CN101139324B - 一种氨基保护试剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种氨基保护试剂和制备方法，涉及一种氨基保护试剂，提供一种反应条件温和、高效且容易存放的一种氨基保护试剂与制备方法及其应用。氨基保护试剂为N-苯并氮三唑碳酸苯甲酰甲基酯，分子式为C15H11N3O3。制备时将α-羟基苯乙酮加到N，N’-羰基二苯并三氮唑的有机溶剂和碱的混合液中，保持反应的温度为-5～25℃，反应时间为3～4h，得到N-苯并三氮唑碳酸苯甲酰甲基酯。可用于制备苯甲酰甲氧羰基保护的胺类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基保护试剂，尤其是涉及一种新型氨基保护试剂N-苯并氮三唑碳酸苯甲酰甲基酯(Cpac-Bt)及其制备方法与应用。
背景技术
现有文献中常见的氨基保护试剂主要有氯甲酸苄酯、Boc酸酐和三苯基氯甲烷等。
氯甲酸苄酯是1932年贝尔格曼(Bergmann)发现的保护试剂，直到今天还在广泛使用。胺类的化合物在碱性条件下与氯甲酸苄酯反应，得到N-苄氧羰基保护的胺类的化合物。
常用催化氢解、HBr/HOAC脱除。
Boc酸酐也是目前多肽合成中广泛采用的氨基保护试剂，胺类的化合物在碱性条件下与Boc酸酐反应，得到叔丁氧羰基保护的胺类的化合物。常用HBr/HOAC，CF3COOH等酸性条件脱除。参见文献：S.C.Mckay，Albertson，J.Am Chem.Soc.1957，79，4686。
三苯基氯甲烷也是目前多肽合成中广泛采用的氨基保护试剂，三苯基氯甲烷滴加到胺类的化合物的溶液中，搅拌过夜即可得到三苯甲基(Trt)保护的胺类的化合物。常用HCl/丙酮；H2/Pd脱除。参见文献：Barlos，D.Papaioannou.J.Org..Chem.1982.47.1324。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、高效且容易存放的一种氨基保护试剂及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述的氨基保护试剂的应用。
本发明所述的氨基保护试剂为N-苯并氮三唑碳酸苯甲酰甲基酯(Cpac-Bt)，其结构式为：
其分子式为C15H11N3O3，白色结晶；
ESI-MS：282.1([M+H+])，304.2([M+Na+])；
IR(KBr)，λ(cm-1)：2304.6，1764.6，1700.9，1452.2，1220.7，1062.6，1016.4，894.9；
1H NMR(400MHz，CDCl3/TMS)：δ＝5.84(s，2H，CH2)，7.27-7.65(m，3H，Ph)，7.64-7.69(m，2H，Ph)，7.97-8.00(m，2H，Ph)，8.15-8.16(m，2H，Ph)；
13C NMR(100MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)＝69.02，113.57，120.46，124.65，127.81，129.07129.69，131.77，133.47，134.44，145.90，190.09。
本发明所述的氨基保护试剂的制备方法的工艺流程如下：
包括如下步骤：
将α-羟基苯乙酮加到N，N’-羰基二苯并三氮唑(DBC)的有机溶剂和碱的混合液中，保持反应的温度为-5～25℃，反应时间为3～4h，得到N-苯并三氮唑碳酸苯甲酰甲基酯。
有机溶剂最好选自乙腈，硝基甲烷，二氯甲烷，四氢呋喃等中的至少一种。碱最好选自三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，N-甲基吗啡啉等有机碱中的至少一种，也可选自碱金属或者碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐等无机碱中的至少一种。按摩尔比，α-羟基苯乙酮∶N，N’-羰基二苯并三氮唑(DBC)＝1∶(1～2)，最好为α-羟基苯乙酮∶N，N’-羰基二苯并三氮唑(DBC)＝1∶(1.2～1.6)，反应的温度最好为5～15℃。
