KR102434863B1 - 신규 크산텐 보호제 - Google Patents

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토시히로 모리
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세키스이 메디칼 가부시키가이샤
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Abstract

관능기를 보호한 화합물을 고체화 또는 불용화시키지 않고, 반응 후의 분리, 정제를 용이하게 하는 보호기를 개발하는 것이다. 일반식 (1) (식 중, Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 아지드, 할로겐 원자, 또는 메틸렌기와 일체가 된 카르보닐기를 나타내고, R1 내지 R8 중 적어도 1개는 식 (2)로 표시되는 기를 나타내고, 나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고; R9는 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고; X는 O 또는 CONR19 (여기에서 R19는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고; A는 식 (3) 등 (여기에서 R10, R11 및 R12 는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고; R13은 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고, R14, R15 및 R16은 각각 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다)로 표시되는 크산텐 화합물이 제공된다.

Description

신규 크산텐 보호제
본 발명은 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기 등의 보호제로서 유용한 신규 크산텐 화합물에 관한 것이다.
펩티드 합성이나 다양한 화합물의 합성에서, 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기나 머캅토기 등의 관능기를 보호하여 반응시킬 필요가 생기는 수가 있다. 그러한 보호기로서는 간편한 방법에 의해 보호할 수 있으며, 또한 온화한 조건에서 탈리할 수 있는 것이 바람직하다. 예를 들어 카르복시기의 보호기로서는 벤질에스테르(Bn), tert-부틸에스테르 등이 알려져 있다. 또한 최근 벤질알코올계 화합물이나 디페닐메탄계 화합물이 보호기로 유용하다는 것이 보고되어 있다 (특허 문헌 1, 2).
특허문헌 1: 국제 공개 제 2012/029794호 팜플렛 특허문헌 2: 국제 공개 제 2010/113939호 팜플렛
그러나, 종래의 보호기로 관능기를 보호한 화합물은 석출하기 쉬운 결점이 있었다. 특히 펩티드 합성에서는 유기 용매에도 불용이 되어 버리기 때문에, 반응 후의 화합물의 분리 정제가 어려워지는 경우가 종종 있었다. 이 분리, 정제의 어려움은 축합 반응이 연속적으로 이루어지는 펩티드 합성에서는 커다란 문제였다.
따라서, 본 발명의 과제는 관능기를 보호한 화합물의 유기 용매에 대한 용해성을 향상시킴으로써 반응 후의 분리, 정제를 고체화 또는 불용화 없이 용이하게 하는 보호기를 제공하는 것이다.
그래서 본 발명자는 크산텐 화합물의 치환기에 대하여 여러 가지 검토한 결과, 크산텐 화합물의 벤젠환에 옥시알킬렌기를 통해 말단에 트리알킬실릴옥시기를 개발하였다. 본 크산텐 화합물을 이용하여 관능기를 보호한 화합물이 유기 용매 중에서 석출되기 어렵고, 액체-액체 상분리의 조작에 의해 분리 정제가 용이하여, 당해 화합물이 보호제로서 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음의 [1] 내지 [12]를 제공하는 것이다.
[1] 일반식 (1) 로 표시되는 크산텐 화합물:
[화학식 1]
Figure 112019002376406-pct00001
(식 중, Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 아지드, 할로겐 원자, 또는 메틸렌기와 일체가 된 카르보닐기를 나타내고, R1 내지 R8 중 적어도 1개는 식 (2)
[화학식 2]
Figure 112019002376406-pct00002
로 표시되는 기를 나타내고, 나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고;
R9는 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고;
X는 O 또는 CONR19(여기에서 R19는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
A는 식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) 또는 (13)
[화학식 3]
Figure 112019002376406-pct00003
(여기에서, R10, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고; R13은 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고, R14, R15 및 R16은 각각 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다)
로 표시되는 기를 나타낸다).
[2] Y가 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 아지드 또는 할로겐 원자인, [1]에 기재된 크산텐 화합물.
[3] Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다)를 나타내는, [1]에 기재된 크산텐 화합물.
[4] Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자를 나타낸다), 또는 메틸렌기와 일체가 된 카르보닐기인, [1]에 기재된 크산텐 화합물.
[5] Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자를 나타낸다), 또는 -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내는, [1]에 기재된 크산텐 화합물.
[6] R1 내지 R8 중 적어도 1개가 식(2)로 표시되는 기이고, 나머지가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 크산텐 화합물.
[7] R9가 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 크산텐 화합물.
[8] R9가 탄소수 6 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 크산텐 화합물.
[9] R13은 단일 결합 또는 메틸렌기이고, R14, R15 및 R16은 메틸렌기인, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 크산텐 화합물.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 크산텐 화합물로 이루어진 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기의 보호제.
[11] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 크산텐 화합물로 이루어진 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기의 보호제를 사용하여 행하는, 화합물의 제조 방법.
[12] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 크산텐 화합물로 이루어진 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기의 보호제를 사용하여 행하는, 펩티드의 제조 방법.
본 발명의 크산텐 화합물 (1)을 이용하여 관능기를 보호한 화합물은 액상이 되기 쉽고, 또한 용매에 대한 용해성이 향상되기 때문에 액체-액체 상분리 등의 조작에 의해, 축합 반응 후의 분리, 정제가 용이하다.
의약, 농약 등 다양한 화학 물질의 제조 공정에서, 원료나 중간체의 불용화, 고화가 지장이 되고 있는 경우, 원료나 중간체 화합물에 본 발명의 크산텐 화합물 (1)을 결합시킴으로써 이들의 용해성을 향상시켜 이러한 문제점을 해결할 수 있다.
도 1은, 시클로펜틸메틸에테르(CPME)에 대한 용해도 측정 결과를 나타낸다.
일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 크산텐 화합물은 R1 내지 R8 중 적어도 1개가 식 (2)의 구조를 갖는 점에 특징이 있다. 이러한 구조를 가짐으로써, 이 크산텐 화합물 (1)을 사용하여 보호한 화합물이 액상이 되기 쉬우며, 또한 용매에 대한 용해성이 현저히 향상된다.
일반식 (1) 중, Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 아지드, 할로겐 원자, 또는 메틸렌기와 일체가 된 카르보닐기를 나타낸다. 여기에서, 할로겐 원자로서는 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
활성 에스테르형 보호기로서는 활성 에스테르형 카르보닐기, 활성 에스테르형 술포닐기를 들 수 있다. 활성 에스테르형 카르보닐기로서는 카르보닐옥시 숙신산 이미드, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 카르보닐옥시 숙신산 이미드 등을 들 수 있다.
활성 에스테르형 술포닐기로서는 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다.
Y로서는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 아지드 또는 할로겐 원자가 바람직하다.
또한, Y로서는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자 또는 활성 에스테르형 보호기를 나타낸다) 또는 -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다)가 보다 바람직하다.
Y로서는 -OR17 (여기에서 R17은 수소 원자를 나타낸다), 또는 -NHR18 (여기에서 R18은 수소 원자를 나타낸다)이 더욱 바람직하다.
본 발명의 크산텐 화합물은 R1 내지 R8 중 적어도 1개가 식 (2)로 표시되는 기를 나타내는데, 이 중 1 내지 2 개가 식 (2)로 표시되는 기가 바람직하다.
나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이다. 여기에서 R1 내지 R8로 표시되는 나머지 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있으며, 이 중 불소 원자, 염소 원자가 바람직하고, 또한 나머지 탄소수 1 내지 4의 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기 등을 들 수 있으며, 이 중 메톡시기가 바람직하다. 또한, 탄소수 1 내지 4의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 등을 들 수 있으며, 이 중 메틸기가 바람직하다.
