CN111491941A - 新型烷基二苯甲烷保护剂 - Google Patents

新型烷基二苯甲烷保护剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111491941A
CN111491941A CN201880081507.0A CN201880081507A CN111491941A CN 111491941 A CN111491941 A CN 111491941A CN 201880081507 A CN201880081507 A CN 201880081507A CN 111491941 A CN111491941 A CN 111491941A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
linear
alkyldiphenylmethane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880081507.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111491941B (zh
Inventor
矢野真也
斋藤健太
窪田秀树
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sekisui Medical Co Ltd
Original Assignee
Sekisui Medical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sekisui Medical Co Ltd filed Critical Sekisui Medical Co Ltd
Publication of CN111491941A publication Critical patent/CN111491941A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111491941B publication Critical patent/CN111491941B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B51/00—Introduction of protecting groups or activating groups, not provided for in the preceding groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07B63/04—Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/02—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C265/06—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C265/08—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/062—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for alpha- or omega-carboxy functions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种烷基二苯甲烷保护剂，其使保护了官能团的化合物不会固体化或不溶化，使反应后的分离、精制变得容易。本发明的烷基二苯甲烷化合物由通式(1)表示(式中，Y表示‑OR19(在此，R19表示氢原子或活性酯型保护基)、‑NHR20(在此，R20表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、异氰酸酯基、叠氮基或卤素原子，Z表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基或烯基、或者环烷基，R1～R10中的至少1个表示式(2)所示的基团，其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，R11表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基，X表示O或CONR21(在此，R21表示氢原子或碳原子数1～4的烷基)，A表示式(3)等(在此，R12、R13和R14相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基，R15表示单键或者碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，R16、R17和R18各自表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基)所示的基团)。
Figure DDA0002543306650000011
，‑O‑R11‑X‑A (2)，

Description

新型烷基二苯甲烷保护剂
技术领域
本发明涉及一种作为羧基、羟基、氨基、酰胺基或巯基等的保护剂有用的烷基二苯甲烷化合物。
背景技术
在肽合成、各种化合物的合成中，有时需要保护羧基、羟基、氨基、酰胺基、巯基等官能团而进行反应。作为这样的保护基，期望可通过简便的方法进行保护且可在温和的条件下脱离的保护基。例如，作为羧基的保护基，已知有苄酯(Bn)、叔丁酯等。另外，最近报告了苄醇系化合物、二苯甲烷系化合物作为保护基有用(专利文献1～3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/029794
专利文献2：国际公开第2010/113939
专利文献3：国际公开第2017/038650
发明内容
用以往的保护基保护了官能团的化合物存在容易析出的缺点。特别是在肽合成中，由于也不溶于有机溶剂，因此，反应或反应后的化合物的分离、精制常常会变得困难。该分离、精制的困难性在连续进行缩合反应的肽合成中是较大的问题。
因此，在专利文献3中，作为通过使保护了官能团的化合物不会固体化或不溶化而溶解于有机溶剂从而使反应后的分离、精制变得容易的羧基的保护基，提供了苄基化合物的保护基。
另一方面，在合成C末端或侧链为甲酰胺基的肽时，通用利用二苯甲烷系化合物进行甲酰胺保护的合成方法。然而，二苯甲烷系化合物难以开发增溶能力高的保护基。
因此，本发明的课题在于提供一种二苯甲烷保护剂，其通过使保护了官能团的化合物不会固体化或不溶化而溶解于有机溶剂，从而使反应后的分离、精制变得容易。
关于在二苯甲烷化合物的亚甲基部分具有脂肪族取代基的烷基二苯甲烷化合物，本发明人对苯基上的取代基进行了各种研究。其结果发现使用被末端具有甲硅烷基的烷氧基取代的烷基二苯甲烷化合物保护了官能团的化合物在有机溶剂中不易析出，容易通过液-液相分离的操作进行分离精制，该化合物作为甲酰胺型保护基有用，完成了本发明。
即，本发明提供以下的[1]～[8]。
[1]一种烷基二苯甲烷化合物，由通式(1)表示。
Figure BDA0002543306640000021
(式中，Y表示-OR19(在此，R19表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR20(在此，R20表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、异氰酸酯基、叠氮基或卤素原子，Z表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基或烯基、或者环烷基，R1～R10中的至少1个表示式(2)所示的基团，其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，
-O-R11-X-A (2)
R11表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基，
X表示O或CONR21(在此，R21表示氢原子或碳原子数1～4的烷基)，
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示的基团，
Figure BDA0002543306640000031
(在此，R12、R13和R14相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基，R15表示单键、或者碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，R16、R17和R18各自表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。))