本发明所述的氨基保护试剂在制备苯甲酰甲氧羰基保护的胺类化合物中的应用是：将氨基保护试剂N-苯并三氮唑碳酸苯甲酰甲基酯加入到胺类的化合物和碱的溶剂中，搅拌，反应温度为-5～30℃，即可得到苯甲酰甲氧羰基保护的胺类化合物。反应温度最好为5～15℃。
本发明所述的氨基保护试剂在制备苯甲酰甲氧羰基保护的胺类化合物的流程如下：
其中R1代表氢，烷基，芳基，烯基等；R2代表氢，烷基，芳基，烯基等。
本发明涉及到的氨基保护基苯甲酰甲氧羰基(Cpac)的脱除流程如下：
其中R1代表氢，烷基，芳基，烯基等；R2代表氢，烷基，芳基，烯基等。其脱除方法的具体步骤为：
将苯甲酰甲氧羰基保护的胺类化合物溶解在有机溶剂中，搅拌30～120min，即可得到脱去苯甲酰甲氧羰基的胺类化合物。
按摩尔比，最好苯甲酰甲氧羰基保护的胺类化合物∶金属粉末∶冰醋酸＝1∶(5～12)∶(5～12)，反应的有机溶剂最好选自乙腈，硝基甲烷，二氯甲烷，四氢呋喃等中的至少一种；金属粉末选自镁或锌。
与现有的氨基保护试剂相比，本发明的主要优点是：
1)Cpac-Bt稳定易保存，其制备方法简单、原料便宜易得、使用的溶剂毒性均较小、应用价值高、产率高，通常产率大于85％；
2)Cpac-Bt在十分温和的条件下实现氨基的保护，Cpac保护的胺类的化合物大多是结晶固体，产物容易分离、纯化；
3)脱除保护基(苯甲酰甲氧羰基，Cpac)时，许多共存的比较敏感的官能团不会受到影响。例如：甲酯、苄酯、叔丁酯等羧基保护基；苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)芴甲氧羰基(Fmoc)等常见的氨基的保护基；对催化氢化敏感的不饱和的官能团(双键、三键等)；这些官能团在脱除苯甲酰甲氧羰基时，均不受影响。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：在50mL的圆底烧瓶中，α-羟基苯乙酮5mmol溶于15mL硝基甲烷中和1.2当量的二异丙基乙胺，保持-5℃，然后慢慢的加入5mmol N，N’-羰基二苯并三氮唑(DBC)，自然恢复室温，继续搅拌3h，得到Cpac-Bt；然后加入甘氨酸甲酯5mmol和两倍当量的二异丙基乙胺，继续搅拌2h，减压除去溶剂，15ml乙酸乙酯溶解分别用15m1 1NHCl、20ml水、15ml NaHCO3溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。所得产品(Cpac-GlyOMe)用乙酸乙酯和石油醚重结晶，产率85％。所得产物溶解在甲醇中，加入20mmol镁屑、25mmol冰醋酸，室温下搅拌40min，过滤出多余的镁屑。减压浓缩，硅胶柱层析，即得到甘氨酸甲酯，脱除产率94％。
实施例2：在50ml的圆底烧瓶中，α-羟基苯乙酮5mmol溶于20ml二氯甲烷中和过量的吡啶，保持10℃，然后慢慢的加入6mmol N，N’-羰基二苯并三氮唑(DBC)，自然恢复室温，继续搅拌8h，得到Cpac-Bt；然后加入二丙烯胺和当量的吡啶，继续搅拌4h，减压除去溶剂，15m1乙酸乙酯溶解分别用15ml 1N HCl、20ml水、15ml NaHCO3溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。所得产品用乙酸乙酯和石油醚重结晶，产率90％。所得产物溶解在甲醇中，加入35mmol锌粉，40mmol冰醋酸，室温下搅拌2h，过滤出多余的锌粉。减压浓缩，硅胶柱层析，得到二丙烯胺，脱除产率88％。
