KR20200100048A - 신규 알킬디페닐메탄 보호제 - Google Patents

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KR20200100048A
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신야 야노
켄타 사이토
히데키 쿠보타
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세키스이 메디칼 가부시키가이샤
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Abstract

관능기를 보호한 화합물을 고체화 또는 불용화시키지 않고, 반응 후의 분리, 정제를 용이하게 하는 알킬디페닐메탄 보호제를 제공한다. 일반식 (1) (식 중, Y는 -OR19 (여기에서 R19는 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR20 (여기에서 R20은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 이소시아네이트기, 아지드기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 알케닐기, 또는 시클로알킬기를 나타내고, R1 내지 R10 중 적어도 1개는 식 (2)로 표시되는 기를 나타내고, 나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고; R11은 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고; X는 O 또는 CONR21 (여기에서 R21은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고; A는 식 (3) 등 (여기에서 R12, R13 및 R14는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고; R15는 단결합 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고, R16, R17 및 R18은 각각 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다)로 표시되는 알킬디페닐메탄 화합물.
Figure pct00023

Figure pct00024

Description

신규 알킬디페닐메탄 보호제
본 발명은 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기 등의 보호제로서 유용한 알킬디페닐메탄 화합물에 관한 것이다.
펩타이드 합성이나 다양한 화합물의 합성에 있어서, 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 아미드기나 머캅토기 등의 관능기를 보호하여 반응시킬 필요가 생기는 경우가 있다. 그와 같은 보호기로서는 간편한 방법에 의해 보호를 할 수 있으며, 또한, 온화한 조건에서 탈리될 수 있는 것이 요망된다. 예를 들어 카르복시기의 보호기로서는 벤질에스테르 (Bn), tert-부틸에스테르 등이 알려져 있다. 또한 최근 벤질알코올계 화합물이나 디페닐메탄계 화합물이 보호기로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허 문헌 1 내지 3).
국제 공개 제 2012/029794 국제 공개 제 2010/113939 국제 공개 제 2017/038650
종래의 보호기로 관능기를 보호한 화합물은 석출되기 쉬운 단점이 있었다. 특히 펩타이드 합성에서는 유기 용매에도 불용이 되어 버리기 때문에, 반응 또는 반응 후의 화합물의 분리, 정제가 곤란해지는 일이 종종 있었다. 이 분리, 정제의 곤란성은 축합 반응이 연속적으로 이루어지는 펩타이드 합성에서는 커다란 문제였다.
그래서, 특허 문헌 3에서는 관능기를 보호한 화합물을 고체화 또는 불용화시키지 않고 유기 용매에 용해시킴으로써 반응 후의 분리, 정제를 용이하게 하는 카르복시기의 보호기로서 벤질 화합물의 보호기가 제공되고 있다.
한편으로, C 말단 또는 측쇄가 카르복시아미드기인 펩타이드를 합성하는 경우, 디페닐메탄계 화합물로 카르복시아미드를 보호하는 합성 기술이 범용되고 있다. 그러나 디페닐메탄계 화합물로는 가용화능이 높은 보호기의 개발은 곤란하였다.
따라서, 본 발명의 과제는 관능기를 보호한 화합물을 고체화 또는 불용화시키지 않고 유기 용매에 용해시킴으로써 반응 후의 분리, 정제를 용이하게 하는 디페닐메탄 보호제를 제공하는 것이다.
본 발명자는 디페닐메탄 화합물의 메틸렌 부분에 지방족 치환기를 갖는 알킬디페닐메탄 화합물에 대하여 페닐기 상의 치환기를 여러가지로 검토하였다. 그 결과, 말단에 실릴기를 갖는 알킬옥시기로 치환된 알킬디페닐메탄 화합물을 이용하여 관능기를 보호한 화합물이 유기 용매 중에서 석출되기 어려워 액-액 상분리의 조작에 의해 분리 정제가 용이하고, 당해 화합물이 카르복시아미드형 보호기로서 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음의 [1] 내지 [8]을 제공하는 것이다.
[1] 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, Y는 -OR19 (여기에서 R19는 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR20 (여기에서 R20은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 이소시아네이트기, 아지드기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 알케닐기 또는 시클로알킬기를 나타내고, R1 내지 R10 중 적어도 1개는 식 (2)
[화학식 2]
Figure pct00002
로 표시되는 기를 나타내고, 나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고;
R11은 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고;
X는 O 또는 CONR21 (여기에서 R21은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
A는 식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) 또는 (13)
[화학식 3]
Figure pct00003
(여기에서, R12, R13 및 R14는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고; R15는 단결합 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고, R16, R17 및 R18은 각각 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다)
로 표시되는 기를 나타낸다)
로 표시되는 알킬디페닐메탄 화합물.
[2] Y가 -OR19 (여기에서 R19는 수소 원자를 나타낸다), -NHR20 (여기에서 R20은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 아랄킬기를 나타낸다), 또는 이소시아네이트기인 [1]에 기재된 알킬디페닐메탄 화합물.
[3] Z가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기인 [1] 또는 [2]에 기재된 알킬디페닐메탄 화합물.
[4] R1 내지 R5 중 적어도 1개 및 R6 내지 R10 중 적어도 1개가 식 (2)로 표시되는 기이고, 나머지가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 알킬디페닐메탄 화합물.