R9는 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 그 알킬렌기의 탄소수는 본 발명 크산텐 화합물 (1)을 결합시킨 화합물의 용매에 대한 용해도를 향상시키는 점에서 2 이상이 바람직하고, 6 이상이 바람직하고, 8 이상이 더욱 바람직하고, 또한 16 이하가 바람직하고, 14 이하가 보다 바람직하고, 12 이하가 더욱 바람직하다.
당해 알킬렌기 중, 탄소수 2 이상 16 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 바람직하고, 탄소수 6 이상 16 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 보다 바람직하고, 탄소수 8 이상 14 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 더욱 바람직하고, 탄소수 8 이상 12 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 더욱 바람직하다. 당해 알킬렌기의 구체예로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기, 나노메틸렌기, 데카메틸렌기, 운데카메틸렌기, 도데카메틸렌기, 테트라데카메틸렌기 등을 들 수 있다.
X는 O 또는 CONR19를 나타낸다.
여기에서 R19는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, 수소 원자가 바람직하다.
A는 식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) 또는 (13)으로 표시되는 기를 나타낸다. R10, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기를 나타낸다. 여기에서 탄소수 1 내지 6의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 이 중 탄소수 1 내지 4의 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기, tert-부틸, 이소프로필기가 더욱 바람직하다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기로서는 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 들 수 있고, 구체적으로는 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 치환되어도 좋은 페닐기, 나프 틸기 등을 들 수 있다. 이 중, 페닐기가 더욱 바람직하다.
R13은 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기를 들 수 있지만, 이 중 단일 결합이 특히 바람직하다.
R14, R15 및 R16은 각각 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기를 들 수 있지만, 메틸렌기가 특히 바람직하다.
일반식 (1)에서 Y가 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자를 나타낸다), 또는 -NHR18 (여기서 R18은 수소 원자를 나타낸다)이고; R1 내지 R8 중 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개가 식 (2)로 표시되는 기이고, 나머지가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이고; R9가 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기이고; R13은 단일 결합 또는 메틸렌기이고; R14, R15 및 R16은 메틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
또한 일반식 (2)에서 R9가 탄소수 6 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며; X는 O 또는 CONH이고; A는 식 (3) 또는 (13)으로 표시되는 기이고; R10, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며; R13은 단일 결합이고; R14, R15 및 R16은 메틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
식 (1)에서의 Y 및 R1 내지 R8이 치환된 구조로서는, 예를 들어 다음 구조가 바람직하다.
[화학식 4]
Figure 112019002376406-pct00004
(식 중, R3b 및 R7b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, Y, A, X 및 R9는 상기와 동일)
본 발명의 크산텐 화합물 (1)로서는 다음의 (a) 내지 (e)를 들 수 있다.
(a) TIPS2형-PP 보호제
[화학식 5]
Figure 112019002376406-pct00005
(식 중, Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자를 나타낸다), 또는 -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내고, Ra는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다.)
(b) TIPS3형-P 보호제
[화학식 6]
Figure 112019002376406-pct00006
(식 중, Y 및 Ra는 (a)와 동일하다.)
(c) TIPS4형-PP 보호제
[화학식 7]
Figure 112019002376406-pct00007
(식 중, Y 및 Ra는 (a)와 동일하다.)
(d) TIPS6형-PP 보호제
[화학식 8]
Figure 112019002376406-pct00008
(식 중, Y 및 Ra는 (a)와 동일하다.)
(e) TBDPS2형-PP 보호제
[화학식 9]
Figure 112019002376406-pct00009
(식 중, Y 및 Ra는 (a)와 동일하다.)
본 발명의 크산텐 화합물 (1)은, 예를 들어 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 10]
Figure 112019002376406-pct00010
(식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R1a 내지 R8a 중 적어도 1개는 수산기를 나타내고, 나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, B는 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체를 나타내고, Z는 -CONH-기를 갖는 화합물을 나타내고, R1 내지 R8, X 및 A는 상기와 동일)
실릴옥시화 알킬할라이드 (14)와 크산텐 화합물 (15)을 반응시켜 실릴옥시화 크산텐 화합물 (16)을 얻고, 이어서 카르보닐기를 히드록시기로 변환하고, -CONH2 기를 갖는 화합물과 반응시켜 화합물 (17)이 얻어진다. 이어서 화합물 (17)의 보호기를 탈보호하여 화합물 (1b)가 얻어진다. 또한 히드록시기를 갖는 크산텐 화합물 (1a)에 머캅토기를 갖는 아미노산 또는 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체와 반응시킴으로써 화합물 (18)이 얻어진다.
원료인 실릴옥시화 알킬할라이드 (14)는, 예를 들어 할로겐화 알코올과 실릴화제를 염기의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 (14) 중의 할로겐 원자로서는, 브롬 원자 등을 들 수 있다.
상기 반응에 사용할 수 있는 실릴화제로서는 염화 트리이소프로필실릴(TIPSCl), 브롬화 트리이소프로필실릴, 요오드화 트리이소프로필실릴, 메탄술포닐트리이소프로필실릴, 트리플루오로메탄술포닐이소프로필실릴, p-톨루엔술포닐트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐클로로실란(TBDPSCl), tert-부틸디메틸클로로실란(TBSCl) 등을 들 수 있다.
염기로서는 TEA, DIPEA, DBU, 디아자비시클로노넨(DBN), DABCO, 이미다졸, N-메틸이미다졸, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨비스(트리메틸실릴) 아미드(NaHMDS) 등의 유기염기, Na2CO3, NaHCO3, NaH, NaNH2, K2CO3, Cs2CO3 등 무기염기를 들 수 있다.
용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화 수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르(CPME), 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응은 예를 들어 0℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 24시간 실시하면 좋다.
실릴옥시화 알킬할라이드 (14)와 크산텐 화합물 (15)과의 반응은 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.
상기 반응에 사용되는 염기로서는 TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, 이미다졸, N-메틸이미다졸, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS) 등의 유기염기, Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기를 들 수 있다.
용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화 수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응은 예를 들어 40℃ 내지 150℃에서 1시간 내지 24시간 실시하면 좋다.
식 (16)의 화합물의 카르보닐기를 히드록시기로 변환하는 방법은 환원제를 이용하여 환원하는 수단을 들 수 있다.
환원제로서는, 수소화 붕소 리튬, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 알루미늄리튬, 수소화 알루미늄을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화 수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 0℃ 내지 90℃에서 1시간 내지 120시간 실시하는 것이 바람직하다.
식 (1a)의 화합물과 -CONH2기를 갖는 화합물과의 반응은 산 촉매 하에서, -CONH2기를 갖는 화합물과 반응시키는 방법이 바람직하다.
-CONH2기를 갖는 화합물로서는 Fmoc-NH2, 에틸카르바메이트, 이소프로필카르바메이트, AcNH2, HCONH2, Cbz-NH2, CF3CONH2, Fmoc-아미노산-NH2 등을 들 수 있다. 산 촉매로서는 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 염산, 황산 등의 산을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화 수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 20℃ 내지 150℃에서 0.5시간 내지 48시간 실시하면 좋다.
식 (17)의 화합물에서 화합물 (1b)을 얻기 위해서는 화합물 (17)을 염기로 처리하는 방법이 바람직하다.
