JPS609518B2 - ジペプチド−誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスチジルプロリンから導かれるジベプチド誘
導体の製造に関し、その際このジベプチド‘こ於て一方
または両方のアミノ酸は光学的に活性であるかまたはラ
セミ体であることができるが「特にＬ−立体配置にある
。

本発明により得られるジベプチド誘導体の場合一般式１
で示される化合物並びにこの化合物と製薬上使用可能な
酸との塩が考察の対象となる。

上式に於てＺは式 ａ）−ＮＨｔい ＊ （またはそれの互変 異性形）または または Ｃ〉叶ＮＨ− ＊ で示される基を表わし；Ｒ４とＲ５とは、同一であるか
または相違していて、水素を意味するかまたは１乃至３
個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；各場合に＊
印の付いた結合手は環内のＣＯ基についており；Ｚが前
記式‘ａｌを表わす場合にはＲ，とＲ２とは何も意味せ
ずに環外のＣＯ基によって置換されている炭素原子とＲ
３によって置換されている炭素原子との間の単結合は二
重結合になり又はＺが前記式｛ｂ｝を表わす場合には、
Ｒ，は水素原子を表わし且つＲ２は水素原子を表わすか
又はメチル基を表わし、Ｒ３は水素原子を意味するかま
たは１乃至３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し
又はＺが前記式【ｃ｝を表わす場合にはＲ，からＲ３ま
では水素原子を表わすか又はＲ，とＲ２とは何も意味せ
ずに環外のＣＯ基によって置換されている炭素原子とＲ
３によって置換されている炭素原子との間の単結合は二
重結合になり且つＲ３は水素原子を意味する。

上記ジベプチドと結合されている式０ で示されるカルボン酸は殊に、オロチン酸、チオモルホ
リンー｛５）−オン−（３｝ーカルボン酸及びチオモル
ホリン−【６）ーメチル−‘５１ーオンー‘３’一カル
ボン酸である。

一般式ロの他の適当な酸は例えばチオモルホリンー（５
トオンー（２・２）ージメチル−【３ーーカルボン酸、
４ーカルボキシーィミダゾールー２ーオン、チオモルホ
リンー（６・６）−ジメチルー｛５）ーオンー糊−カル
ボン酸、５ーメチルー、５−エチル−または５−プロピ
ルーオロチン酸及び他の対応する化合物である。

Ｒ，及びＲ２が一緒になってこれらの基を有する炭素原
子の間の結合を表わさない場合、及び／またはＲ４及び
Ｒ５が互に異なっている場合には、式０の酸の基もラセ
ミ形または光学的に活性な形、殊にＬ−形で式１の化合
物中に存在することができる。

式１の化合物の特に好ましい代表はオロチル−ヒスチジ
ループロリンアミド及びその塩（ただし特別の両アミノ
酸はＬ一型で存在する）である。

ヒスチジンー残基の塩基度に基いて式１の化合物には酸
と塩を作る能力が与えられている。それ故本発明の対象
にはこれらの化合物と製薬上（塩の形で）使用し得る無
機一または有機−酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチ
ル酸、フェニル酢酸、ベンゾールスルホン酸等）との塩
の製造も属する。本発明により得られる化合物は驚くべ
き生物学的特性を示し、これは一般に「チロトロピンー
放出性ーホルモン」〔ＴＭｏＵｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓ
ｉｎｇ−Ｈｏｒｍｏｎｅ〕または“ＴＲＨ’’と名付け
られるピログルタミルヒスチジルプロリンアミドンの特
性と、その効果特性に関して著しく似かよっているが、
公知の生成物の特性よりは著しく持続性がある。

本発明化合物に於ける中枢刺戟作用の内分泌への影響に
対する関係が公知の生成物（ＴＲＨ）と比較して、薬理
学的に重要な性質の利点の方に煩いていることは治療上
意味のあることである。この化合物は避腸的及び経口的
投与の際に効果があり、その際効果の発現は急速に、例
えば避腸的投与の際には約１０分後に表われる。主たる
症状は薬理学的試験に於ては中枢の刺戟に相当する。

試験動物に等量のＴＲＨまたはオロチルーＬーヒスチジ
ル−Ｌープロリンアミドを施すと、本発明により得られ
た生成物はＴＲＨの約５情強力で且つ数倍長く中枢刺戟
作用を有することが判る。この化合物の毒性は極めて少
く、従って化合物を例えば精神興奮剤または抗抑うつ剤
として使用することができる。

この生成物は人間の場合でも動物の場合でも使用するこ
とができる。薬剤として使用可能な適当な仕上げ形態は
錠剤、糠衣錠、顎粒、カプセル、滴剤、果汁またはシロ
ップ及び鼻口内投与または気管支へ薬剤を供給するため
のスプレー、並びに避腸的投与のための無菌溶液である
。

一般式１の化合物の製造は、所望の光学的立体配置を有
するヒスチジルプロリンアミドを、親水剤特にカルボジ
ィミド（特にジシクロヘキシルカルボジィミド）の存在
下、式０の酸と反応させるか、或は、例えば酸−ハロゲ
ニド、無水物または混合無水物、アヂ化物または活性化
ェステルの如き式ロの酸の官能性誘導体と反応させるこ
とによって効果的に行なわれる。

式Ｄの酸またはその官能性誘導体の代りに、式ロａ（こ
こにＲ，乃至Ｒ３及びＺは前記と同一の意味を有し且つ
Ｙは水素添加分解により開裂し得る基、特にカルボベン
ゾキシ基または置換カルポベンゾキシ基を表わす。

）の化合物、または、例えば酸ハロゲニド、無水物また
は混合熱水物、アヂ化物または活性化ェステルの如き式
０の酸の官能性誘導体をも使用することができる。ヒス
チジルプロリンアミドと式ロまたはロａの酸またはその
誘導体との反応の際には、ヒスチジル基中のィミダゾー
ル基の１−‘３｝位はアシル化剤の攻撃に対して保護さ
れていることができる。

適当な保護基はべプチド化学より知られる。これに関し
特にカルボベンゾキシ基または置換カルボベンゾキシ基
、トリチル基、ｏーニトロフェノキシアセチル基、第三
級プチルオキシカルボニル基及び更に加水分解または水
素添加分解により起った反応の後分離し得る自体公知の
残基が考慮される。場合により保護されているィミダゾ
ール基を有するヒスチジルプロリンアミドの代りに、本
発明によれば、（各ァルキル基中１乃至３個の炭素原子
を有する）トリアルキルシラノールまたはジアルキルシ
ランジオールから導出される、例えばへキサメチルジシ
ラザーン、トリメチルジクロロシラン、トリメチルシリ
ルアセトアミド、ジメチルジクロロシラン等の如きシリ
ル化剤と公知の方法で反応させることによりヒスチジル
プロリンアミドから得られたシリル化ヒスチジルプロリ
ンアミド誘導体をも使用することができる。プロトン活
性でない溶剤の存在下で行なわれる反応の終了後、次い
でシリル基が温和な条件下での加水分解またはアルコー
リシスにより開裂される。式１の化合物を製造するため
には、式ｍ（ここにＲ，乃至Ｒ３及びＺは前記と同一の
意味を有し、且つＸは水素原子または前項に定義せるＹ
を表わす。