[5] R11이 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 알킬디페닐메탄 화합물.
[6] R11이 탄소수 6 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 알킬디페닐메탄 화합물.
[7] R15가 단결합 또는 메틸렌기이고, R16, R17 및 R18이 메틸렌기인 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 알킬디페닐메탄 화합물.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 알킬디페닐메탄 화합물로 이루어진 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기의 보호제.
본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)을 이용하여 관능기를 보호한 화합물은 액상이 되기 쉽고, 또한 용매에 대한 용해성이 향상되기 때문에, 반응 후의 분리, 정제가 용이하다.
의약, 농약 등 다양한 화학 물질의 제조 공정에서 원료나 중간체의 불용화, 고화가 지장이 되고 있는 경우, 원료나 중간체 화합물에 본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)을 결합시킴으로써, 이러한 액체성, 용해성을 향상시켜 이러한 문제점을 해결할 수 있다.
일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물은 R1 내지 R10 중 적어도 1개가 식 (2)의 구조를 갖는 점에 특징이 있다. 이러한 구조를 가짐으로써 이 알킬디페닐메탄 화합물 (1)을 사용하여 보호한 화합물이 액상이 되기 쉬우며, 또한 용매에 대한 용해성이 현저히 향상된다.
일반식 (1) 중, Y는 -OR19 (여기에서 R19는 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR20 (여기에서 R20은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 이소시아네이트기, 아지드기, 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 여기에서, 할로겐 원자로서는 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
활성 에스테르형 보호기로서는 활성 에스테르형 카르보닐기, 활성 에스테르형 술포닐기를 들 수 있다. 활성 에스테르형 카르보닐기로서는 카르보닐옥시숙신산 이미드, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 카르보닐옥시숙신산 이미드 등을 들 수 있다.
활성 에스테르형 술포닐기로서는 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다.
Y로서는 -OR19 (여기에서 R19는 수소 원자를 나타낸다), -NHR20 (여기에서 R20은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 또는 이소시아네이트기가 바람직하다.
Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 알케닐기 또는 시클로알킬기를 나타낸다. 여기에서 탄소수 1 내지 4의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다. 이 중 탄소수 1 내지 4의 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기가 더욱 바람직하다.
알케닐기로서는, 탄소수 2 내지 4의 알케닐기, 예를 들어 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 3-부테닐기 등을 들 수 있다. 이 중 이소프로페닐기가 바람직하다.
시클로알킬기로서는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기가 바람직하며, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 이 중 시클로부틸기, 시클로헥실기가 바람직하다.
본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물은 R1 내지 R10 중 적어도 1개가 식 (2)로 표시되는 기를 나타내는데, 이 중 1 내지 4 개가 식 (2)로 표시되는 기인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 2개가 식 (2)로 표시되는 기이다.
나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이다. 여기에서 R1 내지 R10으로 표시되는 나머지의 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있으며, 이 중 염소 원자가 바람직하다. 나머지의 탄소수 1 내지 4의 알콕시로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기 등을 들 수 있으며, 이 중 메톡시기, 에톡시기가 더욱 바람직하다. 또한, 탄소수 1 내지 4의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 등을 들 수 있으며, 이 중 메틸기, 에틸기가 보다 바람직하다.
R1 내지 R5 중 적어도 1개 및 R6 내지 R10 중 적어도 1개가 식 (2)로 표시되는 기이고, 나머지가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 것이 보다 바람직하다. R1 내지 R5 중 1 내지 3 개 및 R6 내지 R10 중 1 내지 3 개가 식 (2)로 표시되는 기이고, 나머지가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기가 더욱 바람직하다.
R11은 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 당해 알킬렌기 중 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 바람직하고, 탄소수 6 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 보다 바람직하고, 탄소수 8 내지 14의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 더욱 바람직하다. 그 알킬렌기의 구체적인 예로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기, 나노메틸렌기, 데카메틸렌기, 운데카메틸렌기, 도데카메틸렌기, 테트라데카메틸렌기 등을 들 수 있다.
X는 O 또는 CONR21을 나타낸다.
여기에서 R21은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, 수소 원자가 바람직하다.
X는 O 또는 CONH가 보다 바람직하다.
A는 식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) 또는 (13)으로 표시되는 기를 나타낸다. R12, R13 및 R14는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기를 나타낸다. 여기에서 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 이 중 탄소수 1 내지 4의 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기, tert-부틸, 이소프로필기가 더욱 바람직하다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기로서는 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 들 수 있으며, 구체적으로는 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 치환되어도 좋은 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 이 중, 페닐기가 더욱 바람직하다.
R15는 단결합 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기를 들 수 있다. R15로서는 단결합이 특히 바람직하다.
R16, R17 및 R18은 각각 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기를 들 수 있는데, 메틸렌기가 특히 바람직하다.
R15가 단결합 또는 메틸렌기이고, R16, R17 및 R18이 메틸렌기인 것이 더욱 바람직하다.
