ES2830974T3 - Nuevo agente protector de xanteno - Google Patents

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Shinya Yano
Toshihiro Mori
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Sekisui Medical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de xanteno de Fórmula general (1) **(Ver fórmula)** en donde Y es -OR17, siendo R17 un átomo de hidrógeno, un grupo éster-carbonilo activo o un grupo éster-sulfonilo activo, -NHR18, siendo R18 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo, una azida, un átomo de halógeno, o un carbonil oxígeno =O; al menos uno de R1 a R8 se representa por la Fórmula (2); -O-R9-X-A (2) y un residuo es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1- C4, en donde R9 es un grupo alquileno C1-C16 lineal o ramificado; X es O o CONR19, siendo R19 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y A se representa por la Fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13) **(Ver fórmula)** en donde R10, R11 y R12, los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo que incluye opcionalmente un sustituyente; R13 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado; y R14, R15 y R16 son un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo agente protector de xanteno
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de xanteno útil como agente protector para proteger, por ejemplo, un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto. Antecedentes de la invención
En síntesis de péptidos o síntesis de varios compuestos, algunas reacciones requieren protección de grupos funcionales como un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida y un grupo mercapto. Se requiere que un grupo protector para esos grupos funcionales sea capaz de proteger los grupos funcionales mediante un método simple y ser retirado de los grupos funcionales en condiciones moderadas. El éster bencílico (Bn) y el éster ferc-butílico se conocen como ejemplos de un grupo protector para un grupo carboxi. De acuerdo con informes recientes (Bibliografía de Patentes 1 y 2), se ha descubierto que los compuestos de alcohol bencílico y los compuestos de difenilmetano son útiles como grupos protectores. La Bibliografía de Patentes 3 se refiere a compuestos útiles en la síntesis de péptidos como grupos bloqueadores o protectores de grupos reactivos. Lista de citas: Bibliografía de patentes
Bibliografía de patente 1: WO 2012/029794 A
Bibliografía de patente 2: WO 2010/113939 A
Bibliografía de patente 3: Documento WO 91/08190
Sumario de la invención
Problema técnico
Sin embargo, la deposición es una desventaja que se encuentra comúnmente en un compuesto que incluye un grupo funcional protegido por un grupo protector en la técnica relacionada. En particular, en la síntesis de péptidos, tal compuesto es insoluble en un disolvente orgánico, lo que a menudo causa dificultad en la separación y purificación del compuesto después de la reacción. La dificultad de separación y purificación es un problema importante en la síntesis de péptidos donde se lleva a cabo una reacción de condensación de forma continua.
En consecuencia, un objeto de la presente invención es mejorar la solubilidad, en un disolvente orgánico, de un compuesto que incluye un grupo funcional protegido, por lo que ofreciendo un grupo protector que facilita la separación y purificación del compuesto después de la reacción, sin solidificar o insolubilizar el compuesto.
Solución al problema
Como resultado de extensos estudios sobre sustituyentes de compuestos de xanteno, los presentes inventores han desarrollado un compuesto que tiene un sustituyente trialquilsililoxi en el terminal de un grupo oxialquileno por el cual el sustituyente está conectado a un anillo de benceno de un compuesto de xanteno. Los presentes inventores han descubierto que un compuesto que incluye un grupo funcional protegido por el compuesto de xanteno apenas se deposita en un disolvente orgánico y se separa y purifica fácilmente mediante separación de fase líquido-líquido, y que el compuesto es útil como agente protector, por lo que se completa la invención.
En otras palabras, la presente invención es para proporcionar los siguientes [1] a [12].
[1] Un compuesto de xanteno de Fórmula general (1)
Figure imgf000002_0001
(en donde Y es -OR17 (R17 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster activo como se define en la reivindicación 1), -NHR18 (R18 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno o un carbonil oxígeno =O;
al menos uno de R1 a R8 se representa por la Fórmula (2);
-O-R9-X-A (2)
y un residuo es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi Ci-C4,
en donde R9 es un grupo alquileno C1-C16 lineal o ramificado;
X es O o CONR19 (R19 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4); y
A se representa por la Fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13)
(en donde R 10 , R 11 y R 12 , los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo que incluye opcionalmente un sustituyente;
R13 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado; y
R14, R15 y R16 son un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado)).
[2] El compuesto de xanteno de acuerdo con [1], en donde Y es -OR17 (R17 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster activo como se define en la reivindicación 2), -NHR18 (R18 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo), una azida o un átomo de halógeno.
[3] El compuesto de xanteno de acuerdo con [1], en donde Y es - OR17 (R17 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster activo como se define en la reivindicación 3) o -NHR18 (R18 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo).
[4] El compuesto de xanteno de acuerdo con [1], en donde Y es - OR17 (R17 es un átomo de hidrógeno), -NHR18 (R18 es un átomo de hidrógeno) o un carbonil oxígeno =O.
[5] El compuesto de xanteno de acuerdo con [1], en donde Y es -OR17 (R17 es un átomo de hidrógeno), o -NHR18 (R18 es un átomo de hidrógeno).
[6] El compuesto de xanteno de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5], en donde al menos uno de R1 a R8 es un grupo representado por Fórmula (2), y un residuo es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4.
[7] El compuesto de xanteno de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], en donde R9 en un grupo alquileno C2-C16 lineal o ramificado.
[8] El compuesto de xanteno de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [7], en donde R9 en un grupo alquileno C6-C16 lineal o ramificado.
[9] El compuesto de xanteno de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [8], en donde R13 es un enlace sencillo o un grupo metileno, y R14, R15 y R16 son un grupo metileno.
[10] Un agente protector para proteger un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto, en donde el agente protector contiene el compuesto de xanteno de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [9].
[11] Un método para producir un compuesto con un agente protector para proteger un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto, en donde el agente protector contiene el compuesto de xanteno de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [9].
[12] Un método para producir un péptido con un agente protector para proteger un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto, en donde el agente protector contiene el compuesto de xanteno de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [9].
Efectos de la invención
Un compuesto que incluye un grupo funcional protegido por el compuesto de xanteno (1) de la presente invención se licua fácilmente y tiene una mayor solubilidad en un disolvente. Por lo tanto, el compuesto después de una reacción de condensación se separa y purifica fácilmente mediante separación de fase líquido-líquido.
Cuando la insolubilización y fijación de materias primas o intermedios son obstáculos para la producción de diversas sustancias químicas, como medicamentos y productos químicos agrícolas, la unión del compuesto de xanteno (1) de la presente invención a las materias primas o compuestos intermedios mejora la solubilidad de las materias primas o intermedios. compuestos, lo que conduce a la solución de los problemas anteriores.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra los resultados de la medición de la solubilidad en ciclopentil metil éter (CPME).
Descripción de las realizaciones
En un compuesto de xanteno de fórmula general (1) de acuerdo con la presente invención, al menos uno de R1 a R8 tiene una estructura representada por la Fórmula (2). Con tal estructura, un compuesto protegido por este compuesto de xanteno (1) se licua fácilmente y tiene una solubilidad notablemente mejorada en un disolvente.
17 17 1 q En la Fórmula general (1), Y es -OR (R es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster activo), -NHR (R18 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno o un carbonil oxígeno =O. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de flúor, un átomo de bromo, un átomo de cloro y un átomo de yodo.
El grupo protector de éster activo es un grupo éster-carbonilo activo o un grupo éster-sulfonilo activo. Los ejemplos del grupo éster-carbonilo activo incluyen carboniloxisuccinimida, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo y un grupo aralquiloxicarbonilo, y un ejemplo preferible es carboniloxisuccinimida.
Los ejemplos del grupo éster-sulfonilo activo incluyen un grupo alquilsulfonilo y un grupo arilsulfonilo, y los ejemplos preferibles son un grupo alquilsulfonilo C1-C6 y un grupo p-toluenosulfonilo.
7 1 fi 1 fiY es preferentemente -OR 1 7 1 (R es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster activo), -NHR (R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo), una azida o un átomo de halógeno.
17 17 1 q Más preferentemente, Y es -OR (R es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster activo), o -NHR (R18 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo).
1 7 1 fi 1 fiAún más preferentemente, Y es -OR (R 1 7 es un átomo de hidrógeno) o -NHR (R es un átomo de hidrógeno). En el compuesto de xanteno de la presente invención, al menos uno de R1 a R8 es un grupo representado por Fórmula (2) y se prefiere que uno o dos de ellos sean grupos representados por la Fórmula (2).
Un residuo es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4. Los ejemplos del átomo de halógeno residual representado por R1 a R8 incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. Entre estos ejemplos, se prefieren un átomo de flúor y un átomo de cloro. Los ejemplos del grupo alcoxi C1-C4 residual incluyen grupos metoxi, grupos etoxi, grupos n-propiloxi, grupos isopropiloxi y grupos nbutiloxi. Entre estos ejemplos, se prefieren los grupos metoxi. Los ejemplos del grupo alquilo C1-C4 incluyen grupos metilo, grupos etilo, grupos n-propilo, grupos isopropilo y grupos n-butilo. Entre estos ejemplos, se prefieren los grupos metilo.