）の化合物−そのィミダゾール基の１−｛３１一位は前
述の如くにして可逆的に保護されていることができる−
を親水剤、特にカルボジィミド、殊にジシクロヘキシル
カルボジィミド、または、例えば酸ハロゲニド、混合無
水物または活性化されたェステルの如き式ｍの化合物の
官能性誘導体の存在下にプロリンアミドと反応させ、且
つ場合により次いでィミダゾール基の保護基を分離する
ようにすることもできる。式Ｗ （ここにＲ．乃至Ｒ３並びにＸ及びＺは前項と同一の意
味を有し且つＷはヒドロキシーまたはアシルオキシ基、
ｐ−ニトロフェノキシー、トリ−またはペンタクロロフ
エノキシー、ベンタフルオロフエノキシ−、ピリジルオ
キシ−、フエニルメルカプトー、ｐ−ニトロフエニルメ
ルカプト−またはシアノメチルオキシ基またはＮーオキ
シコハク酸ィミドの残基を意味する。

）の化合物をアンモニア、または、例えば炭酸アンモニ
ウムの如く、反応条件下でアンモニアを生ずる物質と反
応させることにより式１の化合物を得ることも可能であ
る。この方法に於ても、式Ｗの化合物中では反応に先立
ってィミダゾール基の１一‘３’−位は前述の如く可逆
的に保護されていることができる。オロチルーヒスチジ
ループロリンアミド（その１種または２種のアミノ酸は
光学的に活性であるかまたはラセミ体であり、且つ特に
Ｌ−形で存在することができる。）は、先ず所望の光学
的立体配置にあるヒスチジループ。リンアミドを、親水
剤、特にカルボジィミド（殊にジシクロヘキシルカルボ
ジィミド）の存在下、式（ここにＨａｌは塩素−または
臭素原子を意味する。

）なる酸、または例えば酸ハロゲニド、無水物または混
合無水物、アヂ化物または活性化ェステルの如き式Ｖの
前記の如き酸の官能性議導体と反応させ、次いで次の工
程に於て、得られた中間生成物からハロゲン原子を水素
添加分解により除去することによっても特に良好に得る
ことができる。ヒスチジループロリンアミドと式Ｖの酸
またはその誘導体との反応の際には、ヒスチジルー基中
のィミダゾール基の１−｛３｝−位はアシル化剤の攻撃
に対して保護されていることができる。

適当な保護基は既に前項で列挙した、ベプチド化学に於
て慣用の基である。この場合特に、（例えばカルボベン
ゾキシ基または置換カルボベンゾキシ基またはｏ−ニト
ロフェノキシアセチル基の如く）水素添加分解により除
去し得る如き基が考慮される。かような場合には保護基
の開裂は第一段階のアシル化生成物からハロゲン原子の
水素添加と同時に行なわれるのが有利である。しかし当
然のことながら、反応が行われた後、加水分解により分
離し得る基（例えばトリチル基、第三級プチルオキシカ
ルボキシル基等）をヒスチジルー基中のィミダゾール基
と結合させ、次いでこの保護基をカップリング反応終了
後、但しハロゲン原子の水素添加分解が行なわれた直後
慣用の方法で分裂することができる。ハロゲン原子の水
素添加分解は触媒的に活性化された水素により行なわれ
、その際触媒として特に（例えば木炭、硫酸バリウム、
酸化アルミニウム、炭酸カルシウムまたは炭酸バリウム
上のパラジウム及び／または白金の如き）貴金属水素化
触媒及びその他の貴金属触媒が使用される。

水素添加分解は常圧下または加圧下に、特に室温に於て
行うことができる。溶剤としては特に水または水と低級
アルコール（メタノール、ヱタノール）またはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたは類似物とから成る混合物
が使用される。しかし例えば溶剤としての氷酢中にて処
理することもできる。水素添加分解の際に生成するハロ
ゲン化水素酸の結合のためには特にハロゲン化水素親和
性の物質の存在下に処理する。前記の効果的であるとし
て列挙されたもの、もしくはその他の非酸性に反応する
溶剤を使用する場合には、例えば酸化マグネシウム、酸
化バリウム、水酸化アルカリ、アンモニアまたは水酸化
アンモニウム、トリェチルアミンまたはこれらの物質と
、例えば炭酸アルカリまたは酢酸アルカリの如き生成す
るハロゲン水素酸よりも明らかに弱い酸との塩をも考慮
される。例えば酢酸中酢酸アルカリ、酢酸アルカリ士類
、酢酸アンモニウムまたは酢酸ァミンも化水素添加分解
を行うための適当な媒質である。式０、ロａ、ｍまたは
Ｖの酸の混合無水物としては炭酸と１乃至４個の脂肪族
の炭化水素を含有するアルコールとのモノエステル「ま
たはトリメチル酸（ピバリン酸）から導かれるものが特
に考慮される。

上記の酸の適当な活性化されたヱステルは例えばｐ−ニ
トロフェノール、トリ−またはペンタクロロフエノール
、ベンタフルオロフエ／ール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
ィミド、２−または４−ヒドロキシピリジン、チオフエ
ノール、ｐ−ニトロチオフェノール、グリコール酸ニト
リル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びその他べ
ブチド化学に於て、活性化されたェステルの生成のため
に慣用のヒドロキシ−またはメルカプト化合物から導か
れる。本発明による化合物は比較的安定であり、且つそ
れ故に例えば溶解再沈澱、再結晶によって精製できるが
、カラムクロマトグラフイー、向流分配等によっても精
製することができる。

下記の例は本発明を更に詳細に説明する。

例中のすべての温度の記載には補正を行ってない。これ
らの例を作成するに当って最適の収量を獲得した場合に
数値を与えたのではない。例１ Ｌ−２−オキソーイミダゾリジン−４ーカルボニル−×
ーヒスチジルーＬープロリンアミド【ａ｝ （Ｔ．Ｓｈ
ｉｂａｅｔａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ
ａｎ、４１２７４８−５３（１９６８）により製造され
た）Ｎ−ペンジルオキシカルボニル一Ｌ一２−オキソ−
イミダゾリジンー４ーカルボン酸７９．２夕及びＮ−ヒ
ドロキシコハク酸ィミド３８．１夕をジメチルホルムア
ミド２００泌中に溶解する。

