JPS5940144B2 - ヒスチジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスチジン誘導体、その調製法並びにその治療
用組成物に係わる。

本発明に従つて、 一般式 （但し、Ｒは水素又はＣ１−３のアルキルであり、Ｒ１
はＣ１−３のアルキルであり、Ｒ２は水素又はＣ１−３
のアルキルであり、かつＲ３は水素又はシクロヘキシル
である）で表わされる化合物が提供される。

これらの化合物はアミノ一酸類、Ｌ−ピログルタミン酸
及びＬ−ヒスチジンから誘導され、そして理解すべき点
は式１の化合物中にあつてはヒスチジル及びピログルタ
ミル残基がＬ一形体にあるという点である。

本発明は又、薬学土受け入れられるような希釈剤又はキ
ヤリヤ一と組合せて式１の化合物を含む治療用組成物も
提供する。

本発明の化合物はレセルピン低体温法即ち抗抑うつ活性
に対する選抜試験で・・ツカネズミに薬理上の活性を示
しておりしかして抑うつ病の治療に役立つものと期待で
きる。

視床下部甲状線放出ホルモン（ＴＲＨ）と化学的に関連
したこの化合物即ちＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジ
ル一Ｌ−プロリンアミドは悩下垂体にも同様な効果を示
すことが期待できよう。本発明の化合物は、 （ａ）式 （但し、Ａは水素であり、Ｙはカルボキシ保護基であり
、かつＲは前記のとおりである）のヒスチジン誘導体を
式 （但し、Ｂは水素又はアミノ保護基であり、か／つＸは
ＨＮ（官能基と反応してペプチド結合を形成し得る基で
ある）と結合させて 一般式 （但しＢ．ＹおよびＲは前記したとおりである）のジペ
プチドを形成し、／ Ｙを囮 官能基と反応してペプチド結合を＼ 形成し得る基に変換し、 該ジペプチドを 一般式 （但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである）
の化合物と結合させ、ついで、 Ｂがアミノ保護基である場合には該基を除去するか、あ
るいは）） 一般式 ＨＮ／／官能基と反応してペプチド結合を形成し＼得る
基であり、かつＲは前記のとおりである）のヒスチジン
誘導体を式 （但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ である） の化合物と結合させて 一般式 は前記したとおり （但し、Ａ″、Ｒ．Ｒｌ、Ｒ２ たとおりである） のジペプチドを形成し、 基Ｎを除去し、ついで 該ジペプチドを 式 およびＲ３ は前記し （但し、 Ｂは水素又はアミノ保護基であり、 か つＸはＨＮく官能基と反応してペプチド結合を形成し得
る基である）の化合物と結合させ、ついで、 Ｂがアミノ保護基である場合には該基を除去することに
よつて調製される。

便宜上からすれば、この化合物はペプチド化学に於ける
標準技術に従い式の化合物（但し、Ｒは前記に定義した
とおり、Ａは水素そしてＹは保護作用ある基例えばＣ１
−４低級アルコキシ基）を式の化合物（但し、Ｘはペプ
チド結合を形成しうる基例えばヒドロキシ、置換フエノ
キシ例えばＰ−ニトロフエノキシ、トリ一またはペンタ
ーククロロフエノキシ、またはアジドでありそしてＢは
水素又は保護作用ある基例えばベンジルオキシカルボニ
ルである）と結合させてジペプチド基を形成しこのジペ
プチド中に於けるＹ基をその後ペプチド結合を形成でき
る基例えばヒドロキシ又はアジドに変換し、それから式
の化合物（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に定
義したとおり）と反応させ、次いで残つたすべての保護
基を除去して、調製できる。

式のＸがヒドロキシである場合又はジペプチドのＹがヒ
ドロキシである場合のカルボキシル基を含んだ結合反応
は結合剤例えばＮ−Ｎ７−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下好ましくはラセミ化抑制剤例えばヒドロキ
シベンゾトリアゾールの存在下で行れる。別法としては
、この化合物はペプチド化学に於ける標準技術に従い、
式の化合物（Ｒぱ前記に定義したとおり、Ａはペプチド
化学にあつて普通使われているＮ一保護基例えばｔ−ブ
トキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルそして
Ｙはペプチド結合を形成しうる基例えばヒドロキシ、置
換フエノキシ又はアジド）を式の化合物（Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３及びＲ４は前記に定義のとおり）と結合してジペプ
チドを形成することにより調製しうる。

