CN108026116B - 苄基化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种保护基，其通过提高对官能团进行保护而得的化合物在有机溶剂中的溶解性，从而使反应后的分离、精制不发生固体化或不溶化而容易实施。一种苄基化合物，由通式(1)(式中，X1表示‑CH2OR14(这里，R14表示氢原子、卤代羰基或活性酯型保护基)、‑CH2NHR15(这里，R15表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、卤代甲基、叠氮化甲基、甲酰基、或肟；R1、R2、R3、R4和R5中的至少1个表示式(2)所表示的基团，其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基；R6表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基；X2表示O或CONR16(这里，R16表示氢原子或碳原子数1～4的烷基)；A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示的基团)表示。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为羧基、羟基、二醇基、氨基、巯基等官能团的保护剂有用的新型苄基化合物。
背景技术
在肽合成、各种化合物的合成中，有时产生保护羧基、氨基等官能团而进行反应的需要。作为这样的保护基，优选可利用简便的方法进行保护、且可在温和的条件下进行脱离的保护基。例如，作为氨基的保护基，已知有叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)等，作为羧基的保护基，已知有苄酯(Bn)、叔丁酯等。另外，最近，报告了苄醇系化合物作为保护基是有用的(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/029794号
发明内容
然而，用以往的保护基保护官能团而得的化合物存在容易析出的缺点。特别是在肽合成中还会不溶于有机溶剂，因此经常难以进行反应后的化合物的分离、精制。该分离、精制的困难性在连续进行缩合反应的肽合成中是大问题。
因此，本发明的课题在于提供一种保护基，其通过提高对官能团进行保护而得的化合物在有机溶剂中的溶解性，从而使反应后的分离、精制不发生固体化或不溶化而容易实施。
因此，本发明者对以苄醇为代表的苄基化合物的取代基进行了各种研究，结果发现使用在苯环上具有隔着氧化烯基的三烷基甲硅烷氧基的化合物对官能团进行保护而得的化合物不易析出，利用液-液相分离的操作容易分离精制，该化合物作为保护剂是有用的，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的〔1〕～〔5〕。
〔1〕一种苄基化合物，由通式(1)表示，
(式中，X1表示-CH2OR14(这里，R14表示氢原子、卤代羰基或活性酯型保护基)、-CH2NHR15(这里，R15表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、卤代甲基、叠氮化甲基、甲酰基或肟；
R1、R2、R3、R4和R5中的至少1个是式(2)所表示的基团，
-O-R6-X2-A (2)
其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基；
R6表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基；
X2表示O或CONR16(这里，R16表示氢原子或碳原子数1～4的烷基)；
A为式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示的基团，
(这里，R7、R8和R9相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或可具有取代基的芳基；R10表示单键或碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，R11、R12和R13分别表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基)。
〔2〕根据〔1〕所述的苄基化合物，其中，X1为-CH2OR14(这里，R14表示氢原子、卤代羰基或活性酯型保护基)、-CH2NHR15(这里，R15表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、或卤代甲基。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的苄基化合物，其中，R6为碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基。
〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的苄基化合物，其中，R6为碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的苄基化合物，其中，R10为单键或亚甲基，R11、R12和R13为亚甲基。
〔6〕一种羧基、羟基、二醇基、氨基或巯基的保护剂，由〔1〕～〔5〕中任一项所述的苄基化合物构成。
使用本发明的苄基化合物(1)来保护官能团而得的化合物容易成为液态，而且在溶剂中的溶解性提高，因此利用液-液相分离等操作，容易进行缩合反应后的分离、精制。另外，该保护基的脱离操作也容易。
在医药、农药等各种化学物质的制造工序中，在原料、中间体的不溶化、固化成为障碍时，通过使原料、中间体化合物结合本发明的苄基化合物(1)来使它们的溶解性提高，能够解决这些问题点。
附图说明
图1表示在环戊基甲醚(CPME)中的溶解度测定结果。
具体实施方式
通式(1)表示的本发明的苄基化合物的特征在于R1～R5中的至少1个具有式(2)的结构。通过具有上述结构，从而使用本发明的苄基化合物(1)保护官能团而得的化合物容易成为液态，另外，在溶剂中的溶解性也显著提高。
通式(1)中，X1表示-CH2OR14(这里，R14表示氢原子、卤代羰基或活性酯型保护基)、-CH2NHR15(这里，R15表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、卤代甲基、叠氮化甲基、甲酰基或肟。
这里，作为卤素原子，可举出氟原子、溴原子、氯原子、碘原子。
作为活性酯型保护基，可举出活性酯型羰基、活性酯型磺酰基。作为活性酯型羰基，可举出羰氧基琥珀酰亚胺、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基等，可更优选举出羰氧基琥珀酰亚胺。
作为活性酯型磺酰基，可举出烷基磺酰基、芳基磺酰基等，可更优选举出C1-C6烷基磺酰基、对甲苯磺酰基等。
作为R15表示的碳原子数1～6的直链或支链的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基等。另外，作为芳烷基，可举出苯基C1-4烷基，例如，苄基等。
作为X1，优选-CH2OR14(这里，R14与上述相同)或-CH2NHR15(这里，R15与上述相同)，更优选羟基甲基或氨基甲基。
对于本发明的苄基化合物，R1～R5中的至少1个表示式(2)所表示的基团，但是优选其中的1～4个为式(2)表示的基团，进而优选其中的1～3个为式(2)表示的基团。其余为氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。
这里，作为R1～R5表示的其余的卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子，其中，优选氟原子、氯原子。另外，作为其余的碳原子数1～4的烷氧基的例子，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，其中，优选甲氧基。另外，作为碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，其中，优选甲基。
R6表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基。从提高结合有本发明苄基化合物(1)的化合物在溶剂中的溶解性的方面考虑，该亚烷基的碳原子数优选2以上，更优选6以上，进一步优选8以上，另外，优选16以下，更优选14以下，进一步优选12以下。
在该亚烷基中，优选碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基，更优选碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基，进一步优选碳原子数8～14的直链或支链的亚烷基，进一步优选碳原子数8～12的直链或支链的亚烷基。作为该亚烷基的具体例，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、十一亚甲基、十二亚甲基、十四亚甲基等。
X2表示O或CONR16。R16表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，优选氢原子。
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示的基团。R7、R8和R9相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者可具有取代基的芳基。这里，作为碳原子数1～6的直链或支链的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。其中，更优选碳原子数1～4的烷基，进一步优选甲基、叔丁基、异丙基。
作为可具有取代基的芳基，可举出碳原子数6～10的芳基，具体而言，可举出碳原子数1～3的烷基可取代的苯基、萘基等。其中，进一步优选苯基。
R10表示单键或碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。作为碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基，其中，特别优选亚甲基。
R11、R12和R13分别表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。作为碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基，特别优选亚甲基。
在通式(1)中，更优选如下化合物：X1为-CH2OR14(这里，R14与上述相同)、-CH2NHR15(这里，R15与上述相同)或卤代甲基；R1、R2、R3、R4和R5中的1～3个为式(2)表示的基团，其余为氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基；R6为碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基(更优选碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基，进一步优选碳原子数8～14的直链或支链亚烷基)；X2为O或CONH，R10为单键或亚甲基；R11、R12和R13为亚甲基。
作为式(1)中的X1和R1～R5取代而得的结构，例如，优选以下结构。
(式中，R5b表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，X1、X2、R6和A与上述相同)
作为本发明的苄基化合物(1)，可举出以下的(a)～(h)。
(a)TIPS2-OP型保护剂
