250 ml), vody (80 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (142 ml) sa mieša počas 1,5-hodiny. Potom sa metylénchloridová vrstva oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tla ku na 44,12 g oleja. 20 g tohto oleja sa rozpustí v 100 ml brómchlórmetánu a vzniknutý roztok sa 4,5-hodiny mieša. Brómchlórmetán sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa extrahuje niekoľkokrát dietyléterom a éterové extrakty sa spoja a odparia. Získa sa 6,5 g žltého oleja, ktotý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 16

Jódmetyl-N,N-dipropylsukcinamát

Jodid sodný (7,8 g) sa pridá k roztoku chlórmetyl N,N-dipropylsukcinamátu (6,5 g) v 30 ml acetónu a vzniknutá zmes sa 2,5-hodiny mieša. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a vody. Metylénchloridová vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí. Získa sa 8,8 g oranžového oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 17

Homopiperidínium-4-homopiperidino-4-oxobutyrát

K roztoku homopiperidínu (33,78 ml) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa opatrne pridá anhydrid jantárovej kyseliny (15,0 g) a zmes sa 30 minút mieša. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku, a tak sa získa 33,16 g oleja.

Preparatívny postup 18

Chlórmetyl-4-homopiperidino-4-oxobuíyrát

Zmes homopiperidínium-4-homopiperidino-4-oxobutyrátu (33,16 g), tetrabutylamóniumhydrogensulfätu (49,74 g), metylénchloridu (200 ml), vody (50 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (146 ml) sa 1,5-hodiny mieša. Metylénchloridová fáza sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 22,0 g číreho oleja. Tento olej sa rozpustí v 100 ml brómchlórmetánu a vzniknutý roztok sa mieša 17 hodín pri 20 °C. Brómchlórmetán sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje dietyléterom. Éterový roztok sa vysuš! bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na 10,5 g oleja. Tento olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etylacetátu v pomere 85 : 15, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovaný chlórmetylester sa spoja a odparia. Získa sa 4,36 g číreho oleja.

Preparatívny postup 19

Jódmetyl-4-homopiperidino-4-oxobutyrát

Jodid sodný (5,28 g) sa pridá k roztoku chlórmetyl-4-homopiperidino-4-oxobutyrátu (4,36 g) v 20 ml acetónu a vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a vody. Metylénchloridová vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 4,4 g žltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 20

Metyl-N,N-dimetylaminokarbonyloxyacetát

Pri teplote 0 °C sa zmieša pyridín (67 ml), metylglykolát (12,85 ml) a dimetylkarbamoylchlorid (15,33 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a roztok sa 17 hodín mieša pri 20 °C. Potom sa reakčná zmes 4 hodiny zahrieva na 65 °C, ochladí sa, pridá sa k nej etylacetát a voda a vzniknutá zmes sa okyslí prídavkom IN kyseliny chlorovodíkovej. Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku na 7,1 g žltého oleja. Tento zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Obsah skúmaviek, v ktorých sa zistí po

SK 280929 Β6 žadovaný produkt sa spojí a spojený roztok sa skoncentruje na 2,5 g oleja.