Ｎ一保護基を取り除き、それからペプチド化学の標準技
術により得られた化合物を式の化合物（但し、Ｘはペプ
チド結合を形成しうる基例えばヒドロキシ、置換フエノ
キシ、アジド又は塩素、そしてＢぱ水素又は保護作用あ
る基例えばベンジルオキシカルボニル）と結合させ、次
いで残つた保護作用ある基をすべて取り除く。Ｘ又はＹ
がヒドロキシであつて遊離カルボキシ基を含んだ結合反
応は結合剤例えばＮ−Ｎ′シンクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下好ましくはラセミ化抑制剤例えばヒドロキ
シベンゾトリアゾールの存在下で行れる。式の化合物（
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記に定義したとおり）
は相当するアルキル置換プロリンから、そのイミノ官能
基を例えばｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシ
カルボニル基で保護し、そのカルボニル基をペプチド化
学の標準法の一つに従い（例えば混成無水物又は活性化
エステル法）活性化し、この活性化した化合物を適当な
溶媒中でアンモニア又はアミンと結合させそしてペプチ
ド化学の標準法によりＮ一保護基を除去して調製できる
。

本発明を以下の実施例によつて例証するが、実施例は何
等限定的な意味を有さず、又温度は℃である。

実施例 １ Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル一Ｔｒａｎｓ−３
−メチル−Ｌ−プロリン（１） Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル一Ｔｒａｎｓ−３メチル−Ｌ−プロリン。

トリエチルアミン（３，５ｍ１）及びｔ−ブチル２・４
・５−トリクロロフエニルカーボネート（３．５７）を
ｔ−ブタノール（１２ｍ０及び水（８ｍ０中のＴｒａｎ
ｓ−３−メチル−Ｌ−プロリン（１．２５ｙ）の溶液に
加えた。

混合物を６０℃に２時間加熱し、蒸発させ、残留物をＩ
Ｎの重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ１）に溶解し、そし
て溶液をエーテルで洗つた。過剰の固体クエン酸を加え
、生成物を酢酸エチル中に抽出し、抽出物を合わせてか
らこれを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして蒸発させて結晶
質の粗生物（１．６７）を得た。

酢酸エチル／軽質石油（４０−６０７）から再結晶させ
て所望生成物（１．３３ｙ）、Ｍ．ｐ．ｌ４６−１５０
℃、〔α〕２０−６０．１ｐ（Ｃ、１．０、クロロホル
ム）ＤＯ） ８ ）を得た。

（ｉｌ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル一Ｔｒａｎｓ−
３メチル−Ｌ−プロリンアミド。

２０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍ１）中に溶かした
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルＴｒａｎｓ−３−メチル−
Ｌ−プロリン（１．１７）溶液にＮ−メチルモルホリン
（６．０ｄ）を加えた。

蒸留したてのイソブチルクロロホーメート（０．８７）
を滴下し、溶液を−２０℃で１０分攪拌した。濃アンモ
ニア溶液（５ｍ０を加え、それから溶液を２時間攪拌し
、蒸発し、残留物を酢酸エチル（１００ｍ１）中に抽出
し、溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、塩水
で洗いそして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。蒸発によつて
結晶質の粗成物（１．０７）を得た。酢酸エチル／軽油
（４０〜６００）から再結晶させて所望生成物（０．９
１７）、Ｍ．ｐ．ｌＯＯｌＯｌ成、〔α〕２０−７９．
７ｐ（Ｃｌｌ．Ｏｌク） Ｄロロホルム）を
得た。

１１） Ｔｒａｎｓ−３−メチル−Ｌ−プロリンアミド
ハイドロクロライド１０ｍ１のジオキサン中にＮｔ−ブ
トキシカルボニル一Ｔｒａｎｓ−３−メチルＬ−プロリ
ンアミド（０．６５７）を溶かした溶液にジオキサンの
塩化水素溶液（７．５Ｎ、５ｍ１）を加えた。