R9 es un grupo alquileno C1-C16 lineal o ramificado. Desde el punto de vista de mejorar la solubilidad, en un disolvente, del compuesto al cual se une el compuesto de xanteno (1), el número de átomos de carbono del grupo alquileno es preferentemente 2 o más, más preferentemente, 6 o más, aún más preferentemente, 8 o más, y preferentemente, 16 o menos, más preferentemente, 14 o menos, aún más preferentemente 12 o menos.
El grupo alquileno es preferentemente un grupo alquileno C2-C16 lineal o ramificado, más preferentemente, un grupo alquileno C6-C16 lineal o ramificado, aún más preferentemente, un grupo alquileno C8-C14 lineal o ramificado y aún más preferentemente, un grupo alquileno C8-C12 lineal o ramificado. Los ejemplos específicos del grupo alquileno incluyen grupos metileno, grupos etileno, grupos trimetileno, grupos tetrametileno, grupos pentametileno, grupos hexametileno, grupos heptametileno, grupos octametileno, grupos nanometileno, grupos decametileno, grupos undecametileno, grupos dodecametileno y grupos tetradecametileno.
X es O o CONR19.
En el presente documento, R19 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 y es preferentemente un átomo de hidrógeno.
A es un grupo representado por Fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13). R10, R11 y R12, los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo que incluye opcionalmente un sustituyente. Los ejemplos del grupo alquilo C1-C6 incluyen grupos metilo, grupos etilo, grupos n-propilo, grupos isopropilo, grupos n-butilo, grupos isobutilo, grupos sec-butilo, grupos ferc-butilo, grupos n-pentilo y grupos n-hexilo. Entre estos ejemplos, es preferible un grupo alquilo C1-C4, y son más preferibles los grupos metilo, ferc-butilo y grupos isopropilo.
Ejemplos del grupo arilo que pueden tener un sustituyente incluyen un grupo arilo C6-C10, y ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo en el cual un grupo alquilo C1-C3 puede estar sustituido por otro grupo. Entre estos ejemplos, es más preferido un grupo fenilo.
R13 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado. Ejemplos del grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado incluyen grupos metileno, grupos etileno, grupos trimetileno y grupos propileno. Entre estos ejemplos, se prefiere particularmente un enlace sencillo.
R , R y R son un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado. Ejemplos del grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado incluyen grupos metileno, grupos etileno, grupos trimetileno y grupos propileno, y los grupos metileno son particularmente preferidos.
Más preferentemente, el compuesto es tal que, en la Fórmula general (1), Y es -OR17 (R17 es un átomo de hidrógeno) o -NHR18 (R18 es un átomo de hidrógeno); al menos uno de R1 a R8, preferentemente uno o dos de R1 a R8 están representados por Fórmula (2), y un residuo es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; R9 es un grupo alquileno C2-C16 lineal o ramificado; R13 es un enlace sencillo o un grupo metileno; y R14, R15 y R16 son un grupo metileno.
Aún más preferentemente, el compuesto es tal que, en la Fórmula (2), R9 es un grupo alquilo C6-C16 lineal o ramificado; X es O o CONH; A es un grupo representado por Fórmula (3) o (13); R10, R11 y R12, los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4; R13 es un enlace sencillo; y R14, R15 y R16 son un grupo metileno.
La siguiente estructura es preferible como una estructura en la cual Y y R1 a R8 en la Fórmula (1) están sustituidos por otros grupos.
Figure imgf000006_0001
(en donde R3b y R7b son átomos de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; e Y, A, X y R9 son los mismos como anteriormente).
Los ejemplos del compuesto de xanteno (1) de la presente invención incluyen los siguientes (a) a (e).
(a) Agente protector TIPS2-PP
Figure imgf000006_0002
(en donde Y es 1 7 1 7 1 fi 1 fi a -OR (R es un átomo de hidrógeno) o -NHR (R es un átomo de hidrógeno), R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4.)
(a) Agente protector TIPS3-P
Figure imgf000006_0003
(en donde Y y Ra son los mismos como en (a)).
(c) Agente protector TIPS4-PP
Figure imgf000007_0001
(e) Agente protector TBDPS2-PP
Figure imgf000007_0002
(en donde Y y Ra son los mismos como en (a)).
Se produce el compuesto de xanteno (1) de la presente invención, por ejemplo, de acuerdo con la fórmula de reacción siguiente.
Figure imgf000008_0001
(en donde Hal es un átomo de halógeno; al menos uno de R1a a R8a es un grupo hidroxi, y un residuo es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; B es un derivado de aminoácido que incluye un grupo mercapto; Z es un compuesto que incluye un grupo -CONH-; y R1 a R8, X y A son los mismos como anteriormente).
Se hace reaccionar un haluro de alquilo sililoxilado (14) con un compuesto de xanteno (15) para producir un compuesto de xanteno sililoxilado (16). A continuación, un grupo carbonilo del compuesto xanteno sililoxilado (16) se convierte en un grupo hidroxi y se hace reaccionar con un compuesto que incluye un grupo -CONH2 para producir un compuesto (17). A continuación, se desprotege un grupo protector del compuesto (17) para producir un compuesto (1b). Además, un compuesto de xanteno (1a) que incluye un grupo hidroxi se hace reaccionar con un aminoácido que incluye un grupo mercapto o con un derivado de aminoácido que incluye un grupo mercapto para producir un compuesto (18).
Se produce el haluro de alquilo sililoxilado (14) que es una materia prima en el presente documento, por ejemplo, haciendo reaccionar un alcohol halogenado con un agente de sililación en presencia de una base. Un ejemplo del átomo de halógeno en el compuesto (14) incluye un átomo de bromo.
Ejemplos del agente de sililación usado en la reacción anterior incluyen cloruro de triisopropilsililo (TIPSCl), bromuro de triisopropilsililo, yoduro de triisopropilsililo, metanosulfoniltriisopropilsililo, trifluorometanosulfonilisopropilsililo, ptoluenosulfoniltriisopropilsililo, ferc-butildifenilclorosilano (TBDPSCl) y ferc-butildimetilclorosilano (TBSCl).
Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas. tales como TEA, DIPEA, DBU, diazabiciclononeno (DBN), DABCO, imidazol, N-metilimidazol, N,N-dimetilanilina, piridina, 2,6-lutidina, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, hexametildisilazida de litio (LHMDS) y bis(trimetilsilil)amida sódica (NaHMDS); y bases inorgánicas, tales como Na2COa, NaHCOa, NaH, NaNH2, K2CO3 y Cs2COa.
Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos, tales como hexano y heptano; éteres, tales como éter dietílico, diisopropil éter, ciclopentil metil éter (CPME), tetrahidrofurano y dioxano; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida y hexametilfosforamida; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; lactamas, tales como N-metilpirrolidona; haluros de hidrógeno, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno; y disolventes mezclas de estos ejemplos. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, de 0 °C a 100 °C durante 1 hora a 24 horas.
La reacción del haluro de alquilo sililoxilado (14) y el compuesto de xanteno (15) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base.
Ejemplos de la base usada en la reacción anterior incluyen bases orgánicas, tales como TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, imidazol, N-metilimidazol, N,N-dimetilanilina, piridina, 2,6-lutidina, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, hexametildisilazida de litio (LHMDS) y bis(trimetilsilil)amida sódica (NaHMDS); y bases inorgánicas, tales como Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3 y Cs2CO3.
Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos, tales como hexano y heptano; éteres, tales como éter dietílico, diisopropil éter, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como DMF, dimetilacetamida y hexametilfosforamida; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; lactamas, tales como N-metilpirrolidona; haluros de hidrógeno, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno; y disolventes mezclas de estos ejemplos.
La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, de 40 °C a 150 °C durante 1 hora a 24 horas.
Con respecto a un método para convertir un grupo carbonilo en el compuesto de Fórmula (16) en un grupo hidroxicarbonilo, un ejemplo del método incluye la reducción con un reductor.
Ejemplos del reductor incluyen borohidruro de litio, borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio e hidruro de aluminio. Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos, tales como hexano y heptano; alcoholes, tales como metanol y etanol; éteres, tales como éter dietílico, diisopropil éter, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno; y disolventes mezclas de estos ejemplos. La reacción se lleva a cabo preferentemente, por ejemplo, de 0 °C a 90 °C durante 1 hora a 120 horas.
Con respecto a la reacción entre el compuesto de fórmula (1a) y el compuesto que incluye un grupo -CONH2, el compuesto de Fórmula (1a) se hace reaccionar preferiblemente con el compuesto que incluye un grupo -CONH2 en un catalizador ácido.