[2]根据[1]所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，Y为-OR19(在此，R19表示氢原子)、-NHR20(在此，R20表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)或异氰酸酯基。
[3]根据[1]或[2]所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，Z为碳原子数1～4的直链或支链的烷基。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，R1～R5中的至少1个和R6～R10中的至少1个为式(2)所示的基团，其余为氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，R11为碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，R11为碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，R15为单键或亚甲基，R16、R17和R18为亚甲基。
[8]一种羧基、羟基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂，由[1]～[7]中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物构成。
使用本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)保护了官能团的化合物容易成为液状，并且在溶剂中的溶解性提高，因此，应后的分离、精制容易。
在医药、农药等各种化学物质的制造工序中，在原料、中间体的不溶化、固化成为阻碍的情况下，通过使本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)键合于原料、中间体化合物，能够提高它们的液状性、溶解性，解决这些问题。
具体实施方式
通式(1)所示的本发明的烷基二苯甲烷化合物的特征在于：R1～R10中的至少1个具有式(2)的结构。通过具有该结构，使用该烷基二苯甲烷化合物(1)进行了保护的化合物容易成为液状，并且在溶剂中的溶解性显著提高。
通式(1)中，Y表示-OR19(在此，R19表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR20(在此，R20表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、异氰酸酯基、叠氮基或卤素原子。在此，作为卤素原子，可举出氟原子、溴原子、氯原子、碘原子。
作为活性酯型保护基，可举出活性酯型羰基、活性酯型磺酰基。作为活性酯型羰基，可举出羰氧基琥珀酰亚胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等，更优选可举出羰氧基琥珀酰亚胺等。
作为活性酯型磺酰基，可举出烷基磺酰基、芳基磺酰基等，更优选可举出C1-C6烷基磺酰基、对甲苯磺酰基等。
作为Y，优选为-OR19(在此，R19表示氢原子)、-NHR20(在此，R20表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)或异氰酸酯基。
Z表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基或烯基、或者环烷基。在此，作为碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，更优选为碳原子数1～4的烷基，进一步优选为甲基。
作为烯基，可举出碳原子数2～4的烯基，例如可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基等。其中，优选为异丙烯基。
作为环烷基，优选为碳原子数3～6的环烷基，例如可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。其中，优选为环丁基、环己基。
对于本发明的烷基二苯甲烷化合物，R1～R10中的至少1个表示式(2)所示的基团，优选其中1～4个为式(2)所示的基团。进一步优选2个为式(2)所示的基团。
其余为氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。在此，作为R1～R10所示的其余的卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子，其中优选为氯原子。作为剩余的碳原子数1～4的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，其中，进一步优选为甲氧基、乙氧基。另外，作为碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，其中更优选为甲基、乙基。
更优选R1～R5中的至少1个和R6～R10中的至少1个为式(2)所示的基团，其余为氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。进一步优选R1～R5中的1～3个和R6～R10中的1～3个为式(2)所示的基团，其余为氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。
R11表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基。该亚烷基中，优选碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基，更优选碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基，进一步优选碳原子数8～14的直链或支链的亚烷基。作为该亚烷基的具体例，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、十一亚甲基、十二亚甲基、十四亚甲基等。
X表示O或CONR21。
在此，R21表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，优选为氢原子。
X更优选为O或CONH。
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示的基团。R12、R13和R14相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基。在此，作为碳原子数1～6的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。其中，更优选为碳原子数1～4的烷基，进一步优选为甲基、叔丁基、异丙基。
作为可以具有取代基的芳基，可举出碳原子数6～10的芳基，具体而言，可举出可以取代有碳原子数1～3的烷基的苯基、萘基等。其中，进一步优选为苯基。
R15表示单键或者碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。作为碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基。作为R15，特别优选为单键。
R16、R17和R18各自表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。作为碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基，特别优选为亚甲基。
进一步优选R15为单键或亚甲基，R16、R17和R18为亚甲基。
更优选为如下化合物：通式(1)中，Y为-OR19(在此，R19表示氢原子)、-NHR20(在此，R20表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)，Z为碳原子数1～4的直链或支链的烷基，R1～R5中的至少1个、优选1～3个为式(2)所示的基团，R6～R10中的至少1个、优选1～3个为式(2)所示的基团，其余为氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，R11为碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基，R15为单键或亚甲基，R16、R17和R18为亚甲基。
另外，更优选为如下化合物：式(2)中，R11为碳原子数6～16的直链或支链的烷基，X为O或CONH，A为式(3)或(13)所示的基团，R12、R13和R14相同或不同，为碳原子数1～4的烷基，R15为单键，R16、R17和R18为亚甲基。
在此，将键合有式(2)所示的基团的状态的优选的具体例示于以下。
Figure BDA0002543306640000071
(式中，R3b和R8b表示氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，Y、Z、A、X和R11与上述相同)