２時間後、結晶性の固体を▲別しエタノール／エーテル
から再結晶させて生成物（０．４７７）、Ｍ．ｐ．２３
５−２３７成〔α〕２０−１４．８．（Ｃ、１．０、水
）を得た。

Ｄ 噛 ） １ ）Ｖ） Ｌ−ピログ
ルタミル−Ｌ−ヒスチジル一Ｔｒａｎｓ−３−メチル−
Ｌ−プロリンアミド。

ヒドラジド（０．９７）から調製したＬ−ピログルタミ
ル−Ｌ−ヒスチジンアジドのメチルホルムアミド（１５
ｍ１）−２０℃溶液にＴｒａｎｓ３−メチル−Ｌ−プロ
リンアミドハイドロクロライド（０．５０７）のジメチ
ルホルムアミド（５ｍ０溶液を加え、それからトリエチ
ルアミン（０．４５ｍ１，）を加えた。混合物を室温に
１２時間放置し、沢過し、蒸発し、残留物を１％ピリジ
ン水溶液（１０ｍ１）に溶かしそれから１％ピリジン水
溶液で平衡されたスルフオエチルゞＳｅｐｈｕｄｅｘ′
／ Ｃ−２５レジン（湿つた樹脂として測つて５０７、
カラム直径２？）のカラムに直した。このカラムを５％
ピリジン水溶液を使い、１％ピリジン水溶液を充填した
１１の球状混合容器を介して傾斜技術により溶離した。

生成物を含む各部分（光学的回転及びＴ．ｌ．ｃ．で検
出されるようにして）を組み合わせ、蒸発させ、そして
残留物をエーテルですりつぶして生成物（１水和物とし
て）を無定形の固体（０．７０７）として得た。〔α〕
−４６．７固（Ｃｌｌ．Ｏ、水）；ＲＦ３ＢＯ．４８：
Ｍ．ｐ．ｌ４５−１４８分析結果実測値はＣ；５２．５
、Ｈ；７、０，．Ｎ；２１．３であり、Ｃｌ７Ｈ２４Ｎ
６Ｏ４・Ｈ２Ｏの理論的所要値はＣ；５１．８、Ｈ；６
．７、Ｎ；２１．３である。

実施例 ２Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル一Ｔｒ
ａｎｓ３−エチル−ｄｌ−プロリンアミド（１） Ｔｒ
ａｎｓ−３−エチル−ｄｌ−プロリンジエチルベンジル
オキシカルボニルアミノマロネート（１１．５ｙ１３８
ｍＭ）を乾燥エタノール（５０ｍ１）に溶解しナトリウ
ム（１５０η）の乾燥エタノール（１０ｍ１）溶液に加
えた。

この混合を撹き混ぜつつこれにペント一２−エナール（
３．２７、３８ｍＭ）のエタノール（１０ｍ１）溶液を
滴下し加えた。この溶液を１時間攪拌した。次いで酢酸
（０．２９ｍ０のエタノール（１ｍ０溶液を加え、この
溶液を炭素上にパラジウムを担持した触媒（５％）を使
つて大気圧下で２時間水素添加した。触媒を沢過して除
き▲液を蒸発させた。残留物をクロロホルム中に溶かし
、この溶液を少量の重炭酸ナトリウムを含んだ塩水で洗
い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発した。残留物を
１５ｍｍＨｇで蒸留し無色の油として４−エチル−５・
５−ジカルボエトキシ−２−ピロリン（５，６５ｙ）を
得た。Ｂ．ｐ．ｌｌ５−１２００（１５ＴｔｍＨｇ）、
１．Ｒ．ｌ７ｌ５、１６１０ＣＴ１Ｌ−１だつた。この
ピロリン（４．６８７、１９．５ｍＭ）をＩＭのＮａＯ
Ｈ（８０ｍ１）とエタノール（８０ｍ１）の混合物に加
え、この溶液を５０゜Ｃで４時間攪拌した。

