JPH05155827A - ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｘ¹、Ｘ²はそれぞれ独立して、水素原子又はア
ミノ保護基を示すか、一緒になってアミノ保護基を示
し、Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を示し、シク
ロプロパン環１位及び２位の立体化学はシスを示す］で
表される化合物又はその塩の製造法。 【効果】本発明は、内在性の強力な生理活性ペプチドで
あるエンドセリンに対する拮抗物質の合成中間体の有利
な製造法であり、産業上有効に利用できるものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、内在性の強力な生理活
性ペプチドであるエンドセリンに対する拮抗物質の合成
中間体として有用な化合物の製造法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカル
ボン酸をＣ末端アミノ酸残基として含む、強力なエンド
セリン拮抗性ペプチド誘導体が開示されている［平成３
年特許願 第１６００２３号］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、エンドセリ
ン拮抗物質の有用な合成中間体であるｃｉｓ−２−アミ
ノシクロプロパンカルボン酸及びそのアミノ保護誘導
体、カルボキシル保護誘導体そしてアミノ、カルボキシ
ル両保護誘導体の製造法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく、一般式［Ｉ］

【０００５】

【化５】 ［式中、Ｒはカルボキシル保護基を示し、シクロプロパ
ン環１位及び２位の立体化学はシスを示す］で表される
化合物を、一般式［ＩＩ］

【０００６】

【化６】 ［式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘ¹はＮＨ₂又はＮ
₃を示し、シクロプロパン環の１位及び２位の立体化学
はシスを示す］で表される化合物に変換し、この化合物
をイソシアナート誘導体に転位させ、更に、該イソシア
ナート誘導体を加水分解又はアルコール類との付加反応
に付し、一般式［ＩＩＩ］

【０００７】

【化７】 ［式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘ²は水素原子又
はアルコキシカルボニル基を示し、シクロプロパン環の
１位及び２位の立体化学はシスを示す］で表される化合
物を得、更に必要に応じて、アミノ保護基及び／又はカ
ルボキシル保護基の除去、及び／又はアミノ基の保護を
行うことを特徴とする一般式［ＩＶ］

【０００８】

【化８】 ［式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘ³及びＸ⁴はそれ
ぞれ独立して水素原子又はアミノ保護基を示すか、一緒
になってアミノ保護基を示し、シクロプロパン環の１位
及び２位の立体化学はシスを示す］で表される化合物又
はその塩の製造法を見出して本発明を完成した。

【０００９】次に、本明細書において用いられる各種略
号の意味を以下に示す。略号 略号の意味 Ｂｏｃ 第三ブトキシカルボニル^ｔ Ｂｕ 第三ブチル ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｄ−Ｔｒｐ Ｄ−トリプトファン ＥＤＣＩ・ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ ルボジイミド塩酸塩 ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール Ｌｅｕ Ｌ−ロイシン Ｍｅ メチル ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン Ｐｈ フェニル ＰＩＦＡ ［Ｉ，Ｉ−ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ ベンゼン ＰＬＥ 豚肝臓エステラーゼ ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｚ ベンジルオキシカルボニル 次に、本明細書において用いられる各種用語の定義を述
べる。

【００１０】本明細書において、アミノ保護基とは、通
常ペプチド化学の分野で用いられる種々のアミノ保護基
を意味し、具体的には、ホルミル基、（置換）アセチル
基、（置換）ベンゾイル基等のアシル型保護基、フタロ
イル基、スクシニル基等の２価アシル型保護基、第三ブ
トキシカルボニル基、第三アミルオキシカルボニル基、
２−（ｐ−キセニル）イソプロポキシカルボニル基、ピ
ペリジノオキシカルボニル基、（置換）ベンジルオキシ
カルボニル基等のウレタン型保護基、アリル基、イソプ
ロペニル基、ベンジル基、トリチル基等のアルキル型保
護基、ベンジリデン基等のアゾメチン型保護基（シッフ
塩基）、トリメチルシリル基等のシリル型保護基等が挙
げられる。