(式中，X1表示-CH2OR14(这里，R14表示氢原子、卤代羰基或活性酯型保护基)、-CH2NHR15(这里，R15与上述相同)、卤代甲基、叠氮化甲基、甲酰基或肟，R5b表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。)
(b)TIPS3-OMP型保护剂
(式中，X1和R5b与(a)相同。)
(c)TIPS3-MMP型保护剂
(式中，X1和R5b与(a)相同。)
(d)TIPS3-O型保护剂
(式中，X1和R5b与(a)相同。)
(e)TIPS6-OP型保护剂
(式中，其中，X1和R5b与(a)相同。)
(f)TIPS6-MMP型保护剂
(式中，X1和R5b与(a)相同。)
(g)TIPS9-OMP型保护剂
(式中，其中，X1和R5b与(a)相同。)
(h)TBDPS2-OP型保护剂
(式中，X1和R5b与(a)相同。)
本发明的苄基化合物(1)例如可以按照以下的反应式进行制造。
(式中，Hal表示卤素原子，R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的至少1个表示羟基，其余表示氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，X1b表示-CH2OR14(这里，R14表示氢原子、卤代羰基或活性酯型保护基)、-CH2NHR15(这里，R15表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、卤代甲基、叠氮化甲基或肟，R1～R6、X2和A与上述相同)
即，通过使甲硅烷氧基化卤代烷(14)与苯甲醛类(15)反应，得到甲硅烷氧基化苯甲醛类(1a)，接着将甲酰基变换为羟甲基等其它取代基，从而得到苄基化合物(1b)。
作为原料的甲硅烷氧基化卤代烷(14)例如可以通过使卤代醇和甲硅烷基化剂在碱的存在下进行反应而制造。作为式(14)中的卤素原子，可举出氯原子等。
作为在上述反应中使用的甲硅烷基化剂，可举出三异丙基氯甲硅烷(TIPSCl)、三异丙基溴甲硅烷、三异丙基碘甲硅烷、甲磺酰基三异丙基硅烷、三氟甲磺酰基异丙基硅烷、对甲基苯磺酰基三异丙基硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)等。
作为碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)等有机碱、Na2CO3、NaHCO3、NaH、NaNH2、K2CO3、Cs2CO3、AgNO3、Pb(NO3)2等无机碱。
作为溶剂、，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃、二
烷等醚类、乙腈等腈类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、氯仿、二氯甲烷(DCM)等卤化氢类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。
反应例如在0℃～100℃下进行1小时～24小时即可。
甲硅烷氧基化卤代烷(14)与苯甲醛类(15)的反应优选在碱存在下进行。
作为在上述反应中使用的碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)等有机碱、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3、AgNO3、Pb(NO3)2等无机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
烷等醚类、乙腈等腈类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、氯仿、二氯甲烷(DCM)等卤化氢类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。
反应例如在40℃～150℃下进行1小时～24小时即可。
作为将式(1a)的化合物的甲酰基变换为式(1b)中的X1b为羟基甲基的化合物的方法，可举出进行还原的方法。作为还原方法，优选使用还原剂的方法。
作为还原剂，可举出硼氢化锂、硼氢化钠、氢化锂铝、氢化铝。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、甲醇、乙醇等醇类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。反应例如在0℃～90℃下进行1小时～24小时即可。
另外，作为式(1b)中的X1b为氨基甲基的化合物，通过将羟甲基变换为叠氮甲基，进行还原而得到。作为叠氮化的方法，优选使用叠氮磷酸二苯酯的方法。
作为碱，可举出DBU、DBN、TEA、DIPEA、DABCO等有机碱。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。反应例如在0℃～100℃下进行1小时～24小时即可。
作为还原方法，可举出在水存在下与三苯基膦反应的施陶丁格反应、或催化氢还原，但优选施陶丁格反应。
作为施陶丁格反应的溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。反应例如在20℃～100℃下进行1小时～24小时即可。
式(1b)中的X1b为卤代甲基的化合物例如可以通过使卤化试剂在碱存在下与羟甲基反应而制造。作为X1b的卤素原子，可举出氯原子等。
作为卤化试剂，可举出亚硫酰氯、乙酰氯、乙酰溴、三苯基膦/四氯化碳、三苯基膦/四溴化碳等。
作为碱，可举出吡啶、TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO等有机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。反应例如在0℃～100℃下进行0.5小时～24小时即可。
式(1b)中的X1b为卤代羰氧基甲基的化合物通过在碱存在下，用光气或三光气对羟甲基进行氯甲酸酯化而得到，优选使用三光气的方法。
作为碱，可举出吡啶、TEA、DIPEA、2,6-二甲基吡啶、N、N-二甲基苯胺、DBU、DBN、DABCO等有机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二
烷等醚类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、氯仿、二氯甲烷(DCM)等卤化氢类、或它们的混合溶剂。反应例如在－10℃～50℃下进行1小时～48小时即可。
式(1b)中的X1b为羧酸N-琥珀酰亚胺酯取代氧甲基的化合物通过在碱存在下，用N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯或N,N’-二琥珀酰亚胺基草酸酯对羟甲基进行碳酸酯化而得到，优选使用N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的方法。
作为碱，可举出TEA、DMAP、吡啶、DIPEA、2,6-二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、DBU、DBN、DABCO等有机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃、二
烷等醚类、乙腈等腈类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类、氯仿、二氯甲烷(DCM)等卤化氢类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。反应例如在0℃～60℃下进行1小时～48小时即可。
式(1b)中的X1b为-CH2NHR15(这里，R15与上述相同)的化合物例如通过在酸催化下使式(1a)中的甲酰基与H2N-R15表示的胺或其酸加成盐反应，用还原剂进行还原而得到。
作为H2N-R15表示的胺的酸加成盐，可举出盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
作为酸催化剂，可举出乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等酸。
作为还原剂，可举出2-甲基吡啶硼烷、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)、氰基硼氢化物、三乙酰氧基硼氢化物等。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃、二
烷等醚类、乙腈等腈类、甲醇、乙醇、丙醇等醇类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。反应例如在0℃～50℃下进行0.5小时～24小时即可。
式(1b)中的X1b为肟的化合物可以通过在碱存在下，使式(1a)中的甲酰基与羟胺的酸加成盐反应而得到。
作为羟胺的盐加合物，可举出盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
作为碱，可举出TEA、吡啶、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、DBU、DBN、DABCO等有机碱、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类、乙醚、二异丙醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃、二
烷等醚类、氯仿、二氯甲烷等卤化氢类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。反应例如在0℃～50℃下进行1小时～48小时即可。
本发明的苄基化合物(1)可以作为羧基、羟基、氨基、巯基等官能团的保护剂使用。用本发明的苄基化合物(1)保护羧基而得的化合物具有液态性、在溶剂中的溶解性高的特征。因此，将本发明的苄基化合物(1)用作保护剂来保护官能团而得的化合物容易被有机溶剂溶解，容易利用液-液相分离等操作进行分离精制。另外，本发明化合物中使用的保护基可以通过酸或催化还原等而容易地脱离。
作为可用本发明的苄基化合物(1)保护的化合物，只要是具有羧基、羟基、二醇基、氨基等官能团的化合物即可，例如可举出氨基酸、肽、糖化合物、蛋白质、核酸化合物、其它各种医药品化合物、农药化合物、其它各种聚合物、树枝状大分子化合物等。
使用本发明的苄基化合物(1)作为保护剂的肽的合成法例如为包含以下的工序(1)～(4)的制法。该肽合成法可以对在各工序中得到的保护肽或目标肽的分离进行液-液分离，因此在工业上特别有利。
(1)使本发明的苄基化合物(1)在可溶性溶剂中与N-保护氨基酸或N-保护肽的C末端羧基缩合，得到用本发明的苄基化合物(1)保护C末端而得的N-保护C保护氨基酸或N-保护C-保护肽。
(2)将得到的N-保护C保护氨基酸或N-保护C-保护肽的N末端的保护基除去，得到C-保护氨基酸或C-保护肽。
(3)使N保护氨基酸或N-保护肽与得到的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端缩合，得到N-保护C-保护肽。
(4)将得到的N-保护C-保护肽的N末端的保护基和C末端的保护基除去，得到目标的肽。
实施例
以下举出实施例，对本发明进行详细说明，但本发明不受其任何限定。
实施例1
TIPS2-OP型保护剂的合成
(以下，Br-(CH2)11-O-TIPS、TIPS2-CHO、TIPS2-OH、TIPS2-N3、TIPS2-NH2、TIPS2-OCOCl表示图中的结构。)
实施例(1-a)