일반식 (1)에서 Y가 -OR19 (여기에서 R19는 수소 원자를 나타낸다), -NHR20 (여기에서 R20은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다)이고; Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고; R1 내지 R5 중 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 3 개가 식 (2)로 표시되는 기이고, R6 내지 R10 중 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 3 개가 식 (2)로 표시되는 기이고, 나머지가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이고; R11이 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기이고; R15가 단결합 또는 메틸렌기이고; R16, R17 및 R18이 메틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
또한 식 (2)에서 R11이 탄소수 6 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며; X는 O 또는 CONH이고; A는 식 (3) 또는 (13)로 표시되는 기이고; R12, R13 및 R14는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고; R15는 단결합이고; R16, R17 및 R18는 메틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
여기에서, 식 (2)로 표시되는 기가 결합된 상태의 바람직한 구체예를 이하에 나타낸다.
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R3b 및 R8b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, Y, Z, A, X 및 R11는 상기와 동일하다)
본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)의 구체적인 예를 들면, 다음의 (a) 내지 (e)를 들 수 있다. (a) 내지 (e) 중 Y는 -OR19 (여기에서 R19는 수소 원자를 나타낸다), -NHR20 (여기에서 R20는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다)를 나타내고, Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다.
(a) TIPS2 형 -PP 보호제
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, Ra는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, Y 및 Z는 상기와 동일하다)
(b) TIPS2 형 -OO 보호제
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, Ra는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, Y 및 Z는 상기와 동일하다)
(c) TIPS3 형 -OPP 보호제
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, Ra는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, Y 및 Z는 상기와 동일하다)
(c) TIPS4 형 -PP 보호제
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, Ra는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, Y 및 Z는 상기와 같다.)
(d) TIPS6 형 -PP 보호제
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, Ra는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, Y 및 Z는 상기와 동일하다)
(e) TBDPS2 형 -PP 보호제
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, Ra는 수소 원자, 탄소수 1 내지 14의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, Y 및 Z는 상기와 동일하다)
본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)은, 예를 들어 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R1a 내지 R10a 중 적어도 1개는 히드록시기를 나타내고, 나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, B는 머캅토기를 갖는 아미노산 또는 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체를 나타내고, E는 -CONH-기를 갖는 화합물을 나타내고, M은 MgBr, MgCl, MgI 또는 Li을 나타내며, R1 내지 R10, R20, X, Z 및 A는 상기와 동일하다)
실릴옥시화 알킬할라이드(14)와 디페닐케톤류(15)를 반응시켜 실릴옥시화 디페닐케톤류(16)를 얻고, 이어서 유기 금속 시약과 실릴옥시화 디페닐케톤류(16)를 반응시켜 화합물 (1a)이 얻어진다. 이어서 이 화합물 (1a)을 아지드화하여 아지드 화합물 (1e)를 얻고, 당해 아지드기를 스타우딩어 반응에 부침으로써 아미노기를 갖는 알킬디페닐메탄 화합물 (1b)이 얻어진다. 또한 히드록시기를 갖는 알킬디페닐메탄 화합물 (1a)을 카르복시아미드기를 갖는 화합물과 반응시켜 화합물 (17)이 얻어진다. 또한 히드록시기를 갖는 알킬디페닐메탄 화합물 (1a)을 할로겐화함으로써 할로겐 원자를 갖는 알킬디페닐메탄 화합물 (1c)을 얻고, 이어서 R20-NH2로 표시되는 아민과 반응시킴으로써 화합물 (1f)가 얻어진다. 또한 히드록시기를 갖는 알킬디페닐메탄 화합물 (1a)을 머캅토기를 갖는 아미노산 또는 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체와 반응시킴으로써 화합물 (1d)가 얻어진다.
또한 실릴옥시화 알킬할라이드(14)와 디페닐메탄 유도체(21)를 반응시켜 실릴옥시화 디페닐메탄류(20)를 얻고, 이어서 이산화탄소와 실릴옥시화 디페닐메탄 유도체(20)를 반응시켜 화합물 (22)를 얻고, 이어서 할로겐화 메틸과 반응시켜 카르복시기를 보호함으로써 화합물 (19)가 얻어진다. 이어서 Hal-Z와 반응시켜 에스테르기를 갖는 알킬디페닐메탄 화합물 (1i)가 얻어진다. 또한 화합물 (1i)는 실릴옥시화 알킬할라이드(14)와 알킬디페닐메틸에스테르(18)를 반응시키는 것으로도 얻어진다. 에스테르(1i)를 가수 분해함으로써 카르복실산(1h)을 얻고, 이것을 쿠르티우스 전위 반응에 부침으로써 이소시아네이트 화합물 (1g) 및 아미노기를 갖는 알킬디페닐메탄 화합물 (1b)이 얻어진다. 한편, 이소시아네이트 화합물 (1g)를 카르복시기를 갖는 화합물과 반응시켜 화합물 (17)이 얻어진다.
원료인 실릴옥시화 알킬할라이드(14)는, 예를 들어 할로겐화 알코올과 실릴화제를 염기 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 식 (14) 중의 할로겐 원자로서는, 브롬 원자 등을 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 실릴화제로서는 염화 트리이소프로필실릴(TIPSCl), 브롬화 트리이소프로필실릴, 요오드화 트리이소프로필실릴, 메탄술포닐트리이소프로필실릴, 트리플루오로메탄술포닐이소프로필실릴, p-톨루엔술포닐트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐클로로실란(TBDPSCl), tert-부틸디메틸클로로실란(TBSCl) 등을 들 수 있다.