염기로서는 디에틸아민, 피페리딘, 디메틸아민, DBU, 모르폴린, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 염기를 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화 수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 알코올류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 0℃ 내지 150℃에서 0.5시간 내지 48시간 실시하면 좋다.
식 (1a)와 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체의 반응은 산 촉매 하에서, 머캅토기를 갖는 아미노산 또는 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체와 반응시키는 방법이 바람직하다.
머캅토기를 갖는 아미노산으로는 시스테인, 호모시스테인, 머캅토노르발린(mercaptonorvaline), 머캅토노르류신(mercaptonorleucine) 등을 들 수 있다. 머캅토기를 갖는 아미노산 유도체로서는 이러한 아미노산의 N 말단이 N-메틸화된 화합물 및 이러한 아미노산의 N 말단이 벤질옥시카르보닐(Cbz 또는 Z)기, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)기, 아세틸(Ac)기, 벤질기, 알릴기, 알릴옥시카르보닐(Aloc)기, 2-니트로벤젠술포닐(Ns)기, 2,4-디니트로벤젠술포닐(DNs)기, 4-니트로벤젠술포닐(Nos)기 등으로 보호된 화합물 및 아미노산 C 말단이 아미드기, 메틸에스테르기, 에틸에스테르기, tert-부틸에스테르기, 벤질에스테르기, 알릴에스테르기 등으로 보호된 화합물 및 이러한 보호기로 N 말단과 C 말단 양쪽이 보호된 화합물 및 이들에 대응하는 D-아미노산 화합물 등을 들 수 있다.
산 촉매로서는 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 염산, 황산 등의 산을 들 수 있다. 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화 수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 예를 들어 20℃ 내지 150℃에서 0.5시간 내지 24시간 실시하면 좋다.
본 발명의 크산텐 화합물 (1)은 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기 등의 관능기의 보호제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 크산텐 화합물 (1)로 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기를 보호한 화합물은 액상성, 용매에 대한 용해성이 높다는 특징이 있다. 따라서, 본 발명의 크산텐 화합물 (1)을 보호제로서 사용하여 관능기를 보호한 화합물은 유기 용매에 용해되기 쉽고, 액체-액체 상분리 등의 조작에 의해 분리 정제가 용이해진다. 또한, 본 발명 화합물로 사용된 보호기는 산이나 접촉 환원 등에 의해 쉽게 탈리할 수 있다.
본 발명의 크산텐 화합물 (1)로 보호할 수 있는 화합물로서는 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기를 갖는 화합물이면 좋고, 예를 들어 아미노산, 펩티드, 당 화합물, 단백질, 핵산 화합물 및 기타 다양한 의약품 화합물, 농약 화합물, 기타 각종 폴리머, 덴드리머 화합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 크산텐 화합물 (1)을 보호제로서 사용하는 펩티드의 합성법은 예를 들어 다음 공정 (1) 내지 (4)를 포함하는 제법이다. 이 펩티드 합성법은 각 공정에서 얻어지는 보호 펩티드의 분리를 액체-액체 분리로 하는 것이 가능하므로 공업적으로 특히 유리하다.
또한 필요에 따라 중간 공정에서 중간체 화합물을 용액으로부터 일단 단리하여 정제한 후, 다음 공정에 제공할 수도 있기 때문에 공업적으로 더 유리하다.
(1) 본 발명의 크산텐 화합물 (1)을 가용성 용매 중, N-보호 아미노산 또는 N-보호 펩티드의 C 말단 카르복시기와 축합시켜 본 발명의 크산텐 화합물 (1)로 C 말단이 보호된 N-보호 C-보호 아미노산 또는 N-보호 C-보호 펩티드를 얻는다. 혹은 본 발명의 크산텐 화합물 (1)을 가용성 용매 중, N-보호 아미노산 또는 N-보호 펩티드의 C 말단 아미드기와 반응시켜 본 발명의 크산텐 화합물 (1)에서 C 말단이 보호된 N-보호 C-보호 아미노산 또는 N-보호 C-보호 펩티드를 얻는다.
(2) 얻어진 N-보호 C-보호 아미노산 또는 N-보호 C-보호 펩티드의 N 말단의 보호기를 제거하여 C-보호 아미노산 또는 C-보호 펩티드를 얻는다.
(3) 얻어진 C-보호 아미노산 또는 C-보호 펩티드의 N 말단에 N-보호 아미노산 또는 N-보호 펩티드를 축합시켜 N-보호 C-보호 펩티드를 얻는다.
(4) 얻어진 N-보호 C-보호 펩티드의 N 말단의 보호기 및 C 말단의 보호기를 제거하여 목적 펩티드를 얻는다.
가용성 용매로서는 헥산, 헵탄 등의 탄화 수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, CPME, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 4-메틸테트라히드로피란, 디옥산, 메틸tert-부틸에테르 등의 에테르류, 아세트산 에틸, 아세트산 부틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 이소부틸 등의 에스테르류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 수소류, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한 이러한 가용성 용매에 아세토니트릴 등의 니트릴류, DMF, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N-메틸피롤리돈 등의 락탐류 등의 용매를 혼합해도 좋다.
축합제로서는 COMU, HATU, HBTU, HCTU, TATU, TBTU, TCTU, TOTU, TDBTU, DEPBT, WSCI, WCSI·HCl, DCC, DIC, CDI, PyAop, PyBop, T3P, DMT-MM 등을 들 수 있다.
축합 보조제로서는 Oxyma, HOAt, HOBt, HOOBt, HOCt, HOSu, HONb, HOPht 등을 들 수 있다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는 DIPEA, N-메틸모르폴린, 2,4,6-트리메틸피리딘, DMAP 등을 들 수 있다.
축합 반응은, 예를 들어 0℃ 내지 40℃에서 10분 내지 24시간 실시하면 좋다.
N 말단의 보호기, C 말단의 보호기의 제거제로서는 디에틸아민, 피페리딘, 디메틸아민, DBU, DABCO, 트리에틸아민, 모르폴린, 탄산 나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기 또는 이들의 혼합물, 또는 아세트산, 포름산, 염산, 황산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 헥사플루오로이소프로판올 등의 산, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
N 말단 보호기의 제거는, 예를 들어 0℃ 내지 40℃에서 5분 내지 24시간 실시하면 좋다.
C 말단 보호기의 제거는, 예를 들어 0℃ 내지 40℃에서 30분 내지 24시간 실시하면 좋다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 전혀 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
TIPS2-Xtn-OH의 합성
[화학식 11]
Figure 112019002376406-pct00011
(이하, Br-(CH2)11-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O, TIPS2-Xtn-OH는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (1-a)
Br-(CH2)11-OTIPS 8.10g(19.9mmol), 3,6-디히드록시크산톤 2.02g(8.8mmol), 탄산 칼륨 4.39g(31.8mmol)을 DMF 58.9mL에 현탁하여 85℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 헵탄 124mL로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 얻어진 헵탄층에 헵탄 59mL를 넣고 DMF 59mL로 분액 세정하였다. 상기 헵탄과 DMF에 의한 분액 세정을 추가로 1회 행하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 59mL를 넣고 1N 염산 59mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 59mL로 1회, 물 59mL로 2회 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 59mL를 넣고 DMF 59mL로 1회, 아세토니트릴 59mL로 2회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트=70:1→0:100)로 정제하여 TIPS2-Xtn-C=O 7.85g을 얻었다 .