将1-溴十一醇0.90g(3.58mmol)溶解于二氯甲烷12.8mL，加入咪唑0.61g(8.96mmol)，冷却至5℃，滴加TIPSCl 0.91mL(4.30mmol)。5分钟后，恢复到室温，搅拌2小时。向反应溶液中加入CPME 51.2mL，用水12.8mL清洗1次，用1N盐酸12.8mL清洗1次，用水12.8mL清洗3次，馏去溶剂。将残渣溶解于庚烷51.2mL，用乙腈25.6mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷12.8mL，用乙腈25.6mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，馏去溶剂，得到Br-(CH2)11-O-TIPS 1.45g(收率99.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.20(m，21H)，1.24-1.49(m，14H)，1.54(quin.，2H)，1.85(quin.，2H)，3.41(t，2H)，3.66(t，2H)
ESIMS MH+407.1
实施例(1-b)：TIPS2-CHO
将Br-(CH2)11-O-TIPS 1.20g(2.95mmol)、2,4-二羟基苯甲醛0.17g(1.23mmol)、碳酸钾0.612g(4.43mmol)悬浮于DMF 8.2mL，加热到85℃，搅拌2小时。过滤反应溶液，将滤渣用庚烷17.2mL进行清洗。对滤液进行分液，向得到的庚烷层中加入庚烷8.2mL，用DMF 8.2mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和DMF进行的分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷8.2mL，用1N盐酸8.2mL清洗1次，用5％碳酸氢钠水溶液8.2mL清洗1次，用水8.2mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷8.2mL，用DMF 8.2mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷8.2mL，用乙腈8.2mL进行分液清洗，对馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝100：1)进行精制，得到TIPS2-CHO 0.82g(84.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.06(m，42H)，1.20-1.39(m，28H)，1.40-1.56(m，4H)，1.73-1.86(m，4H)，3.64-3.68(m，4H)，3.96-4.04(m，4H)，6.41(d，1H)，6.48-6.52(m，1H)，7.79(d，1H)，10.33(s，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(6C)，18.2(12C)，26.0(2C)，26.1，26.2，29.2-29.8(12C)，33.2(2C)63.7(2C)，68.6，68.7，99.1，106.3，119.1，130.4，163.5，165.9，188.6
ESIMS MH+791.6
实施例(1-c)：TIPS2-OH
使TIPS2-CHO 0.49g(0.62mmol)溶解于THF(无水)4.7mL、甲醇0.24mL的混合溶液，冷却至5℃，添加硼氢化钠28mg(0.75mmol)，搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸0.59mL而停止反应，加入12.3mL的CPME，用1N盐酸3.7mL清洗3次，用5％碳酸氢钠水溶液3.7mL清洗1次，用水3.7mL进行1次分液清洗，馏去溶剂。将得到的残渣溶解于庚烷12.3mL，用DMF 6.2mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷6.2mL，用乙腈6.2mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，馏去溶剂，得到TIPS2-OH 0.44g(收率89.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.07(m，42H)，1.20-1.39(m，28H)，1.40-1.57(m，4H)，1.71-1.85(m，4H)，2.24(t，1H)，3.64-3.69(m，4H)，3.89-4.00(m，4H)，4.61(d，2H)，6.39-6.44(m，1H)，6.45(d，1H)，7.13(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(6C)，18.2(12C)，26.0(2C)，26.2，26.3，29.4-29.8(12C)，33.2(2C)，62.2，63.7(2C)，68.2，68.3，100.0，104.6，121.9，129.7，158.3，160.3
ESIMS MNa+815.6
实施例(1-d)：TIPS2-N3
将TIPS2-OH 0.85g(1.07mmol)溶解于CPME 21.4mL，添加叠氮磷酸二苯酯0.69mL(3.21mmol)、DBU0.48mL(3.21mmol)，在室温下搅拌20小时。将反应溶液用CPME 10.7mL进行稀释，用5％碳酸氢钠水溶液21.4mL进行2次分液清洗，用水21.4mL进行4次分液清洗。馏去溶剂，使残渣溶解于庚烷21.4mL，用DMF 10.7mL进行分液清洗。进一步进行3次上述的利用庚烷和DMF进行的分液清洗后，向庚烷层中加入庚烷10.7mL，用乙腈10.7mL进行分液清洗。再进行2次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，馏去溶剂，得到TIPS2-N3 0.61g(收率70.0％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.07(m，42H)，1.19-1.39(m，28H)，1.40-1.57(m，4H)，1.73-1.86(m，4H)，3.64-3.69(m，4H)，3.90-3.99(m，4H)，4.28(s，2H)，6.40-6.45(m，1H)，6.46(d，1H)，7.12(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(6C)，18.2(12C)，26.0(2C)，26.2(2C)，29.3-29.8(12C)，33.2(2C)，50.1，63.7(2C)，68.3(2C)，99.9，104.7，116.4，131.1，158.4，160.9
ESIMS MNa+840.8
实施例(1-e)：TIPS2-NH2
在甲苯11mL中溶解TIPS2-N3 0.45g(0.55mmol)，添加三苯基膦0.43g(1.66mmol)和水0.20mL(11.0mmol)，在60℃下搅拌3小时。馏去溶剂，使残渣溶解于庚烷11mL，用DMF6mL进行分液清洗。进一步进行2次上述的利用庚烷和DMF进行的分液清洗后，向庚烷层中加入庚烷11mL，用乙腈6mL进行分液清洗。再进行2次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，馏去溶剂，得到TIPS2-NH2 0.39g(收率89.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.07(m，42H)，1.20-1.39(m，28H)，1.40-1.58(m，4H)，1.72-1.84(m，4H)，2.14(s，2H)，3.64-3.69(m，4H)，3.77(s，2H)，3.90-3.98(m，4H)，6.38-6.41(m，1H)，6.44(d，1H)，7.08(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(6C)，18.2(12C)，26.0(2C)，26.2，26.4，29.4-29.8(12C)，33.2(2C)，42.4，63.7(2C)，68.0，68.3，100.0，104.5，123.6，129.3，158.1，159.8
ESIMS MNa+814.6
实施例(1-f)：TIPS2-OCOCl
在二氯甲烷0.38mL中溶解三光气0.187g(0.63mmol)，冷却至－5℃，滴加使吡啶0.15mL(1.89mmol)和TIPS2-OH1.00g(1.26mmol)溶解于二氯甲烷0.25mL而得的溶液，在－5℃下搅拌2小时后，在室温下搅拌17小时。馏去溶剂，使残渣溶解于己烷5mL，进行过滤。馏去滤液的溶剂，得到TIPS2-OCOCl 0.95g(收率88.0％)。
ESIMS MH+855.8
实施例(1-g)：TIPS2-OSu
(以下，TIPS2-OSu表示式中的结构。)
将N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯1.58g(6.15mmol)溶解于乙腈1.0mL，冷却至5℃，滴加使TIPS2-OH 0.24g(0.31mmol)和TEA 1.1ml(7.63mmol)溶解于二氯甲烷1.0ml而得的溶液，在5℃下搅拌5分钟后，在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入二氯甲烷3.0ml，进行过滤，馏去滤液的溶剂。向得到的残渣中加入4.0ml的THF，馏去溶剂。将得到的残渣溶解于庚烷8.0ml，用乙腈8.0ml进行分液清洗。向庚烷层中加入庚烷4.0ml，用乙腈8ml进行4次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷1.0ml，用乙腈8ml进行分液清洗后，馏去溶剂，得到TIPS2-OSu 34mg(收率11.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.07(m，42H)，1.20-1.39(m，28H)，1.40-1.57(m，4H)，1.72-1.84(m，4H)，2.60(s，4H)，3.64-3.69(m，4H)，3.91-3.98(m，4H)，5.11(s，2H)，6.40-6.46(m，2H)，7.28(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(6C)，18.2(12C)，25.6(2C)，26.0(2C)，26.1，26.2，29.3-29.8(12C)，33.2(2C)，63.7(2C)，68.2，68.8，73.3，100.0，105.1，114.8，133.3，152.6，159.5，161.8，171.3
实施例(1-h)：TIPS2-Cl
(以下，TIPS2-Cl表示式中的结构。)
将TIPS2-OH 0.42g(0.53mmol)溶解于氯仿8.5mL，加入DMF8μL(0.11mmol)、吡啶95μL(1.18mmol)，冷却至5℃后，加入亚硫酰氯78μL(1.07mmol)，升温到室温，搅拌1小时。向反应溶液中加入庚烷25.2mL，用乙腈25.2mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷4.2mL、CPME1.3mL，用乙腈25.2mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷4.2mL，用乙腈25.2mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗，将庚烷层在减压下浓缩，得到TIPS2-Cl 0.15g。