Ejemplos del compuesto que incluyen un grupo -CONH2 incluyen Fmoc-NH2, carbamato de etilo, carbamato de isopropilo, AcNH2, HCONH2, Cbz-NH2, CF3CONH2 y Fmoc-aminoácido-NH2. Ejemplos del catalizador ácido incluyen ácidos, tales como ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos, tales como hexano y heptano; éteres, tales como éter dietílico, diisopropil éter, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno; haluros de hidrógeno, tales como cloroformo y diclorometano; y disolventes mezclas de estos ejemplos. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, de 20 °C a 150 °C durante 0,5 horas a 48 horas.
Para obtener el compuesto (1b) a partir del compuesto de fórmula (17), es preferible tratar el compuesto (17) con una base.
Ejemplos de la base incluyen bases, tales como dietilamina, piperidina, dimetilamina, DBU, morfolina, hidróxido sódico e hidróxido potásico. Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos, tales como hexano y heptano; éteres, tales como éter dietílico, diisopropil éter, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno; haluros de hidrógeno, tales como cloroformo y diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol y alcohol isopropílico; y disolventes mezclas de estos ejemplos. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, de 0 °C a 150 °C durante 0,5 horas a 48 horas.
Con respecto a la reacción entre el compuesto de fórmula (1a) y el derivado de aminoácido que incluye un grupo mercapto, el compuesto de fórmula (1a) se hace reaccionar preferiblemente con un aminoácido que incluye un grupo mercapto o con el derivado de aminoácido que incluye un mercapto. grupo bajo un catalizador ácido.
Ejemplos del aminoácido que incluye un grupo mercapto incluyen cisteína, homocisteína, mercaptonorvalina y mercaptonorleucina. Ejemplos del derivado de aminoácido que incluye un grupo mercapto incluyen un compuesto en el que un N-terminal de estos ejemplos del aminoácido está N-metilado; un compuesto en el cual un N terminal de estos ejemplos del aminoácido está protegido mediante, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo (Cbz o Z), un grupo fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), un grupo acetilo (Ac), un grupo bencilo, un grupo alilo, un grupo aliloxicarbonilo (Aloc), un grupo 2-nitrobencenosulfonilo (Ns), un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo (DNs) y un grupo 4-nitrobencenosulfonilo (Nos); un compuesto en el cual un C terminal de estos ejemplos del aminoácido está protegido mediante, por ejemplo, un grupo amida, un grupo éster metílico, un grupo éster etílico, un grupo éster tercbutílico, un grupo éster bencílico y un grupo éster alílico; un compuesto en el cual ambos terminales N y C están protegidos por un grupo protector como los ejemplos anteriores; y compuestos de D-aminoácidos correspondientes a estos ejemplos.
Ejemplos del catalizador ácido incluyen ácidos, tales como ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos, tales como hexano y heptano; éteres, tales como éter dietílico, diisopropil éter, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno; haluros de hidrógeno, tales como cloroformo y diclorometano; y disolventes mezclas de estos ejemplos. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, de 20 °C a 150 °C durante 0,5 horas a 24 horas.
El compuesto de xanteno (1) de la presente invención puede usarse como agente protector para un grupo funcional como un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida y un grupo mercapto. Un compuesto en el cual un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida, o un grupo mercapto está protegido por el compuesto de xanteno (1 ) de la presente invención es excelente en propiedad de licuefacción y solubilidad en un disolvente. Por lo tanto, el compuesto en el que el grupo funcional está protegido por el compuesto de xanteno (1 ) de la presente invención como agente protector se disuelve fácilmente en un disolvente orgánico y se separa y purifica fácilmente mediante, por ejemplo, separación de fase líquido-líquido. Además, el grupo protector usado en el compuesto de la presente invención se elimina fácilmente mediante, por ejemplo, un ácido o una reducción catalítica.
El compuesto protegido por el compuesto de xanteno (1) de la presente invención puede ser un compuesto que incluye un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto. Ejemplos de tal compuesto incluyen aminoácidos, péptidos, compuestos de sacáridos, proteínas, nucleótidos, varios otros compuestos farmacéuticos y agroquímicos, y varios otros polímeros y dendrímeros.
Un ejemplo de un método para sintetizar un péptido con el compuesto de xanteno (1) de la presente invención como agente protector incluye un método que implica las siguientes etapas (1) a (4). Este método de síntesis de péptidos es particularmente favorable en el campo industrial ya que un péptido protegido obtenido en cada paso es separable mediante separación de fase líquido-líquido.
Si fuera necesario, en una etapa intermedia, un compuesto intermedio puede aislarse temporalmente de una solución y purificarse, y después, someterse a la siguiente etapa, lo cual hace que el método sea más favorable en el campo industrial.
(1) El compuesto de xanteno (1) de la presente invención se condensa con un grupo carboxi C-terminal de un aminoácido N-protegido o de un péptido N-protegido en un disolvente soluble para producir un N- y C-aminoácido protegido o un péptido protegido en N y C en el que el C-terminal está protegido por el compuesto de xanteno (1) de la presente invención. Como alternativa, el compuesto de xanteno (1) de la presente invención se hace reaccionar con un grupo amida C-terminal de un aminoácido protegido en N o de un péptido protegido en N en un disolvente soluble para producir un aminoácido protegido en N y C o un péptido protegido con N y C en el que el C-terminal está protegido por el compuesto de xanteno (1) de la presente invención.
(2) Con respecto al aminoácido protegido con N y C o el péptido protegido con N y C obtenido en la presente, se elimina un grupo protector del terminal N para producir un aminoácido protegido con C o un péptido protegido con C.
(3) Con respecto al aminoácido protegido con C o el péptido protegido con C obtenido en la presente, el N terminal se condensa con un aminoácido protegido con N o con un péptido protegido con N para producir un péptido protegido con N y C.
(4) Con respecto al péptido protegido con N y C obtenido en este documento, los grupos protectores se eliminan del terminal N y del terminal C para producir un péptido deseado.
Ejemplos del disolvente soluble incluyen hidrocarburos, tales como hexano y heptano; éteres, tales como éter dietílico, diisopropil éter, CPME, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 4-metiltetrahidropirano, dioxano y metil terc-butil éter; ésteres, tales como acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isopropilo y acetato de isobutilo; haluros de hidrógeno, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno; y disolventes mezclas de estos ejemplos. Estos ejemplos del disolvente soluble se pueden mezclar con un disolvente, por ejemplo, nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como DMF, dimetilacetamida y hexametilfosforamida; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; y lactamas, tales como N-metilpirrolidona.
Ejemplos de un reactivo de condensación incluyen COMU, HATU, HBTU, HCTU, TATU, TBTU, TCTU, TOTU, TDBTU, DEPBT, WSCI, WCSI/HCl, DCC, DIC, CDI, PyAop, PyBop, T3P y DMT-MM.
Ejemplos de ayuda a la condensación incluyen Oxyma, HOAt, HOBt, HOOBt, HOCt, HOSu, HONb y HOPht.
Ejemplos de una base usada en una reacción de condensación incluyen DIPEA, N-metilmorfolina, 2,4,6-trimetilpiridina y DMAP.
La reacción de condensación puede llevarse a cabo, por ejemplo, de 0 °C a 40 °C durante 10 minutos a 24 horas. Los ejemplos de un eliminador para el grupo protector N-terminal y el grupo protector C-terminal incluyen bases, tales como dietilamina, piperidina, dimetilamina, DBU, DABCO, trietilamina, morfolina, carbonato sódico, tercbutóxido sódico, terc-butóxido potásico; mezclas de estos ejemplos; ácidos, tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y hexafluoroisopropanol; y mezclas de estos ejemplos.
El grupo protector N-terminal puede retirarse, por ejemplo, de 0 °C a 40 °C durante 5 minutos a 24 horas.
El grupo protector C-terminal puede retirarse, por ejemplo, de 0 °C a 40 °C durante 30 minutos a 24 horas.
[Ejemplo]
La presente invención se describirá a continuación en detalle con referencia a los Ejemplos, pero la presente invención no se limita a los Ejemplos de ninguna manera.
Ejemplo 1
Síntesis de TIPS2-Xtn-OH
Figure imgf000011_0001
(En lo sucesivo en el presente documento, Br-(CH2)ii-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O y TIPS2-Xtn-OH representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (1-a)
8,10 g (19,9 mmol) de Br-(CH2)ii-OTIPS, 2,02 g (8,8 mmol) de 3,6-dihidroxixantona y 4,39 g (31,8 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 58,9 ml de DMF, se calentaron a 85 °C y se agitaron durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 124 ml de heptano. El filtrado se separó para obtener una capa de heptano. A la capa de heptano resultante se le añadieron 59 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 59 ml de DMF. La capa de heptano se separó y se lavó con el heptano y la DMF una vez más. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 59 ml de heptano, y la capa de heptano se lavó una vez con 59 ml de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 59 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato y dos veces con 59 ml de agua. Se añadieron 59 ml a la capa de heptano resultante, y la capa de heptano se separó y se lavó una vez con 59 ml de DMF y dos veces con 59 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida, y un residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 70 : 1 ^ 0 : 100) para proporcionar 7,85 g de TIPS2-Xtn-C=O.