염기로서는 TEA, DIPEA, DBU, 디아자비시클로노넨(DBN), DABCO, 이미다졸, N-메틸이미다졸, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS) 등의 유기 염기, Na2CO3, NaHCO3, NaH, NaNH2, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기를 들 수 있다.
용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르(CPME), 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응은 예를 들어 0 ℃ 내지 100 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
실릴옥시화 알킬할라이드(14)와 화합물 (15), (18) 또는 (21)과의 반응은 염기의 존재 하에 실시하는 것이 바람직하다.
상기 반응에 사용되는 염기로서는 TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, 이미다졸, N-메틸이미다졸, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS) 등의 유기 염기, Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기를 들 수 있다.
용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응은 예를 들어 40 ℃ 내지 150 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (16)에서 화합물 (1a)을 얻는 데에는 유기 금속 시약 M-Z와 반응시키는 수단을 들 수 있다.
유기 금속 시약으로서는 Hal-Z로부터 조제할 수 있는 그리냐르 시약, 또는 리튬 시약 등을 들 수 있다. 용매로서는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 1 시간 내지 48 시간 실시하는 것이 바람직하다.
또한 화합물 (1a) 중의 히드록시기를 아지드화하는 방법으로서는 염기 존재 하에서 디페닐인산 아지드나 비스(p-니트로페닐)인산 아지드와 반응시키는 방법이 바람직하다.
염기로서는 DBU, DBN, TEA, DIPEA, DABCO 등의 유기 염기를 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 0 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 144 시간 실시하면 좋다.
아지드 화합물 (1e)를 아민 화합물 (1b)로 환원하는 방법으로서는 물 존재 하에서 트리페닐포스핀과 반응시키는 스타우딩어 반응 또는 촉매 환원을 들 수 있는데, 스타우딩어 반응이 바람직하다.
스타우딩어 반응의 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 20 ℃ 내지 100 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (1a)과 카르복시아미드기를 갖는 화합물과의 반응은 산 촉매 하에서 행하는 방법을 들 수 있다.
카르복시아미드기나 -OCONH2기를 갖는 화합물로서는 Fmoc-NH2, 에틸카바메이트, 이소프로필카바메이트, AcNH2, HCONH2, Cbz-NH2, CF3CONH2, Fmoc-아미노산-NH2 등을 들 수 있다. 산 촉매로서는 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 염산, 황산 등의 산을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 20 ℃ 내지 150 ℃에서 0.5 시간 내지 48 시간 실시하면 좋다.
화합물 (1a)에서 화합물 (1c)를 얻는 데에는, 예를 들어 할로겐화제를 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
할로겐화제로서는 염화 티오닐, 염화 아세틸, 브롬화 아세틸, 트리페닐포스핀/사염화탄소, 트리페닐포스핀/사염화탄소 등을 들 수 있다.
염기로서는 피리딘, TEA, DBU, DBN, DIPEA, DABCO 등의 유기 염기를 들 수 있다.
용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 0 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (1a)와 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체의 반응은 산 촉매 하에서, 머캅토기를 갖는 아미노산 또는 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체와 반응시키는 방법이 바람직하다.
머캅토기를 갖는 아미노산으로서는 Cysteine, homocysteine, mercaptonorvaline, mercaptonorleucine 등을 들 수 있다. 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체로서는 이들 아미노산의 N 말단이 N-메틸화된 화합물 및 이들 아미노산의 N 말단이 벤질옥시카르보닐(Cbz 또는 Z)기, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)기, 아세틸(Ac)기, 벤질기, 알릴기, 알릴옥시카르보닐기(Alloc)기, 2-니트로벤젠술포닐(Ns)기, 2,4-디니트로벤젠술포닐(DNs)기, 4-니트로벤젠술포닐(Nos)기 등으로 보호된 화합물 및 아미노산 C 말단이 아미드기, 메틸에스테르기, 에틸에스테르기, tert-부틸에스테르기, 벤질에스테르기, 알릴에스테르기 등으로 보호된 화합물 및 이들 보호기로 N 말단과 C 말단 모두가 보호된 화합물 등을 들 수 있다.
산 촉매로서는 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 염산, 황산 등의 산을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 20 ℃ 내지 150 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (1c)에서 화합물 (1f)를 얻는 데에는, 예를 들어 염기 존재 하에 R20-NH2로 표시되는 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는 디이소프로필아민, 트리에틸아민 등의 3급 아민 등을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 0 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (20)에서 화합물 (22)를 얻는 데에는, 예를 들어 염기 존재 하에서 이산화탄소와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는 LDA, 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS) 등의 유기 염기, 나트륨, 칼륨, Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 -78 ℃ 내지 80 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (22)에서 화합물 (19)를 얻는 데에는, 예를 들어 염기 존재 하에 할로겐화 메틸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는 TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, 이미다졸, N-메틸이미다졸, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, 리튬 헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 등의 유기 염기, LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 0 ℃ 내지 100 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (19)에서 화합물 (1i)를 얻는 데에는, 예를 들어 염기 존재 하에 Hal-Z와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는 TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, 이미다졸, N-메틸이미다졸, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, 리튬 헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기 염기, LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (1i)에서 화합물 (1h)를 얻는 데에는, 예를 들어 염기 존재 하에서 물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는 LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 20 ℃ 내지 100 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (1h)에서 화합물 (1g)를 얻는 데에는, 예를 들어 염기 존재 하에 아지드화 시약을 사용하여 쿠르티우스 전위시킴으로써 제조할 수 있다.
