TW201803862A - 新穎二苯并哌喃保護劑 - Google Patents
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Abstract
本發明開發一種不使官能基經保護之化合物固體化或者不溶化而使反應後之分離、精製變得容易之保護基。 本發明係一種二苯并哌喃化合物，其由通式(1)表示，(式中，Y表示-OR17
(此處，R17
表示氫原子或者活性酯型保護基)、-NHR18
(此處，R18
表示氫原子或碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)、疊氮基、鹵素原子、或者與亞甲基成為一體之羰基，R1
～R8
中之至少1個表示式(2)所表示之基，其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基； R9
表示碳數1～16之直鏈或支鏈之伸烷基； X表示O或CONR19
(此處，R19
表示氫原子或者碳數1～4之烷基)； A表示式(3)等(此處，R10
、R11
及R12
相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者可具有取代基之芳基；R13
表示單鍵或碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，R14
、R15
及R16
分別表示碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基) 所表示之基)。
Description
本發明係關於一種作為羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基等之保護劑有用之新穎二苯并哌喃化合物。
於肽合成或各種化合物之合成中，有時需要保護羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基等官能基而進行反應。作為此種保護基，期待一種可藉由簡便之方法保護、且於穩定之條件下可脫離者。例如，作為羧基之保護基，已知有苄酯(Bn)、第三丁酯等。又，近來報告有苄醇系化合物或二苯甲烷系化合物作為保護基有用(專利文獻1、2)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2012/029794號說明書 [專利文獻2]國際公開第2010/113939號說明書
[發明所欲解決之問題] 然而，經先前之保護基保護官能基之化合物存在容易析出之缺點。尤其於肽合成中該化合物亦不溶於有機溶劑，故而反應後之化合物之分離、精製經常變得困難。該分離、精製之困難性於縮合反應連續進行之肽合成中為大問題。 因此，本發明之課題在於提供一種藉由提高官能基經保護之化合物對有機溶劑之溶解性，而使反應後之分離、精製於未固體化或不溶化之情形下變得容易之保護基。 [解決問題之技術手段] 因此，本發明者對二苯并哌喃化合物之取代基進行了各種研究，結果於二苯并哌喃化合物之苯環經由氧伸烷基在末端開發出三烷基矽烷氧基。發現使用本二苯并哌喃化合物保護了官能基之化合物於有機溶劑中難以析出，藉由液-液相分離之操作而使分離精製較容易，因此該化合物作為保護劑有用，從而完成了本發明。 即，本發明提供下述[1]至[12]。 [1]一種二苯并哌喃化合物，其由通式(1)表示， [化1]
(式中，Y表示-OR17
(此處，R17
表示氫原子或者活性酯型保護基)、-NHR18
(此處，R18
表示氫原子或碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)、疊氮基、鹵素原子、或者與亞甲基成為一體之羰基，R1
～R8
中之至少1個表示式(2) [化2]
所表示之基，其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基； R9
表示碳數1～16之直鏈或支鏈之伸烷基； X表示O或CONR19
(此處，R19
表示氫原子或碳數1～4之烷基)； A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13) [化3]
(此處，R10
、R11
及R12
相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者可具有取代基之芳基；R13
表示單鍵或碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，R14
、R15
及R16
分別表示碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基) 所表示之基)。 [2]如[1]所記載之二苯并哌喃化合物，其中Y為-OR17
(此處，R17
表示氫原子或者活性酯型保護基)、-NHR18
(此處，R18
表示氫原子或碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)、疊氮基或者鹵素原子。 [3]如[1]所記載之二苯并哌喃化合物，其中Y表示-OR17
(此處，R17
表示氫原子或者活性酯型保護基)、-NHR18
(此處，R18
表示氫原子或碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)。 [4]如[1]所記載之二苯并哌喃化合物，其中Y為-OR17
(此處，R17
表示氫原子)、-NHR18
(此處，R18
表示氫原子)、或者與亞甲基成為一體之羰基。 [5]如[1]所記載之二苯并哌喃化合物，其中Y表示-OR17
(此處，R17
表示氫原子)、或者-NHR18
(此處，R18
表示氫原子)。 [6]如[1]至[5]中任一項所記載之二苯并哌喃化合物，其中R1
～R8
中之至少1個為式(2)所表示之基，其餘為氫原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基。 [7]如[1]至[6]中任一項所記載之二苯并哌喃化合物，其中R9
為碳數2～16之直鏈或支鏈之伸烷基。 [8]如[1]至[7]中任一項所記載之二苯并哌喃化合物，其中R9
為碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基。 [9]如[1]至[8]中任一項所記載之二苯并哌喃化合物，其中R13
為單鍵或亞甲基，R14
、R15
及R16
為亞甲基。 [10]一種羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基之保護劑，其包含如[1]至[9]中任一項所記載之二苯并哌喃化合物。 [11]一種化合物之製造法，其係使用包含如[1]至[9]中任一項所記載之二苯并哌喃化合物的羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基之保護劑而進行。 [12]一種肽之製造法，其係使用包含如[1]至[9]中任一項所記載之二苯并哌喃化合物的羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基之保護劑而進行。 [發明之效果] 使用本發明之二苯并哌喃化合物(1)保護了官能基之化合物由於容易變成液狀，又，對溶劑之溶解性得到提高，故而藉由液-液相分離等操作，容易進行縮合反應後之分離、精製。 於醫藥、農藥等各種化學物質之製造步驟中，在原料或中間物之不溶化、固化成為阻礙之情形時，藉由使原料或中間化合物與本發明之二苯并哌喃化合物(1)鍵結，可提高該等之溶解性而解決該等問題。
通式(1)所表示之本發明之二苯并哌喃化合物其特徵在於：R1
～R8
之至少1個具有式(2)之結構。藉由具有該結構，使用該二苯并哌喃化合物(1)保護之化合物容易變成液狀，又，對溶劑之溶解性顯著提高。 通式(1)中，Y表示-OR17
(此處，R17
表示氫原子或者活性酯型保護基)、-NHR18
(此處，R18
表示氫原子或碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)、疊氮基、鹵素原子、或者與亞甲基成為一體之羰基。此處，作為鹵素原子，可列舉：氟原子、溴原子、氯原子、碘原子。 作為活性酯型保護基，可列舉：活性酯型羰基、活性酯型磺醯基。作為活性酯型羰基，可列舉：羰氧基丁二醯亞胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等，更佳為可列舉羰氧基丁二醯亞胺等。 作為活性酯型磺醯基，可列舉烷基磺醯基、芳基磺醯基等，更佳為可列舉C1
-C6
烷基磺醯基、對甲苯磺醯基等。 作為Y，較佳為-OR17
(此處，R17
表示氫原子或者活性酯型保護基)、-NHR18
(此處，R18
表示氫原子或碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)、疊氮基或者鹵素原子。 又，作為Y，更佳為-OR17
(此處，R17
表示氫原子或者活性酯型保護基)或者-NHR18
(此處，R18
表示氫原子或者碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)。 作為Y，進而較佳為-OR17
(此處，R17
表示氫原子)、或者-NHR18
(此處，R18
表示氫原子)。 本發明之二苯并哌喃化合物係R1
～R8
中之至少1個表示式(2)所示之基，較佳為其中之1～2個為式(2)所示之基。 其餘為氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基。此處，作為R1
～R8
所示之其餘之鹵素原子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子，其中較佳為氟原子、氯原子，又，作為其餘之碳數1～4之烷氧基，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等，其中較佳為甲氧基。又，作為碳數1～4之烷基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等，其中較佳為甲基。 R9
表示碳數1～16之直鏈或支鏈之伸烷基。就提高鍵結有本發明二苯并哌喃化合物(1)之化合物對溶劑之溶解度之觀點而言，該伸烷基之碳數較佳為2以上，較佳為6以上，進而較佳為8以上，又，較佳為16以下，更佳為14以下，進而較佳為12以下。 該伸烷基中，較佳為碳數2以上且16以下之直鏈或支鏈之伸烷基，更佳為碳數6以上且16以下之直鏈或支鏈之伸烷基，進而較佳為碳數8以上且14以下之直鏈或支鏈之伸烷基，進而較佳為碳數8以上且12以下之直鏈或支鏈之伸烷基。作為該伸烷基之具體例，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基、十一亞甲基、十二亞甲基、十四亞甲基等。 X表示O或CONR19
