CN101628842A

CN101628842A - 烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基

Info

Publication number: CN101628842A
Application number: CN200910169384A
Authority: CN
Inventors: 张鸣; 黄志平; 吴宁
Original assignee: Antichemical Command Engineering College P L A
Current assignee: Antichemical Command Engineering College P L A
Priority date: 2009-08-27
Filing date: 2009-08-27
Publication date: 2010-01-20

Abstract

本发明为烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基，涉及一种新型基团作为羧基的保护基和保护与脱保护的条件和方法，属于有机化合物和多肽合成与制备技术领域。在有机化合物合成，特别是多肽合成时，须对氨基酸的羧基加以保护。目前羧基的保护基有的引入的方法比较复杂，有的需要在较强的条件下才能脱除，会对被保护化合物的其它部位产生影响。本发明的目的是发明一种保护方法简便，能在温和条件下脱保护的新型保护基。本发明以烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基，可利用简单的方法引入到待保护的羧基上，又可在较温和的碱性条件下脱除，可用于羧酸、二羧酸和氨基酸的羧基的保护。

Description

烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基

本发明为烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基，涉及一种新型基团作为羧基的保护基和保护与脱保护的条件和方法。

技术领域

本发明属于有机化合物和多肽合成与制备技术领域。

背景技术

羧基存在于很多具有生物活性和有合成价价值的化合物中(如氨基酸、青霉素和大环内酯抗菌素的前体等)。特别在合成肽时，须对氨基酸的终端羧基加以保护，从而使偶合反应仅能在氨基上发生。目前羧基的保护法有形成甲酯、取代的甲酯、2-取代乙酯、烷硅基酯、其它的酯，以及形成酰胺或酰肼。这些保护基有的引入的方法比较复杂，有的需要在较强的条件下才能脱除，会对被保护化合物的其它部位产生影响。由于烷氧羰基甲氧基与羧基形成的酯键，受烷氧羰基的影响，比较容易断裂，因此可以将其作为羧基的保护基使用。

发明内容

本发明的目的是发明一种保护方法简便，能在温和条件下脱保护的新型保护基。

本发明涉及的羧基保护基为烷氧羰基甲氧基，其结构式如式(I)所示。

其中R为乙基、甲基、叔丁基或苄基

根据该发明，烷氧羰基甲氧基可选自以下基团：

1)乙氧羰基甲氧基

2)甲氧羰基甲氧基

3)叔丁氧羰基甲氧基

4)苄氧羰基甲氧基

本发明还涉及烷氧羰基甲氧基保护基的引入方法，有两种方法，包括：

第一种方法：

首先将需要保护的羧基与0.5摩尔量的碳酸铯在甲醇中室温下搅拌反应一定时间，生成羧酸铯盐，再加入等摩尔量的溴乙酸酯反应，继续室温下搅拌反应过夜，逐渐有不溶物质生成，过滤，除去不溶物，滤液减压除去甲醇，残余物质经纯化得到羧基用烷氧羰基甲氧基保护的物质。

其中溴乙酸酯可选自以下物质：

1)溴乙酸甲酯

2)溴乙酸乙酯

3)溴乙酸叔丁酯

4)溴乙酸苄酯

第二种方法：

将需要保护的羧基与等摩尔量的DIC在二氯甲烷中5℃下反应30分钟，然后加入与羧基等摩尔量的DIEA和羟基乙酸酯，慢慢升到室温，并在室温下继续反应12小时，减压除去二氯甲烷，残余物经分离纯化得到羧基用烷氧羰基甲氧基保护的物质。

其中羟基乙酸酯可选自以下物质：

1)羟基乙酸甲酯

2)羟基乙酸乙酯

3)羟基乙酸叔丁酯

4)羟基乙酸苄酯

本发明还涉及烷氧羰基甲氧基保护基的脱除方法，包括：

脱去烷氧羰基甲氧基采用弱碱性条件。将氢氧化钠溶解在DMF和水的混合溶剂中，配制成0.5％～0.8％的浓度，将配制好的溶液加入到羧基保护后的物质中，反应2小时，烷氧羰基甲氧基即可脱去，得到原来的羧基。

本发明发明的保护基，可利用简单的方法引入到待保护的羧基上，又可在较温和的碱性条件下脱除，而不会对被保护物质的其它部位，如甲酯、乙酯等产生影响，不会引起Boc，t-Bu等基团的脱除，但可能引起Fmoc的脱除。可用于羧酸、二羧酸和氨基酸的羧基的保护。

