JPH0127061B2 - - Google Patents

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JPH0127061B2
JPH0127061B2 JP55171957A JP17195780A JPH0127061B2 JP H0127061 B2 JPH0127061 B2 JP H0127061B2 JP 55171957 A JP55171957 A JP 55171957A JP 17195780 A JP17195780 A JP 17195780A JP H0127061 B2 JPH0127061 B2 JP H0127061B2
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JP
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methylpropionyl
benzo
acid
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JP55171957A
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Binsen Misheru
Rumondo Joruju
Raubi Misheru
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SHIANSU YUNION E CO SOC FURANSEEZU DO RUSHERUSHU MEDEIKARU
Original Assignee
SHIANSU YUNION E CO SOC FURANSEEZU DO RUSHERUSHU MEDEIKARU
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Publication date
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Publication of JPS5692270A publication Critical patent/JPS5692270A/ja
Publication of JPH0127061B2 publication Critical patent/JPH0127061B2/ja
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規二環式イミノ―酸、それらの製
造法、ならびに医薬としてのそれらの使用に関す
る。 更に詳しくは、本発明は、一般式 〔式中、Ａはパーヒドロベンゾ、イミダゾ、イ
ンドロ、チエノ又はベンゾの構造を示し、 ｍおよびｑは０，１または２であり、 ｎは１、或はｍ＝２の時０であり、 Ｒはメチル基であり、 R1は水素原子であり、 R2はヒドロキシル基であり、そして、 Ｚはカルボキシル、シアノ、スルフヒドリルまた
はアミノ基である；ただし、ＺがSHであるとき
Ａはベンゾ基でありえない〕の２―カルボキシリ
ツクアザビシクロアルカンに関する。 本発明はまた一般式の化合物の付加塩に関す
る。R2がヒドロキシ基である化合物は無機また
は有機塩基、好ましくは治療的に相容性の塩基と
の塩、たとえばナトリウム、カリウム、リチウ
ム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムま
たはアルミニウム塩を形成し、そしてＺがアミノ
基であるものは無機または有機酸との塩を形成す
る。 一般式の化合物は少なくとも２個の不斉炭素
原子を所有し、そしてラセミ化合物はそれらのジ
アステレオアイソマーまたはエピマーに分別で
き、あるいはエナンチオマーに分割できる。 本発明の化合物およびそれらの塩は、価値ある
治療性質を所有する。それらは、デカペプタイド
アンジオテンシンのオクタペプタイドアンジオ
テンシンへの変換を、この変換の原因となる酵
素の活性を抑制することにより阻止する。本発明
の化合物のこの阻止活性は、カルボキシポリペプ
チダーゼまたはエンケフアリナーゼのような酵素
に対し発揮され、そのような酵素は血圧増加およ
び心不全の原因となる。 本発明はまた、特に高血圧および心臓疾患にお
ける、一般式の化合物およびそれらの塩の治療
的使用に関する。 本発明はまた、活性成分として一般式の化合
物またはそれらの治療的に相容性の無機または有
機塩基との塩の少なくとも１種を、１種もしくは
それ以上の不活性で、無毒性で医薬的に受容しう
る担体または賦形剤との混合または一緒にして含
有する医薬組成物に関する。 治療使用の見地において、一般式の化合物ま
たはそれらの塩は、経口、非経口、舌下または経
腸経路による投与に適当な医薬形において存在す
る。 本発明に従う医薬組成物はまた、補助または相
乗効果を有する他の活性成分と組合せうる。それ
ら他の成分は、利尿剤、即ち塩類利尿剤、末梢拡
張剤、α―アドレナリン分解剤、β―遮断剤、カ
ルシウム拮抗剤、またはドパミン受容体アゴニス
ト剤でありうる。 有用な薬用量は患者の年令、体重、治療される
疾病のおもさ、および投与方法に依存し、広範囲
で変化させうる。最も好ましいのは経口経路であ
るが、非経口または経腸経路もまた人間または動
物において完全に適当である。通常、単位用量は
25から250mgまでの間であり、そして１日用量は
100から500mgの間である。 本発明はまた、一般式の化合物の製造法を提
供し、それは一般式 〔式中、Ａ，R1，ｍおよびｎは上記に限定し
た如くであり、そしてR2′は低級アルコキシ基を
示す〕のアザビシクロアルカン２―カルボン酸の
アルキルエステルを、一般式 〔式中、Ｒおよびｑは上記に限定した如くであ
り、そして、 Z′は通常の基たとえばベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ―ブトキシカルボニルで保護された第一級
アミノ基、あるいは通常の基たとえばアシル、ア
ロイルまたはカルボキシにより保護されたエステ
ルの形におけるヒドロキシルまたはスルフヒドリ
ルを示す〕の置換された酸あるいはの官能性誘
導体の１つと反応させて、一般式 〔式中、Z′は上記に限定した意味を有し、 R2′は低級アルコキシ基を示し、 そして、 Ａ，R1，ｍ，ｎおよびｑは上記に限定した如く
である〕 のアミドを得、このアミドを通常の脱保護法、た
とえば全体または部分ケン化および（または）水
素分解に付し、そしてかく一般式の化合物に変
形することからなる。 以下の実施例で本発明の化合物の製造および試
験を説明するが、それらを限定するものとは考え
られるべきではない。 例 １ ２―（３―メルカプト―２（RS）メチルプロピ
オニル）３―（Ｓ）カルボキシシスパーヒドロ
イソキノリン メチルクロライド50mlに溶かしたヒドロキシベ
ンズトリアゾール1.84ｇ（0.0125モル）を、メチ
ルクロライド60mlに溶かしたラパラ（R.T.