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.08(m,42H),1.24-1.41(m,24H),1.43-1.58(m,8H),1.77-1.88(m,4H),3.67(t,4H),4.06(t,4H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.22(d,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.1(2C),29.2-29.8(12C),33.2(2C),63.6(2C),68.8(2C),100.8(2C),113.4(2C),115.8(2C),128.2(2C),158.2(2C),164.4(2C),175.7
실시예 (1-b)
TIPS2-Xtn-C=O 0.30g(0.34mmol)을 THF(무수) 2.3mL, 메탄올 0.45mL의 혼합 용액에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 39mg(1.02mmol)을 첨가하여 55℃로 가열하여 1시간 40분 동안 교반하였다. 추가로 수소화 붕소 나트륨 39mg(1.02mmol), 메탄올 0.62mL를 첨가하여 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가로 수소화 붕소 나트륨 78mg(2.04mmol)을 첨가하여 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가로 수소화 붕소 나트륨 39mg(1.02mmol), 메탄올 0.40mL를 첨가하여 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세톤 1.2mL, CPME를 7.5mL 넣고, 물 2.3mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 2.3mL로 1회, 물 2.3mL로 2회 세정하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 헵탄 7.5mL로 용해하고 DMF 3.8mL로 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 3.8mL를 넣고 아세토니트릴 3.8mL로 분액 세정하였다. 상기 헵탄과 아세토니트릴에 의한 분액 세정을 추가로 1회 행한 후, 헵탄층을 감압 하에 농축하여 TIPS2-Xtn-OH 0.32g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.24-1.49(m,28H),1.57-1.68(m,9H),3.65-3.72(m,8H),5.57(d,1H),6.77(dd,2H),6.86(d,2H),7.40(d,2H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),29.8-30.5(12C),33.9(2C),63.3,64.1(2C),68.6(2C),102.0(2C),111.9(2C),116.8(2C),131.5(2C),152.5(2C),160.9(2C)
실시예 2
TIPS2-Xtn-NH2의 합성
[화학식 12]
Figure 112019002376406-pct00012
(이하, TIPS2-Xtn-NHFmoc, TIPS2-Xtn-NH2는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.
실시예 (2-a)
TIPS2-Xtn-C=O 21.8g(24.8mmol)을 THF(무수) 180mL, 메탄올 18mL의 혼합 용액에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 7.5g(198mmol)을 첨가하고, 35℃로 가열하여 10분 동안 교반하였다. 추가로 메탄올 18mL를 첨가하여 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 수소화 붕소 나트륨 3.7g(99.0mmol), 메탄올 18mL를 첨가하고 35℃에서 20시간 30분 동안 교반하였다. 아세톤 446mL를 첨가하여 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 540mL로 용해하고, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 360mL로 4회 세정하였다. 얻어진 유기층을 톨루엔 18mL로 희석하고 무수 황산 나트륨 153g을 넣어 충분히 교반한 후 여과하고, 톨루엔 90mL로 여과물을 세정하여 TIPS2-Xtn-OH를 포함하는 톨루엔 용액을 얻었다.
실시예 (2-b)
전 공정에서 얻은 톨루엔 용액에 Fmoc-NH2 7.11g(29.7mmol), 아세트산 82.5mL를 넣고 50℃로 가열하여 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 5℃로 냉각한 후 톨루엔을 194mL 넣고, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 648mL로 3회, 물 648mL로 2회 세정하고 유기층을 감압 하에 농축하여 TIPS2-Xtn-NHFmoc을 포함하는 혼합물을 얻었다.
실시예 (2-c)
전 공정에서 얻은 혼합물을 THF 248mL로 용해하고, DBU 13.3mL(89.1mmol)을 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 5℃로 냉각하고, 1N 염산 59.4mL로 반응을 정지하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 헵탄 500mL로 용해하고, 아세토니트릴 500mL로 5회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트:트리에틸아민=18.75:1.25:1→0:19:1)로 정제하여 TIPS2-Xtn-NH2　8.86g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.24-1.40(m,24H),1.40-1.50(m,4H),1.56-1.68(m,10H),3.65-3.74(m,8H),4.76(s,1H),6.78(dd,2H),6.86(d,2H),7.25(d,2H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),30.0-30.5(12C),33.9(2C),46.8,64.1(2C),68.5(2C),102.1(2C),111.6(2C),119.0(2C),130.6(2C),152.6(2C),160.3(2C)
실시예 3
TIPS2-Xtn-OH(C8)의 합성
[화학식 13]
Figure 112019002376406-pct00013
(이하, Br-(CH2)8-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O(C8), TIPS2-Xtn-OH(C8)은 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (3-a)
Br-(CH2)8-OTIPS 1.49g(4.07mmol), 3,6-디히드록시크산톤 0.41g(1.81mmol), 탄산 칼륨 0.90g(6.52mmol)을 DMF 12.1mL로 현탁하고 85℃로 가열하여 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 헵탄 25.3mL로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 얻어진 헵탄층에 헵탄 12.1mL를 넣고 DMF 12.1mL로 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 12.1mL를 넣고 1N 염산 12.1mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 12.1mL로 1회, 물 12.1mL로 1회 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 12.1mL를 넣고 아세토니트릴 12.1mL로 2회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트=80:1→0:100)로 정제하여 TIPS2-Xtn-C=O(C8) 1. 29g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.08(m,42H),1.33-1.44(m,12H),1.44-1.60(m,8H),1.79-1.89(m,4H),3.68(t,4H),4.06(t,4H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.22(d,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),25.9(2C),26.1(2C),29.1(2C),29.5(4C),33.1(2C),63.6(2C),68.8(2C),100.8(2C),113.3(2C),115.8(2C),128.2(2C),158.2(2C),164.4(2C),175.7
ESIMS MH+ 797.5
실시예 (3-b)
TIPS2-Xtn-C=O(C8) 0.73g(0.91mmol)을 THF(무수) 6.6mL, 메탄올 0.66mL의 혼합 용액에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 0.28g(7.30mmol)을 첨가하여 35℃로 가열하고 10분 동안 교반하였다. 추가로 메탄올 0.66mL를 첨가하여 35℃에서 50분 동안 교반하였다. 추가로 수소화 붕소 나트륨 0.14g(3.65mmol), 메탄올 0.66mL를 첨가하고 35℃에서 18시간 30분 동안 교반하였다. 아세톤 16.4mL 헥산을 66.3mL 넣고, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 36.5mL로 4회 세정하였다. 얻어진 n-헥산층에 헥산 3.3mL, 무수 황산 나트륨 5.1g을 첨가하여 충분히 교반한 후 여과하고, 헥산 3.3mL로 여과물을 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 TIPS2-Xtn-OH(C8) 0.72g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.22-1.37(m,12H),1.37-1.45(m,4H),1.52-1.66(m,9H),3.67(t,8H),5.57(d,1H),6.76(dd,2H),6.85(d,2H),7.40(d,2H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.6(2C),26.7(2C),29.9(2C),30.1(2C),30.2(2C),33.8(2C),63.4,64.1(2C),68.5(2C),102.0(2C),111.9(2C),116.8(2C),131.5(2C),152.5(2C),160.9(2C)
ESIMS MNa+ 821.5
실시예 4
TBDPS2-Xtn-OH의 합성
[화학식 14]
Figure 112019002376406-pct00014
(이하, Br-(CH2)11-OTBDPS, TBDPS2-Xtn-C=O, TBDPS2-Xtn-OH는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (4-a)
Br-(CH2)11-OTBDPS 1.16g(2.38mmol), 3,6-디히드록시크산톤 0.24g(1.06mmol), 탄산 칼륨 0.53g(3.80mmol)을 DMF 7.0mL로 현탁하고 85℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 헵탄 14.8mL로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 얻어진 헵탄층에 헵탄 7.0mL를 넣고, 아세토니트릴 7.0mL로 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 7.0mL를 넣고 1N 염산 7.0mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 7.0mL로 1회, 물 7.0mL로 1회 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 7.0mL를 넣고 아세토니트릴 7.0mL로 2회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트=80:1→0:100)로 정제하여 TBDPS2-Xtn-C=O 0.67g을 얻었다 .