如果举出本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)的具体例，则例如可举出以下的(a)～(e)。(a)～(e)中，Y表示-OR19(在此，R19表示氢原子)、-NHR20(在此，R20表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)，Z表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基。
(a)TIPS2型-PP保护剂
Figure BDA0002543306640000081
(式中，Ra表示氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，Y和Z与上述相同。)
(b)TIPS2型-OO保护剂
Figure BDA0002543306640000091
(式中，Ra表示氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，Y和Z与上述相同。)
(c)TIPS3型-OPP保护剂
Figure BDA0002543306640000101
(式中，Ra表示氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，Y和Z与上述相同。)
(c)TIPS4型-PP保护剂
Figure BDA0002543306640000111
(式中，Ra表示氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，Y和Z与上述相同。)
(d)TIPS6型-PP保护剂
Figure BDA0002543306640000121
(式中，Ra表示氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，Y和Z与上述相同。)
(e)TBDPS2型-PP保护剂
Figure BDA0002543306640000131
(式中，Ra表示氢原子、碳原子数1～14的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，Y和Z与上述相同。)
本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)例如可依照以下的反应式进行制造。
Figure BDA0002543306640000141
(式中，Hal表示卤素原子，R1a～R10a中的至少1个表示羟基，其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，B表示具有巯基的氨基酸或具有巯基的氨基酸衍生物，E表示具有-CONH-基的化合物，M表示MgBr、MgCl、MgI或Li，R1～R10、R20、X、Z和A与上述相同)
使甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)与二苯基酮类(15)反应，得到甲硅烷氧基化二苯基酮类(16)，接着使有机金属试剂与甲硅烷氧基化二苯基酮类(16)反应，得到化合物(1a)。接着将该化合物(1a)叠氮化而得到叠氮化合物(1e)，通过使该叠氮基进行施陶丁格反应而得到具有氨基的烷基二苯甲烷化合物(1b)。另外，使具有羟基的烷基二苯甲烷化合物(1a)与具有甲酰胺基的化合物反应，得到化合物(17)。另外，通过将具有羟基的烷基二苯甲烷化合物(1a)卤化而得到具有卤素原子的烷基二苯甲烷化合物(1c)，接着使其与R20-NH2所示的胺反应而得到化合物(1f)。另外，通过使具有羟基的烷基二苯甲烷化合物(1a)与具有巯基的氨基酸或具有巯基的氨基酸衍生物反应而得到化合物(1d)。
另外，使甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)与二苯甲烷衍生物(21)反应，得到甲硅烷氧基化二苯甲烷类(20)，接着使二氧化碳与甲硅烷氧基化二苯甲烷衍生物(20)反应而得到化合物(22)，接着使其与卤代甲烷反应而保护羧基，由此得到化合物(19)。接着，使其与Hal-Z反应，得到具有酯基的烷基二苯甲烷化合物(1i)。另外，化合物(1i)也可通过使甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)与烷基二苯基甲酯(18)反应而得到。通过将酯(1i)水解而得到羧酸(1h)，通过使其进行库尔提斯重排反应而得到异氰酸酯化合物(1g)和具有氨基的烷基二苯甲烷化合物(1b)。另一方面，使异氰酸酯化合物(1g)与具有羧基的化合物反应而得到化合物(17)。
作为原料的甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)例如可以通过使卤代醇与硅烷化剂在碱的存在下进行反应而制造。作为式(14)中的卤素原子，可举出溴原子等。
作为上述反应中使用的硅烷化剂，可举出三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、三异丙基溴硅烷、三异丙基碘硅烷、甲磺酰基三异丙基硅烷、三氟甲磺酰基三异丙基硅烷、对甲苯磺酰基三异丙基硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)等。
作为碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、二氮杂双环壬烯(DBN)、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)等有机碱、Na2CO3、NaHCO3、NaH、NaNH2、K2CO3、Cs2CO3等无机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000161
烷等醚类、乙腈等腈类、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。
反应例如只要在0℃～100℃进行1小时～24小时即可。
甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)与化合物(15)、(18)或(21)的反应优选在碱的存在下进行。
作为上述反应中使用的碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)等有机碱、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3等无机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000162
烷等醚类、乙腈等腈类、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。
反应例如只要在40℃～150℃进行1小时～24小时即可。
为了由化合物(16)得到化合物(1a)，可举出使其与有机金属试剂M-Z反应的方法。
作为有机金属试剂，可举出可由Hal-Z制备的格氏试剂、或者锂试剂等。作为溶剂，可举出乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000163
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类或它们的混合溶剂。反应优选例如在-78℃～100℃进行1小时～48小时。
另外，作为将化合物(1a)中的羟基叠氮化的方法，优选在碱存在下使其与叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸双(对硝基苯基)酯反应的方法。
作为碱，可举出DBU、DBN、TEA、DIPEA、DABCO等有机碱。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000164
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。反应例如只要在0℃～100℃进行0.5小时～144小时即可。
作为将叠氮化合物(1e)还原成胺化合物(1b)的方法，可举出在水存在下与三苯膦反应的施陶丁格反应或催化还原，优选为施陶丁格反应。
作为施陶丁格反应的溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000171
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃～100℃进行1小时～24小时即可。
化合物(1a)与具有甲酰胺基的化合物的反应可举出在酸催化剂下进行的方法。
作为具有甲酰胺基、-OCONH2基的化合物，可举出Fmoc-NH2、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸异丙酯、AcNH2、HCONH2、Cbz-NH2、CF3CONH2、Fmoc-氨基酸-NH2等。作为酸催化剂，可举出三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、盐酸、硫酸等酸。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000172