次いでこの溶液を冷却してホウ水素化ナトリウム（１．
０７）を加え、２５℃で更に１０時間攪拌した。次ぎに
この溶液を希薄なＨＣｌで注意深く酸性化してＰＨ４と
し、濃縮しそれからＤＯｗｅｘ５ＯＷＸ８樹脂（Ｈ１形
、１００ｍ０のカラムにとおし水性アンモニア液（２Ｍ
）で溶離して溶液をもたらし、この溶液を蒸発してＴｒ
ａｎｓ−３−エチル−ｄｌ−プロリン（２．１７）；Ｍ
．ｐ．２Ｏ８−２０９゜Ｃ：ＲＦ３ＢＯ．４３を得た。
ＪｅＯｌ６ＡＨアミノ酸分析器（５０ｃＴｎカラム、ク
エン酸ナトリウム緩衝液０．２Ｎ．．ｐＨ３．２５、温
度５７゜ｃ）による分析で単一ピーク（溶離時間１１７
分）を示した。（４）ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｔ
ｒａｎｓ−３エチル−ｄｌ−プロリン。これはＴｒａｎ
ｓ−３−エチル−ｄｌ−プロリン（１．７２ｙ）から実
施例１（１）の方法によつて油（２．８２ｙ）；ＲＦ３
ＡＯ．９２として調製された。

１１） ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｔｒａｎｓ−３
−エチル−ｄｌ−プロリンアミド。

これはｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｔｒａｎｓ一３−
エチル−ｄ１−プロリン（３．５ｒ）から実施例１（４
）の方法によつて調製され、シリカカラム上でクロマト
グラフにかけた後ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｔｒａ
ｎｓ−３−エチル−ｄｌ−プロリンアミド（３，１ｙ）
を白色結晶；Ｍ．ｐ．７８−８０℃として生成した。

Ｖ） Ｔｒａｎｓ−３−エチル−ｄｌ−プロリンアミド
ハイドロクロライド。

これはｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｔｒａｎｓ３−エ
チル−ｄｌ−プロリンアミド（３．０ｙ）から実施例１
（１１１）の方法によつて調製し、Ｔｒａｎｓ３−エチ
ル−ｄｌ−プロリンアミドハイドロクロライド（１．５
７）を白色結晶；Ｍ．ｐ．２Ｏ６−２０７℃；ＲＦ３Ａ
Ｏ．２２、ＲＦ３ＢＯ．７２としてもたらした。

Ｊ） Ｔｒａｎｓ−３−エチル−ｄ１−プロリンアミド
。

Ｔｒａｎｓ−３−エチル−ｄｌ−プロリンアミドハイド
ロクロライド（０．５７）を水に溶かし、ＤＥＡＥ−Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘレジン（０Ｈ一形）のカラム中を下方に
向け通過させた。生成物を含む各フラクシヨン（Ｔ．ｌ
．ｃ．で検出されるようにして）を組み合わせ蒸発乾固
させてＴｒａｎｓ−３−エチル−ｄｌ−プロリンアミド
水和物（０．４５７）を白色固体；Ｍ．ｐ．８９．５〜
９１℃；ＲＦ３ＢＯ．７２として得た。１） Ｌ−ピロ
グルタミル−Ｌ−ヒスチジル一Ｔｒａｎｓ−３−エチル
−ｄｌ−プロリンアミド。