RMN 1H (40OMHz, CDCla) 8 1,02-1,08 (m, 42H), 1,24-1,41 (m, 24H), 1,43-1,58 (m, 8H), 1,77-1,88 (m, 4H), 3,67 (t, 4H), 4,06 (t, 4H), 6,83 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 8,22 (d, 2H) RMN 13C (100 MHz, CDCla) 812,2 (6C), 18,2 (12C), 26,0 (2C), 26,1 (2C), 29,2 29,8 (12C), 33,2 (2C), 63,6 (2C), 68,8 (2C), 100,8 (2C),113,4(2C), 11 5,8 (2C), 128,2 (2C), 158,2 (2C), 164,4 (2C), 175,7
Ejemplo (1-b)
En una solución mezcla de 2,3 ml de THF (anhidro) y 0,45 ml de metanol, se disolvieron 0,30 g (0,34 mmol) de TIPS2-Xtn-C=O y se añadieron 39 mg (1,02 mmol) de borohidruro sódico a la solución mezcla. La solución se calentó a 55 °C y se agitó durante 1 hora y 40 minutos. A la solución, se le añadieron 39 mg (1,02 mmol) de borohidruro sódico y 0,62 ml de metanol y la solución se agitó a 55 °C durante 30 minutos. Además, se añadieron 78 mg (2,04 mmol) de borohidruro sódico a la solución y la solución se agitó a 55 °C durante 30 minutos. Además, se añadieron 39 mg (1,02 mmol) de borohidruro sódico y 0,40 ml de metanol a la solución, y la solución se agitó a 55 °C durante 30 minutos. A la solución, se le añadieron 1,2 ml de acetona y 7,5 ml de CPME, y la solución se lavó una vez con 2,3 ml de agua, una vez con 2,3 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico y dos veces con 2,3 ml de agua. Se concentró una capa orgánica a presión reducida. Se disolvió un residuo resultante en 7.5 ml de heptano, se separó y se lavó con 3,8 ml de DMF. A una capa de heptano resultante, se le añadieron 3,8 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 3,8 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se separó y se lavó con el heptano y el acetonitrilo una vez más, y después, la capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar 0,32 g de TIPS2-Xtn-OH.
RMN 1H (400 MHz, Benceno^) 81,12-1,16 (m, 42H) 1,24-1,49(m,28H), 1,57-1,68 (m, 9H), 3,65-3,72 (m, 8H), 5,57 (d, 1H), 6,77 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,40(d, 2H) RMN 13C (100 MHz, Benceno^) 812,8 (6C), 18,7 (12C), 26,7 (2C), 26,8 (2C), 29,8-30,5 (12C), 33,9 (2C), 63,3, 64,1 (2C), 68,6 (2C), 102,0 (2C), 111,9 (2 C), 116,8 (2C), 131,5 (2C), 152.5 (2C), 160,9 (2C)
Ejemplo 2
Síntesis de TIPS2-Xtn-NH2
Figure imgf000012_0001
(En lo sucesivo en el presente documento, TIPS2-Xtn-NHFmoc y TIPS2-Xtn-NH2 representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (2-a)
En una solución mezcla de 180 ml de THF (anhidro) y 18 ml de metanol, se disolvieron 21,8 g (24,8 mmol) de TIPS2-Xtn-C=O y se añadieron 7,5 g (198 mmol) de borohidruro sódico a la solución mezcla. La solución se calentó a 35 °C y se agitó durante 10 minutos. Además, se añadieron 18 ml de metanol y la solución se agitó a 35 °C durante 1 hora. Además, se añadieron 3,7 mg (99,0 mmol) de borohidruro sódico y 18 ml de metanol a la solución y la solución se agitó a 35 °C durante 20 horas y 30 minutos. A la solución, se le añadieron 446 ml de acetona y la solución de reacción se concentró a presión reducida. Un residuo resultante se disolvió en 540 ml de tolueno y se lavaron 4 veces con 360 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico. Una capa orgánica resultante se diluyó con 18 ml de tolueno y se añadieron 153 g de sulfato sódico anhidro a la capa orgánica. La capa orgánica se agitó a fondo y después se filtró. El residuo de filtración se lavó con 90 ml de tolueno para proporcionar una solución de tolueno que contenía TIPS2-Xtn-OH.
Ejemplo (2-b)
A la solución de tolueno obtenida en la etapa previa, se le añadieron 7,11 g (29,7 mmol) de Fmoc-NH2 y 82,5 ml de ácido acético, y la solución de tolueno se calentó a 50 °C y se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar la solución de reacción a 5 °C, se añadieron 194 ml de tolueno a la solución, y la solución se lavó tres veces con 648 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico y dos veces con 648 ml de agua. Se concentró una capa orgánica a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS2-Xtn-NHFmoc.
Ejemplo (2-c)
La mezcla obtenida en la etapa previa se disolvió en 248 ml de THF y se añadieron 13,3 ml (89,1 mmol) de DBU a la mezcla. Después, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se enfrió a 5 °C, la reacción se interrumpió con 59,4 ml de ácido clorhídrico 1 N y la solución se concentró a presión reducida. Un residuo resultante se disolvió en 500 ml de heptano y el residuo se lavó cinco veces con 500 ml de acetonitrilo. Una capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano : acetato de etilo : trietilamina = 18,75 : 1,25 : 1 ^ 0 : 19 : 1) para proporcionar 8,86 g de TIPS2-Xtn-NH2.
RMN 1H (400 MHz, Benceno-da) 8 1,12-1,16 (m, 42H), 1,24-1,40 (m, 24H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,56-1,68 (m, 10H), 3,65-3,74 (m, 8H), 4,76 (s, 1H), 6,78 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,25(d, 2H) RMN 13C (100 MHz, Benceno^) 812,8 (6C), 18,7 (12C), 26,7 (2C), 26,8 (2C), 30,0-30,5 (12C), 33,9 (2C), 46,8, 64,1 (2C), 68,5 (2C), 102,1 (2C), 111,6 (2 C), 119,0 (2C), 130,6 (2C), 152,6 (2C), 160,3 (2C)
Ejemplo 3
Síntesis de TIPS2-Xtn-OH(C8)
Figure imgf000013_0001
(En lo sucesivo en el presente documento Br-(CH2)8-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O(C8) y TIPS2-Xtn-OH(C8) representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (3-a)
1,49 g (4,07 mmol) de Br-(CH2)8-OTIPS, 0,41 g (1,81 mmol) de 3,6-dihidroxixantona y 0,90 g (6,52 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 12,1 ml de DMF, se calentaron a 85 °C y se agitaron durante 2 horas y 30 minutos. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 25,3 ml de heptano. El filtrado se separó para obtener una capa de heptano. A la capa de heptano resultante se le añadieron 12,1 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 12,1 ml de DMF. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 12,1 ml de heptano, y la capa de heptano se lavó una vez con 12,1 ml de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 12,1 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato y una vez con 12,1 ml de agua. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 12,1 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó dos veces con 12,1 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida, y un residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 80 : 1 ^ 0 : 100) para proporcionar 1,29 g de TIPS2-Xtn-C=O(C8). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 81,02-1,08 (m, 42H), 1,33-1,44(m,12H),1,44-1,60(m,8H),1,79-1,89 (m, 4H), 3,68 (t, 4H), 4,06 (t, 4H), 6,83 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 8,22 (d,2H) RMN 13C (100 MHz, CDCla) 812,2 (6C), 18,2 (12C), 25,9 (2C), 26,1 (2C), 29,1 (2C), 29,5 (4C), 33,1 (2C), 63,6 (2C), 68,8 (2C), 100,8 (2C), 113,3 (2C), 115,8 (2C), 128,2 (2C), 158,2 (2C), 164,4 (2C), 175,7 ESIMS MH+ 797,5
Ejemplo (3-b)
En una solución mezcla de 6,6 ml de THF (anhidro) y 0,66 ml de metanol, se disolvieron 0,73 g (0,91 mmol) de TIPS2-Xtn-C=O(Cs) y se añadieron 0,28 g (7,30 mmol) de borohidruro sódico a la solución mezcla. La solución se calentó a 35 °C y se agitó durante 10 minutos. A la solución, se le añadieron 0,66 ml de metanol y la solución se agitó a 35 °C durante 50 minutos. Además, se añadieron 0,14 g (3,65 mmol) de borohidruro sódico y 0,66 ml de metanol a la solución, y la solución se agitó a 35 °C durante 18 horas y 30 minutos. Además, se añadieron 16,4 ml de acetona y 66,3 ml de hexano a la solución, y la solución se lavó cuatro veces con 36,5 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico. A una capa de heptano resultante, se le añadieron 3,3 ml de hexano y 5,1 g de sulfato sódico anhidro y la capa de hexano se agitó a fondo y después se filtró. El residuo de filtración se lavó con 3,3 ml de hexano y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,72 g de TIPS2-Xtn-OH(Cs).