。 此處，R19
表示氫原子或者碳數1～4之烷基，較佳為氫原子。 A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示之基。R10
、R11
及R12
相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者可具有取代基之芳基。此處，作為碳數1～6之烷基，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。其中，更佳為碳數1～4之烷基，進而較佳為甲基、第三丁基、異丙基。 作為可具有取代基之芳基，可列舉碳數6～10之芳基，具體可列舉可經碳數1～3之烷基取代之苯基、萘基等。其中，進而較佳為苯基。 R13
表示單鍵或者碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基。作為碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基，其中特佳為單鍵。 R14
、R15
及R16
分別表示碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基。作為碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基，特佳為亞甲基。 通式(1)中，更佳為如下化合物，即：Y為-OR17
(此處，R17
表示氫原子)、或者-NHR18
(此處，R18
表示氫原子)；R1
～R8
中之至少1個、較佳為1～2個為式(2)所示之基，其餘為氫原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基；R9
為碳數2～16之直鏈或支鏈之伸烷基；R13
為單鍵或亞甲基；R14
、R15
及R16
為亞甲基。 又，通式(2)中，更佳為如下化合物，即：R9
為碳數6～16之直鏈或支鏈之烷基；X為O或CONH；A為式(3)或(13)所示之基；R10
、R11
及R12
相同或不同，為碳數1～4之烷基；R13
為單鍵；R14
、R15
及R16
為亞甲基。 作為式(1)中之經Y及R1
～R8
取代之結構，例如較佳為如下之結構。 [化4]
(式中，R3b
及R7b
表示氫原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基，Y、A、X及R9
與上述相同) 作為本發明之二苯并哌喃化合物(1)，可列舉如下之(a)～(e)。 (a)TIPS2型-PP保護劑 [化5]
(式中，Y表示-OR17
(此處，R17
表示氫原子)、或者-NHR18
(此處，R18
表示氫原子)，Ra
表示氫原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基) (b)TIPS3型-P保護劑 [化6]
(式中，Y及Ra
與(a)相同) (c)TIPS4型-PP保護劑 [化7]
(式中，Y及Ra
與(a)相同) (d)TIPS6型-PP保護劑 [化8]
(式中，Y及Ra
與(a)相同) (e)TBDPS2型-PP保護劑 [化9]
(式中，Y及Ra
與(a)相同) 本發明之二苯并哌喃化合物(1)例如可根據如下之反應式進行製造。 [化10]
(式中，Hal表示鹵素原子，R1a
～R8a
中之至少1個表示羥基，其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基，B表示具有巰基之胺基酸衍生物，Z表示具有-CONH-基之化合物，R1
～R8
、X、及A與上述相同) 使矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與二苯并哌喃化合物(15)進行反應，從而獲得矽烷氧基化二苯并哌喃化合物(16)，其次將羰基轉化為羥基，並使之與具有-CONH2
基之化合物進行反應，從而獲得化合物(17)。其次將化合物(17)之保護基進行去保護，而獲得化合物(1b)。又，使具有羥基之二苯并哌喃化合物(1a)與具有巰基之胺基酸或具有巰基之胺基酸衍生物進行反應，藉此可獲得化合物(18)。 作為原料之矽烷氧基化烷基鹵化物(14)例如可藉由在鹼之存在下使鹵化醇與矽烷化劑進行反應而製造。作為化合物(14)中之鹵素原子，可列舉溴原子等。 作為上述反應中所使用之矽烷化劑，可列舉：三異丙基氯矽烷(TIPSCl)、三異丙基溴矽烷、三異丙基碘矽烷、甲磺醯基三異丙基矽烷基、三氟甲磺醯基異丙基矽烷基、對甲苯磺醯基三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基氯矽烷(TBDPSCl)、第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)等。 作為鹼，可列舉：TEA(triethanolamine，三乙醇胺)、DIPEA(Diisopropylethylamine，二異丙基乙胺)、DBU(diazabicycloundecene，二氮雜雙環十一烯)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、DABCO(Diazobicyclooctane，二氮雜雙環辛烷)、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP(dimethylaminopyridine，二甲基胺基吡啶)、LDA(Lithium diisopropylamide，二異丙基胺基鋰)、NaOAc(Sodium Acetate，乙酸鈉)、MeONa(sodium methylate，甲醇鈉)、MeOK(甲醇鉀)、雙(三甲基矽烷)胺基鋰(LHMDS)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(NaHMDS)等有機鹼；Na2
CO3
、NaHCO3
、NaH、NaNH2
、K2
CO3
、Cs2
CO3
等無機鹼。 作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、環戊基甲醚(CPME)、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；乙腈等腈類；二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；N-甲基吡咯啶酮等內醯胺類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或該等之混合溶劑。 反應例如只要於0℃～100℃下進行1小時～24小時即可。 矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與二苯并哌喃化合物(15)之反應較佳為於鹼之存在下進行。 作為上述反應中所使用之鹼，可列舉：TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、雙(三甲基矽烷)胺基鋰(LHMDS)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(NaHMDS)等有機鹼；Na2
CO3
、NaHCO3
、NaH、K2
CO3
、Cs2
CO3
等無機鹼。 作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；乙腈等腈類；DMF、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；N-甲基吡咯啶酮等內醯胺類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或該等之混合溶劑。 反應例如只要於40℃～150℃下進行1小時～24小時即可。 作為將式(16)之化合物之羰基轉化為羥基之方法，可列舉使用還原劑進行還原之方法。 作為還原劑，可列舉：硼氫化鋰、硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化鋁。作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；甲醇、乙醇等醇類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或該等之混合溶劑。反應較佳為例如於0℃～90℃下進行1小時～120小時。 式(1a)之化合物與具有-CONH2
基之化合物的反應較佳為於酸觸媒下與具有-CONH2
基之化合物反應之方法。 作為具有-CONH2
基之化合物，可列舉：Fmoc-NH2
、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸異丙酯、AcNH2 、
HCONH2
、Cbz-NH2
、CF3
CONH2
、Fmoc-胺基酸-NH2
等。作為酸觸媒，可列舉：三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、鹽酸、硫酸等酸。作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；或該等之混合溶劑。反應例如只要於20℃～150℃下進行0.5小時～48小時即可。 對於自式(17)之化合物獲得化合物(1b)，較理想為用鹼來處理化合物(17)之方法。 作為鹼，可列舉：二乙胺、哌啶、二甲胺、DBU、𠰌啉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼。作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；或該等之混合溶劑。反應例如只要於0℃～150℃下進行0.5小時～48小時即可。 式(1a)與具有巰基之胺基酸衍生物之反應較佳為於酸觸媒下與具有巰基之胺基酸或具有巰基之胺基酸衍生物進行反應之方法。 作為具有巰基之胺基酸，可列舉：半胱胺酸(Cysteine)、高半胱胺酸(homocysteine)、巰基正纈胺酸 (mercaptonorvaline)、巰基正白胺酸(mercaptonorleucine)等。作為具有巰基之胺基酸衍生物，可列舉：該等胺基酸之N末端經N-甲基化之化合物、及該等胺基酸之N末端由苄氧基羰基(Cbz或Z)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苄基、烯丙基、烯丙氧基羰基(Aloc)、2-硝基苯磺醯基(Ns)、2,4-二硝基苯磺醯基(DNs)、4-硝基苯磺醯基(Nos)等保護之化合物、及胺基酸C末端由醯胺基、甲酯基、乙酯基、第三丁酯基、苄酯基、烯丙酯基等保護之化合物、及經該等保護基保護N末端與C末端兩者之化合物、及對應於該等之D-胺基酸化合物等。 