０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド１００地中Ｎ・Ｎ
′ージシクロヘキシルカルボジィミド６１．８夕の溶液
を添加し、この温度に於て１時間凝拝し、次いで更に１
幼時間縄拝しつ）ゆっくりと室温に上げる。

次いで沈澱せるジシクロヘキシル尿素を。別し、ロ液を
減圧下に濃縮して小容量となし、そして熱ィソプロパノ
ール６００の上を加える。室温に冷却した後、生成せる
結晶（粗生成物の融点三１７８一１８１００）を吸引ロ
過しそして更に精製することなしに次の処理段階に使用
する。‘ｂ’ Ｌーヒスチジン４０．５夕及び炭酸水素
ナトリウム２１．９夕を水１そ中に溶解し、そして室温
に於て、ジオキサン１そ中【ａ）に於て得られた粗生成
物９４．２夕の溶液にて精製する。

反応溶液を室温にて２蝿時間縄梓後減圧下にて濃縮する
。３００のとの水に含有させた後、ｐＨ−値を７に調節
し、そして混合物を０℃に保つ。

この時ＮーベンジルオキシカルボニルーＬ−２一オキソ
イミダゾリジン−４ーカルボニルーＬ−ヒスチジンが沈
澱する。吸引ロ過を行い、そして１・７その沸とう水よ
り再結晶する。五酸化リン上で乾燥後収量は６６．９多
＝理論値の６４％に達する。融点：１８０−１８が○、
〔Ｑ〕色３＝−１８．９０（Ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド）。‘ｃ’前記の｛机こ於て得られた物質６０．２
夕並びに１−ヒドロキシーベンゾトリアゾール２１．６
夕及びＬープロリンアミドーハイドロクロライド２２．
５夕を２００の‘のジメチルホルムアミド中に懸濁させ
、そして一１０ｑｏに冷却後、縄洋下にＮーメチルモル
ホリン１６．５の‘を加える。

次いでジメチルホルムアミド５０舵‘中ジシクロヘキシ
ルカルボジィミド５０．９夕の溶液を添加しそして２岬
時間縄拝し、その際温度をゆっくりと室温に上昇させる
。得られた沈澱物を吸引ロ適し、そしてロ液を減圧下に
濃縮する。残澄を１００の上の水の中に入れそして１２
時間０℃に於て保存する。ロ過し、次いで減圧下に於て
ロ液から溶剤を除去する。残溝をｎ−ブタノール／水系
中にて向流分配に付する。主生成物を含有する合わせた
分画を減圧下に蒸発濃縮する。それ以上の精製は珪素ゲ
ル６０（０．２一０．５側）上のクロマトグラフィーに
より行うことができる。そのためには例えば生成物３．
５タづつを水に溶解しそして珪素ゲル１８０夕のカラム
に入れる。それに続く水による溶離では先ず不純物の分
離一この完全度は溶離物の２５４ｎｍ（＝２．５４肌‐
５）に於ける紫外線吸収スペクトルの測定により確かめ
られる一が行なわれる。次いで主生成物を水／ジオキサ
ン（２：１）より成る混合物で溶離する。純生成物を含
有する集められた留分は、減圧下に溶剤を蒸発させ且つ
浅薄を五酸化リン上で乾燥した後１９．９夕（理論値の
２７％）のＮ−ペンジルオキシカルボニル−Ｌ一２ーオ
キソ−イミダゾリジンー４ーカルボニルーＬーヒスチジ
ルーＬープロリンアミド、融点１６９一１７ｙｏ：〔Ｑ
〕も５＝−８７．７ｏ（Ｃ＝０．３０ メタノール）を
生成する。例１‘ｄによる実施方法の際に、Ｎーメチル
モルホリンの代りにトリヱチルアミン２０．９の‘を使
用し、その他の点では前記の如くに行うこともできる。
向流分配により得られた物質はカラムクロマトグラフィ
ーによっても、溶剤及び溶離剤としてのメタノールノク
ロロホルム（３：１）の使用下に塩基性酸化アルミニウ
ム上で精製することができる。

【ｄー 例１｛ｃ｝‘こ於て得られた生成物１９．９夕
を等量づっの水及びテトラヒドロフランより成る混合物
２００叫に溶解し、そしてパラジウム−２ークロラィド
４夕より製造されたパラジウム黒の存在下に、５時間水
で処理する。

水素添加分解が終了せる後触媒を分離し、ロ液を活性炭
で処理し、次いで減圧下に溶液からテトラヒドロフラン
を除去する。残留せる水性溶液を冷凍乾燥する。融点１
７２一１７３℃；〔Ｑ〕色３＝一５２．４ｏ（Ｃ＝１、
メタノール）を有する１−２−オキソーイミダゾリジン
−４ーカルボニル−Ｌープロリンアミドジ／・ィドレー
ト１２．８夕＝理論値の８９％が得られる。Ｃ，５日２
，Ｎ７０４・２は○（３９９．４）Ｃ日 Ｎ計算値 ４
５．１０ ６．３２ ２４．５５実測値 ４５．７３
６．４４ ２４．７６例２オロチン酸１５．６夕、
１ーヒドロキシベンゾトリアゾール１４．４夕及び、氷
酢中臭化水素の４０％溶液を用いてペンジルオキシカル
ボニル基の開裂によりＮーベンジルオキシカルボニルー
ＬーヒスチジルーＬープロリンアミド（Ｋ．ｌｎｏ雌
ｅｔａｌ．Ｂ血．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、４４
１６８９−９１（１９７１）３８．５夕から製造された
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドジブロマイドをジ
メチルホルムアミド２００の【中に入れる。

−５℃に冷却し、そして灘梓下にトリェチルアミン２７
．８の上を加え、そしてその後間もなく同一の温度に於
てジメチルホルムアミド５０の上中Ｎ・Ｎ′ージシクロ
ヘキシルカルボジイミド２０．６夕の溶液を加える。２
独特間蝿拝し、そして同時に温度を室温に上昇させる。

生成せる沈澱物を上記時間後吸引ロ過し、そしてロ液を
減圧下に蒸発濃縮する。残澄を２５０の‘の水の中に入
れ、そして０℃に於て１幼時間保存する。ロ過した後ロ
液を、例えばダウ ケミカル コンパニー（ＤＯＷＣｈ
ｅｍｉｃａＩＣＯ．）の製品、「ダウ（ＤＯＷ）−５０
Ｗ×４（２００乃至４００メッシュ）」の如き遊離の酸
形態に於ける腸イオン交換体１７０夕を用いて室温に於
て１び分間燈拝し、次いでロ過する。