RMN 1H (400 MHz, Benceno^) 8 1,12-1,16 (m, 42H), 1,22-1,37 (m, 12H), 1,37-1,45 (m, 4H), 1,52-1,66 (m, 9H), 3,67 (t, 8H), 5,57 (d, 1H), 6,76 (dd, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,40 (d, 2H)
RMN 13C (100 MHz, Benceno^) 812,8 (6C), 18,7 (12C), 26,6 (2C), 26,7 (2C), 29,9 (2C), 30,1 (2C), 30,2 (2C), 33,8 (2C), 63,4, 64,1 (2C), 68,5 (2C), 102,0 (2C), 111,9 (2C), 116,8 (2C), 131,5 (2C), 152,5 (2C), 160,9 (2C)
ESIMS MNa+ 821,5
Ejemplo 4
Síntesis de TBDPS2-Xtn-OH
Figure imgf000013_0002
(En lo sucesivo en el presente documento, Br-(CH2)n-OTBDPS, TBDPS2-Xtn-C=O y TBDPS2-Xtn-OH representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (4-a)
1,16 g (2,38 mmol) de Br-(CH2)ii-OTBDPS, 0,24 g (1,06 mmol) de 3,6-dihidroxixantona y 0,53 g (3,80 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 7,0 ml de DMF, se calentaron a 85 °C y se agitaron durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 14,8 ml de heptano. El filtrado se separó para obtener una capa de heptano. A la capa de heptano resultante se le añadieron 7,0 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 7,0 ml de acetonitrilo. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 7,0 ml de heptano, y la capa de heptano se lavó una vez con 7,0 ml de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 7,0 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato y una vez con 7,0 ml de agua. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 7,0 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó dos veces con 7,0 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida, y un residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 80 : 1 ^ 0 : 100) para proporcionar 0,67 g de TBDPS2-Xtn-C=O.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,05 (s, 18H), 1,24-1,42 (m, 24H), 1,42-1,63 (m, 8H), 1,77-1,89 (m, 4H), 3,66 (t, 4H), 4,07 (t, 4H), 6,84 (d, 2H), 6,92 (dd, 2H), 7,3 0-7,44 (m, 12H), 7,60-7,70 (m, 8H), 8,23 (d, 2H) RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 19,4 (2C), 25,9 (2C), 26,1 (2C), 27,0 (6 C), 29,2-29,7 (12C), 32,7 (2C), 64,2 (2C), 68,8 (2C), 100,8 (2C), 113,4 (2C), 11 5,8 (2C), 127,7 (8C), 128,3 (2C), 129,6 (4C), 134,3 (4C), 135,7 (8C), 158,2 (2C), 164,4 (2C), 175,7 ESIMS MNa+ 1067,5
Ejemplo (4-b)
En una solución mezcla de 2,3 ml de THF (anhidro) y 0,23 ml de metanol, se disolvieron 0,33 g (0,32 mmol) de TBDPS2-Xtn-C=O y se añadieron 95 mg (2,52 mmol) de borohidruro sódico a la solución mezcla. La solución se calentó a 35 °C y se agitó durante 10 minutos. A la solución, se le añadieron 0,23 ml de metanol y la solución se agitó a 35 °C durante 50 minutos. Además, se añadieron 48 mg (1,26 mmol) de borohidruro sódico y 0,23 ml de metanol a la solución, y la solución se agitó a 35 °C durante 18 horas y 30 minutos, después, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 49 horas y 30 minutos. Además, se añadieron 5,7 ml de acetona y 22,9 ml de hexano a la solución, y la solución se lavó cuatro veces con 12,6 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico. A una capa de heptano resultante, se le añadieron 1,2 ml de hexano y 2,3 g de sulfato sódico anhidro y la capa de hexano se agitó a fondo y después se filtró. El residuo de filtración se lavó con 1,2 ml de hexano y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,31 g de TBDPS2-Xtn-OH.
RMN 1H (400 MHz, Benceno^) 8 1,20 (s, 18H), 1,22-1,29 (m, 24H), 1,31-1,43 (m, 4H), 1,53-1,69 (m, 9H), 3,65-3,73 (m, 8H), 5,57 (d, 1H), 6,77 (dd, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,21-7,27 (m, 12H),7,40(d,2H),7,77-7,83(m,8H)
ESIMS MNa+ 1069,2
Ejemplo 5
Síntesis de TIPS2-Xtn-OH (C14)
Figure imgf000014_0001
(En lo sucesivo en el presente documento, Br-(CH2)14-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O(C14) y TIPS2-Xtn-OH(C14) representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (5-a)
1,53 g (3,34 mmol) de Br-(CH2)14-OTIPS, 0,34 g (1,51 mmol) de 3,6-dihidroxixantona y 0,75 g (5,43 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 10,1 ml de DMF, se calentaron a 85 °C y se agitaron durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 21,1 ml de heptano. El filtrado se separó para obtener una capa de heptano. A la capa de heptano resultante se le añadieron 10,1 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 10,1 ml de DMF. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 10,1 ml de heptano, y la capa de heptano se lavó una vez con 10,1 ml de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 10,1 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato y una vez con 10,1 ml de agua. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 10,1 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó dos veces con 10,1 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar 1,34 g de TIPS2-Xtn-C=O(C14).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 81,04-1,08 (m, 42H), 1,23-1,42 (m, 40H), 1,43-1,58 (m, 4H), 1,79-1,89 (m, 4H), 3,66 (t, 4H), 4,06 (t, 4H), 6,83 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 8,22(d,2H)
ESIMS MH+ 965,8
Ejemplo (5-b)
Se obtuvo TIPS2-Xtn-OH(Ci4) de una manera similar a TIPS2-Xtn-OH(C8).
RMN 1H (400 MHz, Benceno-da) 8 1,12-1,16 (m, 42H), 1,23-1,49 (m, 40H), 1,57-1,69 (m, 9H), 3,66-3,73 (m, 8H), 5,57 (d, 1H), 6,77 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,40 (d, 2H)
ESIMS MNa+ 990,2
Ejemplo 6
Síntesis de TIPS2-Xtn-OH(C8OC2)
Figure imgf000015_0001
(En lo sucesivo en el presente documento, Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O(C8OC2) y TIPS2-Xtn-OH(C8OC2) representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (6-a)
0,95 g (2,31 mmol) de Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS, 0,23 g (1,03 mmol) de 3,6-dihidroxixantona y 0,57 g (4,11 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 6,8 ml de DMF, se calentaron a 85 °C y se agitaron durante 2 horas y 40 minutos. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 14,4 ml de heptano. El filtrado se separó para obtener una capa de heptano. A la capa de heptano resultante se le añadieron 6,8 ml de heptano. La capa de heptano se separó y se lavó con 6,8 ml de DMF. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 6,8 ml de heptano, y la capa de heptano se lavó una vez con 6,8 ml de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 6,8 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato y una vez con 6,8 ml de agua. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 6,8 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 6,8 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se separó y se lavó una vez más con el heptano y el acetonitrilo, y después, la capa de heptano se concentró a presión reducida. Un residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 40 : 1 ^ 0 : 100) para producir 0,24 g de TIPS2-Xtn-C=O(CsOC2).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,03-1,07 (m, 42H), 1,25-1,43 (m,12H), 1,43-1,53 (m, 4H), 1,53-1,62 (m, 4H), 1,77-1,89 (m, 4H), 3,48 (t, 4H), 3,52 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 4,06 (t, 4H), 6,82 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 8,21 (d, 2H)
ESIMS MH+ 885,6
Ejemplo (6-b)
Se obtuvo TIPS2-Xtn-OH(CsOC2) de una manera similar a TIPS2-Xtn-OH(Cs).