Ｔｒａｎｓ−３−エチル−ｄｌ−プロリンアミド（２８
８ｍ９、２ｍＭ）、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピ
ログルタミル−Ｌ−ヒスチジン（（８２２η、２ｍＭ）
及びヒドロキシベンゾトリアゾール（５５０Ｔｒ１９、
４ｍＭ）をジメチルホルムアミド（６ｍ１，）に溶かし
、溶液をＯ℃に冷却し、シンクロヘキシルカルボジイミ
ド（４８０η、２．２ｍＭ）を加え、そして混合物を１
８時間攪拌した。次いで混合物を▲過し沢液を蒸発した
。得られた油をテトラヒドロフラン一水（１：１、８０
ｍ１）に溶かし、カーボン上に担持したパラジウム（１
０％、６０η）を加え、溶液を大気圧で４時間水添処理
した。次いで▲過して触媒を除き、沢液を蒸発乾固した
。得られたガムを酢酸エチル（５０ｍ１）と水（８０ｍ
１）との間に分配した。水性相を分離し、蒸発乾固し、
そして残留物を１％酢酸／０．０５％ピリジンを含む水
溶液中に溶かした。これを、水性１％酢酸／０．０５％
ピリジンで平衡化されているＳ．Ｐ．−Ｓｅｐｌａｄｅ
ｘＣ２５樹脂（ピリジニウム形）のカラムをかけた。こ
のカラムを水性１％酢酸／１％ピリジンを使い、水性１
％酢酸／０．５％ピリジンで充填された５００ｍ１球形
混合容器を介して傾斜技術により溶離した。生成物を含
む各部分（Ｔ．ｌ．ｃ．で検出されるようにして）を組
み合わせ、蒸発してＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジ
ル一Ｔｒａｎｓ−３−エチルｄｌ−プロリンアミド（２
０５Ｔｒ！ｙ）を白色無定形固体；Ｍ．ｐ．ｌ５Ｏ−１
６００；ＲＦ３ＡＯ．２７；ＲＦ３ＢＯ．５Ｏとして生
成した。酸性 二加水分解後にアミノ酸分析したところ
次なる比率を示した。ヒスチジン；０．９５、グルタミ
ン酸；０．９９、３−エチルプロリン；１．０６０実施
例 ３Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル一３・３二
ジメチル一ｄｌ−プロリンアミド（ｉ） ３・３−ジメ
チル−ｄ１−プロリンジメチルベンジルオキシカルボニ
ルアミノマロネート（３．０９７、１０ｍＭ）を乾燥エ
タノール（１５ｍ１）に溶かしそれからナトリウムエト
キシド（１００〜のナトリウムから得られたもの）のエ
タノール（３Ｔ１Ｌ１）溶液に加えた。

３メチルブト一２−エナール（８４０Ｔｒ９、１０ｍＭ
）のエタノール（６ｍ１）溶液を加えそれから溶液を２
５℃で２４時間攪拌した。

次いで酢酸（０．２８ｍ０を加えそれからこの溶液をカ
ーボン上にパラジウムを担持した触媒（１０％、５００
η）を使つて２４時間水素添加した。溶液を▲過し、蒸
発し、それから残留物をエーテル／石油エーテル（１：
１）（４０〜６０℃）を溶離剤として使つてシリカカラ
ム上のクロマトグラフにかけたところ２・２−ジカルボ
エトキシ３・３−ジメチルピロリジン（０．９７）を与
えた。このジエステル（８５０η）を５Ｍの塩化水素酸
（１０ｍ１）中で４時間還流させ、蒸発させたところ粉
末状の白色固体を与えた。

メタノール−エーテルから再結晶させたところ３・３−
ジメチル−ｄｌ−プロリンハイドロクロライド（４５１
Ｗ１９）を白色固体：Ｍ．ｐ．ｌｌＯｌｌ２℃として得
た。１１） ｔ−ブチルオキシカルボニル−３・３−ジ
メチル−ｄｌ−プロリン。

これは３・３−ジメチル−ｄｌ−プロリンハイドロクロ
ライド（１．０７７）から実施例１（１）の方法によつ
て調製され、ｔ−ブチルオキシカルボニル−３・３−ジ
メチル−ｄｌ−プロリン（１．４５７）を結晶質の白色
固体；Ｍ．ｐ．ｌＯ７−１０８，５℃としてもたらした
。

１１） ｔ−ブチルオキシカルボニル−３・３−ジメチ
ル−ｄｌ−プロリンアミド。

これはｔ−ブチルオキシカルボニル−３・３ジメチル−
ｄｌ−プロリン（１００ワ）から実施例１（４）の方法
によつて調製され、ｔ−ブチルオキシカルボニル−３・
３−ジメチル−ｄ１一プロリンアミド（３７５ワ）を結
晶質の白色固体；Ｍ．ｐ．ｌｌ５−１１７℃としてもた
らした。