生成物を坦持せる陽イオン交換体は徹底的に水、メタノ
ールで、そして再び水で洗膝する。ロ液は減圧下３５０
０までの温度に於て約１００のとの容量に蒸発濃縮する
。その際得られた濃縮溶液を活性炭で処理し、次いで冷
凍乾燥する。各２５０の‘の無水エタノールにて２度煮
沸することにより既に徹底的な精製が行なわれる。最終
的な精製のためには例えばカラムクロマトグラフィーを
採用することができる。そのためには例えば材料の２一
３タづつを５の‘の水に溶解し、メタノール１０の‘を
加え、そして塩基性の酸化アルミニウムのカラム上に送
る。溶離はメタノール／水（２：１）により行なわれ、
且つ２５４側（＝２．５４肌‐５）に於ける紫外線吸収
により続行される。

爽雑物は若干の主生成物と一緒に先ず溶離し、次いで純
粋な生成物の溶鱗が行なわれる。精製され、主生成物を
含有する分割を減圧下に蒸発濃縮する。残澄を水に含ま
せそして冷凍乾燥する。かくしてオロチルーＬーヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミドハィドレート、〔融点２５０
℃；〔Ｑ〕色２＝−４５．８０（Ｃ＝１ト メタノール
）〕１１．２５夕＝理論値の２８％が得られる。Ｃ，汎
，ぶ７０５・止。（４０７．４）Ｃ 日Ｎ 計算値 ４７．２０ ５．１９ ２４．１２実測値 ４
７．９５ ５．２７ ２４．１０同一の生成物を、Ｌ−
ヒスチジルーＬープロリンアミドとオ。

チン酸クロライド（Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６、３３４
−３３５（１９６３））との反応によっても得ることが
でき、その際オロチン酸クロラィドを無水テトラヒドロ
フラン中に溶解することにより酸塩化物に変じていない
オロチン酸を除去するのが効果的である。例３ ５−クロロオロチン酸４．８夕「１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール３．６夕及び、例２に於ける如くＮ−ペン
ジルオキシカルポニル−Ｌーヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミド９．７夕より製造されたＬ−ヒスチジルーＬ−プ
ロリンアミドジハイドロフロマィドをジメチルホルムア
ミド１５０泌中に入れる。

−５℃に冷却しト灘投下トリェチルアミン７．０の‘及
びジメチルホルムアミド２０の【を順々に加える。１．
虫時間冷俗（一５℃乃至約０℃）中に放置し、次いで更
に、２独特間燭拝し、その際温度を室温に上昇させる。

生成せる沈澱物をこの時間後吸引ロ過し、そしてロ液を
減圧下約３ｙＣに於て蒸発濃縮する。残澄に水７５凧【
を加え、次いで０℃に於いて１幼時間保存する。ロ過し
た後ロ液を、例えば例２に記載せる市販生成物の如き遊
離の酸形態に於ける陽イオン交換体７５夕と共に室温で
１０分間燭拝し、次いでロ過する。生成物を担持せる陽
イオン交換体を各２５０の‘の水にて４回及び５０の【
づつのメタノールにて４回洗練する。次いで水１００Ｍ
中に懸濁させ、そして損梓下にｌｎアンモニア１２０の
‘を加える。吸引ロ過を行い、そしてｌｎアンモニア２
０肌づつにて６回洗練する。ロ液を減圧下３５℃までの
温度に於て、４・容量となるまで蒸発させ次いで冷凍乾
燥する。精製のためには水−エタノール（１：１）４５
の【から２度再結晶させる。五酸化リン上真空中にて乾
燥後５−クロロオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌープロリ
ンアミド、〔融点２０４一２０が○；〔Ｑ〕客＝−３６
．？（Ｃ：１．１〇 メタノール）〕４．７タヱ理論値
の４４．８％が得られる。Ｃ，６日，８Ｎ７０５ＣＩ（
４２３．８）Ｃ 日 Ｎ ＣＩ 計算値 ４５．２５ ４．２７ ２３．１２ ８．
３７実測値 ４４．９９ ５．０５ ２２．私 ８．
３１同一の生成物が（ジメチルホルムアミドの存在下に
、ベンゾール中チオニルクロラィドと共にクロロオロチ
ン酸から得られる）５−クロ。

オロチン酸クロライドとＬーヒスチジルーＬ−プロリン
アミドとの反応によっても得られる。例４ 水１５の上中に無水の酢酸ナトリウム１６５の９及び５
％パラジウム−炭１００の９を入れる。

振動装置中に於て、水素の受容がもはや行なわれなくな
るまで混合物を水素で処理する。次いで水５０の‘中５
−ク。ロオロチルーＬーヒスチジルーＬープロリンアミ
ド８５０の９の溶液を加え、室温及び常圧に於て、２ミ
リモル（約５０の‘）の水素が受容されるまで振動させ
る。触媒をロ別後ロ液を（酢酸ナトリウムから遊離され
た酢酸の除去のために）２度ェーナルと共に十分に振動
させ、室温に於て減圧下に少容量（２乃至３叫）に蒸発
濃縮し、そして２倍容量のメタノールを加える。この溶
液を塩基性の酸化アルミニウム１５０夕のカラム上に供
給し、そしてその後メタノール／水（２：１）にて溶離
し、その際２５４ｎ凧に於ける紫外線吸収により溶離物
中の主生成物の様子を探る。主生成物を含有する留分を
減圧下に於て蒸発させ、そして最後に冷凍乾燥する。

かくしてオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミ
ドーハイドレート、融点：２５０℃：〔Ｑ〕費＝−４５
．８００（Ｃ＝１、メタノール）７８０の９（＝理論値
の９６％）が得られる。例５ 例４に於ける如く行う。

但し酢酸ナトリウムの代りに酸化マグネシウム１００の
９を使用し、そして触媒分離後のエーテルによる分離は
行なわない。例６５％パラジウム−木炭−触媒１００の
９を氷酷１５地中にて予水素化する。

次いで氷酷３０地に溶解せる５ークロロオロチルーＬー
ヒスチジルーＬ−プロリンアミド８５０の９を加え、室
温及び常圧に於て水素と共に振動させる。２ミリモルの
水素が受け入れられた後ロ過し、少容量に濃縮し、そし
て無水エーテルを加える。

沈澱物を分離し、エーテルで洗糠し、次いで乾燥し、そ
の際オロチルーＬーヒスチジルーＬ−プロリンアミドー
ハイドロクロラィドがほぼ定量的な収率で得られる。例
７ ５ーブロモオロチン酸より例３と同様にして５ーブロモ
オロチルーＬ−ヒスチジル−Ｌープロリンアミドを製造
し、そしてこれを例５に記載の条件下にて水素添加分解
に付する。

このようにしてオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌープロリ
ンアミドが（５−ブロモオロチン酸に対し）理論値の３
９％の収率で得られる。例８ Ｌ−５−オキソーチオモルホリンー３−力ルボン酸（テ
トラヘドロン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ〕２８４５０３
一１３（１９７２））９．７夕及び、例２に於ける如く
Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジルーＬ−
プロリンアミド２３．２夕から製造されたＬ−ヒスチジ
ル−Ｌープロリンアミドジハイドロフロマイドをジメチ
ルホルムアミド１５０の‘中に加える。

−１０００に冷却し、灘梓下にトリェチルアミン１６．
７の‘を、その後直ちに同一の温度に於て、５０泌中Ｎ
・Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジィミド１２．３夕の
溶液を加える。２餌時間櫨拝し、その際温度をゆっくり
と室温に上昇させる。その後沈澱物を吸引ロ過し、。液
を減圧下に於て蒸発濃縮し、そしてかくして得られた残
溝を水２００の【中に加える。室温で２時間保存後吸引
ロ遇し、そしてロ液を例２に記載の如く、腸イオン交換
体樹脂にて、次いでｌｎアンモニアにて処理する。精製
されたアンモニアアルカリ性のロ液を減圧下３５午０以
下の温度に於て蒸発濃縮する。残澄をｎーブタノール／
水系中にて同流分配に付する。主生成物を含有する留分
を集めそして減圧下に蒸発濃縮する。残澄を水に溶解し
、活性炭で処理しそして冷凍乾燥する。Ｌ−５ーオキソ
ーチオモルホリン−３ーカルボニル−Ｌーヒスチジルー
Ｌープロリンアミドハイドレート 億虫点：１５５−１
５７０：〔Ｑ〕色３＝−４８．５０（Ｃ＝０．５２、メ
タノール）〕６．９夕（理論値の３０％）が得られる。
例９ イミダゾールー２ーオンー４ーカルボン酸５．１夕、１
ーヒドロキシーベンゾトリアゾール５．８夕及び、例２
に於ける如くＮ−ペンジルオキシカルボニル一Ｌーヒス
チジルーＬ−プロリンアミド１５．４夕から製造される
ＬーヒスチジルーＬ−プロリンアミドジハイドロフロマ
イトをジメチルホルムアミド１００泌に加える。

−５℃に冷却し、そしてトリヱチルアミン１１．１の【
及びジメチルホルムアミド３０の【中Ｎ・Ｎ′ージシク
ロヘキシルカルボジィミド８．３夕の溶液を順次加える
。袷裕中に３０分間放置し、その後室温に於て１２時間
済梓する。生成せる沈澱物をこの時間後吸引ロ過し、そ
してロ過を減圧下約３５３０に於て蒸発濃縮する。浅漬
に水１００のＺを加え、そして０℃に於て１２時間保存
する。ロ過した後、ロ液を例２に記載の如く、陽イオン
交換体で、次いでｌｎアンモニアで処理し、ロ液を減圧
下に蒸発させ、次いで冷凍乾燥する。かくして得られた
物質をｎ−ブタノール／水系にて向流分配に付する。精
製され、主生成物を含有する蟹分を蒸発濃縮し、そして
その際得られた残簿を各５０私のメタノール及び５００
肌のクロロホルムから２度沈澱させる。五酸化リン上で
乾燥後、イミダゾールー２−オンー４−カルポニル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドートリハイドレート
４．５夕＝理論値の２７％が得られる。この物質は１８
９ｏｏに於て競結し始め、そして２１〆０に於て更に加
熱すると熔融する。〔Ｑ〕容＝−４５．３０（Ｃ＝〇．
６４・メタノール）Ｃ，５日，９Ｎ７０４・汎２０（４
１５．４）Ｃ日 Ｎ計算値 ４３．３５ ６．０７
２３．６０実測値 ４３．６６ ５．３５ ２３．５
９例 １０‘ａ）Ｌ−シスチン１２．０夕を液体アンモ
ニア３００地中に溶解する。

深青色の色彩が約２０一３現砂間残留してナトリウムが
小過剰になる程のナトリウム（約５．０夕）を少しずつ
加える。塩化アンモニウムの数個の結晶を加えると脱色
する。そこで２ークロロプロピオン酸アミド１０．８夕
を蝿梓下に加える。１雌ご間縄拝し、その後アンモニア
を気化させる。

残澄を約１５０泌の水に入れ、そして溶液のｐＨ−値を
濃塩酸で７に調節する。ロ遇した後ロ液を減圧下に蒸発
膿緒し、残簿を五酸化リン上で乾燥し、そしてその後氷
酷２００泌中に懸濁させる。混合物を１０分間加熱して
沸とうさせる。次いで氷酷を減圧下に蒸発させる。残総
を各２００肌の熱メタノールで３回抽出する。合わせた
抽出物を蒸発濃縮し、そして残澄を５００乃至１００の
‘の水に溶解する。溶液のｐＨ−値を約２に調節する。
その際自然発生的に開始する結晶作用は０℃に於て完了
する。結晶を吸引ロ過し、そして各５０Ｍの水から２度
再結晶させる。五酸化リン上で乾燥後チオモルホリンー
５ーオンー６（Ｄ・Ｌ）ーメチルー３（Ｌ）ーカルボン
酸６．６タ：理論値の３８％が得られる。この生成物は
以後の反応のために十分純粋である。分析のために８０
のづつのエタノールから更に２度及び９０の‘づつのエ
タノール／水（１：１）から２度再結晶し、そしてかく
して所望の酸が融点１８６−１８８ｏｏ；〔Ｑ〕色３＝
十３７．７ｏ（Ｃ＝１、メタノール）を有する白色小針
状にて得られる。Ｃ６山Ｎ０３Ｓ（１７５．２） Ｃ日Ｎ Ｓ 計算値 ４１．３５ ５．１７ ７．９８ １８．３
０実測値 ４１．０３ ５．０９ ８．０６ １８．
０１｛ｂ）チオモルホリン−５−オン−６一（Ｄ・Ｌ）
ーメチルー３（Ｌ）ーカルボン酸１７．５夕、１ーヒド
ロキシベンゾトリアゾール１４．４夕及び、例２に於け
る如くＮ−ペンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミド３８．５夕から製造されたＬ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミドハイドロフロマイドをジ
メチルホルムアミド２００の上に溶解する。

−５℃に冷却し、縄梓下トリェチルアミン２７．８の【
及びジメチルホルムアミド３０の【中Ｎ・Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジィミド２０．６夕の溶液を順次加え
る。冷俗（一５乃至０℃）中に１時間保存し、次いで１
２時間擬梓下に混合物を室温となす。この時間後、生成
せる沈澱物を吸引ロ過する。