RMN 1H (400 MHz, Benceno^) 81,11-1,15 (m, 42H), 1,20-1,29 (m, 8H), 1,29-1,42 (m, 8H), 1,54-1,66 (m, 9H), 3,39 (t, 4H), 3,49 (t, 4H), 3,68 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 5,58 (d, 1H), 6,76 (dd, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,41 (d,2H)
ESIMS MNa+ 909,8
Ejemplo 7
Síntesis de TIPS2-Xtn-OH(C10-CONH-C2)
Figure imgf000016_0001
(En lo sucesivo en el presente documento, Br-(CH2)io-CONH-(CH2)2-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O(Cio-CONH-C2) y TlPS2-Xtn-OH(Cio-CONH-C2) representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (7-a)
1,63 g (3,50 mmol) de Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OTIPS, 0,29 g (1,25 mmol) de 3,6-dihidroxixantona y 0,69 g (5,00 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 8,3 ml de DMF, se calentaron a 115 °C y se agitaron durante 2 horas. La solución de reacción se filtró. A un filtrado, se le añadieron 25 ml de agua para someterlo a un lavado en suspensión y se recogió un precipitado por filtración. La suspensión se lavó con agua y la filtración se realizó una vez más. Al precipitado resultante, se le añadieron 25 ml de acetonitrilo para someterlo a un lavado en suspensión y se recogió un precipitado por filtración. El lavado en suspensión con acetonitrilo y la filtración se llevaron a cabo una vez más. El precipitado resultante se secó a presión reducida para obtener 0,99 g de TIPS2-Xtn-C=O(C10-CONH-C2).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,03-1,08 (m, 42H), 1,25-1,42 ( m, 20H), 1,43-1,53 (m, 4H), 1,56-1,68 (m, 4H), 1,79­ 1,88 (m, 4H), 2,18 (t, 4H), 3,40 (c,4H), 3,76 (t, 4H), 4,06 (t, 4H), 5,89 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 8,21 (d, 2H) ESIMS MNa+ 1017,7
Ejemplo (7-b)
En una solución mezcla de 1,5 ml de THF (anhidro) y 0,15 ml de metanol, se disolvieron 0,21 g (0,21 mmol) de TIPS2-Xtn-C=O(C10-CONH-C2) y se añadieron 64 mg (1,69 mmol) de borohidruro sódico a la solución mezcla. La solución se calentó a 35 °C y se agitó durante 10 minutos. A la solución, se le añadieron 0,15 ml de metanol y la solución se agitó a 35 °C durante 50 minutos. Además, se añadieron 32 mg (0,84 mmol) de borohidruro sódico y 0,15 ml de metanol a la solución y la solución se agitó a 35 °C durante 21 horas y 10 minutos. Además, se añadieron 3,8 ml de acetona y 15,3 ml de acetato de etilo a la solución, y la solución se lavó cuatro veces con 8,4 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico. A una capa orgánica, se le añadieron 0,8 ml de acetato de etilo y 1,47 g de sulfato sódico anhidro y la capa orgánica se agitó a fondo y después se filtró. El residuo de filtración se lavó con 0,8 ml de acetato de etilo y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,21 g de TIPS2-Xtn-OH(C10-CONH-C2).
ESIMS MNa+ 1019,6
Ejemplo 8
Síntesis de TIPS3-Xtn-NH2
Figure imgf000017_0001
(En lo sucesivo en el presente documento, Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3, TIPS3-Xtn-C=O, TIPS3-Xtn-OH, TlPS3-Xtn-NHFmoc y TIPS3-Xtn-NH2 representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (8-a)
9,01 g (10,8 mmol) de Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3, 2,86 g (12,9 mmol) de 3-hidroxanteno-9-ona y 2,69 g (19,4 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 72 ml de DMF, se calentaron a 120 °C y se agitaron durante 5 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 151 ml de heptano. El filtrado se separó para obtener una capa de heptano. A la capa de heptano resultante se le añadieron 72 ml de heptano, La capa de heptano se separó y se lavó con 72 ml de DMF. Además, se añadieron 72 ml de DMF a la capa de heptano y la capa de heptano se separó y se lavó dos veces. La capa de heptano resultante se lavó una vez con 72 ml de agua. La capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar 5,68 g de TIPS3-Xtn-C=O.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 RMN 1 (400 MHz, CDCb) 51,02-1,08 (m, 63H), 1,24-1,39 (m, 10H), 1,44-1,62 (m, 4H), 1,85 (quin., 2H), 2,09 (t, 2H), 4,04 (s, 6H), 4,08 (t, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H)
Ejemplo (8-b)
En una solución mezcla de 4,0 ml de THF (anhidro) y 0,8 ml de metanol, se disolvieron 0,70 g (0,73 mmol) de TIPS3-Xtn-C=O y se añadieron 0,22 g (5,81 mmol) de borohidruro sódico a la solución mezcla. La solución se calentó a 35 °C y se agitó durante 4 horas. La reacción se interrumpió con 0,86 ml de acetona y la solución se concentró a presión reducida. Un residuo resultante se disolvió en 13 ml de tolueno, y el residuo se lavó dos veces con 3,9 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico y dos veces con 3,9 ml de agua para proporcionar una solución de tolueno que contenía TIPS3-Xtn-OH.
Ejemplo (8-c)
A la solución de tolueno obtenida en la etapa previa, se le añadieron 0,21 g (0,87 mmol) de carbamato de 9-fluorenilmetilo, 0,42 ml de ácido acético y 1,72 g de tamices moleculares de 4Á y la solución se agitó a 50 °C durante 3 horas y 30 minutos. La solución de reacción se filtró, se diluyó con 10 ml de tolueno y se lavó una vez más con 40 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico, una vez con 30 ml de hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5 % y una vez con 20 ml de agua. La solución se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS3-Xtn-NHFmoc.
Ejemplo (8-d)
La mezcla obtenida en la etapa previa se disolvió en 6,9 ml de THF, y se añadieron 0,15 ml (1,03 mmol) de DBU a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a presión reducida, y un residuo se disolvió en 21,0 ml de heptano, y se separó y se lavó con 7,0 ml de DMF. A una capa de heptano resultante, se le añadieron 7,0 ml de heptano. La capa de heptano se separó y se lavó dos veces con 7,0 ml de DMF. A la capa de heptano, se le añadieron 7,0 ml de heptano y la capa de heptano se separó y se lavó con 7,0 ml de acetonitrilo acuoso al 50 %. La capa de heptano se separó y se lavó con el heptano y el acetonitrilo acuoso al 50 % una vez más. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 7,0 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 7,0 ml de acetonitrilo. Después de separar y lavar la capa de heptano una vez más con el heptano y el acetonitrilo, la capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo : trietilamina = 17,8 : 1,2 : 1 ^ 0 : 19 : 1) para proporcionar 0,44 g de TIPS3-Xtn-NH2.
RMN 1H (400 MHz,Benceno-da) 8 1,14-1,18 (m, 63H) 1,22-1,40 (m, 14H), 1,63 (quin., 2H), 1,75 (quin., 2H), 2,20 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,43 (s, 6H), 4,70 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H ), 6,93 (td, 1H), 7,04 (td, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H )
Ejemplo 9
Síntesis de TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)
Figure imgf000018_0001
(En lo sucesivo en el presente documento, TIPS3-Xtn-C=O(6-OMe) y TIPS3-Xtn-OH(6-OMe) representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (9-a)
0,40 g (0,48 mmol) de Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTI PS)3, 0,22 g (0,91 mmol) de 3-hidroxi-6-metoxixantona y 0,20 g (1,43 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 3,2 ml de DMF, se calentaron a 115 °C y se agitaron durante 3 horas y 20 minutos. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 4,8 ml de heptano. El filtrado se separó para obtener una capa de heptano. A la capa de heptano resultante se le añadieron 2,4 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 2,4 ml de DMF. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 2,4 ml de heptano, y la capa de heptano se lavó una vez con 2,4 ml de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 2,4 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato y una vez con 2,4 ml de agua. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 2,4 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 2,4 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se separó y se lavó una vez más con el heptano y el acetonitrilo, y después, la capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar 0,27 g de TlPS3-Xtn-C=O(6-OMe).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,00-1,07 (m, 63H), 1,20-1,40 (m, 10H), 1,48 (quin., 2H), 1,57 (quin., 2H), 1,84 (quin., 2H), 2,09 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 8H), 5,75 (s, 1H), 6,84 (dd, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 8,20-8,25 (m,2H) ESIMS MH+ 998,8
Ejemplo (9-b)
Se obtuvo TIPS3-Xtn-OH(6-OMe) de una manera similar a TIPS2-Xtn-OH(Cs).
RMN 1H (400 MHz, Benceno^) 8 1,15-1,19 (m, 63H), 1,20-1,41 (m, 12H), 1,55-1,80 (m, 5H), 2,19 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 4,42 (s, 6H), 5,56 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H) ESIMS MNa+ 1022,7
Ejemplo 10
Síntesis de TIPS4-Xtn-OH(C-i0-CONH-CH(CH2)2)
Figure imgf000019_0001
(En lo sucesivo en el presente documento, Br-(CH2)io-CONH-CH(CH2-OTIPS)2, TIPS4-Xtn-C=O (C10-CONH-CH(CH2)2) y TIPS4-Xtn-oH (Cio-CONH-CH(CH2)2) representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (10-a)
1,53 g (2,35 mmol) de Br-(CH2>i0-CONH-CH(CH2-OTIPS)2, 0,19 g (0,84 mmol) de 3,6-dihidroxixantona y 0,47 g (3,36 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 5,6 ml de DMF, se calentaron a 115 °C y se agitó durante 3 horas y 30 minutos. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 11,8 ml de heptano. El filtrado se separó para obtener una capa de heptano. A la capa de heptano resultante se le añadieron 5,6 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 5,6 ml de DMF. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 5,6 ml de heptano, y la capa de heptano se lavó una vez con 5,6 ml de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 5,6 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato y una vez con 5,6 ml de agua. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 5,6 ml de heptano, y la capa de heptano se separó y se lavó con 5,6 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se separó y se lavó una vez más con el heptano y el acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar 0,74 g de TIPS4-Xtn-C=O(C10-CONH-CH(CH2)2).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,04-1,08 (m, 84H), 1,22-1,42 (m, 20H), 1,43-1,52 (m, 4H), 1,56-1,66 (m, 4H), 1,79-1,88 (m, 4H), 2,16 (t, 4H), 3,64-3,70 (m, 4H), 3,86-3,91 (m, 4H), 3,94-4,04 (m, 2H), 4,06 (t, 4H), 5,84 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 8,22(d,2H)
ESIMS MH+ 1367,9
Ejemplo (10-b)
TIPS4-Xtn-OH(C10-CONH-CH(CH2)2) se obtuvo de una manera similar a TIPS2-Xtn-OH(Cs).