1H-NMR(400MHz，Benzene-d6)δ1.12-1.16(m，42H)，1.23-1.49(m，28H)，1.56-1.73(m，8H)，3.61-3.73(m，8H)，4.61(s，2H)，6.35(dd，1H)，6.49(d，1H)，7.09(d，1H)
13C-NMR(100MHz，Benzene-d6)δ12.8(6C)，18.7(12C)，26.7(3C)，26.9，29.8-30.5(12C)，33.9(2C)，42.5，64.1(2C)，68.4，68.5，100.8，105.4，119.4，132.1，159.0，161.9
实施例2
TIPS3-OMP型保护剂的合成
(以下，TIPS3-CHO，TIPS3-OH表示式中的结构。)
实施例(2-a)：TIPS3-CHO
使Br-(CH2)11-O-TIPS 4.64g(11.38mmol)、2,3,4-三羟基苯甲醛0.50g(3.25mmol)、碳酸钾2.25g(16.25mmol)悬浮于DMF 21.7mL，加热到85℃，搅拌4小时。过滤反应溶液，将滤渣用庚烷45.5mL进行清洗。对滤液进行分液，向得到的庚烷层中加入庚烷21.7mL，用DMF 21.7mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和DMF进行的分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷21.7mL，用1N盐酸21.7mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液21.7mL进行1次分液清洗，用水21.7mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷21.7mL，用DMF 21.7mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷21.7mL，用乙腈21.7mL进行分液清洗，馏去溶剂，得到TIPS3-CHO 3.97g(收率quant.)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.08(m，63H)，1.20-1.39(m，42H)，1.41-1.57(m，6H)，1.72-1.89(m，6H)，3.63-3.69(m，6H)，3.97(t，2H)，4.04(t，2H)，4.17(t，2H)，6.72(d，1H)，7.58(d，1H)，10.26(s，1H)
实施例(2-b)
使TIPS3-CHO 2.95g(2.60mmol)溶解于THF(无水)19.8mL、甲醇0.99mL的混合溶液，冷却至5℃，添加硼氢化钠0.12g(3.12mmol)，搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸2.5mL而停止反应，加入CPME 73.8mL，用1N盐酸22.1mL进行3次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液22.1mL进行1次分液清洗，用水22.1mL进行1次分液清洗，馏去溶剂。将得到的残渣溶解于庚烷73.8mL，用DMF 36.9mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷36.9mL，用乙腈36.9mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝50：1→20:1→12：1)进行精制，得到TIPS3-OH2.57g(收率87.0％，2steps)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.07(m，63H)，1.20-1.39(m，42H)，1.40-1.57(m，6H)，1.71-1.86(m，6H)，2.17(t，1H)，3.63-3.69(m，6H)，3.88-3.98(m，4H)，4.10(t，2H)，4.60(d，2H)，6.60(d，1H)，6.92(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(9C)，18.2(18C)，26.0(3C)，26.2，26.3(2C)，29.5-30.7(18C)，33.2(3C)，62.2，63.7(3C)，68.9，73.7，74.2，108.0，123.2，127.0，141.7，151.6，153.6ESIMS MH+1158.2
实施例3
TIPS6-OP型保护剂的合成
(以下，Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OH)3、Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OH)3、TIPS6-CHO、TIPS6-OH表示式中的结构。)
实施例(3-a)
将11-溴十一烷酸1.00g(3.77mmol)、三羟基甲基氨基甲烷0.69g(5.66mmol)悬浮于DMF 37.7mL中。向其中添加DMT-MM 3.13g(11.31mmol)、DIPEA2.6mL(15.08mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯189mL，用饱和碳酸氢钠水溶液94mL清洗1次，用20％食盐水94.3mL清洗3次，除去水相。在有机相中加入无水硫酸镁，充分搅拌后过滤，将滤液减压浓缩而馏去溶剂，得到含有Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OH)3的混合物。
实施例(3-b)
将工序(a)中得到的混合物溶解于DMF 40.7mL，加入咪唑2.56g(37.63mmol)，滴加TIPSCl 3.9mL(18.25mmol)。其后加温到85℃，搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯200mL，用1N盐酸100mL清洗1次，用饱和碳酸氢钠水溶液100mL清洗1次，用20％食盐水100mL清洗2次，除去水相。在有机相中加入无水硫酸镁，充分搅拌后过滤，将滤液减压浓缩，由此馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝75：1)进行精制，得到Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3 2.23g(收率70.6％，2steps)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.10(m，63H)，1.21-1.30(m，10H)，1.37-1.43(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，2.07(t，2H)，3.52(t，2H)，4.01-4.03(m，6H)，5.71(s，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.6(9C)，18.1(18C)，25.8，27.0，29.0-29.5(6C)，32.7，37.8，45.2，61.3(2C)，62.1，172.5
ESIMS MH+836.5
实施例(3-c)：TIPS6-CHO
将Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3 1.02g(1.22mmol)、2,4-二羟基苯甲醛70mg(0.51mmol)、碳酸钾0.25g(1.82mmol)悬浮于DMF 5.1mL，加热到100℃，搅拌8小时。过滤反应溶液，将滤渣用庚烷10.6mL进行清洗。对滤液进行分液，向得到的庚烷层中加入庚烷5.1mL，用DMF 5.1mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和DMF进行的分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷5.1mL，用1N盐酸5.1mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液5.1mL进行1次分液清洗，用水5.1mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷5.1mL，用DMF 5.1mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷5.1mL，用乙腈5.1mL进行分液清洗，将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝125：1)进行精制，得到TIPS6-CHO 0.48g(收率57.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-1.11(m，126H)，1.20-1.46(m，24H)，1.53-1.60(m，4H)，1.72-1.83(m，4H)，2.08(t，4H)，4.01-4.03(m，16H)，5.71-5.74(m，2H)，6.40(d，1H)，6.48-6.51(m，1H)，7.78(d，1H)，10.31(s，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.1(18C)，18.1(36C)，25.9(2C)，26.1，26.2，29.2-29.7(12C)，37.9(2C)，61.3(6C)，62.2(2C)，68.4，68.5，99.1，106.3，119.1，130.3，163.5，165.9，172.6(2C)，188.5
ESIMS MH+1650.7
实施例(3-d)：TIPS6-OH
使TIPS6-CHO 0.44g(0.27mmol)溶解于THF(无水)2.0mL、甲醇0.10mL的混合溶液，冷却至5℃，添加硼氢化钠12mg(0.32mmol)。其后，恢复到室温搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸而停止反应，加入CPME 11.0mL，用1N盐酸3.3mL清洗3次，用5％碳酸氢钠水溶液3.3mL清洗1次，用水3.3mL清洗1次，除去水相。将得到的残渣溶解于庚烷11.0mL，用DMF5.5mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷5.5mL，用乙腈5.5mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，馏去溶剂，得到TIPS6-OH 0.22g(收率50.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.10(m，126H)，1.22-1.42(m，24H)，1.52-1.57(m，4H)，1.71-1.80(m，4H)，2.08(t，4H)，3.26(s，1H)，3.90-4.03(m，16H)，4.60(d，2H)，5.71-5.74(m，2H)，6.39-6.44(m，2H)，7.12(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.0(18C)，18.1(36C)，25.7(2C)，26.1，26.2，29.3-29.6(12C)，37.7(2C)，61.2，61.3(6C)，62.0，62.1，68.1，68.3，99.8，104.4，121.9，129.5，158.0，160.2，172.5(2C)
ESIMS MH+1652.7
实施例4
TIPS9-OMP型保护剂的合成
(以下，TIPS9-CHO表示式中的结构。)
实施例(4-a)：TIPS9-CHO
将Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3 0.91g(1.09mmol)、2,3,4-三羟基苯甲醛50mg(0.32mmol)、碳酸钾0.22g(1.62mmol)悬浮于DMF3.2ml，加热到100℃，搅拌2小时后，升温到120℃，搅拌8.5小时。过滤反应溶液，将滤渣用庚烷6.8ml进行清洗。对滤液进行分液，向得到的庚烷层中加入庚烷3.2ml，用DMF 3.2ml进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和DMF进行的分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷3.2ml，用1N盐酸3.2ml进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液3.2ml进行1次分液清洗，用水3.2ml进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷3.2ml，用乙腈3.2ml进行分液清洗。再进行2次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗，将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(庚烷：乙酸乙酯＝20：1→12：1)进行精制，得到TIPS9-CHO 0.38g(收率47.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.08(m，189H)，1.23-1.51(m，36H)，1.52-1.59(m，6H)，1.71-1.89(m，6H)，2.08(t，6H)，3.94-4.06(m，22H)，4.16(t，2H)，5.71-5.81(m，3H)，6.71(d，1H)，7.57(d，1H)，10.26(s，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.1(27C)，18.1(54C)，26.0(3C)，26.1，26.2(2C)，29.3-30.4(18C)，37.9(3C)，61.3(9C)，62.2(3C)，69.1，73.9，75.4，108.2，123.6，123.8，141.2，156.8，159.3，172.6(3C)，189.3
实施例(4-b)：TIPS9-OH
(以下，TIPS9-OH表示式中的结构。)
使TIPS9-CHO 0.17g(0.069mmol)溶解于THF(无水)0.53ml、甲醇0.026ml的混合溶液，添加硼氢化钠3.1mg(0.083mmol)，搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸0.066ml而停止反应，加入CPME 4.2ml，用1N盐酸1.3ml清洗1次，用5％碳酸氢钠水溶液1.3ml清洗1次，用水1.3ml清洗1次，馏去溶剂。将得到的残渣溶解于庚烷4.2ml，用DMF 2.1ml进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷2.1ml，用乙腈2.1ml进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，馏去溶剂，得到TIPS9-OH 0.15g(收率89.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.08(m，189H)，1.23-1.51(m，36H)，1.51-1.62(m，6H)，1.70-1.85(m，6H)，2.04-2.16(m，7H)，3.96-4.00(t，2H)，4.00-4.13(m，22H)，4.60(s，2H)，5.71-5.80(m，3H)，6.59(d，1H)，6.92(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.1(27C)，18.1(54C)，26.0(3C)，26.2(2C)，26.3，29.4-30.7(18C)，37.9(3C)，61.4(9C)，62.1，62.2(3C)，68.9，73.7，74.1，108.1，123.2，127.0，141.7，151.6，153.5，172.6(3C)
实施例5
TBDPS2-OP型保护剂的合成
(以下，Br-(CH2)11-O-TBDPS、TBDPS2-CHO、TBDPS2-OH表示式中的结构。)
实施例(5-a)
使1-溴十一醇4.00g(15.9mmol)溶解于二氯甲烷15.9mL，加入咪唑2.39g(35.0mmol)，冷却至5℃，滴加TBDPSCl 4.47mL(17.5mmol)。恢复到室温，搅拌30分钟。向反应溶液中加入CPME 63.7mL，用水15.9mL清洗1次，用1N盐酸15.9mL清洗1次，用水15.9mL清洗2次，馏去溶剂。将残渣溶解于庚烷61.7mL，用DMF 31.8mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷15.9mL，用乙腈31.8mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，馏去溶剂，得到Br-(CH2)11-O-TBDPS 6.62g(收率84.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(s，9H)，1.24-1.48(m，14H)，1.57(quin.，2H)，1.86(quin.，2H)，3.41(t，2H)，3.67(t，2H)，7.35-7.46(m，6H)，7.66-7.70(m，4H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ19.4，25.9，27.0(3C)，28.3，28.9，29.5，29.6(2C)，29.7，32.7，33.0，34.2，64.2，127.7(4C)，129.6(2C)，134.3(2C)，135.7(4C)
ESIMS MNa+511.3
实施例(5-b)：TBDPS2-CHO
将Br-(CH2)11-O-TBDPS 3.34g(6.89mmol)、2,4-二羟基苯甲醛0.42g(3.06mmol)、碳酸钾1.52g(11.0mmol)悬浮于DMF 20.4mL，加热到85℃，搅拌2小时。过滤反应溶液，将滤渣用庚烷42.9mL进行清洗。对滤液进行分液，向得到的庚烷层中加入庚烷20.4mL，用DMF20.4mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷20.4mL，用1N盐酸20.4mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液20.4mL进行1次分液清洗，用水20.4mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷20.4mL，用乙腈20.4mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷20.4mL，用乙腈20.4mL进行分液清洗，将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝82：1)进行精制，得到TBDPS2-CHO 0.62g(21.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(s，18H)，1.20-1.39(m，24H)，1.41-1.61(m，8H)，1.74-1.89(m，4H)，3.66(t，4H)，3.96-4.06(m，4H)，6.43(d，1H)，6.48-6.54(m，1H)，7.28-7.45(m，12H)，7.61-7.70(m，8H)，7.81(d，1H)，10.34(s，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ19.4(2C)，25.9(2C)，26.1，26.2，27.0(6C)，29.2-29.7(12C)，32.7(2C)64.1(2C)，68.6(2C)，99.1，106.3，119.1，127.7(8C)，129.6(4C)，130.3，134.3(4C)，135.7(8C)，163.5，165.9，188.5
ESIMS MNa+977.7
实施例(5-c)：TBDPS2-OH
使TBDPS2-CHO 0.15g(0.16mmol)溶解于THF(无水)1.2mL、甲醇61μL的混合溶液，添加硼氢化钠7.2mg(0.19mmol)，搅拌1小时。将反应溶液冷却至5℃后，加入1N盐酸0.15mL而停止反应，加入CPME3.8mL，用1N盐酸1.1mL进行3次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液1.1mL进行1次分液清洗，用水1.1mL进行1次分液清洗。在得到的有机相中加入无水硫酸钠，充分搅拌后过滤，对滤液减压浓缩而馏去溶剂。将得到的残渣溶解于庚烷1.5mL后，进行减压浓缩而馏去溶剂，得到TBDPS2-OH0.15g(收率quant)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，18H)，1.20-1.39(m，24H)，1.41-1.60(m，8H)，1.71-1.89(m，4H)，2.21(s，1H)，3.65(t，4H)，3.88-4.01(m，4H)，4.61(s，2H)，6.38-6.44(m，1H)，6.46(d，1H)，7.13(d，1H)，7.28-7.44(m，12H)，7.61-7.70(m，8H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ19.4(2C)，25.9(2C)，26.2，26.3，27.0(6C)，29.4-29.8(12C)，32.7(2C)62.2，64.2(2C)，68.2，68.3，100.0，104.6，121.8，127.7(8C)，129.6(4C)，129.7，134.4(4C)，135.7(8C)，158.3，160.3
ESIMS MNa+979.7
实施例6
TIPS2-OH(C8)的合成
(以下，Br-(CH2)8-O-TIPS、TIPS2-CHO(C8)、TIPS2-OH(C8)表示式中的结构。)
实施例(6-a)：TIPS2-CHO(C8)
将Br-(CH2)8-O-TIPS 1.78g(4.87mmol)、2,4-二羟基苯甲醛0.30g(2.16mmol)、碳酸钾1.08g(7.79mmol)悬浮于DMF 14.4mL，加热到85℃，搅拌2小时。过滤反应溶液，将滤渣用庚烷30.3mL进行清洗。对滤液进行分液，向得到的庚烷层中加入庚烷14.4mL，用乙腈14.4mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷14.4mL，用1N盐酸14.4mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液14.4mL进行1次分液清洗，用水14.4mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷14.4mL，用乙腈14.4mL进行分液清洗。再进行一次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗，将庚烷层在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝75：1)进行精制，得到TIPS2-CHO(C8)1.29g(收率84.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.09(m，42H)，1.32-1.40(m，12H)，1.43-1.51(m，4H)，1.51-1.59(m，4H)，1.75-1.88(m，4H)，3.67(t，4H)，3.98-4.05(m，4H)，6.41(d，1H)，6.51(dd，1H)，7.79(d，1H)，10.32(s，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(6C)，18.2(12C)，25.9(2C)，26.1，26.2，29.2(2C)，29.5(4C)，33.1(2C)，63.6(2C)，68.5，68.6，99.1，106.3，119.1，130.3，163.5，165.9，188.5