RAPALA）等の方法〔ザ．ジヤーナル．オブ．
ジ．アメリカン．ケミカル．ソサエテイ（J.
Amer.Chem.Soc.）79，3770〜3772（1957）〕に従
い製造したカルブエトキシ―３―パーヒドロイソ
キノリン塩酸塩3.1ｇ（0.0125モル）、トリエチル
アミン1.75ml（0.0125モル）および２―RS―メチ
ル―３―アセチルプロピオン酸２ｇ（0.0125モ
ル）を加え、そして＋５℃に冷却した。ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド2.56ｇ（0.0125モル）を
ついで加えた。室温で15時間振盪した後、形成し
たジシクロヘキシル尿素の沈澱を去し、そした
水流アスピレーター真空下に乾燥し、そして酢酸
エチル100mlに再溶解した液をもう１度過し、
そして飽和NaCl水溶液50ml、10％クエン酸水溶
液２×25ml、飽和NaCl溶液50ml、飽和NaHCO3
水溶液２×25mlで連続的に、そして最後に飽和
NaClで中性が得られるまで洗滌した。 有機層をCaSO4上で乾燥し、過し、そして
液を蒸発乾固した。残渣を20/80酢酸エチル／ベ
ンゼンで希釈し、そしてシリカ200ｇクロマトグ
ラムにかけた。 ２―（３―アセチルチオ―２（RS）―メチルプ
ロピオニル）３―（RS）―カルブエトキシシス
パーヒドロ―イソキノリン1.85ｇ（42％）が得ら
れた。 元素分析値：C18H29NO4S Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値％ 60.82 8.22 3.94 9.02 測定値％ 60.94 8.11 3.92 8.68 上記誘導体1.7ｇを、1N炭酸カリウム
（Potash）溶液15ml、水15mlおよび澄明な溶液を
得るのに必要な最小量のエタノール（15ml）中、
室温で84時間ケン化した。エタノールの大部分を
室温で真空蒸発した後、水溶液のエーテル抽出を
行なつた。抽出液をついで1NHCl15mlで酸性に
し、そしてエーテル抽出を再び行なつた。最終エ
ーテル層をCaSO4上乾燥し、そして濃縮乾固し
た。 ２―（３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル）３―（Ｓ）カルブエトキシシスパーヒ
ドロイソキノリン1.1ｇ（80％）が得られた。 元素分析値：C14H23NO3S Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値％ 58.92 8.12 4.92 11.23 測定値％ 58.45 8.26 4.61 10.97 例 ２ ５―（３―メルカプト２―（RS）―メチルプ
ロピオニル）６―（RS）カルボキシ４，５，
６，７―テトラヒドロ（3H）イミダゾ（４，
５―ｃ）ピリジン 例１におけると同じ方法を使用し、アツシエル
マン（H.S.Achermann）によつて記載された方
法〔エス．エフ．フイジカル．ケミストリー（S.