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃～150℃进行0.5小时～48小时即可。
为了由化合物(1a)得到化合物(1c)，例如可通过在碱的存在下使其与卤化剂进行反应而制造。
作为卤化剂，可举出亚硫酰氯、乙酰氯、乙酰溴、三苯基膦/四氯化碳、三苯基膦/四氯化碳等。
作为碱，可举出吡啶、TEA、DBU、DBN、DIPEA、DABCO等有机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000173
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类、二甲基甲酰胺(DMF)或它们的混合溶剂。反应例如只要在0℃～100℃进行0.5小时～24小时即可。
化合物(1a)与具有巯基的氨基酸衍生物的反应优选在酸催化剂下使其与具有巯基的氨基酸或具有巯基的氨基酸衍生物反应的方法。
作为具有巯基的氨基酸，可举出半胱氨酸、高半胱氨酸、巯基正缬氨酸、巯基正亮氨酸等。作为具有巯基的氨基酸衍生物，可举出这些氨基酸的N末端被N-甲基化的化合物；和这些氨基酸的N末端被苄氧基羰基(Cbz或Z)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苄基、烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-硝基苯磺酰基(Ns)、2,4-二硝基苯磺酰基(DNs)、4-硝基苯磺酰基(Nos)等保护的化合物；和氨基酸C末端被酰胺基、甲酯基、乙酯基、叔丁酯基、苄酯基、烯丙酯基等保护的化合物；以及用这些保护基保护了N末端和C末端两者的化合物。
作为酸催化剂，可举出三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、盐酸、硫酸等酸。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000181
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃～150℃进行0.5小时～24小时即可。
为了由化合物(1c)得到化合物(1f)，例如可通过在碱的存在下使其与R20-NH2所示的胺进行反应而制造。
作为碱，可举出二异丙胺、三乙胺等叔胺等。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000182
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类或它们的混合溶剂。反应例如只要在0℃～100℃进行0.5小时～24小时即可。
为了由化合物(20)得到化合物(22)，例如可通过在碱的存在下使其与二氧化碳进行反应而制造。
作为碱，可举出LDA、甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)等有机碱、钠、钾、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3等无机碱等。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000183
烷等醚类、丙酮、甲基乙基酮等酮类、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。反应例如只要在-78℃～80℃进行1小时～24小时即可。
为了由化合物(22)得到化合物(19)，例如可通过在碱的存在下使其与卤代甲烷进行反应而制造。
作为碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)、二异丙基酰胺锂等有机碱、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3等无机碱等。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000191
烷等醚类、乙腈等腈类、丙酮、甲基乙基酮等酮类、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。反应例如只要在0℃～100℃进行1小时～24小时即可。
为了由化合物(19)得到化合物(1i)，例如可通过在碱的存在下使其与Hal-Z进行反应而制造。
作为碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等有机碱、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3等无机碱等。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000192
烷等醚类、乙腈等腈类、丙酮、甲基乙基酮等酮类、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。反应例如只要在-78℃～100℃进行1小时～24小时即可。
为了由化合物(1i)得到化合物(1h)，例如可通过在碱的存在下使其与水进行反应而制造。
作为碱，可举出LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3等无机碱等。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000193
烷等醚类、乙腈等腈类、丙酮、甲基乙基酮等酮类、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、水或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃～100℃进行1小时～24小时即可。
为了由化合物(1h)得到化合物(1g)，例如可通过在碱的存在下使用叠氮化试剂进行库尔提斯重排而制造。
作为叠氮化试剂，可举出叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸双(对硝基苯基)酯等有机叠氮化试剂、叠氮化钠等叠氮化物盐等。
作为碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)等有机碱、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3等无机碱等。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000201
烷等醚类、乙腈等腈类、丙酮、甲基乙基酮等酮类、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃～120℃进行1小时～24小时即可。
为了由化合物(1g)得到化合物(1b)，例如可通过在碱的存在下使其与水进行反应而制造。
作为碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、四丁基氢氧化铵等有机碱、NaOAc、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3等无机碱等。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000202
烷等醚类、乙腈等腈类、丙酮、甲基乙基酮等酮类、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、水或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃～120℃进行1小时～24小时即可。
为了由异氰酸酯化合物(1g)得到化合物(17)，例如可通过在加热条件下、或者在路易斯酸或碱的存在下使具有羧酸的化合物与(1g)进行反应而制造。
作为具有羧酸的化合物，可举出Fmoc-氨基酸-OH等N-保护氨基酸等。作为路易斯酸，可举出高氯酸镁等无机盐。作为碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP等有机碱等。作为溶剂，可举出乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
Figure BDA0002543306640000203
烷等醚类、乙腈等腈类、丙酮、甲基乙基酮等酮类、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃～120℃进行1小时～24小时即可。