Ｊ） ３・３−ジメチル−ｄｌ−プロリンアミドハイド
ロクロライド。

これはｔ−ブチルオキシカルボニル−３・３一ジメチル
一ｄ１−プロリンアミド（３００η）から実施例１（１
！：）の方法によつて調製され、３・３−ジメチル−ｄ
ｌ−プロリンアミドハイドロクロライド（１７５η）を
結晶質の白色固体：Ｍ．ｐ．２２Ｏ−２２３℃としても
たらした。

り ３・３−ジメチル−ｄｌ−プロリンアミド。これは
ハイドロクロライド塩（１７０ＴＩ１９）から実施例２
（Ｖ）の方法によつて調製され白色固体（１３５η）：
ＲＦ３ＡＯ．ｌ９：ＲＦ３ＢＯ．７Ｏとしてもたらされ
た。ＤＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル一３・３−
ジメチル−ｄｌ−プロリンアミド。

これは３・３−ジメチル−ｄ１−プロリンアミド（１０
０叩）から実施例２（Ｖｅの方法によつて白色粉末（１
９５η）；Ｍ．ｐ．ｌ８Ｏ℃（軟化点１３５℃）；ＲＦ
３ＢＯ．６５として調製された。

酸での加水分解後にアミノ酸分析したところ次の比率を
与えた。ヒスチジン；１．０２、グルタミン酸；０．８
９、３・３−ジメチルプロリン；１．０２０〔α〕２２
＋５．９メ（Ｃ−１、ジ゛ ０Ｄメチルホルムアミ
ド）。

実施例 ４ 、 τ Ｌ−ピログルタミル−Ｎ −メチル−Ｌ−ヒスチジル一
Ｔｒａｎｓ−３−メチル−Ｌ−プロリンアミド（１）
Ｎτ−メチル−Ｌ−ヒスチジン（４２８７Ｔ１ｙ）と炭
酸ナトリウム（２８８η）を水（５ｍ１）に溶かし、そ
して溶液をＰＨ８．５に調節した。

ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドエステル（９３３ｍｇ）のジ
オキサン（５ｍ１）溶液を加え、そして溶液を２２゜Ｃ
で１５時間攪拌した。

この溶液を蒸発させ、それから残留物をイソプロパノー
ル一酢酸エチル］詐酸一水（３：１：１：１）を溶離に
使つてシリカゲルカラム上（１５×３３０ｍｍ）でクロ
マトグラフにかけ、適当な部分をば蒸発させた後、生成
物（６１５ワ）を白色固体として得た。Ｍ．ｐ．ｌ９２
−１９５℃；ＲＦ３ＡＯ．２ｌ；ＲＦ３ＢＯ．６９；〔
α］１．３Ａ（Ｃ−１、ジメチルホルムアミド）。（ｉ
１） Ｌ−ピログルタミル−Ｎ７−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル一Ｔｒａｎｓ−３−メチル−Ｌ−プロリンアミ ド
。これはベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミ
ル−Ｎτ−メチル−Ｌ−ヒスチジン（２０７ＴＩ１９）
とＴｒａｎｓ−３−メチル−Ｌ−プロリンアミド（７J
ャ潤jとから実施例２（Ｖ１）の方法によつて調製され
白色の験湿性固体（９０Ｔ！７ｆ）をもたらした。

ＲＦ３Ａｍ．ｐ．ｌ３５−１４０゜Ｃ：ＲＦ３ＢＯ．６
Ｏ（実測；Ｃ５５．Ｏ，．Ｈ７．ＯｌＮ２ｌ．２、そし
てＣｌ８Ｈ２３Ｎ６Ｏ４としての所要値；Ｃ５５．４、
Ｈ６．７、Ｎ２ｌ．５％）〔α〕２２呻 ） ●
） ＥＤ２３．９〕（Ｃ−１、ジメチルホ
ルムアミド）。実施例 ５ Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル一Ｔｒａｎｓ３−
メチル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアミド（１） ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｔｒａｎｓ−３−メチル−
Ｌ−プロリンシクロヘキシルアミド。

これはｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｔｒａｎｓ３−メ
チル−Ｌ−プロリン（１１．５７）及びシクロヘキシル
アミン（２．８５ｍ１）から実施例１（４）の方法によ
つて白色固体（１．３７）として調製された。Ｍ．ｐ．
ｌ３Ｏ−１３『Ｃ；ＲＦｌＦＯ．５３Ｏ（４） Ｔｒａ
ｎｓ−３−メチル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアミド
。

これはｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｔｒａｎｓ一３−
メチル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアミド（９００η
）から実施例１（１！１）及び１０Ｖ）の方法によつて
調製され、白色固体（４１０η）Ｍ．ｐ．ｌｌｌ〜１１
３℃；ＲＦ２ＡＯ．３３を得た。

（１１１） Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジルＴｒ
ａｎｓ−３−メチル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアミ
ド。

これはベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミル
−Ｌ−ヒスチジン（５６５η）及びＴｒａｎｓ−３−メ
チル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアミド（３００即）
から実施例２（１Ｖ）の方法によつて白色固体（２７２
η）として調製された。

Ｍ．ｐ．ｌ４５−１５０℃；ＲＦ３ＡＯ．４３；ＲＦ３
ＢＯ．７８；〔α〕−１４．９３（Ｃ−１、ジメチルホ
ルムアミド）；ＲＦ４ＡＯ．５ＯＯ実施例 ６Ｌ−ピロ
グルタミル−Ｌ−ヒスチジル一Ｔｒａｎｓ−３−メチル
−Ｌ−プロリンヘキシルアミドこれは実施例５の方法に
よつて調製され白色粉末を与えた。

ＲＦ４ＡＯ．５２；ＲＦ３ＢＯ．８２Ｏ上記実施例に於
いては、ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＧＦ２４５板上にて以下の
溶媒系の使用により薄層クロマトグラフイ一（Ｔ．ｌ．
ｃ．）を行つた。１Ｅメタノールリクロロホルム １：
４ １Ｆメタノール；クロロホルム １：９ ２Ａクロロホルム；メタノール；酢酸１８：２：３Ａク
ロロホルム；メタノール：酢酸；水８０：１８：２：３
３Ｂクロロホルムリメタノール；酢酸；水３０：２０：
４：６４Ａｎ−ブタノール；酢酸エチル；酢酸；水１：
１：１：１６Ｃｎ−ブタノール；ピリジン；酢酸；水３
０：２０：６：１２７Ｃ酢酸エチル；ピリジン；酢酸；
水１２０：２０Ｓ６：１１Ｂ．Ｍ．Ａｓｋｅｗ，．Ｌｉ
ｆｅＳｃｉ．１０、７２５（１９６３）の方法に従つて
、実施例１の化合物をレセルピン誘発低体温逆転試験に
於いてハツカネズミに試験したところ、完全にレセルピ
ンを施されたネズミにあつては４時間にわたり著しい（
Ｐ＜０．０５、ＭａｎｎＷｈｉｔｎｅｙＵテスト）発熱
効果を示した。