【００１１】カルボキシル保護基とは、同様に通常ペプ
チド化学の分野で用いられる種々のカルボキシル保護基
を意味し、具体的には、メチル基、エチル基等の低級直
鎖アルキル型保護基、第三ブチル基等の第三アルキル型
保護基、トリメチルシリル基等のシリル型保護基ベンジ
ル基、置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、フェナシル
基、フタルイミドメチル基等が挙げられる。

【００１２】次に、本発明のｃｉｓ−２−アミノシクロ
プロパンカルボン酸及びその保護体の製造法について説
明する。

【００１３】本発明化合物であるｃｉｓ−２−アミノシ
クロプロパンカルボン酸は、相当するｃｉｓ−シクロプ
ロパン−１，２−ジカルボン酸の一方のカルボキシル基
を酸アジド又はアミドへ変換した後、クルチウス転位反
応又はホフマン転位反応によりアミノ基へと変換するこ
とにより製造することができる。

【００１４】例えば、後記合成経路１に示すように公知
の方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）第５２巻，４５６５−４
５７０頁（１９８７年）］に従って、メソ体であるｃｉ
ｓ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
［Ｖ］を豚肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ，ＥＣ
３．１．１．１）を用いて、エナンチオ特異的に加水分
解することにより高収率で光学活性な（−）−（１Ｓ，
２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸水素メ
チル［ＶＩ］を得ることができる。得られたハーフエス
テル体［ＶＩ］は、文献［ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．）第１０４巻，４２８２−４２８３頁（１
９８２年）］に従って、第三ブチルエステル化した後、
メチルエステルを選択的に加水分解することにより、
（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）シクロプロパン−１，２−ジカ
ルボン酸水素第三ブチル［ＶＩＩ］に導くことができ
る。更に化合物［ＶＩＩ］のカルボキシル基を常法によ
りアミド化することにより、（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−
２−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸第三ブチル
［ＶＩＩＩ］が得られる。カルバモイル基のアミノ基へ
の変換は、ホフマン転位反応を用いることにより行うこ
とができるが、またその変法として、次亜臭素酸ナトリ
ウム、あるいは水酸化ナトリウムと臭素のかわりに、例
えば、ＰＩＦＡを用いる方法［ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）第
４９巻，４２７２−４２７６頁（１９８４年）］により
行うこともできる。中間体イソシアナート化合物は単離
することも可能であるが、反応系で生成したものをその
ままつぎの工程に用いることもできる。例えば化合物
［ＶＩＩＩ］を無水アセトニトリル中、ピリジンの存在
下にＰＩＦＡで処理し、その後生成する中間体イソシア
ナートを第三ブチルアルコールと反応させることによ
り、本発明の一般式［ＩＶ］で表される化合物のひとつ
である化合物［ＩＸ］を得ることができる。この時、Ｐ
ＩＦＡは１〜２当量、好ましくは１．２〜１．６当量用
い、ピリジンは２〜１０当量、好ましくは４〜８当量用
いて、反応温度−１００℃〜室温、好ましくは−５０〜
０℃で反応させイソシアナートを得る。次いで該イソシ
アナートと第三ブチルアルコールとの反応は、反応温度
２０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で行ない、化
合物［ＩＸ］を得る。

【００１５】こうして得られた化合物［ＩＸ］は、ＴＦ
ＡあるいはＰＴＳＡのような酸で処理することにより、
更に本発明化合物［Ｘ］あるいはその酸付加塩に導くこ
とができる。

【００１６】化合物［Ｘ］は、後記合成経路２に示すよ
うに、ジペプチド誘導体［ＸＩ］と縮合させ、化合物
［ＸＩＩ］とし、更にＣ末端カルボキシル保護基を脱保
護することにより、強力なエンドセリン拮抗物質である
化合物［ＸＩＩＩ］に導くことができる。