아지드화 시약으로서는 디페닐인산 아지드, 비스(p-니트로페닐)아지드포스포 네이트 등의 유기 아지드화 시약, 아지드화 나트륨 등의 아지드화물염 등을 들 수 있다.
염기로서는 TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, 이미다졸, N-메틸이미다졸, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, DMAP, LDA, 리튬 헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS) 등의 유기 염기, Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 20 ℃ 내지 120 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
화합물 (1g)에서 화합물 (1b)를 얻는 데에는, 예를 들어 염기 존재 하에 물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는 TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, 이미다졸, N-메틸이미다졸, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, DMAP, 테트라부틸암모늄히드록시드 등의 유기 염기, NaOAc, Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 20 ℃ 내지 120 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
이소시아네이트 화합물 (1g)에서 화합물 (17)을 얻는 데에는, 예를 들어 가열 조건 하 또는 루이스산 또는 염기 존재 하에 카르복실산을 갖는 화합물과 (1g)를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
카르복실산을 갖는 화합물로서는 Fmoc-아미노산-OH 등의 N-보호 아미노산 등을 들 수 있다. 루이스산으로서는 과염소산 마그네슘 등의 무기염을 들 수 있다. 염기로서는 TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, N-메틸이미다졸, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, DMAP 등의 유기 염기 등을 들 수 있다. 용매로서는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 20 ℃ 내지 120 ℃에서 1 시간 내지 24 시간 실시하면 좋다.
본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)은 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기 등의 관능기의 보호제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)로 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기가 보호된 화합물은 액상성, 용매에 대한 용해성이 높다는 특징을 갖는다. 따라서, 본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)을 보호제로서 사용하여 관능기를 보호한 화합물은 액상이 되어, 액-액 상분리 등의 조작에 의해 분리 정제 가능하다. 또한, 본 발명 화합물에서 사용된 보호기는 산이나 접촉 환원 등에 의해 용이하게 탈리될 수 있다.
본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)로 보호할 수 있는 화합물로서는 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기를 갖는 화합물이면 되고, 예를 들어 아미노산, 펩타이드, 당 화합물, 단백질, 핵산 화합물, 기타, 각종 의약품 화합물, 농약 화합물, 기타 각종 폴리머, 덴드리머 화합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)을 보호제로서 사용하는 펩타이드의 합성법은 예를 들어 다음 공정 (1) 내지 (4)를 포함하는 제법이다.
(1) 본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)을 가용성 용매 중, N-보호 아미노산 또는 N-보호 펩타이드의 C 말단 카르복시기와 축합시켜 본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)로 C 말단이 보호된 N-보호 C 보호 아미노산 또는 N-보호 C-보호 펩티드를 얻는다. 혹은, 본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)을 가용성 용매 중, N-보호 아미노산 또는 N-보호 펩타이드의 C 말단 카르복시아미드기와 반응시켜 본 발명의 알킬디페닐메탄 화합물 (1)로 C 말단이 보호된 N-보호 C 보호 아미노산 또는 N-보호 C-보호 펩타이드를 얻는다.
(2) 얻어진 N-보호 C 보호 아미노산 또는 N-보호 C-보호 펩타이드의 N 말단의 보호기를 제거하여 C-보호 아미노산 또는 C-보호 펩타이드를 얻는다.
(3) 얻어진 C-보호 아미노산 또는 C-보호 펩타이드의 N 말단에 N 보호 아미노산 또는 N-보호 펩타이드를 축합시켜 N-보호 C-보호 펩타이드를 얻는다.
(4) 얻어진 N-보호 C-보호 펩타이드의 N 말단의 보호기 및 C 말단의 보호기를 제거하여 목적 펩타이드를 얻는다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 전혀 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
TIPS2-Dpm(Me)-NCO의 합성
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, R은 -(CH2)11-O-TIPS를 나타내고, TIPS는 트리이소프로필실릴을 나타낸다. 이하, Br-(CH2)11-OTIPS, TIPS2-Dpm(Me)-COOMe, TIPS2-Dpm(Me)-COOH, TIPS2-Dpm(Me)-NCO은 식 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
참고예 (1-a) : TIPS2-Dpm(Me)-COOMe
메틸 2,2-비스(4-히드록시페닐)프로피오네이트 2.50g (9.20mmol), Br-(CH2)11-OTIPS 11.2g (27.6mmol)을 DMF 55.0mL에 용해하고, 탄산 칼륨 5.72g (41.4mmol)을 첨가하여 90 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 헵탄 200mL와 물 200mL를 첨가하여 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층을 DMF 50mL로 2회, 물 100mL로 2회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 : 에틸아세테이트 = 120 : 0 → 45 : 1)로 정제하여 TIPS2-Dpm(Me)-COOMe 7.15g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99-1.15 (m, 42H), 1.22-1.38 (m, 24H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 3.67 (t, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.93 (t, 4H), 6.81 (dt, 4H), 7.11 (dt, 4H)
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ12.1 (12C), 18.2 (6C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 27.5, 29.5 (2C), 29.6 (4C), 29.7 (4C), 29.8 (2C), 33.2 (2C), 52.5, 55.3, 63.6 (2C), 68.1 (2C), 114.0 (4C), 129.1 (4C), 136.6 (2C), 158.0 (2C), 176.3
ESIMS MNa+ 947.8
참고예 (1-b) : TIPS2-Dpm(Me)-COOH