ESIMS MH+707.3
实施例(6-b)：TIPS2-OH(C8)
使TIPS2-CHO(C8)1.04g(1.47mmol)溶解于THF(无水)11.2mL、甲醇0.56mL的混合溶液，添加硼氢化钠67mg(1.76mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液冷却至5℃，加入1N盐酸1.40mL而停止反应，加入CPME 26.0mL，用1N盐酸7.8mL进行3次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液7.8mL进行1次分液清洗，用水7.8mL进行1次分液清洗，将得到的有机层在减压下浓缩。将残渣溶解于庚烷20.8mL，用乙腈10.4mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，将庚烷层在减压下浓缩，得到TIPS2-OH(C8)1.00g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.08(m，42H)，1.32-1.40(m，12H)，1.42-1.50(m，4H)，1.51-1.59(m，4H)，1.72-1.87(m，4H)，2.23(br，1H)，3.67(t，4H)，3.93(t，2H)，3.98(t，2H)，4.61(s，2H)，6.42(dd，1H)，6.45(d，1H)，7.13(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(6C)，18.2(12C)，25.9(2C)，26.2，26.3，29.4(2C)，29.5-29.6(4C)，33.2(2C)，62.2，63.6(2C)，68.2，68.3，99.9，104.6，121.9，129.7，158.3，160.3
ESIMS MNa+731.4
实施例7
TIPS2-OH(C14)的合成
(以下，Br-(CH2)14-O-TIPS、TIPS2-CHO(C14)、TIPS2-OH(C14)表示式中的结构。)
实施例(7-a)
将14-溴-1-十四烷醇10.00g(34.1mmol)溶解于二氯甲烷34.1mL，加入咪唑5.11g(75.0mmol)，滴加TIPSCl 7.95mL(37.5mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣溶解于庚烷136mL，用水34mL进行1次分液清洗，用1N盐酸34mL进行1次分液清洗，用水34mL进行2次分液清洗，用乙腈34mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷34mL，用乙腈34mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗后，将庚烷层在减压下浓缩，得到Br-(CH2)14-O-TIPS 15.41g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.08(m，21H)，1.24-1.38(m，18H)，1.42(quin.，2H)，1.53(quin.，2H)，1.85(quin.，2H)，3.40(t，2H)，3.67(t，2H)
实施例(7-b)：TIPS2-CHO(C14)
将Br-(CH2)14-O-TIPS 1.74g(3.87mmol)、2,4-二羟基苯甲醛0.24g(1.72mmol)、碳酸钾0.86g(6.19mmol)悬浮于DMF 11.5mL，加热到85℃，搅拌2小时。过滤反应溶液，将滤渣用庚烷24.1mL进行清洗。对滤液进行分液，向得到的庚烷层中加入庚烷11.5mL，用DMF11.5mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷11.5mL，用1N盐酸11.5mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液11.5mL进行1次分液清洗，用水11.5mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷11.5mL，用乙腈11.5mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗，将庚烷层在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝100：0→0：100)进行精制，得到TIPS2-CHO(C14)1.22g(收率80.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.08(m，42H)，1.24-1.40(m，36H)，1.40-1.59(m，8H)，1.75-1.88(m，4H)，3.66(t，4H)，3.98-4.05(m，4H)，6.42(d，1H)，6.51(dd，1H)，7.79(d，1H)，10.33(s，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(6C)，18.2(12C)，26.0(2C)，26.1，26.2，29.2-29.8(18C)，33.2(2C)，63.7(2C)，68.6(2C)，99.1，106.3，119.1，130.3，163.5，165.9，188.5
ESIMS MNa+897.7
实施例(7-c)：TIPS2-OH(C14)
使TIPS2-CHO(C14)0.28g(0.32mmol)溶解于THF(无水)2.45mL、甲醇0.12mL的混合溶液，添加硼氢化钠15mg(0.39mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液冷却至5℃，加入1N盐酸0.31mL而停止反应，加入CPME 7.0mL，用1N盐酸2.1mL进行3次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液2.1mL进行1次分液清洗，用水2.1mL进行1次分液清洗。在有机层中加入无水硫酸钠，充分搅拌后过滤，将滤液在减压下浓缩，得到TIPS2-OH(C14)0.27g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.08(m，42H)，1.24-1.40(m，36H)，1.40-1.50(m，4H)，1.50-1.58(m，4H)，1.72-1.85(m，4H)，2.23(br，1H)，3.67(t，4H)，3.91-4.01(m，4H)，4.61(s，2H)，6.42(dd，1H)，6.45(d，1H)，7.13(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.2(6C)，18.2(12C)，26.0(2C)，26.2，26.3，29.4-29.8(18C)，33.2(2C)，62.2，63.7(2C)，68.2，68.3，99.9，104.6，121.9，129.7，158.3，160.3
ESIMS MNa+899.7
实施例8
TIPS2-NOH(C14)的合成
(以下，TIPS2-NOH(C14)表示式中的结构。)
实施例(8-a)：TIPS2-NOH(C14)
将TIPS2-CHO(C14)0.22g(0.25mmol)溶解于二氯甲烷1.2mL，添加羟胺盐酸盐53mg(0.76mmol)，冷却至5℃。添加三乙胺177μL(1.27mmol)，升温到室温，搅拌23小时。将反应溶液冷却至5℃，用1N盐酸0.51mL停止反应，添加庚烷6.7mL，用1N盐酸3.3mL进行3次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液3.3mL进行3次分液清洗，用水3.3mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷3.3mL，用乙腈3.3mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗，将庚烷层在减压下浓缩，得到TIPS2-NOH(C14)0.17g。
ESIMS MH+890.8
实施例9
TIPS2-NH(CH2)2CH3(C14)的合成
(以下，TIPS2-NH(CH2)2CH3(C14)表示式中的结构。)
实施例(9-a)：TIPS2-NH(CH2)2CH3(C14)
将TIPS2-CHO(C14)0.30g(0.34mmol)溶解于THF(无水)0.35mL，添加丙胺40μL(0.48mmol)、乙酸124μL(2.17mmol)、2-甲基吡啶硼烷63mg(0.59mmol)，在室温搅拌1小时45分钟。将反应溶液冷却至5℃，用1N盐酸0.24mL停止反应，添加CPME 12.1mL，用1N盐酸3.6mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液3.6mL进行2次分液清洗，用水3.6mL进行1次分液清洗，将庚烷层在减压下浓缩。将残渣溶解于庚烷24.2mL，用乙腈24.2mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下浓缩，得到TIPS2-NH(CH2)2CH3(C14)0.30g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.08(m，45H)，1.22-1.39(m，36H)，1.39-1.58(m，10H)，1.68-1.90(m，5H)，2.54(t，2H)，3.67(t，4H)，3.72(s，2H)，3.87-3.96(m，4H)，6.39(dd，1H)，6.43(d，1H)，7.10(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.0，12.2(6C)，18.2(12C)，23.3，26.0(2C)，26.2，26.4，29.5-29.8(18C)，33.2(2C)，49.3，51.1，63.7(2C)，67.9，68.2，99.8，104.3，121.0，130.5，158.3，159.6
ESIMS MH+918.8
实施例10
TIPS2-OH(C8-O-C2)的合成
(以下，HO-(CH2)2-O-TIPS、Br-(CH2)8-O-(CH2)2-O-TIPS、TIPS2-CHO(C8-O-C2)、TIPS2-OH(C8-O-C2)表示式中的结构。)
实施例(10-a)
将1,8-二溴辛烷5.09mL(27.5mmol)、HO-(CH2)2-OTIPS 3.00g(13.7mmol)溶解于甲苯18mL，加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡)1.10g(27.5mmol)，加热到80℃，搅拌20小时。将反应溶液冷却5℃，用1N盐酸27.5mL停止反应，加入甲苯18mL进行分液。将得到的有机层用1N盐酸27mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液27mL和1N盐酸14mL的混合溶液进行1次分液清洗，用水27mL进行1次分液清洗。在有机层加入无水硫酸钠，充分搅拌后过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝100：0→1：1)进行精制，得到Br-(CH2)8-O-(CH2)2-O-TIPS 5.12g。