【００１７】また、無保護の本発明化合物２−アミノシ
クロプロパンカルボン酸［ＸＶＩ］は、例えば合成経路
３に示すように、化合物［Ｘ］のカルボキシル保護基の
脱保護、あるいは化合物［ＩＸ］のアミノ、カルボキシ
ル両保護基の酸性条件下での同時的な脱保護により得る
ことができる。

【００１８】更に一般に、ペプチド化学の分野で良く知
られた方法により、化合物［ＸＶＩ］の種々のアミノ保
護誘導体や、アミノ、カルボキシル両保護誘導体及びカ
ルボキシル保護誘導体がこれら化合物［ＸＶＩ］及び
［Ｘ］から誘導される。

【００１９】

【化９】

【００２０】

【化１０】

【００２１】

【化１１】 以下に実施例、参考例を挙げて本発明をより具体的に説
明するが、もとより本発明はこれらの例のみに限定され
るものではない。 実施例１２−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロ
パンカルボン酸第三ブチル［ＩＸ］の製造 （１−ａ） （＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパン
−１，２−ジカルボン酸水素第三メチル［ＶＩＩ］ 参考例１により得られた（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シク
ロプロパン−１，２−ジカルボン酸水素メチル［ＶＩ］
２．８８ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、濃硫酸
０．０７ｍｌを加えた後、混合物にイソブチレンを３０
分間導入した。室温にて２０時間放置した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えエーテル１００ｍ
ｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮しジエステル体３．２４ｇを淡黄色油状物
として得た。得られた油状物をメタノール３２ｍｌに溶
解し、炭酸カリウム１１．２ｇの水溶液３２ｍｌを加え
１時間還流した。放冷後、反応溶液に水１００ｍｌを加
え、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を加えてｐＨ２．０と
し酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍｌ）。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し目的物［ＶＩ
Ｉ］を無色粉末として２．４ｇ得た。

【００２２】融点：７０−７２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３０５８，２９８６，１７４
０，１７０７，１４０１，１３７４，１２４５，１２１
５，１１５５ ＦＡＢ−ＭＳ［ｍ／ｅ，（Ｃ₉Ｈ ₁₄Ｏ₄＋Ｈ）⁺とし
て］：１８７ ^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐ
ｍ）：１．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８．７
Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６２（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ），１．９９−２．１
２（２Ｈ，ｍ） 旋光度：［α］_D＝８．６（２０℃，ｃ ０．８３５，
ＣＨＣｌ₃） （１−ｂ） （＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイ
ルシクロプロパンカルボン酸第三ブチル［ＶＩＩＩ］ 実施例１−ａにより得られた化合物［ＶＩＩ］１．１０
ｇ、塩化アンモニウム０．３２ｇ、ＨＯＢｔ ０．９１
ｇ及びＴＥＡ ０．８４ｍｌをＤＭＦ６０ｍｌに懸濁さ
せ氷冷下、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ １．２５ｇを加えた。反
応混合物を室温にて５時間撹拌した。真空ポンプ減圧下
にてＤＭＦを除去した後、残渣を酢酸エチル１００ｍｌ
で希釈し、１０％クエン酸水溶液１０ｍｌ、次いで飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー［メルク社製シリカゲル６０／
クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、目的
物［ＶＩＩＩ］を無色固体として０．９１ｇ得た。