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(s,18H),1.24-1.42(m,24H),1.42-1.63(m,8H),1.77-1.89(m,4H),3.66(t,4H),4.07(t,4H),6.84(d,2H),6.92(dd,2H),7.30-7.44(m,12H),7.60-7.70(m,8H),8.23(d,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ19.4(2C),25.9(2C),26.1(2C),27.0(6C),29.2-29.7(12C),32.7(2C),64.2(2C),68.8(2C),100.8(2C),113.4(2C),115.8(2C),127.7(8C),128.3(2C),129.6(4C),134.3(4C),135.7(8C),158.2(2C),164.4(2C),175.7
ESIMS MNa+ 1067.5
실시예 (4-b)
TBDPS2-Xtn-C=O 0.33g(0.32mmol)을 THF(무수) 2.3mL, 메탄올 0.23mL의 혼합 용액에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 95mg(2. 52mmol)을 첨가하고 35℃로 가열하여 10분 동안 교반하였다. 추가로 메탄올 0.23mL를 첨가하여 35℃에서 50분 동안 교반하였다. 추가로 수소화 붕소 나트륨 48mg(1.26mmol), 메탄올 0.23mL를 첨가하여 35℃에서 18시간 30분 동안 교반한 후 실온까지 냉각하여 49시간 30분 동안 교반하였다. 아세톤 5.7mL, 헥산을 22.9mL 넣고, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 12.6mL로 4회 세정하였다. 얻어진 n-헥산층에 헥산 1.2mL, 무수 황산 나트륨 2.3g을 넣고 충분히 교반한 후 여과하고, 헥산 1.2mL로 여과물을 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 TBDPS2-Xtn-OH 0.31g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.20(s,18H),1.22-1.29(m,24H),1.31-1.43(m,4H),1.53-1.69(m,9H),3.65-3.73(m,8H),5.57(d,1H),6.77(dd,2H),6.85(d,2H),7.21-7.27(m,12H),7.40(d,2H),7.77-7.83(m,8H)
ESIMS MNa+ 1069.2
실시예 5
TIPS2-Xtn-OH(C14)의 합성
[화학식 15]
Figure 112019002376406-pct00015
(이하, Br-(CH2)14-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O(C14), TIPS2-Xtn-OH(C14)는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (5-a)
Br-(CH2)14-OTIPS 1.53g(3.34mmol), 3,6-디히드록시크산톤 0.34g(1.51mmol), 탄산 칼륨 0.75g(5.43mmol)을 DMF 10.1mL로 현탁하고 85℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 헵탄 21.1mL로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 얻어진 헵탄층에 헵탄 10.1mL를 넣고 DMF 10.1mL로 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 10.1mL를 넣고 1N 염산 10.1mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 10.1mL로 1회, 물 10.1mL로 1회 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 10.1mL를 넣고 아세토니트릴 10.1mL로 2회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하여 TIPS2-Xtn-C=O (C14) 1.34g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.23-1.42(m,40H),1.43-1.58(m,4H),1.79-1.89(m,4H),3.66(t,4H),4.06(t,4H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.22(d,2H)
ESIMS MH+ 965.8
실시예 (5-b)
TIPS2-Xtn-OH(C8)와 동일한 방법으로 TIPS2-Xtn-OH(C14)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.23-1.49(m,40H),1.57-1.69(m,9H),3.66-3.73(m,8H),5.57(d,1H),6.77(dd,2H),6.86(d,2H),7.40(d,2H)
ESIMS MNa+ 990.2
실시예 6
TIPS2-Xtn-OH(C8OC2)의 합성
[화학식 16]
Figure 112019002376406-pct00016
(이하, Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O(C8OC2), TIPS2-Xtn-OH(C8OC2)는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (6-a)
Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS 0.95g(2.31mmol), 3,6-디히드록시크산톤 0.23g(1.03mmol), 탄산 칼륨 0.57g(4.11mmol)을 DMF 6.8mL로 현탁하고 85℃로 가열하여 2시간 40분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 헵탄 14.4mL로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 얻어진 헵탄층에 헵탄 6.8mL를 넣고 DMF 6.8mL로 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 6.8mL를 넣고 1N 염산 6.8mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 6.8mL로 1회, 물 6.8mL로 1회 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 6.8mL를 넣고 아세토니트릴 6.8mL로 분액 세정하였다. 상기의 헵탄과 아세토니트릴에 의한 분액 세정을 추가로 1회 행하고, 헵탄층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트=40:1→0:100)로 정제하여 TIPS2-Xtn-C=O(C8OC2) 0.24g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.07(m,42H),1.25-1.43(m,12H),1.43-1.53(m,4H),1.53-1.62(m,4H),1.77-1.89(m,4H),3.48(t,4H),3.52(t,4H),3.83(t,4H),4.06(t,4H),6.82(d,2H),6.91(dd,2H),8.21(d,2H)
ESIMS MH+ 885.6
실시예 (6-b)
TIPS2-Xtn-OH(C8)과 동일한 방법으로 TIPS2-Xtn-OH(C8OC2)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.11-1.15(m,42H),1.20-1.29(m,8H),1.29-1.42(m,8H),1.54-1.66(m,9H),3.39(t,4H),3.49(t,4H),3.68(t,4H),3.83(t,4H),5.58(d,1H),6.76(dd,2H),6.85(d,2H),7.41(d,2H)
ESIMS MNa+ 909.8
실시예 7
TIPS2-Xtn-OH(C10-CONH-C2)의 합성
[화학식 17]
Figure 112019002376406-pct00017
(이하, Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OTIPS, TIPS2-Xtn-C=O(C10-CONH-C2), TIPS2-Xtn-OH(C10-CONH-C2)는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (7-a)
Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OTIPS 1.63g(3.50mmol), 3,6-디히드록시크산톤 0.29g(1.25mmol), 탄산 칼륨 0.69g(5.00mmol)을 DMF 8.3mL로 현탁하고 115℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여과액에 물 25mL를 첨가하여 슬러리 세정하고, 침전물을 여취하였다. 상기 물에 의한 슬러리 세정, 여취를 추가로 1회 행하였다. 얻어진 침전물에 아세토니트릴 25mL를 첨가하여 슬러리 세정하고, 침전물을 여취하였다. 상기의 아세토니트릴에 의한 슬러리 세정, 여취를 추가로 1회 행하였다. 얻어진 침전물을 감압하에 건조하여 TIPS2-Xtn-C=O(C10-CONH-C2) 0.99g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.08(m,42H),1.25-1.42(m,20H),1.43-1.53(m,4H),1.56-1.68(m,4H),1.79-1.88(m,4H),2.18(t,4H),3.40(q,4H),3.76(t,4H),4.06(t,4H),5.89(t,2H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.21(d,2H)
ESIMS MNa+ 1017.7
실시예 (7-b)
TIPS2-Xtn-C=O(C10-CONH-C2) 0.21g(0.21mmol)을 THF(무수) 1.5mL, 메탄올 0.15mL의 혼합 용액에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 64mg(1.69mmol)을 첨가하고 35℃로 가열하여 10분 동안 교반하였다. 추가로 메탄올 0.15mL를 첨가하여 35℃에서 50분 동안 교반하였다. 추가로 수소화 붕소 나트륨 32mg(0.84mmol), 메탄올 0.15mL를 첨가하여 35℃에서 21시간 10분 동안 교반하였다. 아세톤 3.8mL, 에틸아세테이트 15.3mL를 넣고 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 8.4mL로 4회 하였다. 얻어진 유기층에 에틸아세테이트 0.8mL, 무수 황산 나트륨 1.47g을 넣고 충분히 교반한 후 여과하고 에틸아세테이트 0.8mL로 여과물을 세정하고 여과액을 감압 하에 농축하여 TIPS2-Xtn-OH(C10-CONH-C2) 0.21g을 얻었다.