ESIMS MH+409.0
实施例(10-b)：TIPS2-CHO(C8-O-C2)
利用与上述的TIPS2-CHO(C14)相同的方法而得到TIPS2-CHO(C8-O-C2)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.08(m，42H)，1.31-1.41(m，12H)，1.41-1.52(m，4H)，1.52-1.61(m，4H)，1.74-1.89(m，4H)，3.47(t，4H)，3.52(t，4H)，3.82(t，4H)，3.97-4.06(m，4H)，6.41(d，1H)，6.50(dd，1H)，7.79(d，1H)，10.32(s，1H)
ESIMS MH+795.6
实施例(10-c)：TIPS2-OH(C8-O-C2)
利用与上述的TIPS2-OH(C14)相同的方法得到TIPS2-OH(C8-O-C2)。
ESIMS MNa+819.6
实施例11
TIPS3-OH(C10-CONH-C2)的合成
(以下，Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OH、Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-O-TIPS、TIPS3-CHO(C10-CONH-C2)、TIPS3-OH(C10-CONH-C2)表示式中的结构。)
实施例(11-a)
将11-溴十一烷酸8.00g(30.2mmol)、乙醇胺2.76g(45.3mmol)悬浮于DMF 201mL。向其中添加DMT-MM·1.8H2O 18.65g(60.3mmol)、DIPEA21.0mL(120.7mmol)，在室温下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯1006mL，用5％碳酸氢钠水溶液503mL清洗1次，用20％食盐水503mL清洗3次。在有机层中加入无水硫酸镁，充分搅拌后过滤，将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中加入己烷93mL，滤取沉淀物，减压下进行干燥，得到含有Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OH的混合物。
实施例(11-b)
将工序(a)中得到的混合物溶解于DMF 215mL，加入咪唑4.52g(66.4mmol)，在室温下滴加TIPSCl 7.0mL(33.2mmol)。其后加温到85℃，搅拌1小时10分钟。进一步添加TIPSCl0.64mL(3.02mmol)，在85℃下搅拌20分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯1077mL，用1N盐酸539mL清洗1次，用5％碳酸氢钠水溶液539mL清洗1次，用20％食盐水539mL清洗2次。在有机层中加入无水硫酸镁，充分搅拌后过滤，将滤液在减压下浓缩，得到Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-O-TIPS 13.8g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.05(m，21H)，1.24-1.33(m，10H)，1.39(quin.，2H)，1.60(quin.，2H)，1.74(quin.，2H)，2.15(t，2H)，3.37(q，2H)，3.50(t，2H)，3.73(t，2H)，5.90(t，1H)
实施例(11-c)：TIPS3-CHO(C10-CONH-C2)
将Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-O-TIPS 1.44g(3.09mmol)、3,4,5-三羟基苯甲醛0.12g(0.77mmol)、碳酸钾0.64g(4.64mmol)悬浮于DMF5.2mL，加热到115℃，搅拌4小时。过滤反应溶液，向滤液中加入乙酸乙酯51.5mL，用水46.4mL进行4次分液清洗。在有机层中加入无水硫酸钠，充分搅拌后过滤，将滤液在减压下浓缩，得到TIPS3-CHO(C10-CONH-C2)1.16g。
ESIMS MH+1304.9
实施例(11-d)：TIPS3-OH(C10-CONH-C2)
使TIPS3-CHO(C10-CONH-C2)0.66g(0.51mmol)溶解于THF(无水)3.85mL、甲醇0.19mL的混合溶液，添加硼氢化钠23mg(0.61mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液冷却至5℃，加入1N盐酸0.48mL而停止反应，加入CPME 16.5mL，用1N盐酸4.9mL进行2次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液4.9mL进行1次分液清洗，用水4.9mL进行1次分液清洗。在有机层中加入无水硫酸钠，充分搅拌后过滤，将滤液在减压下浓缩，得到TIPS3-OH(C10-CONH-C2)0.64g。
ESIMS MNa+1329.0
实施例12
TIPS6-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)的合成
(以下，Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OH)2、Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-O-TIPS)2、TIPS6-CHO(C10-CONH-CH(CH2)2)、TIPS6-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)表示式中的结构。)
实施例(12-a)，(12-b)
利用与上述的Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OH相同的方法而得到含有Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OH)2的混合物。将该含有Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OH)2的混合物10.2g溶解于DMF 215mL，加入咪唑9.04g(132.7mmol)，在室温下滴加TIPSCl 14.1mL(66.4mmol)。其后加温到85℃，搅拌2小时10分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯1077mL，用1N盐酸539mL清洗1次，用5％碳酸氢钠水溶液539mL清洗1次，用20％食盐水539mL清洗2次。在有机层中加入无水硫酸镁，充分搅拌后过滤，将滤液在减压下浓缩，得到Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-O-TIPS)219.7g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.07(m，42H)，1.24-1.34(m，10H)，1.40(quin.，2H)，1.59(quin.，2H)，1.75(quin.，2H)，2.14(t，2H)，3.51(t，2H)，3.63-3.70(m，2H)，3.85-3.90(m，2H)，3.93-4.03(m，1H)，5.83(d，1H)
实施例(12-c)：TIPS6-CHO(C10-CONH-CH(CH2)2)
将Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-O-TIPS)2 2.02g(3.10mmol)、3,4,5-三羟基苯甲醛0.13g(0.86mmol)、碳酸钾0.61g(4.39mmol)悬浮于DMF5.7mL，加热到115℃，搅拌9小时。进一步添加Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-O-TIPS)2 0.22g(0.34mmol)，在115℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，将滤渣用庚烷12.0mL进行清洗。对滤液进行分液，向得到的庚烷层中加入庚烷5.7mL，用DMF 5.7mL进行分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷5.7mL，用1N盐酸5.7mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液5.7mL进行1次分液清洗，用水5.7mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷5.7mL，用乙腈5.7mL进行分液清洗。再进行1次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗，将庚烷层在减压下浓缩，得到TIPS6-CHO(C10-CONH-CH(CH2)2)1.05g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.08(m，126H)，1.23-1.39(m，30H)，1.39-1.51(m，6H)，1.55-1.67(m，6H)，1.70-1.87(m，6H)，2.15(t，6H)，3.63-3.70(m，6H)，3.86-3.91(m，6H)，3.95-4.07(m，9H)，5.84(d，3H)，7.07(s，2H)，9.82(s，1H)
ESIMS MH+1864.0
实施例(12-d)：TIPS6-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)
利用与TIPS3-OH(C10-CONH-C2)相同的方法而得到TIPS6-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)。
ESIMS MH+1865.5
实施例13
TIPS3-OH(4-OMe)的合成
(以下，TIPS3-CHO(4-OMe)、TIPS3-OH(4-OMe)表示式中的结构。)
实施例(13-a)：TIPS3-CHO(4-OMe)
将Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3 3.13g(3.74mmol)、2-羟基-4-甲氧基苯甲醛0.68g(4.49mmol)、碳酸钾1.24g(8.98mmol)悬浮于DMF 24.9mL，加热到120℃，搅拌3.5小时。过滤反应溶液，将滤渣用庚烷34.0mL进行清洗。对滤液进行分液，向得到的庚烷层中加入庚烷17.0mL，用DMF 17.0mL进行分液清洗。再进行一次上述的利用庚烷和DMF进行的分液清洗。向得到的庚烷层中加入庚烷17.0mL，用1N盐酸17.0mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液17.0mL进行1次分液清洗，用水17.0mL进行1次分液清洗。将庚烷层在减压下浓缩，将得到的残渣溶解于庚烷17.0mL，用乙腈17.0mL进行分液清洗。再进行一次上述的利用庚烷和乙腈进行的分液清洗，将庚烷层在减压下浓缩，得到TIPS3-CHO(4-OMe)1.64g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.10(m，63H)，1.24-1.39(m，10H)，1.48(quin.，2H)，1.56(quin.，2H)，1.83(quin.，2H)，2.08(t，2H)，3.86(s，3H)，4.00-4.06(m，8H)，5.75(s，1H)，6.42(d，1H)，6.52(dd，1H)，7.81(d，1H)，10.33(s，1H)