Preparatívny postup 21

Sodná soľ Ν,Ν-dimetylaminokarbonyloxyoctovej kyseliny

Ester vyrobený podľa preparatívneho postupu 20 (2,5 g) sa rozpustí v 10 ml metanolu, k roztoku sa pridá IN roztok hydroxidu sodného (15,5 ml) a vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri 20 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, a tak sa získa biela pevná látka, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 22 Chlórmetyl-N,N-dimetylaminokarbonyloxyacetát Sodná soľ Ν,Ν-dimetylaminokarbonyloxyoctovej kyseliny (2,62 g) sa zmieša s 100 ml metylénchloridu, 30 ml vody, 5,27 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu a 1,3 g hydrogenuhličitanu sodného a 1,5-hodiny mieša. Metylénchloridová vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na 2,8 g oleja. Tento olej sa rozpustí v 80 ml brómchlórmetánu a roztok sa 18 hodín mieša pri 20 °C. Metylénchlorid sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa niekoľkokrát extrahuje dietyléterom. Eterové extrakty sa spoja a odparia. Získa sa 0,95 g oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 23 Jódmetyl-N,N-dimetylaminokarbonylacetát V 30 ml acetónu sa zmieša jodid sodný (1,46 g) s chlórmetyl-N,N-dimetylaminokarbonyloxyacetátom (0,95 g) a zmes sa 19 hodín mieša pri 20 °C. Potom sa acetón odparí pri zníženom tlaku, a tak sa získa 1,18 g oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 24 Metyl-N,N-dietylaminokarbonyloxyacetát Zmieša sa pyridín (54 ml), metylglykolát (10,3 ml) a diétylkarbamoylchlorid (16,9 ml) a zmes sa zahrieva 40 hodín na 65 °C a potom ďalších 24 hodín na 85 “C a 24 hodín na 95 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 15,0 g oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 25

Sodná soľ Ν,Ν-dietylaminokarbonyloxyoctovej kyseliny

Ester opísaný v preparatívnom postupe 24 (15 g) sa rozpustí v 100 ml metanolu, k roztoku sa pridá IN roztok hydroxidu sodného (79,3 ml) a vzniknutý roztok sa 1,5hodiny mieša pri 20 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, a tak sa získa biela pevná látka (15,3 g po vysušení oxidom fosforečným), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 26 Jódmetyl-N,N-dietylaminokarbonyloxyacetát Sodná soľ Ν,Ν-dietylaminokarbonyloxyoctovej kyseliny (15,3 g) sa zmieša s 800 ml metylénchloridu, 240 ml vody, 26,35 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu a 6,52 g hydrogenuhličitanu sodného a 1,5-hodiny mieša. Metylén -chloridová vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným, odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa niekoľkokrát extrahuje etyléterom. Éterové extrakty sa spoja a odpa ria. Získa sa 10,63 g oleja. Tento surový chlórmetylester sa zmieša s jodidom sodným (14,25 g) v 100 ml acetónu a zmes sa 3,5-hodiny mieša pri 20 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a vodu. Chloroformová vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 11,56 g svetložltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 27

Etyl-N-pivaloylglycinát

K 150 ml metylénchloridu umiestneného v banke chladenej ľadovým kúpeľom sa za miešania pridá hydrochlorid etylglycinátu (25,0 g), pivaloylchlorid (20,9 ml) a potom pomaly 62,4 ml Ν,Ν-diizopropyletylamínu. Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčný roztok sa 4 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyje zmesou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody v pomere 1:1, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 11,3 g oleja.

Preparatívny postup 28

Sodná soľ N-pivaloylglycínu

K roztoku etyl-N-pivaloylglycinátu (11,3 g) v 50 ml metanolu sa pridá 69,2 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša. Rozpúšťadla sa odparí pri zníženom tlaku, k zvyšku sa pridá čerstvý metanol a po jeho odparení sa získa 12,45 g špinavobielej pevnej látky.

Preparatívny postup 29

Chlórmetyl-N-pivaloylglycinát

K miešanému roztoku N-pivaloylglycinátu sodného (12,45 g) a tetrabutylamóniumhydrogensulfátu (21,8 g) v 100 ml metylénchloridu a 50 ml vody sa pridá 64,3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa 3 hodiny mieša. Metylénchloridová vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na 20,9 g oleja. Tento olej sa rozpustí v 50 ml brómchlórmetánu a roztok sa 17 hodín mieša pri 20 °C. Bromchlórmetán sa odparí a zvyšok sa niekoľkokrát extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa odparia pri zníženom tlaku na 2,2 g oleja. Tento olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 1,2 g požadovaného chlórmetylesteru.