本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)可以作为羧基、羟基、氨基、酰胺基或巯基等官能团的保护剂使用。利用本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)保护了羧基、羟基、氨基、酰胺基或巯基的化合物具有液状性、对溶剂的溶解性高的特征。因此，使用本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)作为保护剂保护了官能团的化合物成为液状，可通过液-液相分离等操作进行分离精制。另外，本发明化合物中使用的保护基可通过酸、催化还原等而容易地脱离。
作为可利用本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)进行保护的化合物，只要为具有羧基、羟基、氨基、酰胺基或巯基的化合物即可，例如可举出氨基酸、肽、糖化合物、蛋白质、核酸化合物、其它各种医药品化合物、农药化合物、其它各种聚合物、树枝状聚合物化合物等。
使用本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)作为保护剂的肽的合成法例如为包括以下的工序(1)～(4)的制法。
(1)使本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)在可溶性溶剂中与N-保护氨基酸或N-保护肽的C末端羧基缩合而得到用本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)保护了C末端的N-保护C保护氨基酸或N-保护C-保护肽。或者，使本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)在可溶性溶剂中与N-保护氨基酸或N-保护肽的C末端甲酰胺基反应，得到用本发明的烷基二苯甲烷化合物(1)保护了C末端的N-保护C保护氨基酸或N-保护C-保护肽。
(2)将得到的N-保护C保护氨基酸或N-保护C-保护肽的N末端的保护基去除，得到C-保护氨基酸或C-保护肽。
(3)使N保护氨基酸或N-保护肽与得到的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端缩合，得到N-保护C-保护肽。
(4)将得到的N-保护C-保护肽的N末端的保护基和C末端的保护基去除，得到目标肽。
实施例
接着，举出实施例详细地说明本发明，但本发明并不受其任何限定。
实施例1
TIPS2-Dpm(Me)-NCO的合成
Figure BDA0002543306640000221
(式中，R表示-(CH2)11-O-TIPS，TIPS表示三异丙基甲硅烷基。以下，Br-(CH2)11-OTIPS、TIPS2-Dpm(Me)-COOMe、TIPS2-Dpm(Me)-COOH、TIPS2-Dpm(Me)-NCO表示式中的结构。)
参考例(1-a)：TIPS2-Dpm(Me)-COOMe
使2,2-双(4-羟基苯基)丙酸甲酯2.50g(9.20mmol)、Br-(CH2)11-OTIPS 11.2g(27.6mmol)溶解于DMF 55.0mL，添加碳酸钾5.72g(41.4mmol)，在90℃搅拌3.5小时。将反应液冷却至室温，添加庚烷200mL和水200mL，进行分液清洗。利用DMF 50mL对得到的庚烷层进行2次分液清洗，利用水100mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱(庚烷：乙酸乙酯＝120：0→45：1)对得到的残渣进行精制，得到TIPS2-Dpm(Me)-COOMe7.15g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99-1.15(m,42H),1.22-1.38(m,24H),1.38-1.48(m,4H),1.48-1.58(m,4H),1.72-1.80(m,4H),1.87(s,3H),3.67(t,4H),3.71(s,3H),3.93(t,4H),6.81(dt,4H),7.11(dt,4H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(12C),18.2(6C),26.0(2C),26.2(2C),27.5,29.5(2C),29.6(4C),29.7(4C),29.8(2C),33.2(2C),52.5,55.3,63.6(2C),68.1(2C),114.0(4C),129.1(4C),136.6(2C),158.0(2C),176.3
ESIMS MNa+947.8
参考例(1-b)：TIPS2-Dpm(Me)-COOH
使TIPS2-Dpm(Me)-COOMe 4.63g(5.00mmol)溶解于四氢呋喃10.0mL，添加异丙醇80.0mL和5.0M氢氧化钠水溶液10.0mL，在90℃搅拌1小时后，进一步回流4.5小时。将反应液冷却至室温，在减压下进行浓缩。使得到的残渣溶解于乙酸乙酯150mL，利用1N盐酸水溶液150mL进行1次分液清洗，利用1N盐酸水溶液100mL进行1次分液清洗，利用水100mL进行2次分液清洗。在减压下对有机相进行浓缩，通过硅胶柱色谱(庚烷：乙酸乙酯＝40：1→4：1)对得到的残渣进行精制，得到TIPS2-Dpm(Me)-COOH 3.21g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00-1.14(m,42H),1.24-1.38(m,24H),1.38-1.48(m,4H),1.48-1.58(m,4H),1.70-1.80(m,4H),1.87(s,3H),3.67(t,4H),3.93(t,4H),6.82(dt,4H),7.17(dt,4H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(12C),18.2(6C),25.9(2C),26.2(2C),27.2,29.4(2C),29.5(2C),29.6(2C),29.7(4C),29.8(2C),33.2(2C),55.1,63.7(2C),68.1(2C),114.0(4C),129.2(4C),136.0(2C),158.1(2C),180.8
ESIMS MNa+933.8
实施例(1-c)：TIPS2-Dpm(Me)-NCO
使TIPS2-Dpm(Me)-COOH 6.38g(7.00mmol)溶解于甲苯39.0mL，添加三乙胺1.30mL(9.10mmol)、叠氮磷酸二苯酯2.00mL(9.10mmol)，在100℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，在减压下进行浓缩。使得到的残渣溶解于庚烷180mL，利用乙腈100mL进行1次分液清洗，利用3％碳酸氢钠水溶液100mL进行2次分液清洗，利用水100mL进行2次分液清洗，利用乙腈50mL进行2次分液清洗。在减压下将得到的有机相进行浓缩，得到TIPS2-Dpm(Me)-NCO6.24g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00-1.15(m,42H),1.24-1.38(m,24H),1.38-1.48(m,4H),1.48-1.58(m,4H),1.72-1.80(m,4H),2.03(s,3H),3.66(t,4H),3.93(t,4H),6.82(dt,4H),7.23(dt,4H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(12C),18.2(6C),25.9(2C),26.2(2C),29.4(2C),29.5(2C),29.6(2C),29.7(4C),29.8(2C),32.5,33.2(2C),63.6(2C),65.5,68.1(2C),114.2(4C),124.2,127.1(4C),138.3(2C),158.4(2C)
实施例2
TIPS2-Dpm(Me)-NH2的合成
Figure BDA0002543306640000241
(式中，R表示-(CH2)11-O-TIPS，TIPS表示三异丙基甲硅烷基。以下，TIPS2-Dpm(Me)-NCO、TIPS2-Dpm(Me)-NH2表示式中的结构。)
使TIPS2-Dpm(Me)-NCO 1.82g(2.00mmol)溶解于四氢呋喃12mL，添加10％氢氧化锂水溶液6.0mL、异丙醇30mL，在45℃搅拌1小时后，添加水6.0mL，回流1小时。将反应液冷却至室温，在减压下进行浓缩。使得到的残渣溶解于庚烷120mL，添加乙酸乙酯60mL，利用水50mL进行3次分液清洗。在减压下将有机相进行浓缩，通过硅胶柱色谱(庚烷：乙酸乙酯：三乙胺＝19：1：0.4，乙酸乙酯：三乙胺＝50：1)对得到的残渣进行精制，得到TIPS2-Dpm(Me)-NH2 771mg。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00-1.14(m,42H),1.25-1.38(m,24H),1.38-1.48(m,4H),1.48-1.58(m,4H),1.78-1.90(m,6H),1.80(s,3H),3.66(t,4H),3.92(t,4H),6.80(dt,4H),7.26(dt,4H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(12C),18.2(6C),26.0(2C),26.2(2C),29.5(2C),29.6(4C),29.7(4C),29.8(2C),32.4,33.2(2C),57.7,63.7(2C),68.1(2C),114.0(4C),127.3(4C),142.3(2C),157.6(2C)