ESIMS MNa+ 1019.6
실시예 8
TIPS3-Xtn-NH2의 합성
[화학식 18]
Figure 112019002376406-pct00018
(이하, Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3, TIPS3-Xtn-C=O, TIPS3-Xtn-OH, TIPS3-Xtn-NHFmoc, TIPS3-Xtn-NH2는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (8-a)
Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3　9.01g(10.8mmol), 3-히드로크산텐-9-온 2.86g(12.9mmol), 탄산 칼륨 2.69g(19.4mmol)을 DMF 72mL로 현탁하고 120℃로 가열하여 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 헵탄 151mL로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 얻어진 헵탄층에 헵탄 72mL, DMF 72mL을 넣고 분액 세정하였다. 추가로 DMF 72mL를 넣고 분액 세정을 2회 실시하였다. 얻어진 헵탄층에 물 72mL로 1회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하여 TIPS3-Xtn-C=O 5.68g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.08(m,63H),1.24-1.39(m,10H),1.44-1.62(m,4H),1.85(quin.,2H),2.09(t,2H),4.04(s,6H),4.08(t,2H),5.75(s,1H),6.87(d,1H),6.94(dd,1H),7.37(t,1H),7.45(d,1H),7.66-7.72(m,1H),8.24(d,1H),8.33(dd,1H)
실시예 (8-b)
TIPS3-Xtn-C=O 0.70g(0.73mmol)을 THF(무수) 4.0mL, 메탄올 0.8mL의 혼합 용액에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 0.22g(5.81mmol)을 첨가하고 35℃로 가열하여 4시간 동안 교반하였다. 아세톤 0.86mL을 넣어 반응을 정지하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔 13mL로 용해하고, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 3.9mL로 2회, 물 3.9mL로 2회 분액 세정하여 TIPS3-Xtn-OH를 포함하는 톨루엔 용액을 얻었다.
실시예 (8-c)
전 공정에서 얻은 톨루엔 용액에 9-플루오레닐메틸카르바메이트 0.21g(0.87mmol), 아세트산 0.42mL, 몰레큐라시브 4Å 1.72g을 첨가하여 50℃에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 톨루엔 10mL로 희석하여 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 40mL로 1회, 30mL로 1회, 물 20mL로 1회 분액 세정하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 TIPS3-Xtn-NHFmoc을 포함하는 혼합물을 얻었다.
실시예 (8-d)
전 공정에서 얻은 혼합물을 THF 6.9mL로 용해하고 DBU 0.15mL(1.03mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고 잔사를 헵탄 21.0mL로 용해시키고 DMF 7.0mL로 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 7.0mL, DMF 7.0mM을 넣고 분액 세정을 2회 실시하였다. 헵탄층에 헵탄을 7.0mL 넣고, 50% 함수 아세토니트릴 7.0mL로 분액 세정하였다. 상기 헵탄과 50% 함수 아세토니트릴에 의한 분액 세정을 추가로 1회 행하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 7.0mL를 넣고 아세토니트릴 7.0mL로 분액 세정하였다. 상기 헵탄과 아세토니트릴에 의한 분액 세정을 추가로 1회 행한 후, 헵탄층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트:트리에틸아민=17.8:1.2:1→0:19:1)로 정제하여 TIPS3-Xtn-NH2 0.44g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.14-1.18(m,63H),1.22-1.40(m,14H),1.63(quin.,2H),1.75(quin.,2H),2.20(t,2H),3.69(t,2H),4.43(s,6H),4.70(s,1H),5.91(s,1H),6.78(dd,1H),6.82(d,1H),6.93(td,1H),7.04(td,1H),7.14(dd,1H),7.22(d,1H),7.28(dd,1H)
실시예 9
TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)의 합성
[화학식 19]
Figure 112019002376406-pct00019
(이하, TIPS3-Xtn-C=O(6-OMe), TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (9-a)
Br-(CH2)10-CONH-C(CH2 OTIPS)3　0.40g(0.48mmol), 3-히드록시-6-메톡시크산톤 0.22g(0.91mmol), 탄산 칼륨 0.20g(1.43mmol)을 DMF 3.2mL로 현탁하고 115℃로 가열하여 3시간 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 헵탄 4.8mL로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 얻어진 헵탄층에 헵탄 2.4mL를 넣고 DMF 2.4mL로 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 2.4mL를 넣고 1N 염산 2.4mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 2.4mL로 1회, 물 2.4mL로 1회 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 2.4mL를 넣고 아세토니트릴 2.4mL로 분액 세정하였다. 상기의 헵탄과 아세토니트릴에 의한 분액 세정을 추가로 1회 행하고, 헵탄층을 감압 하에 농축하여 TIPS3-Xtn-C=O(6-OMe) 0.27g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00-1.07(m,63H),1.20-1.40(m,10H),1.48(quin.,2H),1.57(quin.,2H),1.84(quin.,2H),2.09(t,2H),3.92(s,3H),4.02-4.09(m,8H),5.75(s,1H),6.84(dd,2H),6.89-6.94(m,2H),8.20-8.25(m,2H)
ESIMS MH+ 998.8
실시예 (9-b)
TIPS2-Xtn-OH(C8)과 동일한 방법으로 TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.15-1.19(m,63H),1.20-1.41(m,12H),1.55-1.80(m,5H),2.19(t,2H),3.30(s,3H),3.70(t,2H),4.42(s,6H),5.56(d,1H),5.91(s,1H),6.68(dd,1H),6.75-6.80(m,2H),6.85(d,1H),7.36-7.43(m,2H)
ESIMS MNa+ 1022.7
실시예 10
TIPS4-Xtn-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)의 합성
[화학식 20]
Figure 112019002376406-pct00020
(이하, Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OTIPS)2, TIPS4-Xtn-C=O(C10-CONH-CH(CH2)2), TIPS4-Xtn-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (10-a)
Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OTIPS)2　1.53g(2.35mmol), 3,6-디히드록시크산톤 0.19g(0.84mmol), 탄산 칼륨 0.47g(3.36mmol)을 DMF 5.6mL로 현탁하고 115℃로 가열하여 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 헵탄 11.8mL로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 얻어진 헵탄층에 헵탄 5.6mL를 넣고 DMF 5.6mL로 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 5.6mL를 넣고 1N 염산 5.6mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 5.6mL로 1회, 물 5.6mL로 1회 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 5.6mL를 넣고 아세토니트릴 5.6mL로 분액 세정하였다. 상기의 헵탄과 아세토니트릴에 의한 분액 세정을 추가로 1회 행하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하여 TIPS4-Xtn-C=O(C10-CONH-CH(CH2)2) 0.74g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,84H),1.22-1.42(m,20H),1.43-1.52(m,4H),1.56-1.66(m,4H),1.79-1.88(m,4H),2.16(t,4H),3.64-3.70(m,4H),3.86-3.91(m,4H),3.94-4.04(m,2H),4.06(t,4H),5.84(d,2H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.22(d,2H)
ESIMS MH+ 1367.9
실시예 (10-b)
TIPS2-Xtn-OH(C8)과 동일한 방법으로 TIPS4-Xtn-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.10-1.15(m,84H),1.20-1.41(m,24H),1.60-1.73(m,9H),2.03(t,4H),3.68-3.77(m,8H),4.01-4.07(m,4H),4.27-4.36(m,2H),5.61(d,1H),5.71(d,2H),6.78(dd,2H),6.87(d,2H),7.44(d,2H)
ESIMS MNa+ 1391.7
실시예 11
TIPS6-Xtn-NH2의 합성
[화학식 21]
Figure 112019002376406-pct00021
(이하, TIPS6-Xtn-C=O, TIPS6-Xtn-OH, TIPS6-Xtn-NHFmoc, TIPS6-Xtn-NH2는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (11-a)
Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3　8.18g(9.77mmol), 3,6-디히드록시크산톤 0.68g(3.00mmol), 탄산 칼륨 1.50g(10.9mmol)을 DMF 20.0mL로 현탁하고 90℃로 가열하여 9.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 헵탄 42mL로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 얻어진 헵탄층에 헵탄 20mL를 넣고 DMF 20mL로 분액 세정하였다. 상기 헵탄과 DMF에 의한 분액 세정을 추가로 1회 행하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 20mL를 넣고 1N 염산 20mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 20mL로 1회, 물 20mL로 2회 분액 세정하였다. 얻어진 헵탄층에 헵탄 20mL를 넣고 DMF 20mL로 1회, 아세토니트릴 20mL로 2회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트=35:1→10:1)로 정제하여 TIPS6-Xtn-C=O 4.13g을 얻었다 .