Preparatívny postup 30

Jódmetyl-N-pivaloylglycinát

Zmes jodidu sodného (1,71 g), chlórmetyl-N-pivaloylglycinátu (1,2 g) a acetónu (20 ml) sa 19 hodín mieša pri 20 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi pridaný chloroform a vodu. Fáza sa oddelí a vodná fáza sa reextrahuje chloroformom. Chloroformové vrstvy sa spoja, vysušia bezvodým síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 1,45 g oleja. Táto látka sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 31

Etyl-N-(2-etylbutyryl)glycinát

K 200 ml metylénchloridu umiestneného v banke chladenej ľadovým kúpeľom sa za miešania pridá hydrochlorid etylglycinátu (25,0 g), anhydrid 2-etylmaslovej kyseliny (39,3 ml) a potom pomaly 54,8 ml trietylamínu N-diizopropyletylamínu. Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčný roztok sa 17 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyje zmesou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody v pomere 1:1, vysuší

SK 280929 Β6 bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 33,73 g bielej vločkovitej pevnej látky.

Preparatívny postup 32

N-(2-etylbutyryl)glycinát sodný

K roztoku Etyl-N-(2-etylbutyryl)glycinátu (33,73 g) v 100 ml metanolu sa pridá 167,6 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniknutý roztok sa 1,5-hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, k zvyšku sa pridá čerstvý metanol a po jeho odparení sa získa 32,6 g svetložltého oleja.

Preparatívny postup 33

Chlórmetyl-N-(2-etylbutyryl)glycinát

K miešanému roztoku N-(2-etylbutyryl)glycinátu sodného (32,6 g) a tetrabutylamóniumhydrogensulfátu (53,3 g) v 100 ml metylénchloridu a 100 ml vody sa pridá 157 ml IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa 2,5-hodiny mieša. Metylénchloridová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa reextrahuje 400 ml metylénchloridu. Organické fázy sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku na 59,8 g oleja. Tento olej sa rozpustí v 75 ml brómchlórmetánu a roztok sa 15 hodín mieša pri 20 °C. Brómchlórmetán sa odparí a zvyšok sa niekoľkokrát extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa odparia pri zníženom tlaku na 7,84 g oleja. Tento olej sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etylacetátu v pomere 3 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 2,33 g požadovaného chlórmetylesteru.

Preparatívny postup 34

Jódmetyl-N-(2-etylbutyryl)glycinát

Zmes jodidu sodného (3,15 g), chlórmetyl-N-(2-etylbutyryl)glycinátu (2,33 g) a acetónu (20 ml) sa 17 hodín mieša pri 20 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi pridaný metylénchlorid a vodu. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa reextrahuje dvakrát metylénchloridom. Metylénchloridové extrakty sa spoja, vysušia bezvodým síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 2,78 g pevnej látky. Táto látka sa použije bez ďalšieho čistenia.

Preparatívny postup 35

1-Jódetylizopropylkarbonát

1-Chlóretylchlórformiát sa premení na 1-jódetylizopropylkarbonát spôsobom opísaným vo Wan-Joo Kim et al., The Joumal of Antibiotics (1991), 44, str. 1086.