实施例3
TIPS2-Dpm(Me)-OH的合成
Figure BDA0002543306640000242
(式中，R表示-(CH2)11-O-TIPS，TIPS表示三异丙基甲硅烷基。以下，TIPS2-Dpm-C＝O、TIPS2-Dpm(Me)-OH表示式中的结构。)
使TIPS2-Dpm-C＝O 20.82g(24.0mmol)溶解于无水四氢呋喃92.6mL，对反应容器内进行氮气置换后，冷却至0℃。缓慢添加1.4M甲基溴化镁(四氢呋喃：甲苯＝1：3)溶液27.4mL(38.4mmol)，在40℃搅拌2.5小时。将反应液冷却至0℃，添加5％氯化铵水溶液300mL，升温至室温后，添加庚烷700mL，进行分液清洗。利用水200mL对得到的有机相进行1次分液清洗，利用乙腈150mL进行1次分液清洗。在减压下将有机相进行浓缩，通过硅胶柱色谱(庚烷：乙酸乙酯＝50：1→8：1)对得到的残渣进行精制，得到TIPS2-Dpm(Me)-OH 16.90g。
1H-NMR(400MHz,苯-d6)δ1.05-1.1.20(m,42H),1.20-1.40(m,24H),1.40-1.49(m,4H),1.56-1.69(m,9H),1.78(s,3H),3.63-3.74(m,8H),6.88(dt,4H),7.39(dt,4H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(12C),18.1(6C),25.9(2C),26.2(2C),29.4(2C),29.5(2C),29.6(4C),29.7(4C),31.2,33.1(2C),63.6(2C),68.0(2C),75.8,114.0(4C),127.1(4C),140.4(2C),158.1(2C)
ESIMS MNa+905.7
实施例4
对肽衍生物的溶解性
测定用本发明的烷基二苯甲烷保护剂进行了保护的肽的溶解度，将结果示于以下。
作为模型使用的肽：H-Phe-Leu-Gly-NH2
合成H-Phe-Leu-Gly-NH2、H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))，在25℃使各化合物在CPME(环戊基甲醚)中达到饱和，测定其溶解度。
其结果，未键合有烷基二苯甲烷保护剂的H-Phe-Leu-Gly-NH2在CPME中仅溶解0.2mM，与其相比，H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))的溶解度为838mM以上，溶解度提高了约4190倍以上。根据该结果，确认了通过利用烷基二苯甲烷保护剂形成衍生物，肽在有机溶剂中的溶解度显著提高。应予说明，H-Phe-Leu-Gly-NH2与H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))表示下述结构。
Figure BDA0002543306640000261
实施例(4-a)
H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))的合成
使TIPS2-Dpm(Me)-NH2 377mg(0.43mmol)溶解于CPME 4.2mL，加入DMF 1.8mL、DIPEA 364μL(2.14mmol)、Fmoc-Gly-OH 267mg(0.90mmol)、(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯(Oxyma)121mg(0.85mmol)、[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉基]碳
Figure BDA0002543306640000263
六氟磷酸盐(COMU)366mg(0.85mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中添加庚烷75mL。利用90％乙腈水溶液25mL对有机相进行1次分液清洗，利用乙腈20mL进行2次分液清洗。在减压下将有机相进行浓缩，得到Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))455mg。应予说明，Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))表示下述结构。
Figure BDA0002543306640000262
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00-1.12(m,42H),1.24-1.38(m,24H),1.38-1.48(m,4H),1.49-1.57(m,4H),1.70-1.80(m,4H),2.15(s,3H),3.66(t,4H),3.84-3.94(m,6H),4.19(t,1H),4.38(d,2H),5.46(s,1H),6.44(s,1H),6.80(d,4H),7.12(d,4H),7.28(t,2H),7.39(t,2H),7.56(d,2H),7.75(d,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(12C),18.2(6C),26.0(2C),26.2(2C),27.8,29.4(2C),29.6(4C),29.7(4C),29.8(2C),33.2(2C),45.3,47.2,62.0,63.7(2C),67.4,68.1(2C),114.3(4C),120.1(2C),125.2(2C),127.2(2C),127.6(4C),127.9(2C),137.9(2C),141.4(2C),143.9(2C),156.7,158.2(2C),167.5
ESIMS MNa+1183.8
使Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))15.00g(12.9mmol)溶解于CPME 78.2mL，添加溶解于DMF 29.3mL、DIPEA 7.9mL(45.2mmol)、DMSO 21.5mL的3-巯基-1-丙磺酸钠4.60g(25.8mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)6.8mL(45.2mmol)，在室温搅拌55分钟。确认Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))消失后，对反应溶液进行冰冷，滴加4M CPME/HCl11.9mL(47.4mmol)，升温至室温，加入CPME 7.5mL、20％盐水153mL、10％碳酸钠水溶液131mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入DMSO 2.4mL、DMF 2.4mL、50％磷酸氢二钾水溶液89mL，进行分液清洗，得到含有H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))的混合液。
应予说明，H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))表示下述结构。
Figure BDA0002543306640000271
对得到的混合液加入CPME 3.5mL、DMF 41.4mL、DIPEA 9.0mL(51.6mmol)、Fmoc-Leu-OH 5.93g(16.8mmol)、Oxyma 2.20g(15.5mmol)、COMU 6.64g(15.5mmol)，在室温搅拌1小时25分钟。确认H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))消失后，加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇768μL(7.75mmol)，搅拌15分钟。向反应溶液中添加溶解于DMSO 28.0mL的3-巯基-1-丙磺酸钠5.98g(33.6mmol)，加入DBU 11.3mL(75.5mmol)、DMF 15.0mL，搅拌55分钟。确认Fmoc-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))消失后，对反应溶液进行冰冷，滴加4M CPME/HCl 19.8mL(79.3mmol)，升温至室温，加入CPME 6.1mL、20％盐水283mL、10％碳酸钠水溶液177mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入DMSO 3.4mL、DMF 3.4mL、50％磷酸氢二钾水溶液128mL，进行分液清洗，得到H-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))溶液。