TIPS2-Dpm(Me)-COOMe 4.63g (5.00mmol)을 테트라히드로푸란 10.0mL에 용해하고, 이소프로판올 80.0mL와 5.0M 수산화 나트륨 수용액 10.0mL를 첨가하여 90 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가로 4.5 시간 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 150mL에 용해하고 1N 염산 수용액 150mL로 1 회, 1N 염산 수용액 100mL로 1 회, 물 100mL로 2회 분액 세정하였다. 유기상을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 : 에틸아세테이트 = 40 : 1 → 4 : 1)로 정제하여 TIPS2-Dpm(Me)-COOH 3.21g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00-1.14 (m, 42H), 1.24-1.38 (m, 24H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 3.67 (t, 4H), 3.93 (t, 4H), 6.82 (dt, 4H), 7.17 (dt, 4H)
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ12.1 (12C), 18.2 (6C), 25.9 (2C), 26.2 (2C), 27.2, 29.4 (2C), 29.5 (2C), 29.6 (2C), 29.7 (4C), 29.8 (2C), 33.2 (2C), 55.1, 63.7 (2C), 68.1 (2C), 114.0 (4C), 129.2 (4C), 136.0 (2C), 158.1 (2C), 180.8
ESIMS MNa+ 933.8
실시예 (1-c) : TIPS2-Dpm(Me)-NCO
TIPS2-Dpm(Me)-COOH 6.38g (7.00mmol)을 톨루엔 39.0mL에 용해하고, 트리에틸아민 1.30mL (9.10mmol), 디페닐포스포릴아지드 2.00mL (9.10mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 헵탄 180mL에 용해하고, 아세토니트릴 100mL로 1 회, 3 % 탄산 수소 나트륨 수용액 100mL로 2회, 물 100mL로 2회, 아세토니트릴 50mL로 2회 분액 세정하였다. 얻어진 유기상을 감압 하에 농축하여 TIPS2-Dpm(Me)-NCO 6.24g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00-1.15 (m, 42H), 1.24-1.38 (m, 24H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 3.66 (t, 4H), 3.93 (t, 4H), 6.82 (dt, 4H), 7.23 (dt, 4H)
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ12.1 (12C), 18.2 (6C), 25.9 (2C), 26.2 (2C), 29.4 (2C), 29.5 (2C), 29.6 (2C), 29.7 (4C), 29.8 (2C), 32.5, 33.2 (2C), 63.6 (2C), 65.5, 68.1 (2C), 114.2 (4C), 124.2, 127.1 (4C), 138.3 (2C), 158.4 (2C)
실시예 2
TIPS2-Dpm(Me)-NH2의 합성
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, R은 -(CH2)11-O-TIPS를 나타내고, TIPS는 트리이소프로필실릴을 나타낸다. 이하, TIPS2-Dpm(Me)-NCO, TIPS2-Dpm(Me)-NH2는 식 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
TIPS2-Dpm(Me)-NCO 1.82g (2.00mmol)을 테트라히드로푸란 12mL에 용해하고 10 % 수산화 리튬 수용액 6.0mL, 이소프로판올 30mL를 첨가하여 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 6.0mL을 첨가하여 1 시간 동안 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 헵탄 120mL에 용해하고 에틸아세테이트 60mL를 첨가하고 물 50mL로 3 회 분액 세정하였다. 유기상을 감압 하에 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 : 에틸아세테이트 : 트리에틸아민 = 19 : 1 : 0.4, 에틸아세테이트 : 트리에틸아민 = 50 : 1)로 정제하여 TIPS2-Dpm(Me)-NH2 771mg을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00-1.14 (m, 42H), 1.25-1.38 (m, 24H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 6H), 1.80 (s, 3H), 3.66 (t, 4H), 3.92 (t, 4H), 6.80 (dt, 4H), 7.26 (dt, 4H)
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ12.2 (12C), 18.2 (6C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 29.5 (2C), 29.6 (4C), 29.7 (4C), 29.8 (2C), 32.4, 33.2 (2C), 57.7, 63.7 (2C), 68.1 (2C), 114.0 (4C), 127.3 (4C), 142.3 (2C), 157.6 (2C)
실시예 3
TIPS2-Dpm(Me)-OH의 합성
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, R은 -(CH2)11-O-TIPS를 나타내고, TIPS는 트리이소프로필실릴을 나타낸다. 이하, TIPS2-Dpm-C=O, TIPS2-Dpm(Me)-OH는 식 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
TIPS2-Dpm-C=O 20.82g (24.0mmol)을 무수 테트라히드로푸란 92.6mL에 용해하고, 반응 용기 내를 질소 치환한 후 0 ℃로 냉각하였다. 1.4M 메틸마그네슘브로마이드(테트라히드로푸란 : 톨루엔= 1 : 3) 용액 27.4mL (38.4mmol)를 천천히 첨가하고, 40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각하고 5 % 염화 암모늄 수용액 300mL를 첨가하여 실온까지 승온한 후, 헵탄 700mL를 첨가하여 분액 세정하였다. 얻어진 유기상을 물 200mL로 1 회, 아세토니트릴 150mL로 1 회 분액 세정하였다. 유기상을 감압 하에 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 : 에틸아세테이트 = 50 : 1 → 8 : 1)로 정제하여 TIPS2-Dpm(Me)-OH 16.90g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, Benzene-d6) δ1.05-1.1.20 (m, 42H), 1.20-1.40 (m, 24H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.56-1.69 (m, 9H), 1.78 (s, 3H), 3.63-3.74 (m, 8H) 6.88 (dt, 4H), 7.39 (dt, 4H)
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ12.1 (12C), 18.1 (6C), 25.9 (2C), 26.2 (2C), 29.4 (2C), 29.5 (2C), 29.6 (4C), 29.7 (4C), 31.2, 33.1 (2C), 63.6 (2C), 68.0 (2C), 75.8, 114.0 (4C), 127.1 (4C), 140.4 (2C), 158.1 (2C)
ESIMS MNa+ 905.7
실시예 4
펩타이드 유도체에 대한 용해성
본 발명에서의 알킬디페닐메탄 보호제로 보호된 펩타이드의 용해도를 측정한 결과를 이하에 나타낸다.