作為酸觸媒，可列舉：三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、鹽酸、硫酸等酸。作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；或該等之混合溶劑。反應例如只要於20℃～150℃下進行0.5小時～24小時即可。 本發明之二苯并哌喃化合物(1)可作為羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基等官能基之保護劑使用。羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基經本發明之二苯并哌喃化合物(1)保護之化合物具有為液狀性、且對溶劑之溶解性較高之特徵。因此，將本發明之二苯并哌喃化合物(1)用作保護劑保護官能基之化合物容易溶解於有機溶劑，且藉由液-液相分離等操作而使分離精製變得容易。又，本發明化合物中所使用之保護基可藉由酸或催化還原等容易地脫離。 作為可由本發明之二苯并哌喃化合物(1)保護之化合物，只要為具有羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基之化合物即可，例如可列舉：胺基酸、肽、糖化合物、蛋白質、核酸化合物、其他各種醫藥品化合物、農藥化合物、此外之各種聚合物、樹枝狀聚合物化合物等。 將本發明之二苯并哌喃化合物(1)用作保護劑之肽之合成法係例如包括如下之步驟(1)～(4)之製法。該肽合成法由於可將各步驟中所獲得之保護肽之分離設為液-液分離，故而於工業上尤其有利。 又，亦可視需要於中途步驟中將中間化合物自溶液暫時單離並精製後供至下一步驟，因此於工業上更有利。 (1)使本發明之二苯并哌喃化合物(1)於可溶性溶劑中與N-保護胺基酸或者N-保護肽之C末端羧基進行縮合，從而獲得C末端經本發明之二苯并哌喃化合物(1)保護之N-保護C-保護胺基酸或者N-保護C-保護肽。或者，使本發明之二苯并哌喃化合物(1)於可溶性溶劑中與N-保護胺基酸或者N-保護肽之C末端醯胺基進行反應，而獲得C末端經本發明之二苯并哌喃化合物(1)保護之N-保護C-保護胺基酸或者N-保護C-保護肽。 (2)將所獲得之N-保護C-保護胺基酸或者N-保護C-保護肽之N末端之保護基去除，而獲得C-保護胺基酸或者C-保護肽。 (3)使N-保護胺基酸或N-保護肽縮合於所獲得之C-保護胺基酸或C-保護肽之N末端，而獲得N-保護C-保護肽。 (4)將所獲得之N-保護C-保護肽之N末端之保護基及C末端之保護基去除，而獲得目標肽。 作為可溶性溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、4-甲基四氫吡喃、二㗁烷、甲基第三丁醚等醚類；乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯等酯類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或該等之混合溶劑。又，亦可於該等可溶性溶劑中混合乙腈等腈類、DMF、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯胺等醯胺類、二甲基亞碸等亞碸類、N-甲基吡咯啶酮等內醯胺類等溶劑。 作為縮合劑，可列舉：COMU(1-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylaminomorpholino-carbenium Hexafluorophosphate，1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-𠰌啉-碳鎓六氟磷酸鹽)、HATU(o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-te-tramethyluronium hexafluorophosphate，O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽)、HCTU(O-(6-Chlorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate，6-氯苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、TATU(2-(7-Azabenzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate，2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽)、TBTU(O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate，O-苯并三氮唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、TCTU(O-(6-Chlorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate，O-(6-氯苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、TOTU(O-[(Ethoxycarbonyl)cyanomethyleneamino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate，O-[(乙氧基羰基)氰基甲胺]-N,N,N',N'-四甲基硫脲四氟硼酸鹽)、TDBTU(N,N,N',N'-Tetramethyl-O-(3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)uronium tetrafluoroborate，N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氫-4-氧代-1,2,3-苯并三𠯤-3-基)脲四氟硼酸鹽)、DEPBT(3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotrizin-4(3H)-one，3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三𠯤-4-酮)、WSCI(Water soluble carbodiimide，水溶性碳二亞胺)、WCSI・HCl、DCC(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide，N,N'-二環己基碳二亞胺)、DIC(N,N'-Diisopropylcarbodiimide，N,N'-二異丙基碳二亞胺)、CDI(N,N'-Carbonyldiimidazole，N,N'-羰基二咪唑)、PyAop((3-Hydroxy-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinato-O)tri-1-pyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate，(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽)、PyBop(benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻)、T3
P(1-丙基磷酸酐，propylphosphonic anhydride solution)、DMT-MM(4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride，4-(4,6-二甲氧基三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉鹽酸鹽)等。 作為縮合助劑，可列舉：Oxyma、HOAt(3H-1,2,3-Triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol，3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇)、HOBt(1-Hydroxybenzotriazole，1-羥基苯并三唑)、HOOBt(3-Hydroxy-1,2,3-ben zotriazin-4(3H)-one，3-羥基-1,2,3-苯并三𠯤-4(3H)-酮)、HOCt(1-Hydroxy-1H-1,2,3-triazole-5-carboxylic acid ethyl ester，1-羥基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯)、HOSu(N-Hydroxysuccinimide，N-羥基琥珀醯亞胺)、HONb(N-Hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide，N-羥基-5-降莰烯-2,3-二甲醯亞胺)、HOPht(N-Hydroxyphthalimide，N-羥基鄰苯二甲醯亞胺)等。 作為縮合反應中所使用之鹼，可列舉：DIPEA、N-甲基𠰌啉、2,4,6-三甲基吡啶、DMAP等。 縮合反應例如只要於0℃～40℃下進行 10分鐘～24小時即可。 作為N末端之保護基、C末端之保護基之去除劑，可列舉：二乙胺、哌啶、二甲胺、DBU、DABCO、三乙胺、𠰌啉、碳酸鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼、或該等之混合物；或者乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、六氟異丙醇等酸、或者該等之混合物。 N末之保護基之去除例如只要於0℃～40℃下進行5分鐘～24小時即可。 C末之保護基之除去例如只要於0℃～40℃下進行30分鐘～24小時即可。 [實施例] 其次，列舉實施例對本發明進行詳細說明，但本發明並不受此任何限定。 實施例1 TIPS2-Xtn-OH之合成 [化11]
(以下，Br-(CH2
)11
-OTIPS、TIPS2-Xtn-C=O、TIPS2-Xtn-OH表示圖中之結構) 實施例(1-a) 將Br-(CH2
)11