【００２３】融点：１１４−１１６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，３１７８，１７２
５，１６８９，１４３４，１３７１，１３０８，１２３
６，１１５８ ＦＡＢ−ＭＳ［ｍ／ｅ，（Ｃ₉Ｈ ₁₅ＮＯ₃＋Ｈ）⁺とし
て］：１８６ ^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐ
ｍ）：１．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．６
Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５３（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ），５．１５−５．
４５（１Ｈ，ｂｒ），６．１５−６．４５（１Ｈ，ｂ
ｒ） 旋光度：［α］_D＝５６．０（２０℃，ｃ ０．８４
０，ＣＨＣｌ₃） （１−ｃ） ２−［（第三ブトキシカルボニル）アミ
ノ］シクロプロパンカルボン酸第三ブチル［ＩＸ］ ＰＩＦＡ １．２９ｇを無水アセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、ピリジン０．９７ｍｌを加え氷冷した後、実施
例（１−ｂ）により得られた化合物［ＶＩＩＩ］０．３
７ｇを加え、氷冷下にて２時間撹拌した。反応溶液に無
水第三ブチルアルコール１０ｍｌを加え、７０℃にて７
時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をエーテル
５０ｍｌに溶解し、水５ｍｌで洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、カラムクロマ
トグラフィー［メルク社製シリカゲル６０／ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１］で精製し、目的物を無色油状物
として０．２５ｇ得た。

【００２４】ＩＲ（純液体，ｃｍ^-1）：３３８２，２９
８０，１７２８，１５１８，１３９８，１３７１，１２
４５，１２１５，１１６１，１１４９ ＦＡＢ−ＭＳ［ｍ／ｅ，（Ｃ₁₃Ｈ ₂₃ＮＯ₄＋Ｈ）⁺とし
て］：２５８ ^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐ
ｍ）：１．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１
９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．５Ｈｚ），１．
４３（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７５−
１．８５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（１Ｈ，
ｍ），５．１５−５．３０（１Ｈ，ｂｒ） 実施例２２−アミノシクロプロパンカルボン酸第三ブチル・Ｔｓ
ＯＨ［Ｘ］ 実施例１で得られた［ＩＸ］２６ｍｇをエーテル０．２
ｍｌに溶解し、ＰＴＳＡ・Ｈ₂Ｏ １９ｍｇのエーテル
溶液０．８ｍｌを加え、室温にて５時間撹拌した。反応
溶液を減圧濃縮し、目的物を無色固体として３３ｍｇ得
た。

【００２５】ＦＡＢ−ＭＳ［ｍ／ｅ，（Ｃ₈Ｈ ₁₅ＮＯ₂＋
Ｈ）⁺として］：１５８ 参考例１（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジ
カルボン酸水素メチル［ＶＩ］の製造 ｃｉｓ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジメチ
ル［Ｖ］６．３４ｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）５２０ｍｌに溶解し、ＰＬＥ５７００ユニットを加
えた。液温を２０℃に保ち、液性がｐＨ７．０に保たれ
るよう、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えながら８時
間撹拌した。反応溶液をエーテル１００ｍｌで洗浄し、
２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２．０とし酢酸エチルで抽出した
（５×２００ｍｌ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し目的物［ＶＩ］を無色油状物として
４．６１ｇ得た。