ロ液を減圧下３５ｏｏに於て蒸発濃縮する。残澄に水１
５０の‘を加え、そして０００に於て１独特間保存し、
次いでロ過し、そしてロ液を例２に記載の如く腸イオン
交換体樹脂で、次いでｌｎ−アンモニアで処理する。ロ
液を減圧下に濃縮し、そして最後に冷凍乾燥する。次い
で各７５凧‘の水から２度、５０肌のエタノール／水（
１：１）から１度そしてその後各５０の‘の水から３度
、飽和ｎ−ブタノールを再結晶させる。五酸化リン上で
乾燥するとチオモルホリン−５−オンー６（Ｄ．Ｌ）−
メチル−３（Ｌ）ーカルボニルーＬ−ヒスチジル−Ｌー
プロリンアミドトリハイドレートが生成する。集められ
且つ蒸発濃縮された母液の残燈を再結晶することにより
上記化合物の別量が得られる。総合収率はその時１４．
５夕＝理論値の３１．４％に達する。融点：１４０一１
４２０；〔Ｑ〕色５コ−３３．５０（Ｃ＝１、メタノー
ル）Ｃ，７日２４Ｎ６０４Ｓ・班２０（４６２．５）Ｃ
日 ＮＳ計算値 ４４．１５ ６．５５ １８．１７
６．９３実測値 ４４．６９ ６．４７ １８．５
２ ６．５４例１１（ａー Ｄ−（一）ーベニシラミン
７．５夕、ナトリウム２．９夕及びクロルアセトアミド
５．２＃を例１０に記載の如く５００泌の液体アンモニ
ア中に於て反応させる。

真空中で五酸化リン上にて乾燥させた反応生成物を１４
０の【の氷酢と共に加熱して沸とうさせる。次いで氷酢
を減圧下に蒸発させ、そして残澄を水６０の【中に溶解
させる。溶液のｐＨ−値を節塩酸により約２に調節する
。その際開始する結晶作用は０℃に於て完了する。結晶
性物質を吸引ロ過し、そして水５０のＺから再結晶させ
る。真空中五酸化リン上で乾燥後、Ｄーチオーモルホリ
ン−５−オン−２・２−ジメチル−３−カルボン酸〔融
点：１８９−１９ヅ０：〔Ｑ〕色３＝−１４．〆（Ｃ＝
１、メタノール）〕７．０夕（７４％）が得られる。

Ｃ７日，．Ｎ０３Ｓ（１８９．２３９） Ｃ 日 Ｎ，Ｓ ， 計算値 ４４．３５ ５．８２ ７．４１ １６．９
３実測値 ４４．８２ ５．４１ ７．９２ １７．
１４【ｂ｝ Ｄーチオモルホリンー５ーオン−２・２−
ジメチルー３−カルポン酸１３．２夕、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１０．１夕、例２に於ける如くペン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミド３８．５夕より製造されたＬーヒスチジル−Ｌ−
プロリンアミドジハイドロフロマイド、トリエチルアミ
ン２７．８の【並びにＮ・Ｎ′ージシクロヘキシルカル
ポジイミド１４．４夕を例１０ｂ’に記載の方法と同様
に反応させ、そして腸イオン交換体による精製処理を含
め、次の冷凍乾燥に至るまで後処理する。

この方法により得られた物質をｎ−ブタノール−水系に
於ける向流分配に付する。主生成物を含有する分割を減
圧下に蒸発濃縮する。この蟹分の２タづつをメタノール
−水（１：１）に溶解し、そして、塩基性の酸化アルミ
ニウム３５０夕から作られたカラムにクロマトグラフィ
ーを行い、その際２５４ｎ川に於ける紫外線吸収による
溶離を続行する。所望の生成物を含有する留分を減圧下
に蒸発濃縮する。次いで残澄を更にトルオールーメタノ
ールークロロホルムー水（３：４．８：３：１．２）の
系に於ける向流分配に付す。純粋な生成物を含有する留
分を減圧下に蒸発濃縮する。残澄を水中に含有させ、そ
して冷凍乾燥させる。このような方法により、Ｄーチオ
モルホリン−５ーオン−２・２−ジメチルー３−力ルボ
ニルーＬーヒスチジルーＮープロリンアミドーハィドレ
ート〔融点：１５３一１５ｙｏ；〔Ｑ〕色４＝８３ｏ（
Ｃ＝１、メタノール）〕が７．６夕＝使用せる酸に対し
理論値の２４．８％得られる。

Ｃ，８日２６Ｎ６０４Ｓ・日２０（４４０．５３６）Ｃ
日 ＮＳ計算値 ４９．０７ ６４１ １９．雌 ７．
２８実測値 ４８８０ ６４３ １９．０８ ７．２４
例１２５ーメチルオロチン酸１７．０夕及び１ーヒドロ
キシ−ペンゾトリアゾール１４．４夕をジメチルホルム
アミド１００舷に加え、そして室温に於て蝿梓下トリェ
チルアミン２７．８叫を加える。

１０分後氷裕中にて縄洋下に冷却し、そして更に１０分
後ジメチルホルムアミド３０ｍ‘中Ｎ・Ｎ′ージシクロ
ヘキシルカルボジィミド２０．６夕の溶液、次いで一例
２に記載の如くペンジルオキシカルポニル−Ｌーヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド３８５夕から得られた−Ｌ−
ヒスチジルーＬ−プロリンアミドジハイドロブロマイド
及びジメチルホルムアミド１００の上を加える。

次いで、氷裕中０．曲時間及び室温にて１幼時間燈梓す
る。後処理は例２に記載の如く腸イオン交換体の場所に
於ける予備精製を含む時点まで行われる。この方法で得
られ、冷凍乾燥された物質をエタノール１１０Ｍから再
結晶する。２少時間後０℃に於て吸引ロ過し、そして生
成物を直接真空中五酸化リン上にて乾燥する。

この物質２タづつをメタノール−水（１：１）に溶解し
、そして塩基性の酸化アルミニウム３５０夕より作った
カラム上にてクロマトグラフィーに付し、その際個々の
分割の溶離を２５４ｎ机に於ける紫外線吸収により続行
する。純粋な主生成物を含有する分割を減圧下に蒸発濃
縮し、残澄をメタノールに溶解し、ロ過し、再び蒸発濃
縮する。残溶を水に入れ、そして冷凍乾燥する。この方
法により５−メチルーオロチル−ＬーヒスチジルーＬ−
プロリンアミドートリハイドレート１４．４夕＝理論値
の３０．４％が得られる。融点：２２２一２２７０（分
解）；〔Ｑ〕容＝−４６．８０（Ｃ＝１・メタノール）
。Ｃ，７日２，Ｎ７０５・虫Ｌ○（４５７．４５９）Ｃ
日 Ｎ計算値 ４４．６３ ５．９５ ２１．４３実
測値 ４４．６７ ５．５８ ２１．７９蒸発濃縮せ
る母液及び前蟹分の残澄から、上記の如くクロマトグラ
フィーにより、別量の所望の生成物が得られる。