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d1)δ1.00-1.12(m,126H),1.25-1.37(m,20H),1.47(quin,4H),1.57(quin,4H),1.83(quin,4H),2.08(t,4H),4.03(s,12H),4.05(t,4H),5.74(s,2H),6.82(dd,2H),6.88-6.92(m,2H),8.21(dd,2H)
실시예 (11-b)
TIPS6-Xtn-C=O 3.00g(1.72mmol)을 THF(무수) 12.5mL, 메탄올 3.8mL의 혼합 용액에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 0.79g(20.8mmol)을 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 아세톤 47.0mL를 첨가하여 반응을 정지하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 톨루엔 37.6mL로 용해시키고 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 25.1mL로 분액 세정하였다. 추가로 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 25.1mL로 3회 세정하여 TIPS6-Xtn-OH를 포함하는 혼합물의 톨루엔 용액을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.07-1.13(m,126H),1.14-1.26(m,20H),1.34-1.37(m,4H),1.58(quin,4H),1.68(quin,4H),2.13(t,4H),3.64(t,4H),4.36(s,12H),5.52-5.55(d,1H),5.85(s,2H),6.72(dd,2H),6.80(d,2H),7.37(d,2H)
실시예 (11-c)
전 공정에서 얻은 톨루엔 용액에 9-플루오레닐메틸카르바메이트 0.50g(2.10mmol), 아세트산 5.74mL, 몰레큐라시브 4Å 0.49g을 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 용액을 5℃로 냉각한 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 45.1mL을 넣어 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 톨루엔 13.5mL로 세정하고, 여과액을 분액한 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 45.1mL로 1회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 45.1mL로 1회, 물 45.1mL로 2회 세정하고 유기층을 감압 하에 농축하여 TIPS2-Xtn-NHFmoc를 포함하는 혼합물을 얻었다.
실시예 (11-d)
전 공정에서 얻은 혼합물을 THF 12.7mL로 용해하고, DBU 0.69mL(4.58mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5℃로 냉각하고 1N 염산 3.1mL로 반응을 정지하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 헵탄 25.5mL로 용해하고, 아세토니트릴 25.5mL로 6회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트:트리에틸아민=18.75:1.25:1→0:19:1)로 정제하여 TIPS6-Xtn-NH2　1.37g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.06-1.14(m,126H),1.14-1.19(m,20H),1.25-1.32(m,4H),1.58(quin,4H),1.69(quin,4H),2.13(t,4H),3.65(t,4H),4.37(s,12H),4.69(s,1H),5.84(s,2H),6.73(dd,2H),6.81(d,2H),7.19(d,2H)
실시예 12
Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2의 합성과 탈보호
[화학식 22]
Figure 112019002376406-pct00022
(이하, Fmoc-L-Cys-NH2, Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2는 도면 중의 구조를 나타내는 것으로 한다.)
실시예 (12-a)
TIPS2-Xtn-C=O 0.10g(0.12mmol)을 THF(무수) 0.83mL, 메탄올 83μL의 혼합 용액에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 35mg(0.92mmol)을 첨가하고 35℃로 가열하여 10분 동안 교반하였다. 추가로 메탄올 83μL를 첨가하여 35℃에서 50분 동안 교반하였다. 추가로 수소화 붕소 나트륨 17mg(0.46mmol), 메탄올 83μL를 첨가하여 35℃에서 20시간 45분 동안 교반하였다. 아세톤 2.0mL를 첨가하여 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 2.5mL로 용해하고, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 1.7mL로 4회 세정하였다. 얻어진 유기층을 톨루엔 0.1mL로 희석하고 무수 황산 나트륨 0.71g을 넣고 충분히 교반한 후 여과하고, 톨루엔 0.4mL로 여과물을 세정하여 TIPS2-Xtn-OH를 포함하는 톨루엔 용액을 얻었다.
실시예 (12-b)
전 공정에서 얻은 톨루엔 용액에 Fmoc-L-Csy-NH2 43mg(0.13mmol), 몰레큐라시브 4Å 39mg, 아세트산 0.38mL를 첨가하여 25℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응 용액을 5℃로 냉각하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 4.5mL를 넣고 반응을 정지하였다. 톨루엔 3.0mL를 넣어 분액하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 4.5mL로 2회, 물 3.0mL로 1회 분액 세정하여 유기층을 감압 하에 농축하였다.
얻어진 잔사에 메탄올 3.1mL 첨가하고, 5℃로 냉각 후 슬러리 세정하고, 침전물을 여취하였다. 상기 메탄올에 의한 슬러리 세정, 여취를 추가로 2회 실시하였다. 얻어진 침전물을 헵탄 30mL와 CPME 4.5mL의 혼합 용매에 용해하고 아세토니트릴 30mL로 3회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하여 Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2 76mg을 얻었다.
ESIMS MNa+ 1229.8
실시예 (12-c)
Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2　57mg(0.05mmol)을 디클로로메탄 0.76mL로 용해하고, 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올 47μL(0.29mmol), 트리이소프로필실란 47μL(0.22mmol), 트리플루오로아세트산 94μL(1.23mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고 잔사를 5℃로 냉각한 이소프로필에테르 3.8mL를 적하하여 침전물을 여취하였다. 이 디이소프로필에테르에 의한 슬러리 세정, 여과를 추가로 3회 행하고, 침전물을 여취하였다. 침전물을 감압하에 건조하여 Fmoc-L-Cys-NH2 9mg을 얻었다.
ESIMS MNa+ 364.9
실시예 13
펩티드 화합물에 대한 용해도 향상 성능의 확인
본 발명에서의 크산텐 보호제로 보호한 화합물의 용해도를 측정한 결과를 도 1에 나타낸다.