应予说明，Fmoc-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))、H-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))表示下述结构。
Figure BDA0002543306640000281
向上述溶液中依次加入CPME 12.5mL、DMF 58.7mL、DIPEA 9.0mL(51.6mmol)、Fmoc-Phe-OH 7.50g(19.4mmol)、Oxyma 2.57g(18.1mmol)、COMU 7.74g(18.1mmol)，在室温搅拌1小时10分钟。确认H-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))消失后，加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇1.28mL(12.9mmol)，搅拌15分钟。向其中添加3-巯基-1-丙磺酸钠6.90g(38.7mmol)的DMSO溶液32.3mL，进一步加入DBU 13.0mL(87.1mmol)，搅拌40分钟。确认Fmoc-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))消失后，对反应溶液进行冰冷，滴加4M CPME/HCl 22.9mL(91.5mmol)。升温至室温，加入CPME 6.8mL、20％盐水294mL、10％碳酸钠水溶液252mL，进行分液。向得到的有机相中加入DMSO 4.6mL、DMF 4.6mL、50％磷酸氢二钾水溶液172mL，对有机相进行分液。将其在减压下进行浓缩，使得到的残渣溶解于庚烷650mL，利用乙腈150mL清洗4次。将庚烷溶液在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱(庚烷：乙酸乙酯＝2：1→乙酸乙酯)对得到的残渣进行精制，得到H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))9.65g。
ESIMS MNa+1222.0
应予说明，Fmoc-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))表示下述结构。
Figure BDA0002543306640000291
实施例(4-b)
H-Phe-Leu-Gly-NH2的合成
将H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))240mg(0.20mmol)添加至二氯甲烷7.0mL、TFA 0.8mL(10.5mmol)、三异丙基硅烷0.2mL(0.98mmol)的混合液中，在室温搅拌45分钟。确认H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))消失后，将反应液在减压下进行浓缩，将残渣滴加至庚烷10mL、异丙醚10mL的混合液中，滤取析出物。使其悬浮于庚烷10mL、异丙醚10mL的混合液并进行滤取。将其干燥，得到H-Phe-Leu-Gly-NH2 91mg。
ESIMS MH+335.2
根据以上的结果，可知使用本发明的烷基二苯甲烷保护剂保护了官能团的化合物在有机溶剂中的溶解度显著提高。

Claims (8)

1.一种烷基二苯甲烷化合物，由通式(1)表示，
Figure FDA0002543306630000011
式中，Y表示-OR19、-NHR20、异氰酸酯基、叠氮基或卤素原子，在此，R19表示氢原子或活性酯型保护基，R20表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基，Z表示碳原子数1～4的直链或支链的烷基或烯基、或者环烷基，R1～R10中的至少1个表示式(2)所示的基团，其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，
-O-R11-X-A (2)
R11表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基，
X表示O或CONR21，在此，R21表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示的基团，
Figure FDA0002543306630000021
在此，R12、R13和R14相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基，R15表示单键、或者碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，R16、R17和R18各自表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。
2.根据权利要求1所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，Y为-OR19、-NHR20或异氰酸酯基，在此，R19表示氢原子，R20表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基。
3.根据权利要求1或2所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，Z为碳原子数1～4的直链或支链的烷基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，R1～R5中的至少1个和R6～R10中的至少1个为式(2)所示的基团，其余为氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，R11为碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，R11为碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物，其中，R15为单键或亚甲基，R16、R17和R18为亚甲基。
8.一种羧基、羟基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂，由权利要求1～7中任一项所述的烷基二苯甲烷化合物构成。
CN201880081507.0A 2017-12-19 2018-11-27 新型烷基二苯甲烷保护剂 Active CN111491941B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017242990 2017-12-19
JP2017-242990 2017-12-19
JP2018093640 2018-05-15
JP2018-093640 2018-05-15
PCT/JP2018/043565 WO2019123994A1 (ja) 2017-12-19 2018-11-27 新規アルキルジフェニルメタン保護剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111491941A true CN111491941A (zh) 2020-08-04
CN111491941B CN111491941B (zh) 2023-08-08

Family

ID=66993336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880081507.0A Active CN111491941B (zh) 2017-12-19 2018-11-27 新型烷基二苯甲烷保护剂

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10870667B2 (zh)
EP (1) EP3730497B1 (zh)
KR (1) KR20200100048A (zh)
CN (1) CN111491941B (zh)
TW (1) TW201927794A (zh)
WO (1) WO2019123994A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6283774B1 (ja) * 2016-06-20 2018-02-21 積水メディカル株式会社 新規ジフェニルメタン保護剤
CN111491941B (zh) * 2017-12-19 2023-08-08 积水医疗株式会社 新型烷基二苯甲烷保护剂
CN114026110A (zh) 2019-06-28 2022-02-08 富士胶片株式会社 肽化合物的制造方法、保护基形成用试剂及稠合多环化合物