-OTIPS 8.10 g(19.9 mmol)、3,6-二羥基𠮿酮2.02 g(8.8 mmol)、碳酸鉀4.39 g(31.8 mmol)懸浮於DMF 58.9 mL中，加熱至85℃並攪拌2小時。過濾反應溶液，並用庚烷124 mL清洗濾物。將濾液分液，向所獲得之庚烷層加入庚烷59 mL，並用DMF 59 mL進行分液清洗。進而進行1次上述利用庚烷與DMF之分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷59 mL，用1N鹽酸59 mL進行1次分液清洗、用5%碳酸氫鈉水溶液59 mL進行1次分液清洗、用水59 mL進行2次分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷59 mL，並用DMF 59 mL進行1次分液清洗、用乙腈59 mL進行2次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝70：1→0：100)精製所獲得之殘渣，從而獲得TIPS2-Xtn-C=O 7.85 g。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.02-1.08 (m, 42H), 1.24-1.41 (m, 24H), 1.43-1.58 (m, 8H), 1.77-1.88 (m, 4H), 3.67 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 6.83 (d, 2H), 6.91 (dd, 2H), 8.22 (d, 2H)13
C-NMR(100 MHz, CDCl3
) δ 12.2 (6C), 18.2 (12C), 26.0 (2C), 26.1 (2C), 29.2-29.8 (12C), 33.2 (2C), 63.6 (2C), 68.8 (2C), 100.8 (2C), 113.4 (2C), 115.8 (2C), 128.2 (2C), 158.2 (2C), 164.4 (2C), 175.7 實施例(1-b) 使TIPS2-Xtn-C=O 0.30 g(0.34 mmol)溶解於THF(無水)2.3 mL、甲醇0.45 mL之混合溶液中，添加硼氫化鈉39 mg(1.02 mmol)，加熱至55℃並攪拌1小時40分鐘。進而添加硼氫化鈉39 mg(1.02 mmol)、甲醇0.62 mL，並於55℃下攪拌30分鐘。進而添加硼氫化鈉78 mg(2.04 mmol)，並於55℃下攪拌30分鐘。進而添加硼氫化鈉39 mg(1.02 mmol)、甲醇0.40 mL，並於55℃下攪拌30分鐘。加入丙酮1.2 mL、CPME 7.5 mL，並用水2.3 mL清洗1次、用5%碳酸氫鈉水溶液2.3 mL清洗1次、用水2.3 mL清洗2次，將有機層於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於庚烷7.5 mL中，並用DMF 3.8 mL進行分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷3.8 mL，並用乙腈3.8 mL進行分液清洗。進而進行1次上述利用庚烷與乙腈之分液清洗後，將庚烷層於減壓下進行濃縮，從而獲得TIPS2-Xtn-OH 0.32 g。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.24-1.49 (m, 28H), 1.57-1.68 (m, 9H), 3.65-3.72 (m, 8H), 5.57 (d, 1H), 6.77 (dd, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)13
C-NMR(100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8(6C), 18.7 (12C), 26.7 (2C), 26.8 (2C), 29.8-30.5 (12C), 33.9 (2C), 63.3,64.1 (2C), 68.6 (2C), 102.0 (2C), 111.9 (2C), 116.8 (2C), 131.5 (2C), 152.5 (2C), 160.9 (2C) 實施例2 TIPS2-Xtn-NH2
之合成 [化12]
(以下，TIPS2-Xtn-NHFmoc、TIPS2-Xtn-NH2
表示圖中之結構) 實施例(2-a) 使TIPS2-Xtn-C=O 21.8 g(24.8 mmol)溶解於THF(無水)180 mL、甲醇18 mL之混合溶液中，添加硼氫化鈉7.5 g(198 mmol)，加熱至35℃並攪拌10分鐘。進而添加甲醇18 mL，並於35℃下攪拌1小時。進而添加硼氫化鈉3.7 g(99.0 mmol)、甲醇18 mL，並於35℃下攪拌20小時30分鐘。添加丙酮446 mL，將反應溶液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣溶解於甲苯540 mL中，並用5%碳酸氫鈉水溶液360 mL清洗4次。用甲苯18 mL稀釋所獲得之有機層，加入無水硫酸鈉153 g並充分攪拌後進行過濾，用甲苯90 mL清洗濾物，從而獲得包含TIPS2-Xtn-OH之甲苯溶液。 實施例(2-b) 向前步驟中所獲得之甲苯溶液中加入Fmoc-NH2
7.11 g(29.7 mmol)、乙酸82.5 mL，加熱至50℃並攪拌30分鐘。於將反應溶液冷卻至5℃後，加入甲苯194 mL，用5%碳酸氫鈉水溶液648 mL清洗3次、用水648 mL清洗2次，將有機層於減壓下進行濃縮，從而獲得包含TIPS2-Xtn-NHFmoc之混合物。 實施例(2-c) 將前步驟中所獲得之混合物溶解於THF 248 mL中，添加DBU 13.3 mL(89.1 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻至5℃，利用1N鹽酸59.4 mL使反應停止，並於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於庚烷500 mL中，用乙腈500 mL進行5次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯：三乙胺＝18.75：1.25：1→0：19：1)精製所獲得之殘渣，從而獲得TIPS2-Xtn-NH2
8.86 g。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.24-1.40 (m, 24H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 10H), 3.65-3.74 (m, 8H), 4.76 (s, 1H), 6.78 (dd, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)13
C-NMR(100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8(6C), 18.7 (12C), 26.7 (2C), 26.8 (2C), 30.0-30.5 (12C), 33.9 (2C), 46.8，64.1 (2C), 68.5 (2C), 102.1 (2C), 111.6 (2C), 119.0 (2C), 130.6 (2C), 152.6 (2C), 160.3 (2C) 實施例3 TIPS2-Xtn-OH(C8
)之合成 [化13]
(以下，Br-(CH2
)8
-OTIPS、TIPS2-Xtn-C=O(C8
)、TIPS2-Xtn-OH(C8
)表示圖中之結構) 實施例(3-a) 將Br-(CH2
)8
-OTIPS 1.49 g(4.07 mmol)、3,6-二羥基𠮿酮0.41 g(1.81 mmol)、碳酸鉀0.90 g(6.52 mmol)懸浮於DMF12.1 mL中，加熱至85℃並攪拌2小時30分鐘。過濾反應溶液，並用庚烷25.3 mL清洗濾物。將濾液分液，向所獲得之庚烷層加入庚烷12.1 mL，並用DMF 12.1 mL進行分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷12.1 mL，並用1N鹽酸12.1 mL進行1次分液清洗、用5%碳酸氫鈉水溶液12.1 mL進行1次分液清洗、用水12.1 mL進行1次分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷12.1 mL，並用乙腈12.1 mL進行2次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝80：1→0：100)精製所獲得之殘渣，從而獲得TIPS2-Xtn-C=O(C8
) 1.29 g。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.02-1.08 (m, 42H), 1.33-1.44 (m, 12H), 1.44-1.60 (m, 8H), 1.79-1.89 (m, 4H), 3.68 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 6.83 (d, 2H), 6.91 (dd, 2H), 8.22 (d, 2H)13
C-NMR(100 MHz, CDCl3
) δ 12.2(6C), 18.2 (12C), 25.9 (2C), 26.1 (2C), 29.1 (2C), 29.5(4C), 33.1 (2C), 63.6 (2C), 68.8 (2C), 100.8 (2C), 113.3 (2C), 115.8 (2C), 128.2 (2C), 158.2 (2C), 164.4 (2C), 175.7 ESIMS MH+ 797.5 實施例(3-b) 使TIPS2-Xtn-C=O(C8
) 0.73 g(0.91 mmol)溶解於THF(無水)6.6 mL、甲醇0.66 mL之混合溶液中，添加硼氫化鈉0.28 g(7.30 mmol)，加熱至35℃並攪拌10分鐘。進而添加甲醇0.66 mL，並於35℃下攪拌50分鐘。進而添加硼氫化鈉0.14 g(3.65 mmol)、甲醇0.66 mL，並於35℃下攪拌18小時30分鐘。加入丙酮16.4 mL、己烷66.3 mL，並用5%碳酸氫鈉水溶液36.5 mL清洗4次。向所獲得之己烷層加入己烷3.3 mL、無水硫酸鈉5.1 g並充分攪拌後進行過濾，用己烷3.3 mL清洗濾物，將濾液於減壓下進行濃縮，從而獲得TIPS2-Xtn-OH(C8
) 0.72 g。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.22-1.37 (m, 12H), 1.37-1.45 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 9H), 3.67 (t, 8H), 5.57 (d, 1H), 6.76 (dd, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)13