RMN 1H (400 MHz, Benceno^) 81,10-1,15 (m, 84H), 1,20-1,41 (m, 24H), 1,60-1,73 (m, 9H), 2,03 (t, 4H), 3,68-3,77 (m, 8H), 4,01-4,07 (m, 4H), 4,27-4,36 (m, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,71 (d, 2H), 6,78 (dd, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,44 (d, 2H) ESIMS MNa+ 1391,7
Ejemplo 11
Síntesis de TIPS6-Xtn-NH2
(En lo sucesivo en el presente documento, TIPS6-Xtn-C=O, TIPS6-Xtn-OH, TIPS6-Xtn-NHFmoc y TIPS6-Xtn-NH2 representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (11-a)
8,18 g (9,77 mmol) de Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3, 0,68 g (3,00 mmol) de 3,6-dihidroxixantona y 1,50 g (10,9 mmol) de carbonato potásico se suspendieron en 20,0 ml de DMF, se calentaron a 90 °C y se agitaron durante 9,5 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 42 ml de heptano. El filtrado se separó para obtener una capa de heptano. A la capa de heptano resultante se le añadieron 20 ml de heptano. La capa de heptano se separó y se lavó con 20 ml de DMF. La capa de heptano se separó y se lavó con el heptano y la DMF una vez más. A la capa de heptano resultante, se le añadieron 20 ml de heptano, y la capa de heptano se lavó una vez con 20 ml de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 20 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato y dos veces con 20 ml de agua. Se añadieron 20 ml de heptano a la capa de heptano resultante, y la capa de heptano se separó y se lavó una vez con 20 ml de DMF y dos veces con 20 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida, y un residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo = 35 : 1 ^ 10 : 1) para proporcionar 4,13 g de TIPS6-Xtn-C=O.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d-,) 8 1,00-1,12 (m, 126H), 1,25-1,37 (m, 20H), 1,47 (quint., 4H), 1,57 (quint., 4H), 1,83 (quint., 4H), 2,08 (t, 4H), 4,03 (s, 12H), 4,05 (t, 4H), 5,74 (s, 2H), 6,82 (dd, 2H), 6,88-6,92 (m, 2H), 8,21 (dd, 2H) Ejemplo (11-b)
En una solución mezcla de 12,5 ml de THF (anhidro) y 3,8 ml de metanol, se disolvieron 3,00 g (1,72 mmol) de TIPS6-Xtn-C=O y se añadieron 0,79 g (20,8 mmol) de borohidruro sódico a la solución mezcla. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se interrumpió con 47,0 ml de acetona y la solución se concentró a presión reducida. Un residuo resultante se disolvió en 37,6 ml de tolueno y se lavó con 25,1 ml de una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico. Además, el residuo se lavó tres veces con 25,1 ml de la solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico para proporcionar una solución de tolueno de una mezcla que contenía TIPS 6-Xtn-OH.
RMN 1H (400 MHz, Benceno^) 8 1,07-1,13 (m, 126H), 1,14-1,26 (m, 20H), 1,34-1,37 (m, 4H), 1,58 (quint., 4H), 1.68 (quint., 4H), 2,13 (t, 4H), 3,64 (t, 4H), 4,36 (s, 12H), 5,52-5,55 (d, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,72 (dd, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,37 (d, 2H)
Ejemplo (11 -c)
A la solución de tolueno obtenida en la etapa previa, se le añadieron 0,50 g (2,10 mmol) de carbamato de 9-fluorenilmetilo, 5,74 ml de ácido acético y 0,49 g de tamices moleculares de 4 A y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de enfriar la solución de reacción a 5 °C, se añadieron 45,1 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución y la solución se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con 13,5 ml de tolueno y se separó. Después, el filtrado se lavó una vez con 45,1 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, una vez con 45,1 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico y dos veces con 45,1 ml de agua. Se concentró una capa orgánica a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS2-Xtn-NHFmoc.
Ejemplo (11-d)
La mezcla obtenida en la etapa previa se disolvió en 12,7 ml de THF, y se añadieron 0,69 ml (4,58 mmol) de DBU a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a 5 °C, la reacción se interrumpió con 3,1 ml de ácido clorhídrico 1 N y la solución se concentró a presión reducida. Un residuo resultante se disolvió en 25,5 ml de heptano y la solución se lavó seis veces con 25,5 ml de acetonitrilo. Una capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano : acetato de etilo : trietilamina = 18,75 : 1,25 : 1 ^ 0 : 19 : 1) para proporcionar 1,37 g de TIPS6-Xtn-NH2.
RMN 1H (400 MHz, Benceno^) 8 1,06-1,14 (m, 126H), 1,14-1,19 (m, 20H), 1,25-1,32 (m, 4H), 1,58 (quint., 4H), 1.69 (quint., 4H), 2,13 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 4,37 (s, 12H), 4,69 (s, 1H), 5,84 (s, 2H), 6,73 (dd, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,19 (d,2H)
Ejemplo 12
Síntesis y desprotección de Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2
Figure imgf000021_0001
(En lo sucesivo en el presente documento, Fmoc-L-Cys-NH2 y Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2 representan las estructuras en el dibujo).
Ejemplo (12-a)
En una solución mezcla de 0,83 ml de THF (anhidro) y 83 j l de metanol, se disolvieron 0,10 g (0,12 mmol) de TIPS2-Xtn-C=O y se añadieron 35 mg (0,92 mmol) de borohidruro sódico a la solución mezcla. La solución se calentó a 35 °C y se agitó durante 10 minutos. A la solución, se le añadieron adicionalmente 83 j l de metanol y se agitó a 35 °C durante 50 minutos. Además, se añadieron 17 mg (0,46 mmol) de borohidruro sódico y 83 j l de metanol a la solución y la solución se agitó a 35 °C durante 20 horas y 45 minutos. Además, se añadieron 2,0 ml de acetona a la solución y la solución de reacción se concentró a presión reducida. Un residuo resultante se disolvió en 2,5 ml de tolueno y se lavaron 4 veces con 1,7 ml de una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico. Una capa orgánica resultante se diluyó con 0,1 ml de tolueno y se añadieron 0,71 g de sulfato sódico anhidro a la capa orgánica. La capa orgánica se agitó a fondo y se filtró y el residuo de filtración se lavó con 0,4 ml de tolueno para proporcionar una solución de tolueno que contenía TIPS2-Xtn-OH.
Ejemplo (12-b)
A la solución de tolueno obtenida en la etapa previa, se le añadieron 43 mg (0,13 mmol) de Fmoc-L-Csy-NH2, 39 mg de tamices moleculares de 4 A y 0,38 ml de ácido acético y la solución se agitó a 25 °C durante 1 hora y 30 minutos. Después de la solución de reacción se enfrió a 5 °C, y la reacción se interrumpió con 4,5 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. A la solución, se le añadieron 3,0 ml de tolueno, y la solución se lavó dos veces con 4,5 ml de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una vez con 3,0 ml de agua. Se concentró una capa orgánica a presión reducida.
A un residuo resultante, se le añadieron 3,1 ml de metanol, y el residuo se enfrió a 5 °C ay se sometió a un lavado en suspensión y se recogió un precipitado por filtración. La suspensión se lavó con metanol y la filtración se repitió dos veces. El precipitado resultante se disolvió en un disolvente mixto que incluía 30 ml de heptano y 4,5 ml de CPME y el resultante se lavó tres veces con 30 ml de acetonitrilo. Una capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar 76 mg de Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2. ESIMS MNa+ 1229,8
Ejemplo (12-c)
Se disolvieron 57 mg (0,05 mmol) de Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2 en 0,76 ml de diclorometano. A la solución, se le añadieron 47 j l (0,29 mmol) de 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol, 47 j l (0,22 mmol) de triisopropilsilano y 94 j l (1,23 mmol) de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se vertió en 3,8 ml de éter diisopropílico enfriado a 5 °C y se recogió un precipitado por filtración. Se repitió tres veces el lavado en suspensión con el éter diisopropílico y la filtración, y el precipitado se recogió por filtración. El precipitado se secó a presión reducida para proporcionar 9 mg de Fmoc-L-Cys-NH2. ESIMS MNa+ 364,9
Ejemplo 13
Estudio sobre el aumento de la solubilidad con respecto a los compuestos peptídicos
Se midió la solubilidad de un compuesto protegido por el agente protector de xanteno de la presente invención. La Figura 1 muestra los resultados.