ESIMS MH+908.7
实施例(13-b)：TIPS3-OH(4-OMe)
利用与TIPS2-OH(C8)相同的方法而得到TIPS3-OH(4-OMe)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.10(m，63H)，1.24-1.39(m，10H)，1.45(quin.，2H)，1.57(quin.，2H)，1.80(quin.，2H)，2.08(t，2H)，2.31(br，1H)，3.79(s，3H)，3.98(t，2H)，4.04(s，6H)，4.61(s，2H)，5.75(s，1H)，6.41-6.47(m，2H)，7.16(d，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ12.1(9C)，18.1(18C)，25.9，26.3，29.4-29.7(6C)，37.9，55.5，61.3(3C)，62.0，62.2，68.1，99.4，103.9，122.1，129.6，158.2，160.7，172.6
ESIMS MNa+932.7
实施例14
对于肽化合物的溶解度提高性能的确认
作为模型使用的肽：H-Gly-Gly-Gly-OH
合成H-Gly-Gly-Gly-OH(模型肽)、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6，测定25℃时的各自在CPME(环戊基甲醚)中的溶解度。其结果，未结合有TIPS型保护剂的H-Gly-Gly-Gly-OH在CPME中仅溶解了0.032mM，与其相比，结合有TIPS2-OH、TIPS3-OH时，分别为181mM、175mM，提高了约5千倍，结合有TIPS6-OH时，为286mM，提高了约9千倍。将其结果示于图1。
根据其结果，可以确认通过用新型苄基型化合物进行衍生物化，从而作为模型使用的肽的溶解度明显提高。应予说明，H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6表示下述的结构。
实施例(14-a)：
H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2的合成
将TIPS2-OH 0.81g(1.02mmol)溶解于CPME 16.2mL，加入DMF4.1ml、Fmoc-Gly-OH0.91g(3.05mmol)、WSCI·HCl 0.58g(3.05mmol)、DMAP 12.4mg(0.10mmol)，在室温下搅拌2小时。确认TIPS2-OH消失后，加入DBU 1.76mL(11.8mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应溶液冷却至5℃后，滴加4M CPME/HCl 3.54mL。升温到室温，加入CPME0.81mL、20％食盐水21mL、10％碳酸钠水溶液18mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入20％食盐水38mL、DMSO 1.0mL、DMF 1.0mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入50％磷酸氢二钾水溶液19mL、DMSO 0.5mL、DMF 0.5mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入50％磷酸氢二钾水溶液19mL、DMSO 0.5mL、DMF 0.5mL，进行分液清洗，得到含有H-Gly-O-TIPS2的混合液。应予说明，H-Gly-O-TIPS2表示下述的结构。
向得到的混合液中加入CPME 1.4mL、DMF5.1ml、Fmoc-Gly-Gly-OH1.08g(3.05mmol)、WSCI·HCl 0.58g(3.05mmol)、DIPEA0.71mL(4.06mmol)，在室温下搅拌1.5小时。确认H-Gly-O-TIPS2消失后，加入DBU 1.76mL(11.8mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应溶液冷却至5℃后，滴加4M CPME/HCl 3.50mL。升温到室温，加入CPME 0.86mL、20％食盐水24mL、10％碳酸钠水溶液20mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入20％食盐水44mL、DMSO 1.2mL、DMF 1.2mL、50％磷酸氢二钾水溶液15mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入50％磷酸氢二钾水溶液22mL、DMSO 0.6mL、DMF 0.6mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入50％磷酸氢二钾水溶液22mL、DMSO 0.6mL、DMF0.6mL，进行分液清洗。对得到的有机相进行减压浓缩而馏去溶剂，向得到的残渣中加入乙腈28mL，利用过滤回收沉淀物。向回收的沉淀物中加入乙腈28mL，进行浆料清洗，利用过滤回收沉淀物。再进行2次该利用乙腈进行的浆料清洗，减压干燥，得到H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2 0.95g(97.3％)。
ESIMS MH+964.8
利用与H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2相同的方法来合成H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3(收率88.7％，ESIMS MH+1307.2)、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6(收率69.4％，ESIMS MH+1823.3)。
实施例(14-b)：H-Gly-Gly-Gly-OH的合成
将三氟乙酸1.04mL(13.6mmol)、3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇27μL(0.168mmol)、三异丙基硅烷27μL(0.127mmol)的混合溶液冷却至5℃，添加H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2 53mg(0.055mmol)，升温到室温，搅拌1小时。确认H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2消失后，将反应溶液在减压下浓缩，向残渣中加入二异丙醚3.5mL，冷却至5℃，滤取沉淀物。再进行3次该利用二异丙醚进行的浆料清洗、过滤，滤取沉淀物。将沉淀物在减压下干燥，得到H-Gly-Gly-Gly-OH9.8mg。
ESIMS MH+189.9
Claims (6)
1.一种苄基化合物，由通式(1)表示，
式中，X1表示-CH2OR14、-CH2NHR15、叠氮化甲基、甲酰基或肟，其中，R14表示氢原子、卤代羰基、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，R15表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者苯基C1-4烷基；
R1、R2、R3、R4和R5中的至少1个是式(2)所表示的基团，
-O-R6-X2-A (2)
其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基；
R6表示碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基；
X2表示O或CONR16，其中，R16表示氢原子或碳原子数1～4的烷基；
A为式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示的基团，
其中，R7、R8和R9相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或碳原子数1～3的烷基可取代的碳原子数6～10的芳基；R10表示单键或碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，R11、R12和R13分别表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，
另外，所述苄基化合物不包括
2.根据权利要求1所述的苄基化合物，其中，R10为单键或亚甲基，R11、R12和R13为亚甲基。
3.由通式(1)表示的苄基化合物作为羧基、羟基、氨基或巯基的保护剂的应用，
式中，X1表示-CH2OR14、-CH2NHR15、或甲酰基，其中，R14表示氢原子、卤代羰基、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，R15表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者苯基C1-4烷基；
R1、R2、R3、R4和R5中的至少1个是式(2)所表示的基团，
-O-R6-X2-A (2)
其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基；
R6表示碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基；
X2表示O或CONR16，其中，R16表示氢原子或碳原子数1～4的烷基；
A为式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示的基团，
其中，R7、R8和R9相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或碳原子数1～3的烷基可取代的碳原子数6～10的芳基；R10表示单键或碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，R11、R12和R13分别表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。
4.根据权利要求3所述的苄基化合物作为羧基、羟基、氨基或巯基的保护剂的应用，其中，X1为-CH2OR14或-CH2NHR15，其中，R14表示氢原子、卤代羰基、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，R15表示氢原子、碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者苯基C1-4烷基。
5.根据权利要求4所述的苄基化合物作为羧基、羟基、氨基或巯基的保护剂的应用，其中，R10为单键或亚甲基，R11、R12和R13为亚甲基。
6.根据权利要求3所述的苄基化合物作为羧基、羟基、氨基或巯基的保护剂的应用，其中，是用作二醇基的保护剂的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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