例 １３ 例１２の如く行う。

但し５ーメチルーオロチン酸の代りに５ーェチルオロチ
ン酸１８．４夕を使用する。反応沈澱物の後処理は例１
２に記載の如く陽イオン交換体の場所に於ける予備精製
を含む時点まで行なわれる。かくして得られ、冷凍乾燥
された生成物をｎ−ブタノールー水の系に於て向流分配
に付す。

所望の生成物を含有する分割を減圧下に蒸発濃縮し、水
の中に入れ、そして冷凍乾燥する。そこで２０叫づつの
水から２回再結晶させる。真空中五酸化リン上にて乾燥
後、５ーェチルオロチル−ＬーヒスチジルーＬープリン
アミドーハイドレート〔融点１８６００；〔Ｑ〕色４＝
−４６．００（Ｃ＝０．５、メタノ−ル）〕１２．３夕
＝理論値の２８．３％が得られる。Ｃ，８日２３Ｎ７０
５・凡０（４３５．４２７）Ｃ 日 Ｎ計算値 ４９．
６４％ ５．７９％ ２２．５２％実測値 ４９．５
０％ ５．８７％ ２２．５９％再結晶の母液を冷凍乾
燥する。

その母液２タづつをメタノール−水（１：１）に溶解し
、そして塩基性の酸化アルミニウム３５０夕から作られ
たカラム上にてクロマトグラフィーに付し、その際２５
４ｎ肌に於ける紫外線吸収による個々の分割の放出を続
行させる。所望の生成物を含有する分割を減圧下に蒸発
濃縮し、メタノールで溶解させ、ロ過し、そして再び蒸
発濃縮する。残燈を水に入れそして冷凍乾燥する。この
方法により、所望の生成物が更にもう一度４．１夕（９
．４％）、結局全体として１６．４夕＝理論値の３７．
７％得られる。例 １４例１２に於ける如く行う。

但し、５ーメチルーオロチン酸の代りに５−ｎープロピ
ルーオロチン酸１９．８夕を使用する。反応沈澱物を後
処理し、且つ例１２に記載の方法に対応して陽イオン交
換体を用いて予備精製した後に、得られた、冷凍乾燥さ
れた物質をエタノール９０の【から溶出する。１幼時間
後０℃に於てゲル状物質を氷冷エタノール１００の‘と
共に蝿梓混合しそして吸引ロ過する。

メタノール／エタノール（１：５）から、次いでメタノ
−ル水（１：１）から再結晶することにより純粋な５−
ｎ−プロピルーオロチル−Ｌ山ヒスチジルーＬ−プロリ
ンアミドーハィドレートが得られる。精製された母液を
蒸発濃縮し、そして務澄をメタノール−水（１：１）、
メタノール／エタノール（１：５）から、及びその後再
びメタノール−水（１：１）から再結晶する。この方法
により別量の所望の生成物が得られる。総収量１７．１
夕＝理論値の３８．０％、融点１８７００；〔Ｑ〕色４
＝−４８．６０（Ｃ＝〇．ふ メタノール）Ｃ，５日２
５Ｎ７０６・日２０（４４９．４９３）Ｃ 日 Ｎ計算
値 ５０．７７％ ６．０６％ ２１．８２％実測値
５０．８６％ ６．１２％ ２２．１９％上記、特に例
から明かな実施方法によればなかんずく下記の化合物を
も得ることができる。

（その際立体配置の記載がない限り、これらの化合物中
３種の出発成分全部、すなわち、プロリンァミド、ヒス
チジン並びに式ロの酸がその都度ラセミ体として、Ｌ−
またはＤ−型で存在することができる。但し、いかなる
場合でもＬ−立体配置が好ましい。）オロチルーＤ・Ｌ
ーヒスチジル−ＤＯＬ−プロリンアミドオロチル−Ｌ−
ヒスチジル−ＤＯＬ−プロリンアミドオロチル−Ｌーヒ
スチジル−ＤＯＬ−プロリンアミドＬ−２−オキソーイ
ミダゾリジンー４−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ・
Ｌ−プロリンアミド５ーオキソー６−６−ジメチルーチ
オモルホリン−３−力ルボニルーヒスチジループロリン
アミド本発明は特許請求の範囲に記載の方法を要旨とす
るが、尚実施の態様として下記を包含する。