f.Phys.Chem.）、284（1949）131〕により製造し
た６―（RS）カルボキシ４，５，６，７―テト
ラヒドロ（3H）イミダゾ（４，５―ｃ）ピリジ
ンのエチルエステルおよび３―アセチルチオ２―
メチルプロピオン酸から出発して、次のものが順
次得られる： ５―（３―アセチルチオ２（RS）メチルプロピオ
ニル）６―（RS）カルブエトキシ４，５，６，
７―テトラヒドロ（3H）イミダゾ（４，５―ｃ）
ピリジン、 ５―（３―チオ２（RS）―メチルプロピオニル）
６―（RS）カルボキシ４，５，６，７―テトラ
ヒドロ（3H）イミダゾ（４，５―ｃ）ピリジン 元素分析値：C10H12N3O3S Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値％ 47.23 4.76 16.52 12.61 測定値％ 47.42 4.68 16.73 12.38 例 ３ ２―（３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル）１，２，３，４―テトラヒドロ
（9H）ピリド（３，４―ｂ）インドール）３―
（Ｓ）カルボン酸 例１に記載したと同じ方法を使用し、ブロツシ
（A.Brossi）によつて記載された方法〔ザ．ジヤ
ーナル・オブ．ザ．メデイカル．ケミストリー
（J.Med.Chem.）、16，（1973）419〕に従い製造し
た（１，２，３，４―テトラヒドロ（9H）ピリ
ド（３，４―ｂ）インドール）３―カルボン酸の
メチルエステルおよび３―アセチルチオ２―
（RS）メチルプロピオン酸から出発して、次のも
のが順次得られる： メチル２―（３―アセチルチオ２（RS）メチルプ
ロピオニル）１，２，３，４―テトラヒドロ
（9H）ピリド（３，4b）インドール）３―（Ｓ）
カルボキシレート、 ２―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロピ
オニル）１，２，３，４―テトラヒドロ（9H）
ピリド（３，4b）インドール〕３―（Ｓ）カル
ボン酸、２―〔３―メルカプト２―（RS）メチ
ルプロピオニル）１，２，３，４―テトラヒドロ
（9H）ピリド（３，4b）インドール〕３―（Ｓ）
カルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩 元素分析値：C16H18N2O3S Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値： 60.36 5.70 8.80 10.07 測定値％ 60.20 5.59 8.83 9.81 例 ４ ２―（３―シアノ２―（RS）メチルプロピオ
ニル）１，２，３，４―テトラヒドロ―イソキ
ノリン３―（Ｓ）カルボン酸 例１におけると同じ方法を使用し、アーチヤー
（S.ARCHER）の方法〔ザ．ジヤーナル．オブ．
ジ．オーガニツク．ケミストリー（J.Org.
Chem.）16，431（1951）〕に従い合成した１，２，
３，４―テトラヒドロ―イソキノリン３（Ｓ）―
カルボン酸のメチルエステルおよび３―シアノ２
―（RS）メチルプロピオン酸から出発して、２
―（３―シアノ―２―（RS）メチルプロピオニ
ル）１，２，３，４―テトラヒドロ―イソキノリ
ン３（Ｓ）―カルボン酸が得られる。 このメチルエステルを水酸化バリウムの溶液と
20℃で振盪することによりケン化する。炭酸バリ
ウムの沈澱を過により分離し、そして水で洗滌
する。水性層を一緒に合せ、そして真空下に蒸発
乾固する。 乾燥した残渣を酢酸エチルから再結晶する。 １，２，３，４―テトラヒドロ２―〔３―シア
ノ―２（RS）メチルプロピオニル〕イソキノリン
３―（Ｓ）カルボン酸が結晶形で得られる。 元素分析値：C14H14N2O3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 65.10 5.46 10.85 測定値％ 64.73 5.74 10.80 例 ５ Ｎ―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル）２―（RS）カルボキシパーヒドロ
インドール 例１に記載した方法を使用し、３―アセチルチ
オ２―（RS）メチルプロピオン酸および例13に
記載する方法に従い２（RS）カルブエトキシイン
ドールの還元により製造した２―（RS）カルブ
エトキシパーヒドロインドールから出発して、次
のものが順次得られる： Ｎ―〔３―アセチルチオ２（RS）メチルプロピ
オニル〕２―（RS）カルブエトキシパーヒドロ
インドール、 Ｎ―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル〕２―（RS）カルボキシパーヒドロイ