모델로서 사용한 펩타이드 : H-Phe-Leu-Gly-NH2
H-Phe-Leu-Gly-NH2, H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))을 합성하고 25 ℃에서 CPME (시클로펜틸메틸에테르)에 각각의 화합물을 포화시켜 그 용해도를 측정하였다.
그 결과, 알킬디페닐메탄 보호제가 결합되어 있지 않은 H-Phe-Leu-Gly-NH2가 CPME에 0.2mM 밖에 용해되지 않는 데 비해 H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))의 용해도는 838mM 이상으로 약 4190배 이상 용해도가 향상되었다. 이 결과로부터, 알킬디페닐메탄 보호제로 유도체화함으로써 펩타이드의 유기 용매에 대한 용해도가 현저하게 향상되는 것을 확인하였다. 또한 H-Phe-Leu-Gly-NH2와 H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))는 다음의 구조를 나타낸다.
[화학식 15]
Figure pct00015
실시예 (4-a)
H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))의 합성
TIPS2-Dpm(Me)-NH2 377mg (0.43mmol)을 CPME 4.2mL에 용해하고, DMF 1.8mL, DIPEA 364μL (2.14mmol), Fmoc-Gly-OH 267mg (0.90mmol), 에틸(히드록시이미노)시아노아세테이트 (Oxyma) 121mg (0.85mmol), [(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노]카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 366mg (0.85mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 헵탄 75mL를 첨가하였다. 유기상을 90 % 아세토니트릴 수용액 25mL로 1 회, 아세토니트릴 20mL로 2회 분액 세정하였다. 유기상을 감압 농축하여 Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me)) 455mg을 얻었다. 또한, Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))는 하기 구조를 나타낸다.
[화학식 16]
Figure pct00016
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00-1.12 (m, 42H), 1.24-1.38 (m, 24H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.49-1.57 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.66 (t, 4H), 3.84-3.94 (m, 6H), 4.19 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 5.46 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.80 (d, 4H), 7.12 (d, 4H), 7.28 (t, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.75 (d, 2H)
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ12.2 (12C), 18.2 (6C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 27.8, 29.4 (2C), 29.6 (4C), 29.7 (4C), 29.8 (2C), 33.2 (2C), 45.3, 47.2, 62.0, 63.7 (2C), 67.4, 68.1 (2C), 114 .3 (4C), 120.1 (2C), 125.2 (2C), 127.2 (2C), 127.6 (4C), 127.9 (2C), 137.9 (2C), 141. 4 (2C), 143.9 (2C), 156.7, 158.2 (2C), 167.5
ESIMS MNa+ 1183.8
Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me)) 15.00g (12.9mmol)을 CPME 78.2mL에 용해하고, DMF 29.3mL, DIPEA 7.9mL (45.2mmol), DMSO 21.5mL에 용해한 3-머캅토-1-프로판술폰산 나트륨 4.60g (25.8mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 6.8mL (45.2mmol)을 첨가하고 실온에서 55 분간 교반하였다. Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))의 소실을 확인한 후, 반응 용액을 빙냉하고, 4M CPME/HCl 11.9mL (47.4mmol)을 적하하여 실온까지 승온하고, CPME 7.5mL, 20 % 식염수 153mL, 10 % 탄산나트륨 수용액 131mL를 넣고 분액 세정하였다. 얻어진 유기상에 DMSO 2.4mL, DMF 2.4mL, 50 % 인산 수소 이칼륨 수용액 89mL를 넣고 분액 세척하여 H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))를 포함하는 혼합액을 얻었다.
또한, H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))는 하기 구조를 나타낸다.