Halogénilkylesterové medziprodukty
Prep.pr.č.	R’	R1	R1	Ή NMR (CDCI,),d
1	Me	OCHjCOjM·	Cl	1,83 (d, 3H): 3,77 (s. 3H); <67 (ABq. 2H); 5,40 (q, 1 H).
4	Me	OCHjCONMe,	Cl	1,86 (d. 3H); 2,97 (s. 3H): 2,99 (s. 3H); 2,99 («, 3H); 4,68 (d, 1H); 4,90 (d, 1H); 6,45 (q, 1H).
1	Me	OCHjCONEt,	Cl	1,10 (t, 3H); 1,19 (t, 3H); 1,91 (d, 3H);3,18(q,2H); 3,37 (q, 2H): 4.54 (d, 1H); <86 (d, 1H); 6,41 (q. 1H).
10	H	CHjCHjCONMe,	Cl	2,62-2,78 (m, 4H); 2,96 {s, 3H); 3,04 (s. 3K)·. 5,72(5. 2H).
11	H	CHjCHjCONMe,		2.57 (s, 4H); 2,96 (t, 3H); 3,03 (s. 3H); 6,93 (s, 2H).
12	H	CHjCHjCONEtj	Cl	1,02 (t, 3H)J 1,14 (t, 3H); 2,54-2,71 (m, 4H); 3,21-3,38 (m. 4H): 5,84 (s. 2H).
13	H	CHjCHjCONEt,		1,14 (t, 3H); 1,24 (t, 3H); 2,68-2,81 (m. 4H); 3,32-3,50 (m, 4H); 5,92 (s. 2H).

15	H	CHjCHiCONPg	Cl	0,86 (t, 3H): 0,94 (t, 3H); 1,44-1,78 (m. 4H); 2,60-2,M (m. 4H); 3,16-3,40 (m.4H); 5,72 (». 2H).
19	H	(CHACONíCH.),	1	1,50-1,90 (m. 8H); 2,65-2.80 (m. 4H); 3,44-3,64 (m, 4H); 5,93 (s. 2H).
22	H	CHjOCONMe,	Cl	2,92 (·, 3H); 2,95 (s, 3H); 4.63 (s. 2H); 5,73 (e. 2H).
23	H	CHjOCONMea	1	2,95 (s, 3h); 2,99 (s, 3H); 4,61 (·. 2H); 5,96 (e, 2H).
26	H	CKjOCONEt,	Cl	1,12-1,23 (m, 5H); 3,27-3,33 (m, 4 H J; 4,70 (·, 2H): 5,76 (s. 2H).
29	H	CH-NHCOCMtj	Cl	1,24 (s. 9H): 4,12 (d, 2H): 5,75 (9, 2H): 6,15 (br. S. 1H).
30	H	CHjNHCDCM·,	1	1,25 (». 9H); 4,06 (d, 2h): 5,96 (s, 2H}; 6,16 (br, 8. 1H).
34	H	CHjNHCOCHEtj	1	0,93 (t, 6K): 1.44-1,75 (m, 4H); 1,92-2,10 (m, 1H); 4,10 (ABq, 2H); 5,93 (br. t, 1 H); 5,96 (t. 2H).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované 3-metylén-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca (I) kde

   R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (Π), (III), (IV), (V) alebo (VI)

   R’ o o ^R’ o o ^x i X <) (III)

   R’ 0

   AoíAb (VI) x predstavuje číslo 0 alebo 1;

   A predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; skupinu všeobecného vzorca (CH₂)„O(CH₂)_m, kde metylénové skupiny sú prípadne substituované až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupínu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; štvorčlennú až sedemčlennú hetero-alicyklickú skupinu obsahujúcu kyslík, síru alebo zoskupenie NR⁶; alebo fenylénskupinu, ktorá je prípadne substituovaná

   SK 280929 Β6 až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlika a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu;

   B predstavuje alkenylfenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, 2-, 3- alebo 4-piperidylskupinu, 2- alebo 3-pyrolidinylskupinu alebo skupinu vzorca OCItyCOjR¹ alebo OCH₂CONR²R³;

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca (CH2)PCO2R², (CH2)_PCONR²R³ alebo (CH₂)_pSi(CH₃)2; alebo

   R¹ a A tvoria 5-, 6- alebo 7-členný laktónový kruh, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka;

   R² a R³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlika, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo

   R² a R³ dohromady spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidónovú, piperidínovú, morfolínovú alebo homopiperidínovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo

   R² alebo R³ spolu s A tvoria 5-, 6- alebo 7-členný laktámový kruh, ktorý je prípadne substituovaný až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka;