ンドール 元素分析値：C13H21NO3S Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値％ 57.54 7.80 5.16 11.81 測定値％ 57.31 7.79 4.86 11.64 例 ６ Ｎ―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル〕５―（RS）カルボキシ４，５，６，
７―テトラヒドロチエノ（３，２―ｃ）ピリジ
ン 例１に記載した方法を使用し、３―アセチルチ
オ２―（RS）メチルプロピオン酸およびフラン
ス特許第7700408号の方法に従い製造した６―
（RS）メトキシ４，５，６，７―テトラヒドロ
（３，２―ｃ）ピリジンから出発して、次のもの
が順次得られる： Ｎ―〔３―アセチルチオ２―（RS）メチルプ
ロピオニル〕６―（RS）メトキシ４，５，６，
７―テトラヒドロ（３，２―ｃ）ピリジン Ｎ―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル〕６―（RS）４，５，６，７―テトラ
ヒドロチエノ（３，２―ｃ）ピリジン 元素分析値：C12H15NO3S2 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値％ 50.50 5.30 4.91 22.47 測定値％ 50.42 5.16 4.63 22.18 例 ７ Ｎ―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル〕１―（RS）カルボキシパーヒドロ
イソインドール 例１に記載した方法を使用し、３―アセチルチ
オ２―（RS）メチルプロピオン酸および２―
（RS）―カルブエトキシインドリンにつき例13に
記載する方法に従い製造した１―（RS）カルボ
メトキシパーヒドロイソインドールから出発し
て、次のものが順次得られる： Ｎ―〔３―アセチルチオ２―（RS）メチルプ
ロピオニル〕１―（RS）カルブエトキシパーヒ
ドロイソインドール、 Ｎ―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル〕―１―（RS）カルボキシパーヒドロ
イソインドール 分析：C13H21NC3S NMRにより、次の特徴が認められた： δ1H 4.5ppm(d) δ1H 3.6ppm（ｍ） δ2H 2.8ppm(d) δ2H 2.4ppm δ10H 1.5ppm（ｍ） δ3H 1.2ppm(d) δ2H 8ppm−D2Oと交換しうる 例 ８ １―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル〕２―（RS）カルボキシパーヒドロ
キノリン この化合物は、１―〔３―アセチルチオ２―
（RS）メチルプロピオニル〕２―（RS）―カル
ボキシパーヒドロキノリンを水アルコール性Ｎソ
ーダでケン化することによつて得られる。この後
者化合物はそれ自体、メチルクロライド中、Ｎ―
ジメチルアニリンの存在において、３―アセチル
チオ２―（RS）メチルプロピオニルクロライド
および例13に示す方法に従い２―（RS）カルボ
キシ１，２，３，４―テトラヒドロキノリンの還
元により製造される２―（RS）カルボキシパー
ヒドロキノリンから得られる。２―（RS）カル
ボキシ１，２，３，４―テトラヒドロキノリン
は、ビーラント（H.WIELAND）等の方法〔ベ
リヒテ（Ber.）61B，2371〜2381（1928）〕に従い
製造される。 元素分析値：C14H23NO3S Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値％ 57.11 8.22 4.76 10.89 測定値％ 57.27 7.97 4.20 10.97 例 ９ ２―〔３―カルボキシ２―（RS）メチルプロ
ピオニル〕３―（Ｓ）カルボキシ１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン 例８に記載した方法を使用し、３―カルボメト
キシ２―（RS）メチルプロピオニルクロライド
およびカルボメトキシ１，２，３，４―テトラヒ
ドロイソキノリンから出発して、次のものが順次
得られる： ２―〔３―カルボメトキシ２―（RS）メチル
プロピオニル〕３―（Ｓ）カルボメトキシ１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン、 ２―（３―カルボキシ２―（RS）メチルプロ
ピオニル）３―（Ｓ）カルボキシ１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン 元素分析値：C15H17NO5 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 61.85 5.88 4.81 測定値％ 61.92 5.93 4.65 例 10 ２―〔（Ｓ）―アラニル〕３―（Ｓ）カルボキ
シ１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン １，２，３，４―テトラヒドロ―イソキノリン