[화학식 17]
Figure pct00017
얻어진 혼합물에 대하여 CPME 3.5mL, DMF 41.4mL, DIPEA 9.0mL (51.6mmol), Fmoc-Leu-OH 5.93g (16.8mmol), Oxyma 2.20g (15.5mmol) COMU 6.64g (15.5mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 25 분 동안 교반하였다. H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))의 소실을 확인한 후, 2-(2-아미노에톡시)에탄올 768μL (7.75mmol)을 넣고 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 DMSO 28.0mL에 용해한 3-머캅토-1-프로판술폰산 나트륨 5.98g (33.6mmol)을 첨가하고, DBU 11.3mL (75.5mmol), DMF 15.0mL를 첨가하여 55 분 동안 교반하였다. Fmoc-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))의 소실을 확인한 후, 반응 용액을 빙냉하고, 4M CPME/HCl 19.8mL (79.3mmol)을 적하하여 실온까지 승온하고, CPME 6.1mL, 20 % 식염수 283mL, 10 % 탄산 나트륨 수용액 177mL를 넣고 분액 세정하였다. 얻어진 유기상에 DMSO 3.4mL, DMF 3.4mL, 50 % 인산 수소 이칼륨 수용액 128mL를 넣고 분액 세정하여 H-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me)) 용액을 얻었다.
또한, Fmoc-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me)), H-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))는 하기 구조를 나타낸다.
[화학식 18]
Figure pct00018
상기 용액에 CPME 12.5mL, DMF 58.7mL, DIPEA 9.0mL (51.6mmol), Fmoc-Phe-OH 7.50g (19.4mmol), Oxyma 2.57g (18.1mmol), COMU 7.74g (18.1mmol)을 순차적으로 첨가하고 실온에서 1 시간 10 분 동안 교반하였다. H-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))의 소실을 확인한 후, 2-(2-아미노에톡시)에탄올 1.28mL (12.9mmol)을 넣고 15 분 동안 교반하였다. 여기에 3-머캅토-1-프로판술폰산 나트륨 6.90g (38.7mmol)의 DMSO 32.3mL 용액을 첨가하고, 추가로 DBU 13.0mL (87.1mmol)을 넣고 40 분 동안 교반하였다. Fmoc-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))의 소실을 확인한 후, 반응 용액을 빙냉하고, 4M CPME/HCl 22.9mL (91.5mmol)을 적하하였다. 실온까지 승온하고, CPME 6.8mL, 20 % 식염수 294mL, 10 % 탄산 나트륨 수용액 252mL를 넣고 분액하였다. 얻어진 유기상에 DMSO 4.6mL, DMF 4.6mL, 50 % 인산 수소 이칼륨 수용액 172mL를 넣고 유기상을 분액하였다. 이것을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 헵탄 650mL에 용해하고, 아세토니트릴 150mL로 4회 세정하였다. 헵탄 용액을 감압 하에 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 : 에틸아세테이트 = 2 : 1 → 에틸아세테이트)로 정제하여 H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))를 9.65g 얻었다.
ESIMS MNa+　1222.0
또한, Fmoc-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))는 하기 구조를 나타낸다.
[화학식 19]
Figure pct00019
실시예 (4-b)
H-Phe-Leu-Gly-NH2의 합성
H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me)) 240mg (0.20mmol)을 디클로로메탄 7.0mL, TFA 0.8mL (10.5mmol), 트리이소프로필실란 0.2mL (0.98mmol)의 혼합액에 첨가하고 실온에서 45분간 교반하였다. H-Phe-Leu-Gly-NH-(TIPS2-Dpm(Me))의 소실을 확인한 후, 반응액을 감압 하에 농축하고 잔사를 헵탄 10mL, 이소프로필에테르 10mL의 혼합액에 적하하고, 석출물을 여취하였다. 이것을 헵탄 10mL, 이소프로필에테르 10mL의 혼합액에 현탁, 여취하였다. 이것을 건조하여 H-Phe-Leu-Gly-NH2 91mg을 얻었다.
ESIMS MH+ 335.2
이상의 결과로부터, 본 발명의 알킬디페닐메탄 보호제를 사용하여 관능기를 보호한 화합물은 유기 용매에 대한 용해도가 현저하게 향상된다는 것을 알 수 있었다.

Claims (8)

  1. 일반식 (1)
    Figure pct00020

    (식 중, Y는 -OR19 (여기에서 R19는 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR20 (여기에서 R20은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 이소시아네이트기, 아지드기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 알케닐기 또는 시클로알킬기를 나타내고, R1 내지 R10 중 적어도 1개는 식 (2)
    Figure pct00021

    로 표시되는 기를 나타내고, 나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고;
    R11은 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고;
    X는 O 또는 CONR21 (여기에서 R21은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
    A는 식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) 또는 (13)
    Figure pct00022

    (여기에서 R12, R13 및 R14는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고; R15는 단결합 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고, R16, R17 및 R18은 각각 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다)
    로 표시되는 기를 나타낸다)
    로 표시되는 알킬디페닐메탄 화합물.
  2. 제1항에 있어서, Y가 -OR19 (여기에서 R19는 수소 원자를 나타낸다), -NHR20 (여기에서 R20은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다) 또는 이소시아네이트기인 알킬디페닐메탄 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기인 알킬디페닐메탄 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R5 중 적어도 1개 및 R6 내지 R10 중 적어도 1개가 식 (2)로 표시되는 기이고, 나머지가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 알킬디페닐메탄 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인 알킬디페닐메탄 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 탄소수 6 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인 알킬디페닐메탄 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 단결합 또는 메틸렌기이고, R16, R17 및 R18이 메틸렌기인 알킬디페닐메탄 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 알킬디페닐메탄 화합물로 이루어진 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기의 보호제.
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