Péptido usado como modelo: H-Phe-Leu-NH2
Se sintetizaron H-Phe-Leu-NH2 y H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn), y cada compuesto se saturó en ciclopentil metil éter (CPME) a 25 °C para medir la solubilidad de cada compuesto.
Con respecto al H-Phe-Leu-NH2 no unido a un agente protector tipo TIPS, se disolvieron 0,5 mM del péptido en CPME. En comparación con ese caso, cuando H-Phe-Leu-NH2 se unió a TIPS2-Xtn-NH2, 586 mM del péptido, el cual es aproximadamente 1100 veces o más la cantidad del péptido en el primer caso, disuelto en CPMe , lo que indica que el último caso mejoró en solubilidad. Los resultados se muestran en la Fig. 1. A partir de estos resultados, se encontró que la derivatización con el agente protector de xanteno conduce a una mejora significativa en la solubilidad del péptido. En el presente documento, H-Phe-Leu-NH2 y H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn) tienen las siguientes estructuras.
Figure imgf000022_0001
Ejemplo (13-a)
Síntesis de H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)
Se disolvieron 1,67 g (1,89 mmol) de TIPS2-Xtn-NH2 en 18,9 ml de CPME. Al resultante, se le añadieron 8,1 ml de DMF, 1,32 ml (7,55 mmol) de DIPEA, 1,00 g (2,83 mmol) de Fmoc-Leu-OH, 0,40 g (2,83 mmol) de ciano(hidroxiimino)acetato de etilo (Oxyma) y 1,21 g (2,83 mmol) de hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoaminooxi)dimetilaminomorfolino-carbenio (COMU) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de comprobar la desaparición de TIPS2-Xtn-NH2, se añadieron a la solución 112 pl (1,13 mmol) de 2-(2-aminoetoxi)etanol y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución de reacción, se le añadieron 4,04 g (22,6 mmol) de 3-mercapto-1-propanosulfonato sódico disueltos en 18,9 ml de DMSO, y se añadieron a la misma, 1,9 ml de d Ms O y 2,12 ml (14,2 mmol) de DBU. Después, la solución se agitó durante 40 minutos. Después de comprobar la desaparición de Fmoc-Leu-NH-(TIPS2-Xtn) y después de enfriarse la solución a 5 °C, se añadieron gota a gota, 3,72 ml (14,9 mmol) de CPME 4 M/HCl a la solución, y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después, se añadieron 0,8 ml de CPME, 80 ml de solución acuosa al 20 % de cloruro sódico y 68 ml de una solución acuosa al 10 % de carbonato sódico a la solución y la solución se separó y se lavó. A la capa orgánica resultante, se le añadieron 0,6 ml de DMSO, 0,6 ml de DMF y 23 ml de una solución acuosa al 50 % de hidrogenofosfato dipotásico y la solución se separó y se lavó para proporcionar una solución mezcla que contenía H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn). En el presente documento, Fmoc-Leu-NH-(TlPS2-Xtn) y H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn) tienen las siguientes estructuras.
Figure imgf000023_0001
A la solución mezcla resultante, se le añadieron 3,4 ml de CPME, 11,3 ml de DMF, 1,31 ml (7,55 mmol) de DIPEA, 1,10 g (2,83 mmol) de Fmoc-Phe-OH, 0,40 g (2,83 mmol) de Oxyma y 1,21 g (2,83 mmol) de Co MU, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de comprobarse la desaparición de H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn), se añadieron 112 pl (1,13 mmol) de 2-(2-aminoetoxi)etanol a la solución y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución, se le añadieron 4,04 g (22,6 mmol) de 3-mercapto-1-propanosulfonato sódico disuelto en 18,9 ml de DMSO y la solución se enfrió a 5 °C. Después, se añadieron 1,9 ml de DMSO y 2,12 ml (14,2 mmol) de DBU a la solución y la solución se agitó durante 35 minutos. Después de comprobarse la desaparición de Fmoc-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn), se añadieron gota a gota 3,72 ml (14,9 mmol) de CPm E 4 M/HCl a la solución y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después, se añadieron 0,9 ml de CPME, 88 ml de solución acuosa al 20 % de cloruro sódico y 75 ml de una solución acuosa al 10 % de carbonato sódico a la solución y la solución se separó y se lavó. A la capa orgánica resultante, se le añadieron 0,8 ml de DMSO, 0,8 ml de DMF y 31 ml de una solución acuosa al 50 % de hidrogenofosfato dipotásico y la solución se separó y se lavó. La solución se concentró a presión reducida, y un residuo resultante se disolvió en 66 ml de heptano y se separó y se lavó dos veces con 28 ml de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida y un residuo resultante se secó a presión reducida para proporcionar 1,75 g de H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn).
ESIMS MNa+ 1164,8
En el presente documento, Fmoc-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn) tiene la siguiente estructura.
Figure imgf000024_0001
Ejemplo (13-b)
Síntesis de H-Phe-Leu-NH2
Se disolvieron 209 mg (0,18 mmol) de H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn) en 3,23 ml de diclorometano. A la solución, se le añadieron 0,37 ml (5,10 mmol) de trifluoroetanol y 73 j l (0,96 mmol) de ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 10 minutos. Después de comprobarse la desaparición de H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn), la solución se concentró a presión reducida, y un residuo se añadió gota a gota a 18,8 ml de diisopropil éter enfriado a 5 °C. Después, el residuo se centrifugó a 3000 rpm durante 4 minutos a 5 °C, y un sobrenadante se retiró por decantación, dando un precipitado. Se repitieron tres veces el lavado en suspensión con éter diisopropílico, la centrifugación y la decantación para obtener un precipitado. El precipitado se secó a presión reducida para proporcionar 49 mg de H-Phe-Leu-NH2.
ESIMS MH+ 278,0
A partir de los resultados anteriores, se encontró que un compuesto que incluye un grupo funcional protegido por el agente protector de xanteno de la presente invención tiene una solubilidad notablemente mejorada en un disolvente orgánico.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de xanteno de Fórmula general (1)
Figure imgf000025_0001
en donde Y es
-OR17, siendo R17 un átomo de hidrógeno, un grupo éster-carbonilo activo o un grupo éster-sulfonilo activo, -NHR18, siendo R18 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo, una azida,
un átomo de halógeno, o
un carbonil oxígeno =O;
al menos uno de R1 a R8 se representa por la Fórmula (2);
-O-R9-X-A (2)
y un residuo es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4,
en donde R9 es un grupo alquileno C1-C16 lineal o ramificado;
X es O o CONR19, siendo R19 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y
A se representa por la Fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13)
Figure imgf000026_0001
en donde R 10 , R 11 y R 12 , los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo que incluye opcionalmente un sustituyente;
R13 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado; y
R14, R15 y R16 son un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado.
2. El compuesto de xanteno de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -OR17, siendo R17 un átomo de hidrógeno, un grupo éster-carbonilo activo o un grupo éster-sulfonilo activo, -NHR18, siendo R18 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo, una azida o un átomo de halógeno.
3. El compuesto de xanteno de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -OR17, siendo R17 un átomo de hidrógeno, un grupo éster-carbonilo activo o un grupo éster-sulfonilo activo, o-NHR18, siendo R18 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo aralquilo.
4. El compuesto de xanteno de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -OR17, siendo R17 un átomo de hidrógeno, -NHR18, siendo R18 un átomo de hidrógeno o un carbonil oxígeno =O.
5. El compuesto de xanteno de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -OR17, siendo R17 un átomo de hidrógeno, o -NHR18, siendo R18 un átomo de hidrógeno.
6. El compuesto de xanteno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde al menos uno de R1 a R8 es un grupo representado por Fórmula (2), y un residuo es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4.
7. El compuesto de xanteno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R9 en un grupo alquileno C2-C16 lineal o ramificado.
8. El compuesto de xanteno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R9 en un grupo alquileno C6-C16 lineal o ramificado.
9. El compuesto de xanteno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R13 es un enlace sencillo o un grupo metileno, y R , R y R son un grupo metileno.
10. Un agente protector para proteger un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto, en donde el agente protector contiene el compuesto de xanteno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Un método para producir un compuesto con un agente protector para proteger un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto, en donde el agente protector contiene el compuesto de xanteno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
12. Un método para producir un péptido con un agente protector para proteger un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto, en donde el agente protector contiene el compuesto de xanteno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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