모델로서 사용한 펩티드: H-Phe-Leu-NH2
H-Phe-Leu-NH2, H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)를 합성하고, 25℃에서 CPME(시클로펜틸메틸에테르)에 각각의 화합물을 포화시켜 그 용해도를 측정하였다.
그 결과, TIPS형 보호제가 결합되어 있지 않은 H-Phe-Leu-NH2가 CPME에 불과 0.5mM 밖에 용해되지 않는 것에 비해 TIPS2-Xtn-NH2를 결합했을 경우, 586mM와 약 1100배 이상 용해도가 향상되었다. 그 결과를 도 1에 나타낸다. 이 결과로부터 크산텐 보호제로 유도체화함으로써 펩티드의 용해도가 현저히 향상되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 H-Phe-Leu-NH2와 H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)는 다음의 구조를 나타내는 것으로 한다.
[화학식 23]
Figure 112019002376406-pct00023
실시예 (13-a)
H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)의 합성
TIPS2-Xtn-NH2　1.67g(1.89mmol)을 CPME 18.9mL로 용해하고, DMF 8.1mL, DIPEA 1.32mL(7.55mmol), Fmoc-Leu-OH 1.00g(2.83mmol), (히드록시이미노)시아노에틸아세테이트(Oxyma) 0.40g(2.83mmol), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄헥사플루오로포스페이트 (COMU) 1.21g(2.83mmol)을 넣고 실온에서 50분 동안 교반하였다. TIPS2-Xtn-NH2의 소실을 확인한 후, 2-(2-아미노에톡시)에탄올 112μL(1.13mmol)을 첨가하여 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 DMSO 18.9mL로 용해한 3-머캅토-1-프로판술폰산 나트륨 4.04g(22.6mmol)을 첨가하고 DMSO 1.9mL, DBU 2.12mL(14.2mmol)을 넣고 40분 동안 교반하였다. Fmoc-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)의 소실을 확인한 후 5℃로 냉각 한 후, 4M CPME/HCl 3.72mL(14.9mmol)을 적하하여 실온까지 승온하고 CPME 0.8mL, 20% 식염수 80mL, 10% 탄산 나트륨 수용액 68mL를 넣고 분액 세정하였다. 얻어진 유기상에 DMSO 0.6mL, DMF 0.6mL, 50% 인산 수소 2칼륨 수용액 23mL를 넣고 분액 세정하여 H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)를 포함하는 혼합액을 얻었다. 또한, Fmoc-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)와 H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)는 다음의 구조를 나타내는 것으로 한다.
[화학식 24]
Figure 112019002376406-pct00024
얻어진 혼합액에 대하여 CPME 3.4mL, DMF 11.3mL, DIPEA 1.31mL(7.55mmol), Fmoc-Phe-OH 1.10g(2.83mmol), Oxyma 0.40g(2.83mmol), COMU 1.21g(2.83mmol)을 첨가하여 실온에서 50분 동안 교반하였다. H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)의 소실을 확인한 후, 2-(2-아미노에톡시)에탄올 112μL(1.13mmol)을 첨가하여 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액에 DMSO 18.9mL로 용해한 3-머캅토-1-프로판 술폰산 나트륨 4.04g(22.6mmol)을 첨가하여 5℃로 냉각한 후, DMSO 1.9mL, DBU 2.12mL(14. 2mmol)을 넣고 35분 동안 교반하였다. Fmoc-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)의 소실을 확인한 후, 4M CPME/HCl 3.72mL(14.9mmol)을 적하하여 실온까지 승온하고, CPME 0.9mL, 20% 식염수 88mL, 10% 탄산 나트륨 수용액 75mL를 넣고 분액 세정하였다. 얻어진 유기상에 DMSO 0.8mL, DMF 0.8mL, 50% 인산 수소 2칼륨 수용액 31mL를 넣고 분액 세정하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 헵탄 66mL로 용해하고, 아세토니트릴 28mL로 2회 분액 세정하였다. 헵탄층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 감압 하에 건조하여 H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn) 1.75g을 얻었다.
ESIMS MNa+ 1164.8
또한, Fmoc-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)는 다음의 구조를 나타낸다.
[화학식 25]
Figure 112019002376406-pct00025
실시예 (13-b)
H-Phe-Leu-NH2의 합성
H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn) 209mg(0.18mmol)을 디클로로메탄 3.23mL로 용해하고, 트리플루오로에탄올 0.37mL(5.10mmol), 트리플루오로 아세트산 73μL(0.96mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 10분 동안 교반하였다. H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)의 소실을 확인한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고 잔사를 5℃로 냉각한 이소프로필에테르 18.8mL에 적하하고, 5℃, 3000rpm으로 4분간 원심 분리하고, 디캔테이션에 의해 상정을 제거함으로써 침전물을 얻었다. 이 디이소프로필에테르에 의한 슬러리 세정, 원심 분리, 디캔테이션을 추가로 3회 행하여 침전물을 얻었다. 침전물을 감압하에 건조하여 H-Phe-Leu-NH2 49mg을 얻었다.
ESIMS MH+ 278.0
이상의 결과로부터, 본 발명의 크산텐 보호제를 사용하여 관능기가 보호된 화합물은 유기 용매에 대한 용해도가 크게 향상된다는 것을 알 수 있었다.

Claims (12)

  1. 일반식 (1)로 표시되는 크산텐 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112022022405731-pct00026

    (식 중, Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자, 활성 에스테르형 카르보닐기 또는 활성 에스테르형 술포닐기를 나타낸다), -NHR18 (여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 아지드, 할로겐 원자, 또는 메틸렌기와 일체가 된 카르보닐기를 나타내고, R1 내지 R8 중 적어도 1개는 식 (2)
    [화학식 2]
    Figure 112022022405731-pct00027

    로 표시되는 기를 나타내고, 나머지는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고;
    R9는 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고;
    X는 O 또는 CONR19 (여기에서 R19는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
    A는 식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) 또는 (13)
    [화학식 3]
    Figure 112022022405731-pct00028

    (여기에서, R10, R11 및 R12 는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고; R13 은 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고, R14, R15 및 R16은 각각 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다)
    로 표시되는 기를 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자, 활성 에스테르형 카르보닐기 또는 활성 에스테르형 술포닐기를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다), 아지드 또는 할로겐 원자인, 크산텐 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자, 활성 에스테르형 카르보닐기 또는 활성 에스테르형 술포닐기를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다)를 나타내는, 크산텐 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자를 나타낸다), -NHR18(여기에서 R18은 수소 원자를 나타낸다), 또는 메틸렌기와 일체가 된 카르보닐기인, 크산텐 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y는 -OR17(여기에서 R17은 수소 원자를 나타낸다), 또는 -NHR18 (여기에서 R18은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내는, 크산텐 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R8 중 적어도 1개가 식 (2)로 표시되는 기이고, 나머지가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인, 크산텐 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인, 크산텐 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 탄소수 6 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인, 크산텐 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 단일 결합 또는 메틸렌기이고, R14, R15 및 R16은 메틸렌기인, 크산텐 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 크산텐 화합물로 이루어진 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기의 보호제.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 크산텐 화합물로 이루어진 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기의 보호제를 사용하여 행하는, 화합물의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 크산텐 화합물로 이루어진 카르복시기, 수산기, 디올기, 아미노기, 아미드기 또는 머캅토기의 보호제를 사용하여 행하는, 펩티드의 제조 방법.
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