   R⁴ a R⁵ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu a 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca (CH2)pCO2R², (CH2)_pCONR²R³, (CH2)pNR⁷R⁸, (CH2)_pOR⁶ alebo (CH₂)_pSR⁶; alebo

   R⁴ a R⁵ dohromady predstavujú cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka;

   R⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca (CH₂)_PCOOR², cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je prípadne substituovaná vo fenylovom kruhu až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu, skupinu vzorca COR², CONR²R³ alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu; alebo

   R⁶ spolu s R⁴ a pripojeným atómom kyslíka tvoria oxetánový, tetrahydrofuránový, tetrahydropyránový alebo oxepánový kruh, ktorý je prípadne substituovaný až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka;

   R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu COR², alebo COOR²; alebo alkanoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkanoylskupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, pričom každá z naposledy uvedených dvoch skupín je pripadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu S 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a rozvetvenú alkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo

   R⁷ a R⁸ dohromady spolu s pripojeným atómom dusíka predstavujú pyrolidínovú, piperidínovú alebo homopiperidínovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, rozvetvenú alkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka a oxoskupinu;

   R’ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

   R¹⁰, R, R¹² a R¹³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogén;

   m a n nezávisle predstavuje vždy číslo 0, 1 alebo 2, pričom buď m alebo n musí znamenať aspoň číslo 1; a p predstavuje číslo 1 až 3;

   pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II) a x predstavuje číslo 0, A predstavuje skupinu odlišnú od alkylénovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka.
2. 2. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku

   1, kde jeden zo symbolov R¹⁰ a R¹¹ predstavuje 5-fluór a druhý 6-chlór, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.
3. 3. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku

   2, kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II)

   R⁹ 0 0 rbU ^<ΐυ’ ^O^íA-OR¹ pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 2.
4. 4. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku

   3, kde x predstavuje číslo 0, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 3.
5. 5. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku

   4, kde A predstavuje alkenylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a R¹ predstavuje atóm vodíka, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 4.
6. 6. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku

   5, kde R¹² a R¹³ predstavuje vždy atóm vodíka, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 5.
7. 7. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, kde x predstavuje číslo 1, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 3.
8. 8. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku

   7, kde A predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 7.
9. 9. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku

   8, kde R¹ predstavuje benzylskupinu, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 8.
10. 10. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (IV) <I_O>V

    R⁴ R⁵ a x predstavuje číslo 1, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 2.
11. 11. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 10, kde R⁴, R⁹, R¹² a R¹³ predstavuje vždy atóm vodíka, R⁵ predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etyiskupinu a R⁶ predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, benzylskupinu alebo skupinu CH₂COOR³, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 10.
12. 12. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (V)

    SK 280929 Β6 (V) a x predstavuje číslo 1, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 2.
13. 13. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 12, kde R⁴, R⁹, R⁷, R⁸, R¹² a R¹³ predstavuje vždy atóm vodíka, R⁵ predstavuje skupinu (CH₂)_pNR⁷R⁸, metylskupinu alebo benzylskupinu, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 12.
14. 14. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 12, kde R⁷ predstavuje skupinu vzorca COR², pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 12.
15. 15. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (VI)

    R’ 0 αχ a x predstavuje číslo 1, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 2.
16. 16. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 15, kde B predstavuje 2- alebo 3-pyrolidinylskupinu, pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 15.
17. 17. Karboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (III)

    CVT) (IU),

    R’ 0 0 (^q^íAnR²!?³ pričom ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 2.
18. 18. Karboxamidy podľa nároku 1 na použitie pri liečení zápalov pri cicavcoch.
19. 19. Karboxamidy podľa nároku 1 na použitie pri liečení bolesti pri cicavcoch.
20. 20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje analgeticky alebo antiinflamatóme účinné množstvo karboxamidu podľa nároku 1 a farmaceutický vhodné interné prísady.