C-NMR(100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8(6C), 18.7 (12C), 26.6 (2C), 26.7 (2C), 29.9 (2C), 30.1 (2C), 30.2 (2C), 33.8 (2C), 63.4, 64.1 (2C), 68.5 (2C), 102.0 (2C), 111.9 (2C), 116.8 (2C), 131.5 (2C), 152.5 (2C), 160.9 (2C) ESIMS MNa+ 821.5 實施例4 TBDPS2-Xtn-OH之合成 [化14]
(以下，Br-(CH2
)11
-OTBDPS、TBDPS2-Xtn-C=O、TBDPS2-Xtn-OH表示圖中之結構) 實施例(4-a) 將Br-(CH2
)11
-OTBDPS 1.16 g(2.38 mmol)、3,6-二羥基𠮿酮0.24 g(1.06 mmol)、碳酸鉀0.53 g(3.80 mmol)懸浮於DMF 7.0 mL中，加熱至85℃並攪拌3小時。過濾反應溶液，並用庚烷14.8 mL清洗濾物。將濾液分液，向所獲得之庚烷層加入庚烷7.0 mL，並用乙腈7.0 mL進行分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷7.0 mL，並用1N鹽酸7.0 mL進行1次分液清洗、用5%碳酸氫鈉水溶液7.0 mL進行1次分液清洗、用水7.0 mL進行1次分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷7.0 mL，並用乙腈7.0 mL進行2次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝80：1→0：100)精製所獲得之殘渣，從而獲得TBDPS2-Xtn-C=O 0.67 g。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.05 (s, 18H), 1.24-1.42 (m, 24H), 1.42-1.63 (m, 8H), 1.77-1.89 (m, 4H), 3.66 (t, 4H), 4.07 (t, 4H), 6.84 (d, 2H), 6.92 (dd, 2H), 7.30-7.44 (m, 12H), 7.60-7.70 (m, 8H), 8.23 (d, 2H)13
C-NMR(100 MHz, CDCl3
) δ 19.4 (2C), 25.9 (2C), 26.1 (2C), 27.0(6C), 29.2-29.7 (12C), 32.7 (2C), 64.2 (2C), 68.8 (2C), 100.8 (2C), 113.4 (2C), 115.8 (2C), 127.7(8C), 128.3 (2C), 129.6 (4C), 134.3 (4C), 135.7 (8C), 158.2 (2C), 164.4 (2C), 175.7 ESIMS MNa+ 1067.5 實施例(4-b) 使TBDPS2-Xtn-C=O 0.33 g(0.32 mmol)溶解於THF(無水)2.3 mL、甲醇0.23 mL之混合溶液中，添加硼氫化鈉95 mg(2.52 mmol)，加熱至35℃並攪拌10分鐘。進而添加甲醇0.23 mL，並於35℃下攪拌50分鐘。進而添加硼氫化鈉48 mg(1.26 mmol)、甲醇0.23 mL，並於35℃下攪拌18小時30分鐘後，冷卻至室溫並攪拌49小時30分鐘。加入丙酮5.7 mL、己烷22.9 mL，並用5%碳酸氫鈉水溶液12.6 mL清洗4次。向所獲得之己烷層加入己烷1.2 mL、無水硫酸鈉2.3 g並充分攪拌後進行過濾，用己烷1.2 mL清洗濾物，並將濾液於減壓下進行濃縮，從而獲得TBDPS2-Xtn-OH 0.31 g。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.20 (s, 18H), 1.22-1.29 (m, 24H), 1.31-1.43 (m, 4H), 1.53-1.69 (m, 9H), 3.65-3.73 (m, 8H), 5.57 (d, 1H), 6.77 (dd, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.21-7.27 (m, 12H), 7.40 (d, 2H), 7.77-7.83 (m, 8H) ESIMS MNa+ 1069.2 實施例5 TIPS2-Xtn-OH(C14
)之合成 [化15]
(以下，Br-(CH2
)14
-OTIPS、TIPS2-Xtn-C=O(C14
)、TIPS2-Xtn-OH(C14
)表示圖中之結構) 實施例(5-a) 將Br-(CH2
)14
-OTIPS 1.53 g(3.34 mmol)、3,6-二羥基𠮿酮0.34 g(1.51 mmol)、碳酸鉀0.75 g(5.43 mmol)懸浮於DMF 10.1 mL中，加熱至85℃並攪拌3小時。過濾反應溶液，並用庚烷21.1 mL清洗濾物。將濾液分液，向所獲得之庚烷層加入庚烷10.1 mL，並用DMF 10.1 mL進行分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷10.1 mL，並用1N鹽酸10.1 mL進行1次分液清洗、用5%碳酸氫鈉水溶液10.1 mL進行1次分液清洗、用水10.1 mL進行1次分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷10.1 mL，並用乙腈10.1 mL進行2次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，從而獲得TIPS2-Xtn-C=O(C14
) 1.34 g。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.23-1.42 (m, 40H), 1.43-1.58 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 4H), 3.66 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 6.83 (d, 2H), 6.91 (dd, 2H), 8.22 (d, 2H) ESIMS MH+ 965.8 實施例(5-b) 藉由與TIPS2-Xtn-OH(C8
)同樣之方法獲得TIPS2-Xtn-OH(C14
)。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.23-1.49 (m, 40H), 1.57-1.69 (m, 9H), 3.66-3.73 (m, 8H), 5.57 (d, 1H), 6.77 (dd, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.40 (d, 2H) ESIMS MNa+ 990.2 實施例6 TIPS2-Xtn-OH(C8
OC2
)之合成 [化16]
(以下，Br-(CH2
)8
-O-(CH2
)2
-OTIPS、TIPS2-Xtn-C=O(C8
OC2
)、TIPS2-Xtn-OH(C8
OC2
)表示圖中之結構) 實施例(6-a) 將Br-(CH2
)8
-O-(CH2
)2
-OTIPS 0.95 g(2.31 mmol)、3,6-二羥基𠮿酮0.23 g(1.03 mmol)、碳酸鉀0.57 g(4.11 mmol)懸浮於DMF6.8 mL中，加熱至85℃並攪拌2小時40分鐘。過濾反應溶液，並用庚烷14.4 mL清洗濾物。將濾液分液，向所獲得之庚烷層加入庚烷6.8 mL，並用DMF6.8 mL進行分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷6.8 mL，並用1N鹽酸6.8 mL進行1次分液清洗、用5%碳酸氫鈉水溶液6.8 mL進行1次分液清洗、用水6.8 mL進行1次分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷6.8 mL，並用乙腈6.8 mL進行分液清洗。進而進行一次上述利用庚烷與乙腈之分液清洗，將庚烷層於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝40：1→0：100)精製所獲得之殘渣，從而獲得TIPS2-Xtn-C=O(C8
OC2
) 0.24 g。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.03-1.07 (m, 42H), 1.25-1.43 (m, 12H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.53-1.62 (m, 4H), 1.77-1.89 (m, 4H), 3.48 (t, 4H), 3.52 (t, 4H), 3.83 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 6.82 (d, 2H), 6.91 (dd, 2H), 8.21 (d, 2H) ESIMS MH+ 885.6 實施例(6-b) 藉由與TIPS2-Xtn-OH(C8
)同樣之方法獲得TIPS2-Xtn-OH(C8
OC2
)。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.11-1.15 (m, 42H), 1.20-1.29 (m, 8H), 1.29-1.42 (m, 8H), 1.54-1.66 (m, 9H), 3.39 (t, 4H), 3.49 (t, 4H), 3.68 (t, 4H), 3.83 (t, 4H), 5.58 (d, 1H), 6.76 (dd, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.41 (d, 2H) ESIMS MNa+ 909.8 實施例7 TIPS2-Xtn-OH(C10
-CONH-C2
)之合成 [化17]
(以下，Br-(CH2
)10
-CONH-(CH2
)2
-OTIPS、TIPS2-Xtn-C=O(C10
-CONH-C2
)、TIPS2-Xtn-OH(C10
-CONH-C2
)表示圖中之結構) 實施例(7-a) 將Br-(CH2