３―（Ｓ）カルボン酸のメチルエステルの塩酸塩
6.01ｇ（0.0264モル）を水50mlに溶かし、そして
溶液をNH4OHでPH11にアルカリ性化し、ついで
硫酸性エーテル（sulphric ether）２×50mlで抽
出する。合せたエーテル溶液を硫酸カルシウム上
で乾燥し、過し、そして蒸発乾固する。残留ア
ミノエステル（5.04ｇ）をジメチルホルムアミド
30mlに溶かし、そしてこの溶液を0.5℃に冷却し
たジメチルホルムアミド30ml中のｔ―ブチルカル
ボニル（Ｓ）アラニン５ｇ（0.0264モル）の撹拌
した溶液に加える。ジメチルホルムアミド40mlに
溶かしたヒドロキシ―１ベンズトリアゾール3.6
ｇ（0.0264モル）ついでクロロホルム30mlに溶か
したジシクロヘキシルカルボジイミド5.45ｇ
（0.0264モル）をこの溶液に加える。 反応混合物を18時間振盪し、そして室温に達し
させる。形成したジシクロヘキシル尿素を過
し、液を0.1mmＨｇ下に蒸発乾固して残渣が残
留し、それを酢酸エチル50mlに再溶解し、そして
再び過してジシクロヘキシル尿素の第２のバツ
チを分離する。液を飽和NaCl水溶液80ml、10
％クエン酸水溶液２×40ml、更に飽和NaCl溶液
80ml、飽和NaHCO3水溶液２×40mlで連続的に、
そして最後にNaClの飽和水溶液で中性に達する
まで洗滌する。 有機層をCaSO4上で乾燥し、過し、そして真
空下に蒸発乾固する。融点98〜100℃〔コフラー
（Kofler）装置で測定〕を有する２―〔ｔ―ブト
キシカルボニル（Ｓ）アラニル〕３―（Ｓ）カル
ボメトキシ１，２，３，４―テトラヒドロイソキ
ノリン9.1ｇ（95％）が得られる。 この化合物1.45ｇ（0.004モル）をメタノール
20mlに溶かし、そしてＮ水性ソーダ4.4mlを得ら
れた溶液に加える。 溶液を室温で20時間放置する。エタノールを水
流アスピレーター真空下に蒸発し、そして残渣を
水20mlに取る。不ケン化物を酢酸エチル中に抽出
し、そして水性層をNHCl4.4mlで酸性化する。
沈澱を酢酸エチル２×20mlで抽出し、それを
CaSO4上乾燥し、過し、そして蒸発する。 ２―〔ｔ―ブトキシカルボニル（Ｓ）アラニ
ル〕３―（Ｓ）カルボキシ１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン1.3ｇが得られる。 この誘導体1.1ｇ（0.00316モル）を＋５℃で、
トリフルオロ酢酸4.5mlと脱水条件下に振盪する。 得られた溶液を0.1mmＨｇ下に濃縮乾固する。
蒸発の等に得られた吸湿性結晶残渣はそのトリフ
ルオロ酢酸形における所望生成物である。 上記トリフルオロアセテート0.7ｇ（0.0019モ
ル）を、硫酸化ダウエツクス（Dowex）Ｗ×
8H+樹脂50ｇに通し、Ｎ水酸化アンモニウム500
mlで溶出し、アンモニア性溶出液を水流アスピレ
ーター真空下に濃縮乾固することにより、対応の
遊離アミノ化酸0.45ｇ（94％）に変換する。 融点：170℃（分解を伴う） 元素分析値：C13H16N2O3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 62.89 6.50 11.29 測定値％ 62.58 6.18 11.24 例 11 ２―〔３―アミノ―２（RS）メチルプロピオニ
ル）３―（Ｓ）カルボキシ―１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン 例10に記載した方法を使用し、３―ｔ―ブトキ
シ―カルボニルアミノ２―（RS）メチルプロパ
ン酸および３―（RS）カルボメトキシ１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリンから出発し
て、次のものが順次得られる： ２―〔３―ｔ―ブトキシカルボニルアミノ２―
（RS）メチルプロピオニル〕３―（Ｓ）カルボメ
トキシ１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリ
ン、 ２―〔３―ｔ―ブトキシカルボニルアミノ２―
（RS）メチルプロピオニル〕３―（Ｓ）カルボキ
シ１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン、 ２―〔３―アミノ２―（RS）メチルプロピオ
ニル〕３―（Ｓ）カルボキシ１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン、それは過剰のNHClに
溶かしそして濃縮乾固することにより塩酸塩に変
換される。 元素分析値：C14H19ClN2O3 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値％ 56.28 6.41 9.38 11.87 測定値％ 56.44 6.59 9.04 11.94 例 12 ２―〔４―アミノ２―（RS）メチルブチリル〕