具体实施方式

(1)丁二酸羧基的保护

1)丁二酸单甲酯的制备

5.0g丁二酸酐溶于30ml无水甲醇中，加热至150℃，使反应液回流，2小时后，减压除去过量的甲醇，得到5.4g丁二酸单甲酯，用于下一步反应。

2)丁二酸单甲酯单甲羧酸酯的制备-乙氧羰基甲氧基的引入

5.4g丁二酸单甲酯溶于30ml无水甲醇中，加入3.0g碳酸铯，有气泡产生，室温反应半小时，碳酸铯逐渐溶解。然后加入3.0g溴乙酸乙酯，室温搅拌反应12小时，逐渐有不溶物生成。过滤除去不溶物，滤液减压除去甲醇，剩余物用硅胶柱分离纯化得到7.3g丁二酸单甲酯单甲羧酸酯，产率96.3％。

3)丁二酸单甲酯的制备-乙氧羰基甲氧基的脱除

将氢氧化钠溶解在DMF和水的混合溶剂中，配制成0.5％的浓度，加入7.3g丁二酸单甲酯单甲羧酸酯，室温搅拌反应2小时，经检测，原料消失，生成了丁二酸单甲酯，分离纯化得到5.4g丁二酸单甲酯，产率98.5％。

(2)顺丁烯二酸羧基的保护

1)顺丁烯二酸单甲酯的制备

5.0g顺丁烯二酸酐溶于30ml无水甲醇中，加热至150℃，使反应液回流，2小时后，减压除去过量的甲醇，得到5.4g顺丁烯二酸单甲酯，用于下一步反应。

2)顺丁烯二酸单甲酯单甲羧酸叔丁酯的制备-叔丁氧羰基甲氧基的引入

5.4g顺丁烯二酸单甲酯溶于30ml无水甲醇中，加入3.0g碳酸铯，有气泡产生，室温反应半小时，碳酸铯逐渐溶解。然后加入3.0g溴乙酸叔丁酯，室温搅拌反应12小时，逐渐有不溶物生成。过滤除去不溶物，滤液减压除去甲醇，剩余物用硅胶柱分离纯化得到7.3g顺丁烯二酸单甲酯单甲羧酸叔丁酯，产率96.3％。

3)顺丁烯二酸单甲酯的制备-叔丁氧羰基甲氧基的脱除

将氢氧化钠溶解在DMF和水的混合溶剂中，配制成0.5％的浓度，加入7.3g顺丁烯二酸单甲酯单甲羧酸叔丁酯，室温搅拌反应2小时，经检测，原料消失，生成了顺丁烯二酸单甲酯，分离纯化得到5.4g顺丁烯二酸单甲酯，产率98.5％。

(3)丝氨酸羧基的保护

1)Fmoc-Ser(t-Bu)-O-CH₂COOCH₂CH₃的合成-乙氧羰基甲氧基的引入

将0.388g(1.0mmol)Fmoc-Ser(t-Bu)-OH和0.130g(1.0mmol)DIC溶解于7ml四氢呋喃中，搅拌20分钟后加入溶解于少量四氢呋喃的0.110(1.0mmol)羟乙酸乙酯和0.014g(0.1mmol)DMAP。搅拌反应过夜。减压除去甲氢呋喃，用适量乙酸乙酯溶解，0.2mol/L的HCl洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次至中性，无水硫酸钠干燥。减压除去乙酸乙酯，剩余物用硅胶柱分离纯化，得到0.434g针状结晶。产率91.6％。m.p.：58～60℃，ESI-MS：470.6[M+H]⁺，492.4[M+Na]⁺。

2)Fmoc-Ser(t-Bu)-OH的合成-乙氧羰基甲氧基的脱除

将氢氧化钠溶解在DMF和水的混合溶剂中，配制成0.5％的浓度，加入0.34gFmoc-Ser(t-Bu)-O-CH₂COOCH₂CH₃，室温搅拌反应2小时，经检测，原料消失，生成了H₂N-Ser(t-Bu)-OH，产率98.5％。

Claims

1、烷氧羰基甲氧基的结构式如式(I)

其中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基。

2、权利要求1的结构式包括：

1)甲氧羰基甲氧基

2)乙氧羰基甲氧基

3)丙氧羰基甲氧基

4)异丙氧羰基甲氧基

5)叔丁氧羰基甲氧基

6)苄氧羰基甲氧基。

3、式(I)的基团与羧基连接，在弱碱性条件下水解又脱去，用于羧基的暂时保护。

4、式(I)的基团与羧基连接的方法包括：

1)需要保护的羧基与碳酸铯反应，生成铯盐后与溴乙酸酯反应，其中的酯基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基；

2)需要保护的羧基与羟基乙酸酯在DIC和DIEA的作用下缩合反应，其中的酯基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基。

5、脱去烷氧羰基甲氧基采用弱碱性条件，0.5％的氢氧化钠溶解在DMF和水的混合溶剂中。