)10
-CONH-(CH2
)2
-OTIPS 1.63 g(3.50 mmol)、3,6-二羥基𠮿酮0.29 g(1.25 mmol)、碳酸鉀0.69 g(5.00 mmol)懸浮於DMF8.3 mL中，加熱至115℃並攪拌2小時。過濾反應溶液。於濾液中添加水25 mL，進行漿料清洗，過濾取出沈澱物。進而進行一次上述利用水之漿料清洗、過濾取出。向所獲得之沈澱物添加乙腈25 mL，進行漿料清洗，從而過濾取出沈澱物。進而進行一次上述利用乙腈之漿料清洗、過濾取出。將所獲得之沈澱物於減壓下進行乾燥，從而獲得TIPS2-Xtn-C=O(C10
-CONH-C2
) 0.99 g。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.03-1.08 (m, 42H), 1.25-1.42 (m, 20H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.79-1.88 (m, 4H), 2.18 (t, 4H), 3.40 (q, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 5.89 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.91 (dd, 2H), 8.21 (d, 2H) ESIMS MNa+ 1017.7 實施例(7-b) 使TIPS2-Xtn-C=O(C10
-CONH-C2
) 0.21 g(0.21 mmol)溶解於THF(無水)1.5 mL、甲醇0.15 mL之混合溶液中，添加硼氫化鈉64 mg(1.69 mmol)，加熱至35℃並攪拌10分鐘。進而添加甲醇0.15 mL，並於35℃下攪拌50分鐘。進而添加硼氫化鈉32 mg(0.84 mmol)、甲醇0.15 mL，並於35℃下攪拌21小時10分鐘。加入丙酮3.8 mL、乙酸乙酯15.3 mL，並用5%碳酸氫鈉水溶液8.4 mL清洗4次。向所獲得之有機層加入乙酸乙酯0.8 mL、無水硫酸鈉1.47 g並充分攪拌後進行過濾，用乙酸乙酯0.8 mL清洗濾物，並將濾液於減壓下進行濃縮，從而獲得TIPS2-Xtn-OH(C10
-CONH-C2
) 0.21 g。 ESIMS MNa+ 1019.6 實施例8 TIPS3-Xtn-NH2
之合成 [化18]
(以下，Br-(CH2
)10
-CONH-C(CH2
OTIPS)3
、TIPS3-Xtn-C=O、TIPS3-Xtn-OH、TIPS3-Xtn-NHFmoc、TIPS3-Xtn-NH2
表示圖中之結構) 實施例(8-a) 將Br-(CH2
)10
-CONH-C(CH2
OTIPS)3
9.01 g(10.8 mmol)、3-氫二苯并哌喃-9-酮2.86 g(12.9 mmol)、碳酸鉀2.69 g(19.4 mmol)懸浮於DMF 72 mL中，加熱至120℃並攪拌5小時。過濾反應溶液，並用庚烷151 mL清洗濾物。將濾液分液，向所獲得之庚烷層加入庚烷72 mL、DMF 72 mL，進行分液清洗。進而加入DMF 72 mL，進行2次分液清洗。對所獲得之庚烷層用水72 mL進行1次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，從而獲得TIPS3-Xtn-C=O 5.68 g。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.02-1.08 (m, 63H), 1.24-1.39 (m, 10H), 1.44-1.62 (m, 4H), 1.85 (quin., 2H), 2.09 (t, 2H), 4.04 (s, 6H), 4.08 (t, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H) 實施例(8-b) 使TIPS3-Xtn-C=O 0.70 g(0.73 mmol)溶解於THF(無水)4.0 mL、甲醇0.8 mL之混合溶液中，添加硼氫化鈉0.22 g(5.81 mmol)，加熱至35℃並攪拌4小時。加入丙酮0.86 mL使反應停止，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於甲苯13 mL中，並用5%碳酸氫鈉水溶液3.9 mL進行2次分液清洗、用水3.9 mL進行2次分液清洗，從而獲得包含TIPS3-Xtn-OH之甲苯溶液。 實施例(8-c) 向前步驟中所獲得之甲苯溶液中添加胺基甲酸(9-茀基甲基)酯0.21 g(0.87 mmol)、乙酸0.42 mL、分子篩4Å 1.72 g，並於50℃下攪拌3小時30分鐘。過濾反應溶液，並用甲苯10 mL進行稀釋，用5%碳酸氫鈉水溶液40 mL進行1次分液清洗、用30 mL進行1次分液清洗、用水20 mL進行1次分液清洗。將溶液於減壓下進行濃縮，從而獲得包含TIPS3-Xtn-NHFmoc之混合物。 實施例(8-d) 將前步驟中所獲得之混合物溶解於THF 6.9 mL中，並添加DBU 0.15 mL(1.03 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應溶液於減壓下進行濃縮，使殘渣溶解於庚烷21.0 mL中，並用DMF 7.0 mL進行分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷7.0 mL、DMF 7.0mM，進行2次分液清洗。向庚烷層加入7.0 mL之庚烷，並用50%含水乙腈7.0 mL進行分液清洗。進而進行1次上述利用庚烷與50%含水乙腈之分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷7.0 mL，並用乙腈7.0 mL進行分液清洗。進而進行1次上述利用庚烷與乙腈之分液清洗，其後將庚烷層於減壓下進行濃縮，並藉由矽膠層析法(庚烷：乙酸乙酯：三乙胺＝17.8：1.2：1→0：19：1)精製所獲得之殘渣，從而獲得TIPS3-Xtn-NH2
0.44 g。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.14-1.18 (m, 63H), 1.22-1.40 (m, 14H), 1.63 (quin., 2H), 1.75 (quin., 2H), 2.20 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.43 (s, 6H), 4.70 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.93 (td, 1H), 7.04 (td, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H) 實施例9 TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)之合成 [化19]
(以下，TIPS3-Xtn-C=O(6-OMe)、TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)表示圖中之結構) 實施例(9-a) 將Br-(CH2
)10
-CONH-C(CH2
OTIPS)3
0.40 g(0.48 mmol)、3-羥基-6-甲氧基𠮿酮0.22 g(0.91 mmol)、碳酸鉀0.20 g(1.43 mmol)懸浮於DMF 3.2 mL中，加熱至115℃，並攪拌3小時20分鐘。過濾反應溶液，並用庚烷4.8 mL清洗濾物。將濾液分液，向所獲得之庚烷層加入庚烷2.4 mL，並用DMF 2.4 mL進行分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷2.4 mL，並用1N鹽酸2.4 mL進行1次分液清洗、用5%碳酸氫鈉水溶液2.4 mL進行1次分液清洗、用水2.4 mL進行1次分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷2.4 mL，並用乙腈2.4 mL進行分液清洗。進而進行一次上述利用庚烷與乙腈之分液清洗，將庚烷層於減壓下進行濃縮，從而獲得TIPS3-Xtn-C=O(6-OMe) 0.27 g。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.00-1.07 (m, 63H), 1.20-1.40 (m, 10H), 1.48 (quin., 2H), 1.57 (quin., 2H), 1.84 (quin., 2H), 2.09 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.02-4.09 (m, 8H), 5.75 (s, 1H), 6.84 (dd, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 8.20-8.25 (m, 2H) ESIMS MH+ 998.8 實施例(9-b) 藉由與TIPS2-Xtn-OH(C8
)同樣之方法獲得TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.15-1.19 (m, 63H), 1.20-1.41 (m, 12H), 1.55-1.80 (m, 5H), 2.19 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.42 (s, 6H), 5.56 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H) ESIMS MNa+ 1022.7 實施例10 TIPS4-Xtn-OH(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)之合成 [化20]
(以下，Br-(CH2
)10
-CONH-CH(CH2-
OTIPS)2
、TIPS4-Xtn-C=O(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)、TIPS4-Xtn-OH(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)表示圖中之結構) 實施例(10-a) 將Br-(CH2
)10
-CONH-CH(CH2
-OTIPS)2