３―（Ｓ）カルボキシ１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリン 例10に記載した方法を使用し、４―ｔ―ブトキ
シカルボニルアミノ２―（RS）メチル酪酸およ
び３―（Ｓ）カルボメトキシ１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリンから出発して、次のもの
が順次得られる： ２―〔４―ｔ―ブトキシカルボニルアミノ２―
（RS）メチルブチリル〕３―（Ｓ）カルボメトキ
シ１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン、 ２―〔４―ｔ―ブトキシカルボニルアミノ２―
（RS）メチルブチリル〕３―（Ｓ）カルボキシ
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン、 ２―〔４―アミノ２―（RS）メチルブチリル〕
３―（RS）カルボキシ１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリン、それは例11に記載した方法
により塩酸塩に変換される。 元素分析値：C15H21ClN2O3 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値％ 57.60 6.77 8.96 11.33 測定値％ 57.31 6.34 8.69 10.69 例 13 １―（Ｓ）アラニル２―（Ｓ）カルボキシパー
ヒドロインドール 例10に記載した方法を使用し、ｔ―ブトキシカ
ルボニル（Ｓ）アラニンおよび２―（Ｓ）カルブ
エトキシパーヒドロインドールから出発して、次
のものが順次得られる： １―〔ｔ―ブトキシカルボニル（Ｓ）アラニ
ル〕２―（Ｓ）カルブエトキシパーヒドロインド
ール、 １―〔ｔ―ブトキシカルボニル（Ｓ）アラニ
ル〕２―（Ｓ）カルボキシパーヒドロインドー
ル、 １―（Ｓ）アラニル２―（Ｓ）カルボキシパー
ヒドロインドール 元素分析値：C12H20N2O3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 59.98 8.39 11.10 測定値％ 59.53 8.24 11.43 中間体化合物、２（Ｓ）カルブエトキシパーヒ
ドロインドールは次の方法に従い製造される： ２―（RS）カルボキシインドール31.5ｇ（86
％）が、対応のエチルエステル43ｇ（0.224モル）
〔コーレイ（E.J.COREY）等の方法（J.Amer.
Chem.Soc.1970，92，2476頁）に従い製造から、
Ｎソーダ250mlおよびエタノール150ml中、室温で
18時間ケン化することにより得られる。 水―アルコール性溶液をその容量の半分に濃縮
し、10N塩酸25mlで中和し、過し、水で洗滌
し、そして乾燥する。 粗製の酸をダウエツクス50W×8H+イオン交換
樹脂カラムに通し、そして2N水性水酸化アンモ
ニウムで溶出することにより精製する。得られた
アンモニウム塩最小量の水に溶かし、そして酸を
理論量のHClで沈澱させる。遠心分離し、水で洗
滌し、そして空気乾燥する。 元素分析値（アンモニウム塩）：C9H12N2O2 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 59.99 6.71 15.54 測定値％ 59.93 6.71 15.29 上記方法で製造した２―（RS）カルボキシイ
ンドリン60.5ｇ（0.37モル）を無水エタノール
400ml中の(十)αメチルベンジルアミン44.9ｇ
（0.37モル）の溶液に加える。そのように形成し
た沈澱を遠心分離し、そして還流装置中で無水イ
ソプロパノール350mlに温浸する。冷却した後、
懸濁液を過し、沈澱を小量のイソプロパノール
で洗滌し、そして乾燥する。 ２―（Ｓ）カルボキシインドリン、(十)メチルベ
ンジルアミンの塩29.8ｇが得られる。 α21 D＝＋5.3゜（Ｃ＝１％，エタノール） ２（Ｓ）カルボキシインドリンは、この塩10ｇ
（0.029モル）を水50mlに溶かしそしてＮ塩酸29ml
でケン化することにより、理論収量で製造され
る。 沈澱を遠心分離し、水で洗浄し、蒸留し、そし
て乾燥する。 光学純度：96％（（−）―カンフアー酸のアミ
ド誘導体のV.P.C.）。 ２―（Ｒ）カルボキシインドリンは、同じ方法
により、２（RS）カルボキシインドリンおよび
（−）α―メチルベンジルアミンから出発して得
られる。 （Ｓ）および（Ｒ）酸の絶対配置は次の如く決
定する： 各酸の分析的量（約0.5ｇ）をチオニルクロラ
イドおよびエタノールでエチルエステルに変換し
た。 E.J.コーレイにより記載された方法（前記文
献）を使用し、それらエステルをリチウムアルミ
ニウムヒドリドでそれぞれの絶対配置が知られて
いる対応の第一級アルコールに還元し、それをE.