【００２６】ＩＲ（純液体，ｃｍ^-1）：３０２５，２９
６２，１７３７，１４４６，１３９２，１２１２，１１
７９ ＦＡＢ−ＭＳ［ｍ／ｅ，（Ｃ₆Ｈ ₈Ｏ₄＋Ｈ）⁺として］：
１４５ ^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐ
ｍ）：１．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８．５
Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．
０Ｈｚ），２．０４−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．７４
（３Ｈ，ｓ） 旋光度：［α］_D＝−１４．０（２５℃，ｃ １．００
５，ＣＨＣｌ₃） 参考例２化合物［ＸＩＩ］の製造 実施例２で得られた化合物［Ｘ］１６．５ｍｇ、化合物
［ＸＩ］２２．１ｍｇ及びＨＯＢｔ ７．７ｍｇをＤＭ
Ｆ ０．５０ｍｌに溶解し、氷冷下ＥＤＣＩ・ＨＣｌ
１１．５ｍｇを加え５分間撹拌した。さらにＮＭＭ
５．５μｌを加え氷冷下にて２時間撹拌した。減圧下に
て溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン１０ｍｌに
溶解し、１０％クエン酸水溶液１ｍｌ、次いで飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液１ｍｌで洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を薄層クロ
マトグラフィー［メルク社製シリカゲル６０／酢酸エチ
ル］で精製し、目的物［ＸＩＩａ］を無色固体として
２．５ｍｇ、［ＸＩＩｂ］を無色固体として２．７ｍｇ
得た。化合物［ＸＩＩａ］ ＦＡＢ−ＭＳ［ｍ／ｅ，（Ｃ₃₂Ｈ ₄₇Ｎ₅Ｏ₅＋Ｈ）⁺とし
て］：５８２ ^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐ
ｍ）：０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），０．９
７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，５．２Ｈｚ），１．
２２−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．７６（１
２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．１３−３．３
０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），
３．５２−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
９．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．８
Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．
８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
７．８Ｈｚ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．
５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），
８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）化合物［ＸＩＩｂ］ ＦＡＢ−ＭＳ［ｍ／ｅ，（Ｃ₃₂Ｈ ₄₇Ｎ₅Ｏ₅＋Ｈ）⁺とし
て］：５８２ ^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐ
ｍ）：０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０
９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５．１Ｈｚ），１．
１８−１．７６（１３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），３．０８−３．４８（６Ｈ，ｍ），３．５４−
３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
５．３Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１
２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．７Ｈｚ），７．
１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．７Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．７Ｈ
ｚ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．１５
（１Ｈ，ｂｒｓ） 参考例３化合物［ＸＩＩＩ］の製造 参考例２で得られた化合物［ＸＩＩａ］２５ｍｇをギ酸
０．３ｍｌに溶解し、室温にて３時間撹拌した。反応溶
液を減圧濃縮し、残渣をセップ−パックＣ１８［ウォー
ターズ社製、メタノールにて溶離］で精製し、目的物
［ＸＩＩＩａ］を無色粉末として２．２ｍｇ得た。化合物［ＸＩＩＩａ］ ^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐ
ｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．
７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１０−１．７
０（１４Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
６Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），３．００−３．５０（６Ｈ，
ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３０−
４．４０（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，
ｓ） 上記と同様の方法により、［ＸＩＩｂ］を用いて［ＸＩ
ＩＩｂ］を得た。化合物［ＸＩＩＩｂ］ ^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐ
ｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．
７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１０−１．７
０（１４Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
６Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），３．００−３．５０（６Ｈ，
ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３０−
４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５（１
Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１５−
８．２５（２Ｈ，ｍ），１０．７９（１Ｈ，ｓ）

【００２７】

【発明の効果】本発明は、内在性の強力な生理活性ペプ
チドであるエンドセリンに対する拮抗物質の合成中間体
の有利な製造法であり、産業上有効に利用できるもので
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 矢野 光夫 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬有 製薬株式会社中央研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒはカルボキシル保護基を示し、シクロプロパ
   ン環１位及び２位の立体化学はシスを示す］で表される
   化合物を、一般式［ＩＩ］ 【化２】 ［式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘ¹はＮＨ₂又はＮ
   ₃を示し、シクロプロパン環の１位及び２位の立体化学
   はシスを示す］で表される化合物に変換し、この化合物
   をイソシアナート誘導体に転位させ、更に、該イソシア
   ナート誘導体を加水分解又はアルコール類との付加反応
   に付し、一般式［ＩＩＩ］ 【化３】 ［式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘ²は水素原子又
   はアルコキシカルボニル基を示し、シクロプロパン環の
   １位及び２位の立体化学はシスを示す］で表される化合
   物又はその塩を得、更に必要に応じて、アミノ保護基及
   び／又はカルボキシル保護基の除去、及び／又はアミノ
   基の保護を行うことを特徴とする一般式［ＩＶ］ 【化４】 ［式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘ³及びＸ⁴はそれ
   ぞれ独立して水素原子又はアミノ保護基を示すか、一緒
   になってアミノ保護基を示し、シクロプロパン環の１位
   及び２位の立体化学はシスを示す］で表される化合物又
   はその塩の製造法。