1.53 g(2.35 mmol)、3,6-二羥基𠮿酮0.19 g(0.84 mmol)、碳酸鉀0.47 g(3.36 mmol)懸浮於DMF 5.6 mL中，加熱至115℃並攪拌3小時30分鐘。過濾反應溶液，並用庚烷11.8 mL清洗濾物。將濾液分液，向所獲得之庚烷層加入庚烷5.6 mL，並用DMF 5.6 mL進行分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷5.6 mL，並用1N鹽酸5.6 mL進行1次分液清洗、用5%碳酸氫鈉水溶液5.6 mL進行1次分液清洗、用水5.6 mL進行1次分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷5.6 mL，並用乙腈5.6 mL進行分液清洗。進而進行一次上述利用庚烷與乙腈之分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，從而獲得TIPS4-Xtn-C=O(C10
-CONH-CH(CH2
)2
) 0.74 g。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.08 (m, 84H), 1.22-1.42 (m, 20H), 1.43-1.52 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.79-1.88 (m, 4H), 2.16 (t, 4H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.86-3.91 (m, 4H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.06 (t, 4H), 5.84 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.91 (dd, 2H), 8.22 (d, 2H) ESIMS MH+ 1367.9 實施例(10-b) 藉由與TIPS2-Xtn-OH(C8
)同樣之方法獲得TIPS4-Xtn-OH(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.10-1.15 (m, 84H), 1.20-1.41 (m, 24H), 1.60-1.73 (m, 9H), 2.03 (t, 4H), 3.68-3.77 (m, 8H), 4.01-4.07 (m, 4H), 4.27-4.36 (m, 2H), 5.61 (d, 1H), 5.71 (d, 2H), 6.78 (dd, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.44 (d, 2H) ESIMS MNa+ 1391.7 實施例11 TIPS6-Xtn-NH2
之合成 [化21]
(以下，TIPS6-Xtn-C=O、TIPS6-Xtn-OH、TIPS6-Xtn-NHFmoc、TIPS6-Xtn-NH2
表示圖中之結構) 實施例(11-a) 將Br-(CH2
)10
-CONH-C(CH2
OTIPS)3
8.18 g(9.77 mmol)、3,6-二羥基𠮿酮0.68 g(3.00 mmol)、碳酸鉀1.50 g(10.9 mmol)懸浮於DMF 20.0 mL中，加熱至90℃並攪拌9.5小時。過濾反應溶液，並用庚烷42 mL清洗濾物。將濾液分液，向所獲得之庚烷層加入庚烷20 mL，並用DMF 20 mL進行分液清洗。進而進行1次上述利用庚烷與DMF之分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷20 mL，並用1N鹽酸20 mL進行1次分液清洗、用5%碳酸氫鈉水溶液20 mL進行1次分液清洗、用水20 mL進行2次分液清洗。向所獲得之庚烷層加入庚烷20 mL，並用DMF 20 mL進行1次分液清洗、用乙腈20 mL進行2次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝35：1→10：1)精製所獲得之殘渣，從而獲得TIPS6-Xtn-C=O 4.13 g。1
H-NMR(400 MHz, Chloroform-d1
) δ 1.00-1.12 (m, 126H), 1.25-1.37 (m, 20H), 1.47 (quin, 4H), 1.57 (quin, 4H), 1.83 (quin, 4H), 2.08 (t, 4H), 4.03 (s, 12H), 4.05 (t, 4H), 5.74 (s, 2H), 6.82 (dd, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 8.21 (dd, 2H) 實施例(11-b) 使TIPS6-Xtn-C=O 3.00 g(1.72 mmol)溶解於THF(無水)12.5 mL、甲醇3.8 mL之混合溶液中，添加硼氫化鈉0.79 g(20.8 mmol)，並於室溫下攪拌15小時。加入丙酮47.0 mL使反應停止，於減壓下進行濃縮，用甲苯37.6 mL使殘渣溶解，並用5%碳酸氫鈉水溶液25.1 mL進行分液清洗。進而用5%碳酸氫鈉水溶液25.1 mL清洗3次，從而獲得包含TIPS6-Xtn-OH之混合物之甲苯溶液。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.07-1.13 (m, 126H), 1.14-1.26 (m, 20H), 1.34-1.37 (m, 4H), 1.58 (quin, 4H), 1.68 (quin, 4H), 2.13 (t, 4H), 3.64 (t, 4H), 4.36 (s, 12H), 5.52-5.55 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 6.72 (dd, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.37 (d, 2H) 實施例(11-c) 向前步驟中所獲得之甲苯溶液中添加胺基甲酸(9-茀基甲基)酯0.50 g(2.10 mmol)、乙酸5.74 mL、分子篩4Å 0.49 g，並於室溫下攪拌6小時。於將反應溶液冷卻至5℃後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液45.1 mL並攪拌30分鐘。過濾反應溶液，並用甲苯13.5 mL清洗濾物，將濾液進行分液，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液45.1 mL清洗1次、用5%碳酸氫鈉水溶液45.1 mL清洗1次、用水45.1 mL清洗2次，將有機層於減壓下進行濃縮，從而獲得包含TIPS2-Xtn-NHFmoc之混合物。 實施例(11-d) 將前步驟中所獲得之混合物溶解於THF 12.7 mL中，添加DBU 0.69 mL(4.58 mmol)，並於室溫下攪拌1小時。將反應溶液冷卻至5℃，利用1N鹽酸3.1 mL使反應停止，並於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於庚烷25.5 mL，並用乙腈25.5 mL進行6次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯：三乙胺＝18.75：1.25：1→0：19：1)精製所獲得之殘渣，從而獲得TIPS6-Xtn-NH2
1.37 g。1
H-NMR(400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.06-1.14 (m, 126H), 1.14-1.19 (m, 20H), 1.25-1.32 (m, 4H), 1.58 (quin, 4H), 1.69 (quin, 4H), 2.13 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 4.37 (s, 12H), 4.69 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 6.73 (dd, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.19 (d, 2H) 實施例12 Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2
之合成與去保護 [化22]
(以下，Fmoc-L-Cys-NH2
、Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2
表示圖中之結構) 實施例(12-a) 使TIPS2-Xtn-C=O 0.10 g(0.12 mmol)溶解於THF(無水)0.83 mL、甲醇83 μL之混合溶液中，添加硼氫化鈉35 mg(0.92 mmol)，加熱至35℃並攪拌10分鐘。進而添加甲醇83 μL，並於35℃下攪拌50分鐘。進而添加硼氫化鈉17 mg(0.46 mmol)、甲醇83 μL，並於35℃下攪拌20小時45分鐘。添加丙酮2.0 mL，將反應溶液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣溶解於甲苯2.5 mL中，用5%碳酸氫鈉水溶液1.7 mL清洗4次。用甲苯0.1 mL稀釋所獲得之有機層，加入無水硫酸鈉0.71 g並充分攪拌後進行過濾，用甲苯0.4 mL清洗濾物，從而獲得包含TIPS2-Xtn-OH之甲苯溶液。 實施例(12-b) 向前步驟中所獲得之甲苯溶液中添加Fmoc-L-Csy-NH2
43 mg(0.13 mmol)、分子篩4Å 39 mg、乙酸0.38 mL，並於25℃下攪拌1小時30分鐘。將反應溶液冷卻至5℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液4.5 mL使反應停止。加入甲苯3.0 mL，進行分液，用飽和碳酸氫鈉水溶液4.5 mL進行2次分液清洗、用水3.0 mL進行1次分液清洗，將有機層於減壓下進行濃縮。 向所獲得之殘渣添加甲醇 3.1 mL，於冷卻至5℃後，進行漿料清洗，從而過濾取出沈澱物。進而進行2次上述利用甲醇之漿料清洗、過濾取出。將所獲得之沈澱物溶解於庚烷30 mL與CPME 4.5 mL之混合溶劑中，並用乙腈30 mL進行3次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，從而獲得Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2
76 mg。 ESIMS MNa+ 1229.8 實施例(12-c) 將Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2