J.コーレイにより記載された如く（前記文献）そ
れらの旋光力によつて同定する。 上記方法で製造した２―（Ｓ）カルボキシ―２
―インドリン、(十)αメチルベンジルアミンの塩11
ｇ（0.032モル）を水100mlに溶かし、そしてN.
HCl32mlの添加により対応の酸に変換する。酸を
遠心分離し、水で洗浄し、そして乾燥器中リン無
水物（phosphorous snhydride）上で乾燥し、つ
いで無水エタノール50mlに懸濁する。0゜から＋５
℃までの間の温度で、チオニルクロライド3.9ml
を撹拌しつつ10分間かかつて加える。撹拌を25℃
で１時間、ついで50℃で１時間継続する。 混合物を25℃で１夜放置し、ついで水流アスピ
レーター真空下40℃で濃縮乾固し、そして無水ベ
ンゼン50mlに取る。それをついで再び乾燥し、無
水硫酸性エーテルに懸濁しそして遠心分離する。 かく得られた２―（Ｓ）カルブエトキシインド
リンクロルヒドレートを水150mlに溶かし、パラ
ジウム炭素２ｇの存在において50Kg／cm2の圧力下
に45℃で８時間水素化する。 冷却しそして触媒を去した後、液を蒸発乾
固する。残渣は所望生成物のクロルヒドレートで
ある。 重量：6.9ｇ（93％） 元素分析値：C11H20ClNO2 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値％ 56.52 8.62 5.99 15.17 測定値％ 55.52 8.53 5.96 15.16 例 14 本発明の化合物の薬理学的試験 本発明の化合物を、装置を用いて強制的に吸収
を維持している意識のある訓練されたかつ麻酔を
していない犬で試験した。 試験には本発明の化合物の薬理的効果を知るた
めに最も有効であるアンジオテンシンおよび
を使用た。アンジオテンシヨンは最も活性な公
知の昇圧剤であり、アンジオテンシンは限定さ
れた薬理活性を有するが転化酵素によつて解裂さ
れ高度に活性なアンジオテンシンに変換する。 試験は、前記犬に局部麻酔をして、カテーテル
を大腿部動脈に挿入し、腹腔動脈に入れた。この
カテーテルを圧力記録計（商標名P23Db，
Statham）に接続した。 アンジオテンシン及びアンジオテンシン
（0.3γ／Kg）を静脈に注射により投与し、生じた
血圧上昇を記録した（対照）。次に本発明の化合
物を静脈から投与し、アンジオテンシン及び
を続いて、該化合物注入後、15分、30分、１時
間、１時間30分、２時間及び３時間後に投与し
た。血圧の変動を記録した。 なお、本発明の化合物の血圧低下活性度の薬理
効果は転化酵素の活性に対する抑制作用に基づく
ものであり、従つて薬理効果を血圧データーから
評価、計算した酵素活性の阻子％で表わした。 表１〜７に試験結果を示した。なお、各表の左
欄の括弧内の数字は投与量中に含有される活性エ
ナンチオマーの量を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 本発明の化合物のマウスに対するLD50を表８
に示した。
【表】 上表から明らかなように、本願で用いた全ての
化合物についてマウスに対するLD50は1000mg／
Kgi.p.より大きく、3000mg／Kgp.o.より大きい。 例 15 静脈潅流のための溶液 ２―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル）２―（RS）カルボキシパーヒドロ
インドール ……0.015ｇ メチルパーヒドロキシベンゾエート
……0.15 プロピルパーヒドロキシベンゾエート
……0.15 塩化ナトリウム ……8.00 蒸留水 適量 ……（1000，０） 例 16 Ｎ―〔３―メルカプト２―（RS）メチルプロ
ピオニル〕２―（RS）カルボキシパーヒドロ
インドール …… 50.00ｇ コムギデンプン ……100.00 トウモロコシデンプン …… 80.00 ステアリン酸マグネシウム …… 15.00 ホルモール化カゼイン …… 20.00 タルク …… 20.00 活性成分50mgの錠剤1000錠分。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミまたは光学活性形における、一般式 〔式中、Ａはパーヒドロベンゾ、イミダゾ、イ
    ンドロ、チエノ又はベンゾの構造を示し、 ｍおよびｑは０，１または２であり、 ｎは１又は、ｍ＝２の時０であり、 Ｒはメチル基であり、 R1は水素原子であり、 R2はヒドロキシル基であり、そして、 Ｚはカルボキシル、シアノ、スルフヒドリルまた
    はアミノ基である；ただし、ＺがSHであるとき
    Ａはベンゾ基ではない〕の二環式イミノ酸。 ２ R2が治療的に相容性の無機または有機塩基
    を有するヒドロキシ基であり、Ｚがアミノ基であ
    るものの酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物の塩基付加塩。 ３ Ｎ―〔３―メルカプト―２―（RS）メチル
    プロピオニル〕２―（RS）カルボキシパーヒド
    ロインドール、そのエナンチオマーである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物および医薬的に相容
    性の付加塩。 ４ ２―〔３―メルカプト―２―（RS）メチル
    プロピオニル〕３―（Ｓ）カルブオキシシスパー