‘１） 特許請求の範囲第１項によるオロチルヒスチジ
ルプロリンアミドの製法に於て、ヒスチジルプロリンア
ミドを親水剤、特にカルボジィミドの存在下に、オロチ
ン酸と反応させる製法。■ 特許請求の範囲第４項によ
る方法に於て、５−クロロ−または一５−フロモーオロ
チル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌープロリンアミド‘こ、貴金
属水素化触媒、特にパラジウム−または白金一触煤の存
在下で、脱ハロゲン化する水素添加分解を受けさせる方
法。糊 特許請求の範囲第４項及び前記態様第２項に記
載の方法に於て、水素添加分解をハロゲン化水素親和性
物質の存在下で行なう方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｚは式 ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （またはそれの互変 異性形）または ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ または ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を表わし；Ｒ＿４とＲ＿５とは、同一であ
   るかまたは相違していて、水素を意味するかまたは１乃
   至３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；各場合
   に＊印の付いた結合手は環内のＣＯ基についており；Ｚ
   が前記式（ａ）を表わす場合にはＲ＿１とＲ＿２とは何
   も意味せずに環外のＣＯ基によって置換されている炭素
   原子とＲ＿３によって置換されている炭素原子との間の
   単結合は二重結合になり、Ｒ＿３は水素原子を意味する
   かまたは１乃至３個の炭素原子を有するアルキル基を意
   味し又はＺが前記式（ｂ）を表わす場合には、Ｒ＿１は
   水素原子を表わし且つＲ＿２は水素原子を表わすか又は
   メチル基を表わし、Ｒ＿３は水素原子を意味するかまた
   は１乃至３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し又
   はＺが前記式（ｃ）を表わす場合にはＲ＿１からＲ＿３
   までは水素原子を表わすか又はＲ＿１とＲ＿２とは何も
   意味せずに環外のＣＯ基によって置換されている炭素原
   子とＲ＿３によって置換されている炭素原子との間の単
   結合は二重結合になり且つＲ＿３は水素原子を意味し；
   Ｌはヒスチジル基とプロリン基とがＬ−立体配置である
   ことを意味する〕で示されるジペプチド誘導体並びにこ
   の化合物と製薬上使用可能な酸との塩を製造する方法に
   して、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（これは場
   合により、ヒスチジル基中のイミダゾール基の１−（３
   ）−位が可逆的に保護されている）を、またはトリアル
   キルシラノールもしくはジアルキルシランジオール（各
   アルキル基は１乃至３個の炭素原子を有する）から誘導
   されたシリル化剤と既知の方法で反応させることにより
   得られたシリル化ヒスチジルプロリンアミド誘導体を、
   式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１からＲ＿３まで及びＺは前記と同一の意味
   を有し、Ｘは水素添加分解により開裂し得る基を表わす
   ）で示されるカルボン酸と親水剤の存在下に反応させる
   かまたは前記式IIで示される酸の官能性誘導体と反応さ
   せ、そして場合により引続いて場合により存在する保護
   基を、既知の方法により分離させることを特徴とする方
   法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｚは式 ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （またはそれの互変 異性形）または ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ または ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を表わし；Ｒ＿４とＲ＿５とは、同一であ
   るかまたは相違していて、水素を意味するかまたは１乃
   至３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；各場合
   に＊印の付いた結合手は環内のＣＯ基についており；Ｚ
   が前記式（ａ）を表わす場合にはＲ＿１とＲ＿２とは何
   も意味せずに環外のＣＯ基によって置換されている炭素
   原子とＲ＿３によって置換されている炭素原子との間の
   単結合は二重結合になり、Ｒ＿３は水素原子を意味する
   かまたは１乃至３個の炭素原子を有するアルキル基を意
   味し又はＺが前記式（ｂ）を表わす場合にはＲ＿１は水
   素原子を表わし且つＲ＿２は水素原子を表わすか又はメ
   チル基を表わし、Ｒ＿３は水素原子を意味するかまたは
   １乃至３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し又は
   Ｚが前記式（ｃ）を表わす場合にはＲ＿１からＲ＿３ま
   では水素原子を表わすか又はＲ＿１とＲ＿２とは何も意
   味せずに環外のＣＯ基によって置換されている炭素原子
   とＲ＿３によって置換されている炭素原子との間の単結
   合は二重結合になり且つＲ＿３は水素原子を意味し；Ｌ
   はヒスチジル基とプロリン基とがＬ−立体配置であるこ
   とを意味する〕で示されるジペプチド誘導体並びにこの
   化合物と製薬上使用可能な酸との塩を製造する方法にし
   て、Ｌ−プロリンアミド式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中Ｒ＿１からＲ＿３まで及びＺは前記と同一の意味
   を有し、且つＸは水素原子を表わすか又は水素添加分解
   により開裂しうる基を表わし；Ｌはヒスチジル基がＬ−
   立体配置であることを意味する。 ）で示される化合物（これはイミダゾール基の１−（３
   ）−位が場合により可逆的に保護されている）と、親水
   剤の存在下に反応させるかまたは前記化合物の官能性誘
   導体と反応させ、次いで場合により存在する保護基を分
   離させることを特徴とする方法。３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｚは式 ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （またはそれの互変 異性形）または ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ または ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を表わし；Ｒ＿４とＲ＿５とは、同一であ
   るかまたは相違していて、水素を意味するかまたは１乃
   至３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；各場合
   に＊印の付いた結合手は環内のＣＯ基についており；Ｚ
   が前記式（ａ）を表わす場合にはＲ＿１とＲ＿２とは何
   も意味せずに環外のＣＯ基によって置換されている炭素
   原子とＲ＿３によって置換されている炭素原子との間の
   単結合は二重結合になり、Ｒ＿３は水素原子を意味する
   かまたは１乃至３個の炭素原子を有するアルキル基を意
   味し又はＺが前記式（ｂ）を表わす場合にはＲ＿１は水
   素原子を表わし且つＲ＿２は水素原子を表わすか又はメ
   チル基を表わし、Ｒ＿３は水素原子を意味するかまたは
   １乃至３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し又は
   Ｚが前記式（ｃ）を表わす場合にはＲ＿１からＲ＿３ま
   では水素原子を表わすか又はＲ＿１とＲ＿２とは何も意
   味せずに環外のＣＯ基によって置換されている炭素原子
   とＲ＿３によって置換されている炭素原子との間の単結
   合は二重結合になり且つＲ＿３は水素原子を意味し；Ｌ
   はヒスチジル基とプロリン基とがＬ−立体配置であるこ
   とを意味する〕で示されるジペプチド誘導体並びにこの
   化合物と製薬上使用可能な酸との塩を製造する方法にし
   て、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１からＲ＿３まで並びにＺは前記と同一の意
   味を有し、Ｘは水素原子を表わすか又は水素添加分解に
   より開裂し得る基を表わし且つＷはヒドロキシ基もしく
   はアシルオキシ基、ｐ−ニトロフエノキシ基、トリクロ
   ロフエノキシ基もしくはペンタクロロフエノキシ基、ペ
   ンタフルオロフエノキシ基、ピリジルオキシ基、フエニ
   ルメルカプト基、ｐ−ニトロフエニルメルカプト基また
   はシアノメチルオキシ基或いはＮ−ヒドロキシコハク酸
   イミドの残基を意味し；Ｌはヒスチジル基とプロリン基
   がＬ−立体配置であることを意味する）で示される化合
   物（これは場合により、イミダゾール基の１−（３）−
   位が可逆的に保護されている）をアンモニアと反応させ
   るかまたは反応条件下にてアンモニアを生じる物質と反
   応させ、次いで場合により存在する保護基を分離させる
   ことを特徴とする方法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｚは式 ＮＨ−ＣＯ− （またはそれの互変異性形）で示される基を表わし；＊
   印の付いた結合手は環内のＣＯ基についており；Ｒ＿１
   とＲ＿２とは何も意味せずに環外のＣＯ基によって置換
   されている炭素原子とＲ＿３によって置換されている炭
   素原子との間の単結合は二重結合になり且つＲ＿３は水
   素原子を表わし；Ｌはヒスチジル基とプロリン基とがＬ
   −立体配置であることを意味する〕で示されるジペプチ
   ド誘導体並びにこの化合物と製薬上使用可能な酸との塩
   を製造する方法にして、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
   アミド（これはヒスチジル基中のイミダゾール基の１−
   （３）−位が可逆的に、特に水素添加分解により開烈し
   得る基によって、場合により保護されている）を、式▲
   数式、化学式、表等があります▼またはこれの互変異性
   形 （ここにＨａｌは塩素原子または臭素原子を意味する）
   で示される酸と親水剤特にカルボジイミドの存在下で反
   応させるかまたはかかる酸の官能性誘導体と反応させ、
   次いで、得られた中間生成物から、場合によりヒスチジ
   ル基の保護基の分離後に、触媒で活性化させた水素を用
   いる水素添加分解によって、ハロゲン原子を除去し（こ
   の際場合により存在する、水素添加分解により開裂し得
   る、ヒスチジル基の保護基を同時に除去することができ
   る）且つ場合により、得られた式Iの化合物を既知の方
   法によって、製薬上使用可能な酸による塩に変換するこ
   とを特徴とする方法。