57 mg(0.05 mmol)溶解於二氯甲烷 0.76 mL中，添加3,6-二側氧基-1,8-辛二硫醇47 μL(0.29 mmol)、三異丙基矽烷47 μL(0.22 mmol)、三氟乙酸94 μL(1.23 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應溶液於減壓下進行濃縮，並將殘渣滴至冷卻至5℃之二異丙醚3.8 mL，過濾取出沈澱物。進而進行3次利用該二異丙醚之漿料清洗、過濾，從而過濾取出沈澱物。將沈澱物於減壓下進行乾燥，從而獲得Fmoc-L-Cys-NH2
9 mg。 ESIMS MNa+ 364.9 實施例13 對肽化合物之溶解度提高性能之確認 將經本發明之二苯并哌喃保護劑保護之化合物之溶解度的測定結果示於圖1。 用作樣本之肽：H-Phe-Leu-NH2
合成H-Phe-Leu-NH2
、H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)，並於25℃下使各個化合物於CPME(環戊基甲醚)中達到飽和，從而測定其溶解度。 其結果為，與在CPME中僅溶解有0.5 mM之未鍵結TIPS型保護劑之H-Phe-Leu-NH2
相比，於鍵結有TIPS2-Xtn-NH2
之情形時，若為586 mM則溶解度提高約1100倍以上。將其結果示於圖1。自該結果可確認，藉由利用二苯并哌喃保護劑進行衍生物化，而使肽之溶解度顯著提高。再者，H-Phe-Leu-NH2
與H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)表示下述結構。 [化23]
實施例(13-a) H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)之合成 將TIPS2-Xtn-NH2
1.67 g(1.89 mmol)溶解於CPME 18.9 mL中，加入DMF 8.1 mL、DIPEA 1.32 mL(7.55 mmol)、FmoC-Leu-OH 1.00 g(2.83 mmol)、(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯(Oxyma)0.40 g(2.83 mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-𠰌啉-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)1.21 g(2.83 mmol)，並於室溫下攪拌50分鐘。於確認TIPS2-Xtn-NH2
消失後，加入2-(2-胺基乙氧基)乙醇112 μL(1.13 mmol)，並於室溫下攪拌15分鐘。向反應溶液中添加溶解於DMSO 18.9 mL中之3-巰基-1-丙磺酸鈉4.04 g(22.6 mmol)，並加入DMSO 1.9 mL、DBU 2.12 mL(14.2 mmol)，攪拌40分鐘。於確認Fmoc-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)消失後，冷卻至5℃，其後滴加4M CPME/HCl 3.72 mL(14.9 mmol)，升溫至室溫，加入CPME 0.8 mL、20%食鹽水80 mL、10%碳酸鈉水溶液68 mL，進行分液清洗。向所獲得之有機相中加入DMSO 0.6 mL、DMF 0.6 mL、50%磷酸氫二鉀水溶液23 mL，進行分液清洗，從而獲得包含H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)之混合液。再者，Fmoc-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)與H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)表示下述結構。 [化24]
對所獲得之混合液加入CPME 3.4 mL、DMF 11.3 mL、DIPEA 1.31 mL(7.55 mmol)、Fmoc-Phe-OH 1.10 g(2.83 mmol)、Oxyma 0.40 g(2.83 mmol)、COMU 1.21 g(2.83 mmol)，並於室溫下攪拌50分鐘。於確認H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)消失後，加入2-(2-胺基乙氧基)乙醇112 μL(1.13 mmol)，並於室溫下攪拌15分鐘。向反應溶液中添加溶解於DMSO 18.9 mL中之3-巰基-1-丙磺酸鈉4.04 g(22.6 mmol)，並冷卻至5℃後，加入DMSO 1.9 mL、DBU 2.12 mL(14.2 mmol)，並攪拌35分鐘。於確認Fmoc-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)消失後，滴加4M CPME/HCl 3.72 mL(14.9 mmol)，升溫至室溫，加入CPME 0.9 mL、20%食鹽水88 mL、10%碳酸鈉水溶液75 mL，進行分液清洗。向所獲得之有機相中加入DMSO 0.8 mL、DMF 0.8 mL、50%磷酸氫二鉀水溶液31 mL，進行分液清洗。將溶液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣溶解於庚烷66 mL中，並用乙腈28 mL進行2次分液清洗。將庚烷層於減壓下進行濃縮，並將所獲得之殘渣於減壓下進行乾燥，從而獲得H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn) 1.75 g。 ESIMS MNa+ 1164.8 再者，Fmoc-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)表示下述結構。 [化25]
實施例(13-b) H-Phe-Leu-NH2
之合成 將H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn) 209 mg(0.18 mmol)溶解於二氯甲烷3.23 mL中，添加三氟乙醇0.37 mL(5.10 mmol)、三氟乙酸73 μL(0.96 mmol)，並於室溫下攪拌1小時10分鐘。於確認H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)消失後，將反應溶液於減壓下進行濃縮，並將殘渣滴至冷卻至5℃之二異丙醚18.8 mL中，於5℃、3000 rpm下進行4分鐘離心分離，藉由傾析而去除上清液，藉此獲得沈澱物。進而進行3次利用該二異丙醚之漿料清洗、離心分離、傾析，從而獲得沈澱物。將沈澱物於減壓下進行乾燥，從而獲得H-Phe-Leu-NH2
49 mg。 ESIMS MH+ 278.0 自以上結果可知，使用本發明之二苯并哌喃保護劑保護了官能基之化合物大幅提高對有機溶劑之溶解度。
圖1表示對環戊基甲醚(CPME)之溶解度測定結果。
無
Claims (12)
- 一種二苯并哌喃化合物，其由通式(1)表示： [化1](式中，Y表示-OR17 (此處，R17 表示氫原子或者活性酯型保護基)、-NHR18 (此處，R18 表示氫原子或碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)、疊氮基、鹵素原子、或者與亞甲基成為一體之羰基，R1 ～R8 中之至少1個表示式(2) [化2]
所表示之基，其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基； R9 表示碳數1～16之直鏈或支鏈之伸烷基； X表示O或CONR19 (此處，R19 表示氫原子或碳數1～4之烷基)； A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13) [化3]
(此處，R10 、R11 及R12 相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者可具有取代基之芳基；R13 表示單鍵或者碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，R14 、R15 及R16 分別表示碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基) 所表示之基)。
- 如請求項1之二苯并哌喃化合物，其中Y為-OR17 (此處，R17 表示氫原子或者活性酯型保護基)、-NHR18 (此處，R18 表示氫原子或碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)、疊氮基或者鹵素原子。
- 如請求項1之二苯并哌喃化合物，其中Y表示-OR17 (此處，R17 表示氫原子或者活性酯型保護基)、-NHR18 (此處，R18 表示氫原子或碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或者芳烷基)。
- 如請求項1之二苯并哌喃化合物，其中Y為-OR17 (此處，R17 表示氫原子)、-NHR18 (此處，R18 表示氫原子)、或者與亞甲基成為一體之羰基。
- 如請求項1之二苯并哌喃化合物，其中Y表示-OR17 (此處，R17 表示氫原子)、或者-NHR18 (此處，R18 表示氫原子)。
- 如請求項1之二苯并哌喃化合物，其中R1 ～R8 中之至少1個為式(2)所表示之基，其餘為氫原子、碳數1～4之烷基或者碳數1～4之烷氧基。
- 如請求項1之二苯并哌喃化合物，其中R9 為碳數2～16之直鏈或支鏈之伸烷基。
- 如請求項1之二苯并哌喃化合物，其中R9 為碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基。
- 如請求項1之二苯并哌喃化合物，其中R13 為單鍵或亞甲基，R14 、R15 及R16 為亞甲基。
- 羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基之保護劑，其包含如請求項1至9中任一項之二苯并哌喃化合物。
- 一種化合物之製造法，其係使用包含如請求項1至9中任一項之二苯并哌喃化合物的羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基之保護劑而進行。
- 一種肽之製造法，其係使用包含如請求項1至9中任一項之二苯并哌喃化合物的羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或者巰基之保護劑而進行。
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