实施例3：在100mL的圆底烧瓶中，α-羟基苯乙酮5mmol溶于20mL乙腈和过量的吡啶，保持15℃，然后慢慢的加入7mmol N，N’-羰基二苯并三氮唑(DBC)，自然恢复室温，继续搅拌8h，得到Cpac-Bt；然后滴加到丙氨酸的碳酸氢钾水溶液中，保持0～10℃，搅拌1h，加盐酸调pH值到2～3，所得保护的丙氨酸用乙酸乙酯和石油醚重结晶，产率85％。所得产物溶解在乙酸乙酯中，加入25mmol镁屑，30mmol冰醋酸，室温下搅拌40min，过滤出多余的镁屑。减压除去溶剂，水-乙醇重结晶，得到丙氨酸，脱除产率80％。
实施例4：在100mL的圆底烧瓶中，α-羟基苯乙酮5mmol溶于20mL四氢呋喃中和过量的吡啶，保持0℃，然后慢慢的加入10mmol N，N’-羰基二苯并三氮唑(DBC)，自然恢复室温，继续搅拌5h，然后加入异亮氨酸甲酯5mmol和两倍当量的吡啶，继续搅拌3h。减压除去溶剂，15ml乙酸乙酯溶解，分别用15ml 1N HCl、20ml水、15ml NaHCO3溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。所得产品用乙酸乙酯和石油醚重结晶，产率82％。所得产物溶解在甲醇中加入25mmol镁屑，30mmol冰醋酸，室温下搅拌30min，过滤出多余的镁屑。减压浓缩，硅胶柱层析，即得到异亮氨酸甲酯，脱除产率85％。
Claims (7)
1.一种氨基保护试剂，其特征在于为N-苯并三氮唑碳酸苯甲酰甲基酯，其结构式为：
其分子式为C15H11N3O3，白色结晶；
ESI-MS：282.1([M+H+])，304.2([M+Na+])；
IR(KBr)，λ(cm-1)：2304.6，1764.6，1700.9，1452.2，1220.7，1062.6，1016.4，894.9；
1H NMR(400MHz，CDCl3/TMS)：δ＝5.84(s，2H，CH2)，7.27-7.65(m，3H，Ph)，7.64-7.69(m，2H，Ph)，7.97-8.00(m，2H，Ph)，8.15-8.16(m，2H，Ph)；
13C NMR(100MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)＝69.02，113.57，120.46，124.65，127.81，129.07，129.69，131.77，133.47，134.44，145.90，190.09。
2.如权利要求1所述的氨基保护试剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将α-羟基苯乙酮加到N，N’-羰基二苯并三氮唑的有机溶剂和碱的混合液中，保持反应的温度为-5～25℃，反应时间为3～4h，得到N-苯并三氮唑碳酸苯甲酰甲基酯；
所述有机溶剂选自乙腈，硝基甲烷，二氯甲烷，四氢呋喃中的至少一种；
所述碱选自三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，N-甲基吗啡啉有机碱中的至少一种。
3.如权利要求2所述的氨基保护试剂的制备方法，其特征在于按摩尔比，α-羟基苯乙酮∶N，N’-羰基二苯并三氮唑＝1∶1～2。
4.如权利要求3所述的氨基保护试剂的制备方法，其特征在于α-羟基苯乙酮∶N，N’-羰基二苯并三氮唑＝1∶1.2～1.6。
5.如权利要求2所述的氨基保护试剂的制备方法，其特征在于反应的温度为5～15℃。
6.如权利要求1所述的氨基保护试剂在制备苯甲酰甲氧羰基保护的胺类化合物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于将氨基保护试剂N-苯并三氮唑碳酸苯甲酰甲基酯加入到胺类的化合物和碱的溶剂中，搅拌，反应温度为-5～30℃，即得到苯甲酰甲氧羰基保护的胺类化合物。
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