この化学物は１−３０η／Ｋ９Ｐ．Ｏ．の投与量で投与
したときにＴＲＨより３〜４倍効力があつた。

治療用組成物は経口投与用にも又非経口投与にも適した
形態をとりうる。こうした経口用組成物はカプセル、錠
剤、粒状物は液体調合物例えばエリキシル、シロツプ又
は懸濁液の形態をとりうる。非経口投与に適した組成物
は無菌注射用調合液例えば水又は塩水溶液の形をとりう
る。精確に投与する便宜さからすれば、組成物は単位投
与量形で使うのが有利である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ
   は水素又はＣ＿１＿−＿３のアルキルであり、Ｒ＾１は
   Ｃ＿１＿−＿３のアルキルであり、Ｒ＾２は水素又はＣ
   ＿１＿−＿３のアルキルであり、かつＲ＾３は水素又は
   シクロヘキシルである）で表わされる化合物。 ２ Ｒが水素又はメチルであり、Ｒ＾１がメチル又はエ
   チルであり、Ｒ＾２が水素又はメチルであり、かつＲ＾
   ３が水素又はシクロヘキシルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ Ｒが水素又はメチルであり、Ｒ＾１がメチル又はエ
   チルであり、Ｒ＾２が水素又はメチルであり、かつＲ＾
   ３が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−ｔｒａｎｓ
   −３−メチル−Ｌ−プロリンアミドである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ５ Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−ｔｒａｎｓ
   −３−エチル−ｄｌ−プロリンアミドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６ Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−３・３−ジ
   メチル−ｄｌ−プロリンアミドである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ７ Ｌ−ピログルタミル−Ｎ＾τ−メチル−Ｌ−ヒスチ
   ジル−ｔｒａｎｓ−３−メチル−Ｌ−プロリンアミドで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−ｔｒａｎｓ
   −３−メチル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアミドであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（但し、Ａは
   水素であり、Ｙはカルボキシ保護基であり、かつＲは水
   素またはＣ＿１＿−＿３アルキルである）のヒスチジン
   誘導体を 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（但し、Ｂ
   は水素又はアミノ保護基であり、ＸはＮＨ＜官能基と反
   応してペプチド結合を形成し得る基である）と結合させ
   て 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＢ、ＹおよびＲは前記したとおりである）のジペ
   プチドを形成し、ＹをＮＨ＜官能基と反応してペプチド
   結合を形成し得る基に変換し、該ジペプチドを 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（但し、Ｒ＾
   １はＣ＿１＿−＿３のアルキルであり、Ｒ＾２は水素又
   はＣ＿１＿−＿３のアルキルであり、かつＲ＾３は水素
   又はシクロヘキシルである）の化合物と結合させ、つい
   で Ｂがアミノ保護基である場合には該基を除去して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ
   、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記のとおりである）
   の化合物を形成する ことを特徴とする、 一般式（ I ）のヒスチジン誘導体の製造方法。 １０ Ｒが水素又はメチルであり、Ｒ＿１がメチル又は
   エチルであり、Ｒ＾２が水素又はメチルであり、かつＲ
   ＾３が水素又はシクロヘキシルである特許請求の範囲第
   ９項記載の製造方法。 １１ Ｒが水素又はメチルであり、Ｒ＾１がメチル又は
   エチルであり、Ｒ＾２が水素又はメチルであり、かつＲ
   ＾３が水素である特許請求の範囲第９項記載の製造方法
   。 １２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II′）（但し、Ａ
   ′はアミノ保護基であり、Ｙ′はＮＨ＜官能基と反応し
   てペプチド結合を形成し得る基であり、かつＲは水素ま
   たはＣ＿１＿−＿３アルキルである）のヒスチジン誘導
   体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（但し、Ｒ＾
   １はＣ＿２＿−＿３のアルキルであり、Ｒ＾２は水素又
   はＣ＿１＿−＿３のアルキルであり、かつＲ＾３は水素
   又はシクロヘキシルである）の化合物と結合させて 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI′）（但し、Ａ
   ′、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記したとおり
   である）のジペプチドを形成し、 基Ａ′を除去し、ついで 該ジペプチドを 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（但し、Ｂ
   は水素又はアミノ保護基であり、かつＸはＨＮ＜官能基
   と反応してペプチド結合を形成し得る基である）の化合
   物と結合させ、ついで Ｂがアミノ保護基である場合には該基を除去して式（
   I ）の化合物を形成することを特徴とする、 一般式（ I ）のヒスチジン誘導体の製造方法。 １３ Ｒが水素又はメチルであり、Ｒ＾１がメチル又は
   エチルであり、Ｒ＾２が水素又はメチルであり、かつＲ
   ＾３が水素又はシクロヘキシルである特許請求の範囲第
   １２項記載の製造方法。 １４ Ｒが水素又はメチルであり、Ｒ＾１がメチル又は
   エチルであり、Ｒ＾２が水素又はメチルであり、かつＲ
   ＾３が水素である特許請求の範囲第１２項記載の製造方
   法。