    ヒドロイソキノリンおよびそのエナンチオマーで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｎ―〔３―メルカプト―２―（RS）メチル
    プロピオニル〕１―（RS）カルボキシパーヒド
    ロイソ―インドール、そのエナンチオマーである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物および医薬的
    に相容性の酸付加塩。 ５ 一般式 〔式中、Ａはパーヒドロベンゾ、イミダゾ、イ
    ンドロ、チエノ又はベンゾの構造を示し、 ｍおよびｑは０，１または２であり、 ｎは１又は、ｍ＝２の時０であり、 Ｒはメチル基であり、 R1は水素原子であり、 R2はヒドロキシル基であり、そして、 Ｚはカルボキシル、シアノ、スルフヒドリルまた
    はアミノ基である；ただし、ＺがSHであるとき
    Ａはベンゾ基ではない〕の二環式イミノ酸の製造
    方法にして、 一般式 〔式中、Ａ，R1，ｍおよびｎは上記に限定し
    た如くであり、 そして、 R′2は低級アルコキシ基を示す〕のアザビシクロ
    アルカンα―カルボン酸のアルキルエステルを一
    般式 〔式中、Ｒおよびｑは上記に限定した如くであ
    り、そして、 Z′は通常の基たとえばベンジルオキシカルボニ
    ル、ｔ―ブトキシカルボニルにより保護された第
    一級アミン基、あるいは通常の基たとえばアシ
    ル、アロイルまたはカルボキシにより保護された
    エステルの形におけるヒドロキシまたはスルフヒ
    ドリル基を示す〕の置換された酸またはその官能
    的誘導体と反応させて一般式 〔式中、Z′は上記に述べた如くであり、R′2は
    低級アルコキシ基であり、そしてＡ，Ｒ，R1，
    ｍ，ｎおよびｑは上記に示した意味を有する〕の
    アミドを得、そしてこのアミドを通常の脱保護方
    法たとえば全体または部分ケン化および（また
    は）水素分解に付し、一般式の化合物に転化す
    ることからなる、二環式イミノ酸の製造方法。 ７ 活性成分として、 一般式 〔式中、Ａはパーヒドロベンゾ、チエノ又はベ
    ンゾの構造を示し、 ｍおよびｑは０，１または２であり、 ｎは１又は、ｍ＝２の時０であり、 Ｒはメチル基であり、 R1は水素原子であり、 R2はヒドロキシル基であり、そして、 Ｚはカルボキシル、またはスルフヒドリルであ
    る；ただし、ＺがSHであるときＡはベンゾ基で
    はない〕の二環式イミノ酸化合物を不活性で、無
    毒性で治療的に相容性の担体または賦形薬との混
    合または一緒にして含有するラセミ形または光学
    活性形の血圧低下用医薬組成物。 ８ 担体が経口、非経口または経腸投与に適当な
    ものである、特許請求の範囲第７項記載の医薬組
    成物。 ９ 他の補助的または相乗的活性成分を包含す
    る、特許請求の範囲第７項記載の医薬組成物。 １０ 活性成分を25から250mgまでの量で含有す
    る、特許請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2048863B (en) * 1979-05-16 1983-06-15 Morton Norwich Products Inc Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4460775A (en) * 1979-08-09 1984-07-17 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid derivatives
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4350633A (en) 1980-07-01 1982-09-21 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
DE3177311D1 (de) * 1980-08-30 1994-06-09 Hoechst Ag Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung.
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4665087A (en) * 1982-02-22 1987-05-12 Ciba-Geigy Corporation 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives
NZ627558A (en) * 2012-01-25 2016-07-29 Novartis Ag Heterocyclic piperidine compounds and methods of their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524481A (en) * 1976-01-07 1978-09-13 Farmaceutici Italia Tetrahydo - imidazopyridine derivatives

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