JPH03505577A

JPH03505577A - ジペプチドヒドロキシエチレン等配電子体の合成

Info

Publication number: JPH03505577A
Application number: JP1506881A
Authority: JP
Inventors: ワッツ，ピーター・ジイ・エム
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1988-06-30
Filing date: 1989-06-08
Publication date: 1991-12-05
Also published as: AU3832089A; EP0423170A1; WO1990000166A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ジペプチドヒドロキシエチレン等配電子体の合成およびその中間体類発明の背景本発明は、ヒドロ牛ジエチレン等配電子体ジペプチド１ｅｕ−ｖａｌおよび同様な転移状態基の合成のための新規な製法および中間体を提供する。これらの化合物は、レニン基質に対応する１０゜１１位にこの基を有する大多数のレニン抑制ペプチドの合成に有用である。例えば、ここに参照のために挙げる１９８６年３月５日に公開された公開欧州特許出願１７３４８１号参照。種々のＮ−およびＣ −両末端変異型の調製ために配列を容易に修飾することができる。このタイプのヒドロ牛ジエチレン等配電子体を種々のペプチドに取り入れる、それらは生物学的活性を増強または変更し、そのため種々の病気状態の治療、特に高血圧の治療で有用となる。

レニン抑制物質を調製するためのヒドキ／エチレン等配電子体ジペプチド１ｅｕ −ｖａｌの使用は公知である。ディ・トゥハネ・ヤンセン（Ｄ、　Ｔｏｕｒｎｅ、　Ｊａｎｓｓｅｎ）は、シミ力・アクタ（Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ）、　　３゜３（１９８５）、ジペプチド類の転移状態同族体類のいくつかについて初期の実績の非常に簡単なレビューを書いている。このレビューはジペプチド等配電子体類の背景および利用を扱っている。

エム・ダブり二一・ホラディら（Ｍ、　Ｌ　Ｈｏｌ　Ｉａｄａｙ、　ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ）、　　３０゜３７５　（１９８７）　、Ｌｅｕ−ｇ　Ｉ　ＹおよびＬｅｕ−ａｌａジペプチド等配電子体類の合成を記載し、レニン抑制ペプチド類に取り込んだ場合の抑制剤類としてのそれらの有効性に関するいくつかの生物学的データを示している。

エム・ダブり二一・ホラディら（Ｍ、　Ｌ　Ｈｏ１ｌａｄａｙ、　ｅｔ　ａｌ）は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｈ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　　２４　（１９８３）、Ｌｅｕ−ａｌａジペプチド等配電子体の合成を記載している。

ビイ・イー・エバンズら（Ｂ、　Ｅ、　Ｅｖａｎｓ、　ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、　　５０．　４６１５（１９８５）　、Ｐｈｅ−Ｐｈｅジペプチド等配電子体の合成を記載している。

ディ・ジエイ・ケンフ（Ｄ、　Ｊ、　Ｋｅ、ｍｐｈ）は、ジャーナル・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、　５１．３９２１（１９８６）、以下のペプチド　Ｐｈｅ−ａ　ｌ　ａ、Ｐｈｅ　−（ＢｎＳ）ａ　ｌ　ａ、Ｐｈｅ−１ｅｕＳ　Ｐｈｅ−（アリル）ａｌａおよびＰｈｅ−ｐｈｅの調製を記載している。

エイ・エイチ・フレイら（Ａ、　Ｈ，Ｆｒａｙ、　ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、　　５１．　４８２８（１９８６）、ジペプチドヒドロ牛／エチレン等配電子体Ｌｅｕ−ｌｅｕ、Ｉｅｕ−ｇｌｙおよびＬｅｕ−（２−プロペニル）ａｌａの合成を記載している。

米国特許第４６１３６７６号は、Ｌｅｕ−ｖａ　ｌヒドロ牛／エチレンジペプチド等配電子体のｉｎ　５ｉｔｕＲ製を記載している。

エム・スゼルケら（Ｍ、５ｚｅｌｋｅ、ｅｔ　ａｌ）は、　　（＋９８３）　、し＝ンの新規転移状態同族体類（Ｎｏｖｅｌ　Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　５ｔａｔｅ　Ｊｎａｌｏｇｓ　ｏｆＲｅｎｉｎ）、ブイ・ジエイ・フレイおよびディ・エイチ・リッチ（ｖ、　ＪＨｒｕｂｙ　ａｎｄ　Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）！、ペプチド類　構造および機能（Ｐｅｐｔ　１ｄｅｓ　：５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、ビエス噂ケミカル番カンパニー（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅＩＩｌ、　Ｃｏ、　）、０／クフード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ＞、イリノイ州、５８３〜５８６頁、ヒドロキ７エチレン等配電子体Ｌｅｕ−ｖａ　Ｉの合成を記載している。

１９８６年３月５日に公開された欧州特許出願１７３４８１号はレニン抑制ペプチド類へのＬｅｕ−ｖａ　Ｉの取ｊ）込みを開示している。

発明の要約本発明は、特に：（１）式［［式中、Ｒ，およびＲ２は同一または異なるものであって、（ａ）Ｃ，−Ｃ，、アル牛ル、（ｂ）Ｃ，−Ｃ，、アルケニル、（ｉｖ）　Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、（ｖｉｉ）アリールＣ，−Ｃ，アルキル−１（ｖ、ｉｉ）アミノ、および（ｉｘ　）モノ−またはジー（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノのち０個ないし３個で置換されている］で示される化合物および（ａ）Ｃ，−Ｃ，ｏアルキル、または（ｃ）　　ＮＨｙ、（ｄ）−ＮＨ−Ｃ（０）−０−Ｒ，。、または（ａ　）　Ｃ＋　−Ｃ＋　ｏアルキル、または（ｂ）（Ｃ，−Ｃ，アルキル）−アリール、（ｄ）メトキシベンジル、または（ｂ）（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アリール、または（ｃ）ＣｎＦｎ、＋；ここに、ｎは１ないし５；ここに、アリールは、以下の・（ｅ）Ｃ，−Ｃ＋。アルキルチオ、または（ｆ）Ｈｅｔのうち０個ないし３個で置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される０個ないし３個の異項原子を含有する５〜または６−員の飽和または不飽和環であり；前記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、その複素環基は以下の：（ｉｉｉ）　　トリフルオロメチル、（ｉｖ）Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、（ｖ）ハロ、（ｖｉ）アリールＣ，−Ｃ，アルキル−１（ｖｉ　）アミノ、および（ＩＸ）モノ−またはジー（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミ／のうち０個ないし３個で置換されているＪで示される化合物を提供するものである。

驚くべきことにかつ予期せぬことに、本発明は、レニン抑制ペプチド類用の中間体を調製するための効果的かつ立体特異的手段を提供する。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最大数を示す接頭語によって示される。すなわち、接頭語（Ｃ，−ＣＪ）は、包括的に、整数「１」ないし整数ｒＢ個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃ，− Ｃ，。）アルキルとは、包括的に、１ないし１０個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へ牛シル、オクチル、ノニル、デシルおよびその異性体形（環状、非環状、分岐鎖）をいう。

アリールの例はフェニル、ナフチル、（ｏ−１ｍ−１まｔ二：１ｐ−）トリル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル −〇−トリル、５−エチル−ｍ−トリル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）プロピルフェニル、２−プロピル−（０−１ｍ−１またはｐ−）トリル、４−イソプロピル−２，６−キ／リル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２，３，６−５または２，４．５−）−）リメチルフェニル、（ｏ−１ｍ−２またはｐ−）フルオロフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２，５−キノリル、（２，４−１２，５−１２，６− １３，４−１または３．　５−）ジフルオロフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ −）クロロフェニル、２−クロロ−ｐ−４リル、（３−１４−１５−または６− ）クロロ−〇−トリル、４−クロロ−２−７’口ビルフェニル、２−イソプロピル−４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−または４ −）クロロ−２−フルオロフェニル、（０−５ｍ−１またはｐ−）トリフルオロメチルフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）エト牛／フェニル、（４−また：丈５−）クロロ−２−メトキ／−フェニル、およヒ２．４−ジクロロ（５−または６−）メチルフェニルを包含する。

−Ｈｅｔの例は・２−１３−１または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル、　Ｎ　ｔｎ−ホルミル−インドリル、Ｎｌ＋″−ＣＩ−Ｃ５アル牛ルーＣ（Ｏ）−インドリル、［１，２，４３−トリアゾリル、２−１４−１または５−ピリミジニル、２−９３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、インオキサシリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル、牛ノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、チェニル、およびベンゾチェニルを包含する。これらの基の各々は前記したごとく置換されていてもよい。

当業者に明らかなごとく、本明細書中における中間体およびそれから調製抑制ペプチド類は、不斉炭素原子の回りの立体配置：こ応じて、いくつかの異性体形を生じる。すべてのかかる異性体形も本発明内に包含される。好ましくは、アミノ酸の立体化学は天然に生じるアミノ酸類のものに対応する。

有機化学分野の当業者によって一般に理解されるごと（、−Ｈｅｔについて本明細書中にて定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあるおよび二重結合の一部である窒素を通じて結合していないであろう。

ここに調製されるヒドロキシエチレン等配電子体ジペプチド類は常法によってレニン抑制ペプチド類に取り込むことができる。

一般に、レニン抑制ペプチド類は後記する方法または当該分野で公知の方法に類似のポリマー支持法または液相ペプチド合成法いずれかの方法によって調製することができる。例えば、要すれば、適当な側鎖保護基を有するＮ’−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換アミノ酸誘導体は、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジノクロへキ／ル力ルポジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒト゛口牛ジベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジエチルホスホリルシアニドき通常のカップリングプロトコルを用い、適当に保護されたアミノ酸、ペプチドまたはポリマー支持ペプチドのアミノ官能基と縮合させることができる。本明細書中における新規部位を取り込むのに用いる合成法は、例えば、米国特許第４４２４２０７号；第４７０９７１号；第４４７７４４４０号；第４４７７４４１号；第４４７８８２６号；第４４７８８２７号；第４４７９１９８号；および１９８５年７月９日出願の同時係属出願７５３　１　９８号、および１９８６年２月３日出願の同時係属出願８２５２５０号に記載されて（Ｘるに類似するものであり、これらすべてを参照のために挙げる。また、公開された欧州特許出願４５１６１号．４５８６５号；５３０１７号．７７０２８号；７７０２９号．８１７８３号．１０４０４１号；１１１２６６号；１１４９９３号；および１　１　８２２３号を参照。

本発明の化合物および製法はチャートＡに示され、後記される。

当業者に明らかなごとく、類似の手法を用いて本発明の残りの化合物をｌａｄすることができる。

好ましい具体例の記載エバンズ（Ｅｖａｎｓ）　（アルドリノチミカ・アクタ（八ｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ＾ｃｔａ）、１５　：　２３　（１９８２）参照）に従い、化合物３をイソブロビルオ牛サシリジノン、ブチルリチウムおよびインバレリルクロライドから調製する。ＬＤＡ　（リチウムジイソプロピルアミン）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中等液を、−７８°Ｃにて、ジイソプロピルアミン０．２５ｍ（およびｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）から調製する。この溶液に、ＴＨＦ中のイミド３を添加する。４０分後、ブロマイド２を添加し、反応物を一７８°Ｃで１５時間撹拌した後、−３０℃まで加温する。混合物を一３０℃で３時間撹拌した後、フリーザー中に一晩入れる。ｉ＝物を水中に注ぎ、ＭＴＢＥ（メチル【−ブチルエーテル）で単離して粗製アダクト４を得る。

ＫＮ（ＴＭＳ）、（カリウムへキサメチルジ／ラジド）およびＮａＮ（ＴＭＳ）ｔ（ナトリウムヘキサメチルジ７ラジド）のごとき他のアミド塩基も該反応で働く。好ましい温度範囲は−３０および一２０℃の間である。より低温だと反応を止め、より高温だとそのケテンを通じてエノラートの分解を引き起こす。最適時間はまだ確立されていない。

イミド４の塩化メチレン中混合物をＯｏＣまで冷却し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（８０％純度）で処理する。混合物を一晩撹拌し、室温までゆっくりと加温する。生成物をＭＴＢＥでの抽出によって１０％ＫＯＨから単離する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してエポキシド５および６を粘性油として得る。

トリフルオロベルオキ／酢酸、ペルオキシ酢酸、過フタル酸のごとき過酸および過フタル酸マグネ／ウムも本反応で働く。再度、温度は単に反応速度を変化させる。トルエン、ジクロロエタン、塩化ブチルのごとき他の溶媒も働く。

エヒドロキシラクトン７および８を得るためのエポキシド加水分解およびラクトン化は以下の通りである。

前記からのエポキシド５および６の粗製混合物をＴＨＦおよび１０％硫酸中にとり、−晩加熱還流する。生成物をＭＴＢＥで単離し、２５％酢酸エチル／シクロへ牛サンで溶出する／リカケル上のクロマトグラフィーに付し、キャビラリＧＣにより測定して（２Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−異性体および（２Ｓ、４Ｓ１５Ｒ）−異性体を５６・４０の比で得る。保持時間は、各々、４．５２および４．７２である（１５０’Ｃ，１５メートルカラム）。

ラクトン７および８の混合物（比ζ４：１、従たる異性体が望まれる）を塩化メチレンに溶解し、−１０°Ｃまで冷却し、トリエチルアミンで処理する。混合物を一１６°Ｃまで冷却し、塩化メタンスルホニル２２．８ｇ　（０，２０モル）を２時間にわたって添加する。

ＴＬＣが反応の完了を示すと、混合物を５％炭酸水素ナトリウム（Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ＮａＳＯ，）上で乾燥し、減圧下で濃縮して油を得る。ＮＭＲスペクトルは３．２ｐｐｍにてメシレートメチルを示す。所望ならば、該メシレートは１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離される。

トノレートおよびトリフルオロメタンスルホネートのごとキ（ｆＪ２の脱離基もまたこの反応で効果的である。いずれの第３級アミンも適当な酸スカベンジヤーとして働くであろう。

ラクトン混合物の転化：前記からのｆｆｉ製メシレート混合物を機械撹拌機、温度計および窒素流入口付きの１（フラスコ中のアセトニトリルに溶解する。この溶液に水中の水酸化カリウム（Ｋ′ＯＨ）を添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。該混合物を１０％ＨＣＱでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ、Ｓｏ、上で乾燥し、濃縮して転化されたラクトン７および８を（２Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−異性体に対する（２Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−異性体の２１．６：　７０．９混合物として得る。ＮＭＲスペクトルは元のラクトン混合物とほとんど差異を示さない。

トシレート、トルフルオロメタンスルホネートのごとき脱離基は該転化反応で効果的であろう。ＮａＯＨもまた働くであろう。いずれの酸を混合物を酸性化するのに用いるかは重要でない。異性体の比は幾分変化するが、一般に、何を入れるかで反対となる。

化合物９ａおよび９ｂは以下のごとくに調製する　前記からのラクトン混合物を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミンで処理する。溶？αを一１０’ｃまて冷却し、塩化メタンスホニルでＪＦａ間にわたってゆっくりと処理する。反応混合物を０５時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油を得る。ＮＭＲは３．Ｏ５ｐｐｍでメ／レートプロトンを示す。

前記からの粗製メンレートをＤＭＳＯに溶解し、ＰＥＧ−３００の５９９ｇおよびアジ化ナトリウム４３２ｇで処理する。混合物を窒素雰囲気下で一晩７０’Ｃまで加熱し、室温まで冷却し、半飽和食塩水２５０ｍＱおよび酢酸エチル２５０ｍｆｆに引く。有機層を半飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してアジド］ＯａおよびｌＯｂを得る。

本反応で有用な池の溶媒は、Ｄ　Ｍ　Ｆ　、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリトノを包含する。反応はＰＥＧ−３００なくしても道むが、幾分ゆっくりとしているであろう。収率の減少か起こるかも知れないが、７０°を超える温度でも作用するであろう。低温では反応は遅くなる。

アミンｌｌａおよび１１ｂ、無水エタノール中のアジドｌｏａおよびｌｏｂの溶液ワよび１０％Ｐｄ／Ｃを２８ｐｓｉにて４時間水素化する。ソルカ・フロック（ｓｏｌｋａ　ｆｌｏｃｋ）を通す濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して粘性油を得るが、これはさらに１ｌＪＩＩ定しない。２５％酢酸エチル／ヘキサンでのＴＬＣは、ニンヒドリンで展開した場合、赤色（第１級アミンに特徴的）の元のスポｌトを示す。

ＰｉおよびＮ１のごとき種々の触媒、または塩化第一バナジウム、亜ニチオン酸ナトリウム、アルミニウムアマルガム、四塩化チタン、硫（ＩＪＪおよび１，３ −プロパンジチオールのごとき化学的手段によって還元を行うことができる。

【−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢｏＣ）アミノラクトンｌａおよび１ｂは以下のごとくに調製する・前記からの粗製油をＴＨＦ、ＩＶ和炭酸水素ナトリウムおよびＴ−Ｍｏｃ無水物にとる。混合物を室温で一晩撹拌する。酢酸エチルでの水からの抽出により、ラクトン１ａおよび１ｂの混合物を得る。１　ｌ酢酸エチル／ヘプタンかろの再結晶により純粋な（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−ラクトンｌｂを得る。

融点：１４６〜１４８°ＣＢＯＣ基を導入する他の剤も効果的である。アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキンド（ＤＭＳＯ）のごとき池の溶媒も働く。

塩基の存在は形成される酸を捕捉するのに必要である。弱塩基が好ましい。

チャートＡ国際調査＠告ト□ｌ＋什円□Ａ甲０唆１＋−ＣＰＣτ／υＳε９１０２４５２国際調査報ダ；：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なるものであって、（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ｂ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、（ｃ）アリール、（ｄ）Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、（ｅ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、（ｆ）Ｈｅｔ、または（ｇ）−Ｏ−ＣＨ２−アリール：ここに、Ｒ３は、（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ｂ）ベンジル、または（ｃ）置換ベンジル；ここに、Ｒ４は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または（ｃ）アリール；ここに、Ｒ５は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または（ｃ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；ここに、Ｒ６およびＲ７は二重結合またはエポキシドを表し；ここに、アリールは以下の（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、（ｄ）ハロ、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、または（ｆ）Ｈｅｔ；のうち０個ないし３個で置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される０個ないし３個の異項原子を含有する５−または６−員の飽和または不飽和環であり前記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、その複素環基は以下の：（ｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）トリフルオロメチル、（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（ｖ）ハロ、（ｖｉ）アリール、（ｖｉｉ）アり−ルＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、および（ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノのち０個ないし３個で置換されている］で示される化合物。
２．Ｒ１がイソブチル、ネオフェニルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ２がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、またはベンジルであり；Ｒ３がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンシルであって；Ｒ４が水素またはメチルである請求の範囲第１項記載の化合物。
３．以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒはベンジルまたはｔｅｒ−ブチルを意味する］で示される化合物から選択される請求の範囲第２項記載の化合物。
４．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ７は、（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または（ｂ）−ＣＨ２−アリール；ここに、Ｒ８は、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）−Ｎ３、（ｃ）−ＮＨ２、（ｄ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、または（ｅ）−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１１；ここに、Ｒ９は、（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または（ｂ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール；ここに、Ｒ１０は、（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル、（ｂ）ベンジル、（ｃ）Ｃ（ＣＯ３）ＣＨ２−、（ｄ）メトキシベンジル、または（ｅ）フルオレニル；ここ、Ｒ１１は、（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ｂ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アリール、または（ｃ）ＣｎＦｎ＋１；ここに、ｎは１ないし５；ここに、アリールは、以下の：（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、（ｄ）ハロ、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、または（ｆ）Ｈｅｔのうち０個ないし３個で置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される０個ないし３個の異項原子を含有する５−または６−員の飽和または不飽和環であり；前記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二原基も包含し、その複素環基は以下の：（ｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）トリフルオロメチル、（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルニコキシ、（ｖ）ハロ、（ｖｉ）アリール、（ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、および（ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノのち０個ないし３個で置換されている］で示される化合物。
５．Ｒ７がベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ９がイソプロピルであってＲ８が−Ｎ３または−ＮＨ２である請求の範囲第４項記載の化合物。
６．以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＢＯＣはｔ−ブチルカルボニルであってＯＭＳは１のメシレートを表す］で示される化合物から選択される請求の範囲第５項記載の化合物。