TW202309065A (zh) 2021-05-07 2023-03-01 日商中外製藥股份有限公司 包含n-取代胺基酸殘基之環狀化合物的製造方法
JP7162853B1 (ja) * 2021-07-02 2022-10-31 ペプチスター株式会社 液相ペプチド合成用担体結合ペプチドの分析方法
KR20250006193A (ko) * 2022-05-02 2025-01-10 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 디케토피페라진 형성에 의한 결손을 억제하는 펩티드 합성 방법

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997014706A1 (en) * 1995-10-19 1997-04-24 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase synthesis of oligonucleotides
WO1998030578A1 (en) * 1997-01-08 1998-07-16 Proligo Llc Method for solution phase synthesis of oligonucleotides and peptides
WO1998047910A1 (en) * 1997-04-21 1998-10-29 Proligo Llc Method for solution phase synthesis of oligonucleotides
US20050048497A1 (en) * 2003-08-30 2005-03-03 Dellinger Douglas J. Cleavable linker for polynucleotide synthesis
WO2010113939A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-07 味の素株式会社 ジフェニルメタン化合物
WO2016140232A1 (ja) * 2015-03-04 2016-09-09 Jitsubo株式会社 ペプチド合成方法
WO2017038650A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 積水メディカル株式会社 ベンジル化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001966A (en) * 1995-10-19 1999-12-14 Proligo Llc Method for solution phase synthesis of oligonucleotides and peptides
CA2277159A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Wolfgang Pieken Bioconjugation of macromolecules
US7427678B2 (en) 1998-01-08 2008-09-23 Sigma-Aldrich Co. Method for immobilizing oligonucleotides employing the cycloaddition bioconjugation method
US7585970B2 (en) * 2003-08-30 2009-09-08 Agilent Technologies, Inc. Method of polynucleotide synthesis using modified support
JP6075621B2 (ja) * 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2012029794A1 (ja) 2010-08-30 2012-03-08 味の素株式会社 分岐鎖含有芳香族化合物
JP6283774B1 (ja) * 2016-06-20 2018-02-21 積水メディカル株式会社 新規ジフェニルメタン保護剤
US10508124B2 (en) * 2016-07-25 2019-12-17 Sekisui Medical Co., Ltd. Xanthene protective agent
TW201819392A (zh) * 2016-11-11 2018-06-01 日商積水醫療股份有限公司 新穎三苯甲基保護劑
TW201833127A (zh) * 2017-02-27 2018-09-16 日商積水醫療股份有限公司 新穎四環式保護劑
CN111491941B (zh) * 2017-12-19 2023-08-08 积水医疗株式会社 新型烷基二苯甲烷保护剂

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997014706A1 (en) * 1995-10-19 1997-04-24 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase synthesis of oligonucleotides
WO1998030578A1 (en) * 1997-01-08 1998-07-16 Proligo Llc Method for solution phase synthesis of oligonucleotides and peptides
WO1998047910A1 (en) * 1997-04-21 1998-10-29 Proligo Llc Method for solution phase synthesis of oligonucleotides
US20050048497A1 (en) * 2003-08-30 2005-03-03 Dellinger Douglas J. Cleavable linker for polynucleotide synthesis
WO2010113939A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-07 味の素株式会社 ジフェニルメタン化合物
WO2016140232A1 (ja) * 2015-03-04 2016-09-09 Jitsubo株式会社 ペプチド合成方法
WO2017038650A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 積水メディカル株式会社 ベンジル化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
黄蓓: "半胱氨酸保护基研究进展", 《河南化工》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10870667B2 (en) 2020-12-22
US20200325163A1 (en) 2020-10-15
EP3730497B1 (en) 2022-11-16
US11542287B2 (en) 2023-01-03
US20210079028A1 (en) 2021-03-18
TW201927794A (zh) 2019-07-16
CN111491941B (zh) 2023-08-08
EP3730497A1 (en) 2020-10-28
KR20200100048A (ko) 2020-08-25
EP3730497A4 (en) 2021-07-07
WO2019123994A1 (ja) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111491941B (zh) 新型烷基二苯甲烷保护剂
TWI797082B (zh) 新穎二苯甲烷保護劑
US11591351B2 (en) Benzyl compound
JP6283775B1 (ja) 新規キサンテン保護剤
CN109963861B (zh) 新型三苯甲基保护剂
JP6531235B1 (ja) 新規アルキルジフェニルメタン保護剤
JPWO2018088527A1 (ja) 新規トリチル保護剤
CN1113067C (zh) 新活性肽及其制备
JP2019167317A (ja) Ｌ−カルノシン誘導体及びｌ−カルノシンの製造方法
CN101180289B (zh) 经取代的2-烷氧基羰基-3-氨基噻吩的制备方法
JP4384315B2 (ja) ３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造方法およびその製造中間体
KR101093417B1 (ko) 트리플루오로아세틸 숙신이미드에스터의 제조방법
TW201943707A (zh) 經取代的二氫茚-4-甲醯胺化合物的製備方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant