JPS59139382A - 新規アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉのアミノ酸誘導体およびその塩、その製造
方法、医薬組成物ならびに医薬としてのその使用に関す
る。

式中　Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは７〜１２個の炭素原子を有するフェニルアルキ
ルを表わし　Ｒ２は水素、１〜４個の炭素原子を有する
アルキルまたは７〜１２個の炭素原子を有するフェニル
アルキルを表わし、Ｒ３は水素または１〜６個の炭素原
子を有するアルキルを表わし、ｎおよびｍはそれぞれ０
，１または２であシ、ｎおよびｍの合計は１または２で
あシ、Ｘ、Ｙおよび２は酸素、硫黄、ＮＲ’、ＣＲ５、
但し、Ｘ、Ｙおよび２の一つだけがｏ、ｓ。

Ｘ、Ｙおよび２の一つまたは二つがＮＲ’を表わすこと
ができ　Ｒ４は水素または１〜４個の炭素原子を有する
アルキルを表わし、そしてＲ５は水素、または隣接する
基Ｒ５と一緒になυフェニル環を表わす。あるいは、ｍ
およびｎ　＝　１の場合、Ｃ末端カルボキシル基と結合
した二重結合を有するそのジヒドロ体に関する。

ピロリシノーまたはピペリシノーカルポン酸と縮合した
５員または６員複素環は飽和していても不飽和でもよい
。望ましい複素環はフラン、ビロール、チオフェン、ベ
ンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、オキサゾ
ール、イミダゾール、チアゾール、インキサゾール、ピ
ラゾール、ピロリジン、テトラヒドロ７ラン、テトラヒ
ドロチオフェン、ビリシン、ピリダゾン、キノリン、イ
ソキノリンまたはピペリシンである。

この新規化合物は一般に数個の不せい中心を有するので
、ジアステレオマーとしであるいはラセミ体またはラセ
ミ混合物の形で存在する。本発明はラセミ混合物および
個々のジアステレオマーを包含する。不せい炭素原子が
Ｌ配置として存在する鏡像体が望ましい。

式１の化合物は分子内塩として存在するか、あるいは遊
離のカルボキシル基がある場合は、アルカリ金属塩まだ
はアルカリ土金属塩として、たとえばナトリウム、カリ
ウム、マグネシウムまたはカルシウム塩として、および
アミン、たとえばトリメチルアミンまたはジシクロヘキ
シルアミンとの生理学的に無害な塩として存在する。さ
らにまた、遊離アミノ基があれば、これは鉱酸、たとえ
ば塩酸もしくは臭化水素酸と、あるいは有機酸、たとえ
ば酢酸と反応して塩を形成する。

式Ｉの新規化合物は以下の種々の方法で得ることができ
る。

（ａ）式■ の化合物を式■ 　− ０００Ｒ２（ｍ） の化合物と反応させる。

式中、Ｔは脱離性基を表わし、そしてＵはアミノ基を表
わすか、あるいは逆に、Ｔはアミノ基を表わし、そして
Ｕは脱離性基を表わし　Ｒ６は水素、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル、ペンシルまたはトリメチルシリル
を表わし、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙお
よび２は上記のとおシである。

ハロゲン化物は脱離性基として働くので、たとえは、こ
の方法は２−ハローカルボン酸誘導体と２−アミノ酸誘
導体とから出発することができる。

この反応は極性溶媒、たとえば水、アルコール、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ドまたはこれらの混合物中、場合によジアルカリ金属炭
酸塩、アルカリ土金属炭酸塩、第三アミン、第四アンモ
ニウム水酸化物またはテトラアルキルグアニジンの存在
下に行うことが望ましい。Ｒ６を常法にょシ、たとえば
そのエステルを酸またはアルカリ　ケン化にょシ、アル
いは触媒的水素添加分解によシ開裂させ、式Ｉの最終生
成物を得る。

（ｂ）　　式■ １（ＩＶ） ００Ｒ２ （式中　Ｒ１およびＲ２は上記のとおシである）のα−
オキソカルボン酸誘導体を（ａ）項に記載した式ｎ（Ｔ
＝ｎＩｌ、、）のアミノ酸と反応させ、相当するイミン
を形成させ、これを還元する。この反応に適幽な溶媒は
水またはアルコールであるか、あるいは非極性溶媒、た
とえばベンゼンまたはトルエンである。無水溶媒を用い
る場合、反応水はモレキュラーシープからの付加により
結合され得る。

還元は水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロ
ヒドリドまたは触媒としてパラジウム／木炭またはラネ
ーニッケルを用いる触媒的水素添加によシ行うことがで
きる。

以下の例に記載のような常法によｆ）　Ｒ６を開裂させ
ることによシ式１の最終生成物を得る。

（、）　　式Ｖ ００Ｒ２ （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおシである）
の化合物から出発して式■ （式中、Ｘ、Ｙおよび２ならびにｎおよびｍは上記のと
おシである）のアミノ酸と反応させるか、あるいは式■
の化合物のエステル（水素の代シにＲ６）と反応させる
。

縮合はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ
　Ｏｒｇａｎｉｃ（！ｈｅｍｉθｔｒｙ　１５巻に記載
の方法によシ行うことができる。この反応に望ましい縮
合剤はＮ　、　Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルポジイミ
ドであシ、そしてアミノ酸■に望ましいカルボキシル保
護基はｔｅｒｔ−ジチル−、ペンシル−またはトリメチ
ルシリル基である。これは縮合が行なわれた後、以下の
例に記載のような常法にょシ開裂することができる。

出発化合物ｎ（Ｔ＝ハロｒン）は式■のアミノ酸のエス
テルを２−ハロカルボン酸と、それらの相幽する酸塩化
物、混成酸無水物、活性エステルを経て、縮合すること
によシ、あるいはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｏｈｅｍｉｓｔｒ７　、
１５巻に記載のその他の方法にょシ得ることができる。

化合物ＩＩ（Ｔ＝ＮＨ２）はアミノ酸のエステルをＮ−
保護アミノ−カルボン酸と反応させることにより得られ
る。Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｏｈｅｍｉｅｔｒｙ、　　１５巻に記
載のアミン保護基および縮合剤を用いる。アミノ保護基
としてベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメ
トキシカルボニルを用いるのが望ましく、縮合剤として
Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用い
ることが望ましい。

式■の出発化合物はＸ、Ｙおよび２の意味によシ、たと
えば、 （ａ）ｔｌブタンおよびグリオキシル酸を反応させるこ
とによ、！ｌ）　（Ｂ、　Ｔ、　Ｈｏ他１．Ｔ、　Ｐｈ
ａｒｍ。

ｓｃｉ、　５７．２６９−２７４（１９６８））、（ｂ
）　　チオ７エンー２−エチルアミンおよびグリオキシ
ル酸を反応させることによｆｉ　（、Ｔ、　Ｐ。

Ｍｏｆｆｒａｎｄ　、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１
６．３５〜３７（１９８１））、 （Ｃ）トリプトファンおよびホルムアルデヒドを反応さ
せることによｐ　（Ｄ、　Ｇ、　Ｈａｒｕｅｙ他１、ｒ
、　ｏｈｅｍ、　Ｂｏａ、　１９４１．１５３〜１５９
）、（ｄ）　　ヒスチジンおよびホルムアルデヒドを反
応させることによｐ　（Ｍ、　Ｃａ１ｎ他、Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ１９．１００３〜１００７（１９８２）
）得ることができる。

上記各方法において、出発化合物はラセミ混合物として
、ジアステレオマーとしてまたは鏡像体として存在しう
る。ラセミ混合物が存在すれば、常法、たとえば分別結
晶またはクロマトグラフィーによシ反応生成物から立体
的に単一な形を豊富にするかまたは純すいなものとして
得ることができる。

次の化合物がたとえば上記方法によシ得ることができる
。

Ｎ−ＣＭ−（１−メトキシカルボニル−６−７エニルゾ
ロビル）−Ｌ−アラニル〕−４，５，６゜７−チトラヒ
ドローチエノ（３，２−ｃ）ピリジン−４−カルボン酸 Ｎ−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−
アラニル）−４，５，６，７−チトラヒドローチエノ［
３，２−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸 Ｎ−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−６−フェニルゾ
ロビル）−アシエル］−４．５，６．７−チトラヒドロ
ーチエノ［２，３−Ｑ）ピリシン−７−カルボン酸 Ｎ−［Ｎ−（１−エトキシカルざニル−６−フェニルゾ
ロビル）−ｂ−アラニル）−Ｌ−２，３゜４．９−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリドＣ５，４−ｂ〕インドール−６
−カルボン酸 Ｎ−［Ｎ、（１−メトキシカルボニル−６−７エニルプ
ロビル）−アラニル：］−Ｌ−２，３，４＃９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリドＣ３、４−ｂ）インドール−６−
カルボン酸 Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６−フェニ
ルプロビル）−Ｌ−アシエル）−Ｌ−２゜３．４．９−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔６゜４−ｂ〕インドール
−１−カルボン酸 Ｎ−（：Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−メチルプロピ
ル）−アシエル）−：ｃ、−２，３，４，９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ：］］インドールー３
−カルボン 酸−［Ｎ−（１−エトキシカルボニルメチル）−Ｌ−ア
ラニル〕−２．５，４．９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリ
タ［３，４−ｂ〕インドール−１−カルボン酸 Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６−フェニ
ルプロビル）−Ｌ−アラニ／Ｌ／　〕−Ｌ　−４＋５．
６．７−チトラヒドローテエンＣ２、３−ｃ）ビリシン
−７−カルボン酸 Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−６−フェニルゾロビル）
−Ｌ−アラニルシー４．５．６．フーチトラヒｒローピ
ロロ〔２、３−ｃ　、）ピリジン−７−カルボン酸 Ｎ−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロビル）−Ｌ−アラニル〕−５，６，７゜８−テトラヒ
ドロ−ピリド［４，３−ｂ〕ビリシン−５−カルボン酸 Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−６−フェニルゾロビル）
−Ｌ−アシエルシー４．５．６．フーチトラヒドロー１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６−フェニ
ルゾロビル）　−Ｌ−７２＝ル］−４，５゜６．７−チ
トラヒドローチエノ［３，２−ｃ：］］ピリジンーＬ−
４−カルボン 酸−［Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルゾロビ
ル）−Ｌ−アラニル）−４，５，６，７−チトラヒドロ
ーチエノ（３，２−ｃｌピリジン−Ｌ−４−カルボン酸 Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６−フェニ
ルゾロビル）−Ｌ−アラニルクー４．５−ジヒドローチ
エノ［３，２−ｃ）］］ピリジンー６−カルボン 酸−［Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルゾロビ
ル）−Ｌ−アラニル）−６，７−ジヒドロ−チェノ［２
，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 Ｎ−［：Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルゾロ
ビル）−Ｌ−アラニル）−４，５−ジヒドロ−チェノ［
３，２−ｃ］ピリシン−６−カルボン酸式■の新規な化
合物は強力な長期持続性の血圧降下作用を有する。これ
はアンイオテンシンＩ変換酵素の阻止および引き続いて
のアンギオテンシンＩから血管収縮物質アンイオテンシ
ン■の形成の遮断にもとすいている。さらにまた、この
新規化合物はプラジキニン分解に関与し、上記変換酵素
と同一だと考えられている酵素キニナーゼに対して阻止
効果を示す。プラジキニンは血管拡張作用を有するので
、血圧降下作用はこの付加効果によシ増強される。プラ
ジキニンによシ引起される正常ラットの血圧低下はこの
新規化合物によシ増強される。

静脈内、皮下または経口投与することができる。

経口投与の用量は一回用量として約２０〜２００〜であ
る。静脈内投与の場合、または利尿剤との同時投与の場
合は用量を減じることが適当である。

この新規化合物を治療に用いるには慣用の医薬充填剤ま
たは担体、増容剤、散剤、結合剤、滑沢剤、糊料または
希釈剤と混合する。

医薬製剤としては、たとえば、錠剤、カプセル、坐剤、
溶液、ジュース、乳剤または分散性粉末があげられ、所
望によシさらに既知の活性物質、たとえば、塩分排泄剤
、利尿剤および（または）降圧剤を加えることができる
。

適当な錠剤はたとえば活性物質を既知の賦形剤、たとえ
ば不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウムまたはラクトース、散剤たとえばトウモロコシデン
プンまたはアルギン酸、結合剤たとえばデンプンまたは
ゼラチン、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムま
たはタルク、および（または）持効性効果を賦与する剤
たとえばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセ
ルロース、セルロースアセテート７タレートまたはポリ
ビニルアセテートと混合することによシ得ることができ
る。錠剤はまた数層から構成されていてもよい。

従って、被覆錠剤は錠剤にならって製造されたコアーを
被覆錠剤の被覆に通常用いられる剤、たトエハポリビニ
ルピロリドンまたはシエランク、アラビアゴム、タルク
、二酸化チタンまたは糖で被覆することにより製造する
ことができる。持効性効果を賦与させるためあるいは非
相容性を防ぐため、コアーはまた数層から構成されてい
てもよい。同様に、被覆錠剤の外皮は持効性効果を賦与
させるため数層から構成されていてもよく、錠剤につい
て上記した賦形剤を用いることができる。

本発明の活性物質または活性物質配合物のジュースはま
たさらに甘味剤たとえばサッカリン、シクラメート、グ
リセロールまたは糖、および風味改良剤、たとえば賦香
剤、たとえばバニリンまたはオレンジエキスを含有して
もよい。これはまた懸濁賦形剤または糊料、たとえばナ
トリウムカルざキシメチルセルロース、湿潤剤、たとえ
ば脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物
、または保護物質、たとえばｐ−ヒドロキシベンゾエー
トを含有してもよい。

注射溶液は常法によジ、たとえば防腐剤たとえばｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート、または安定化剤たとえばエチレ
ンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えることによシ
、および適当な可溶化剤を加えることによυ製造され、
そして注射用ボトルまたはアンプルに充填される。

一種または二種以上の活性物質または活性物質配合物を
含有するカプセルは、たとえば、活性物質を不活性担体
、たとえばラクトースまたはソルビトールと混合し、こ
れをゼラチンカプセルに封入することによシ製造するこ
とができる。

次の例は本発明をよシ詳細に説明するものである。

例１ Ｎ−［ＩＮ−（１−メトキシカルボニル−６−フェニル
プロピル）−アラニル］−Ｌ−２，３，４゜９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ〕Ｌ−２、３、４、
９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド
ール−６−カルボン酸１５．９を無水テトラヒドロ７ラ
ン２００ｍ／中でクロロトリメチルシラン７．５ｙと２
時間還流する。

この混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン１５９を
加え、０℃で２−ブロモゾロピオン酸りロリｌ＆１７１
および無水テトラヒドロフラン５０プからなる溶液を滴
下混合し、０℃で１時間、室温で一夜攪拌する。沈殿を
濾去し、濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル
に溶かし、ｌｌ５Ｏ４およびＮａＨＯＯ３溶液で抽出す
る。ＮａＨＣＯ３層を合併し、２　Ｎ　Ｈ（Ｊで酸性と
し、ジクロルメタンで抽出する。ジクロルメタン層を合
併し、飽和Ｎａ（Ｊ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、減圧下に蒸発させる。無色油状物（１８ｇ）を無水ジ
メチルホルムアミド１００ＴｎＩ！中でメチル２−アミ
ノ−４−フェニル−グチレート塩酸塩１１．５ｇ、ヨウ
化カリウム１ｇおよびトリエチルアミン１０ｇと室温で
２４時間攪拌する。ジメチルホルムアミトラ減圧下に留
去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗し、ＫＨ８Ｏ
，溶液で洗浄し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発さ
せる。残留物をシリカケゞルクロマトグラフイーにかけ
る（溶離剤）：ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチ
ル（２０：１：２）。゛連記化合物１３．９　＆　（理
論値の６０％）を無色油状物として単離する。

”Ｈ−ＮＭＲ［Ｃ！Ｄ３０Ｄ］　：　　δ＝１．６７ｐ
戸、ａａ　［３Ｈ：］、：ｒ　＝　７　Ｈｚ　；　　２
−Ｑ　ｍ　［２Ｈ］　　：　　２．７　ｔＣ２Ｈ］、Ｊ
＝７Ｈｚ；３．２−３．８ｍ（４Ｈ）；３．７８Ｃ３１
（）　；４．５−５．５ｍ（３Ｈ：］　；　６．６−７
．６ｍ〔９Ｈ〕。

例２ Ｎ−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−６−フェニルゾ
ロビル）−アラニル］−４．５，６．７−チトラヒＶロ
ーチェノ［２，３−ｃ）ピリジン−７−カルボン酸 ２−ブロモプロビオニルクロリド１０．１’および２Ｎ
カセイソーダ６０プを同時に１Ｎ力セイソーダ６０ｍ１
中の４．５，６．７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｃ
：］ピリジン−７−カルざン酸１０．８ｇの０℃に冷却
した溶液中に滴下し、次いで室温で２時間攪拌する。こ
の溶液を酢酸エチルで抽出し、水性層Ｑ　２　Ｎ　ＨＣ
Ｊ、で酸性とし、ジクロルメタンで抽出する。有機層を
合併し、飽和Ｎａ（Ｊ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、蒸発させる。残留物を少量の酢酸エチル中で磨砕し
、抽出する。無色の結ａ（ｉ３．３．ｐ）を無水ジメチ
ルホルムアミＰ８０ｍ／中でメチル２−アミノ−４−フ
ェニルグチレート塩酸塩９．６．９　、ヨウ化カリウム
０．８Ｉおよびトリエチルアミン８．４ｙと室温で２４
時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下に留去し
、残留物を酢酸エチルに溶かし、水、ＫＨＥＩＯ，溶液
および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。

残留物をシリカデルクロマトグラフィーにかける（溶離
剤ニジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル（１００
：１：１０））。

連記化合物１１．３．９（理論値の６６％）を無色油状
物として得る。

ＭＳ：　ｍ／ｅ　＝　４３０　（Ｍ”　）、４１２．６
２７゜例６ Ｎ−（Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６−フェニ
ルゾロビル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−４１５，６，７−
チトラヒドローテエン［２，３−ｃ］ピリジン−７−カ
ルボン酸 Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−アラニｙ　
６．２　ｇを無水ジクロルメタン５０ｍ中でＰシクロヘ
キシルカルボジイミド４．５９と０℃で混合し、１５分
後ｔｅｒｔ−ゾチル　４．５．６．７−チトラヒドロー
チエノ［２，３−ｃ）ピリジン−７−カルメキシレート
４．７　ｇを加え、０℃でさらに６０分間攪拌し、室温
で６時間攪拌する。この混合物を濾去し、濾液を飽和Ｋ
Ｈ８Ｏ４溶液、ＮａＨＯＯ３溶液および水で洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に蒸発させる。油状残留物を
Ｍｅｒｃｈ　Ｌｉ０ｈｒｏｐｒｅｐ／５１６０でメジウ
ム−圧力クロマトグラフィーにカケると（溶離剤ニジク
ロへキサン／酢酸エチル（３：１）Ｌジアステレオマー
への分離が生じる。第四分画（４，２ｇ　、理論値の４
２％）をゾメチルホルムアミＰ／ジピリジン（４：１）
４０７７１７中室温で２時間放置する。ジメチルホルム
アミドおよびピペリシンを留去し、残留物をシリカゾル
クロマトグラフィーにかける（溶離剤：トルエン、酢酸
エチル、ギ酸（９：５：１））。２．３　Ｉ！を無水ジ
メチルホルムアミド２０ゴ中でエチル２−プロモー４−
フェニルゾロビル）２，９．　　ヨウ化カリウム０．２
ｇおよびトリエチルアミン０．７５　、Ｆ　ト室温で２
４時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下に留去
し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水、ＫＨ８Ｏ，溶液
および水で洗浄し、ＭｇＥ＋０４で乾燥し、蒸発させる
。残留物をＭｅｒｃｈ　Ｌｉ０ｈｒｏｐｒｅｐ　／５ｉ
６０でメジウム−圧力クロマトグラフィーにかける（溶
離剤：ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル（１０
０：１：１））。ジアステレオマーの分離が起る。相当
する分画を氷酢酸中の１ＮｕｃＪ２０ｍ／中で室温で６
０分間攪拌する。氷酢酸を減圧下に留去し、残留物をト
ルエンと数回再蒸発させる。連記化合物の塩酸塩１．６
ｇ（理論値の４９％）を得る。

ＭＳ　　二　ｍ／、　　＝４　２　６　　（Ｍ”）　　
、　　４１２　、　６２７　。

例４ Ｎ　−（Ｎ　−、（１１１，、−１−エトキシカルボニ
ル−６−フェニルゾロビル）−Ｌ−７シエル）−Ｌ−２
゜３．４．９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔３゜４−
ｂ〕インドール−１−カルボン酸 エチル　２−７”ロモー４−フェニルクチレート４０．
６１を室温でＬ−アラニア　−ｔｅｒｔ−プチレート４
０．６ｇおよびトリエチルアミン２ＯＦと無水ジメチル
ホルムアミド２００ｒｎ！！中で攪拌する。この混合物
を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶かし、水
洗し、Ｍｇ５ｏ４で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留
物をシリカダルクロマトグラフィーにかけると（溶離剤
：トルエン、酢酸エチル、ギ酸（９：５：１））、ジア
ステレオマーの分離が起る。溶媒を蒸発させた後、相当
する分画を氷酢酸中ＩＮＨＣＪ５０ＴＬｌと室温で６０
分間攪拌する。

これを減圧下に蒸発させ、エーテルと磨砕し、無色の結
晶１２．５ｇ（理論値の４５％）を得る。これをジメチ
ルホルムアミド１００ｍ／中でｔｅｒｔ　−グチル　２
，３，４．９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［３，４−
ｂ：）インドール−１−カルボキシレート１２．２ｇ、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６ｙおよびジシクロ
へキシルカルボシイミド９．６１と０℃で６０分間およ
び室温で２時間攪拌する。尿素を濾去し、ジメチルホル
ムアミドを減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルにと９
、水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に蒸発させる。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離
剤ニジ、クロヘキサン、酢酸エチル（３：１））。

シアステレオマ−の分離が起る。相当する分画を氷酢酸
中ＩＮＨ（Ｊ５０ｍ／と室温で６０分間攪拌する。氷酢
酸を蒸発させ、残留物をトルエンと再蒸発させる。連記
化合物の塩酸塩７１理論値の３０％）を得る。

例５ Ｎ−（Ｎ−（１−カルがキシ−６−フェニルプロビル）
−Ｌ−アシエル）−Ｌ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ［：４，５−ｃ〕−ピＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アラニン１１．２，１ｉｔ１ｔａ
ｒｔ−グチ／’　Ｌ　−４＋　５　ｐ　６　Ｔ　７−テ
トラヒ）Ｆｏ　−Ｉ　Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−１−カルホキシレー）　１１．１　、ｐおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド１１．３．Ｆを無水ジク
ロルメタン１００ＷＬｌ！中で０℃で６０分間、室温で
６時間攪拌する。尿素を濾去し、濾液をｘｎｓｏ４、Ｎ
ａＨＯＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、蒸発させる。残留物を氷酢酸にとかし、パラジウム−
炭酸１１Ｉおよび水素で水素添加する。氷酢酸を留去し
、残留物をジエチルエーテルと磨砕し、抽出する。無色
の結晶１１．７９　（理論値の８０％）を２−オキソ−
４−フェニル酪酸２８．４．Ｖ、！：エタノール／水（
１：１）５０ｍに溶かし、室温でエタノール／水（１：
１）２０ｍ／中のナトリウムシアノボロヒＰリド８ｇの
溶液を滴下混合する。

この混合物を一夜攪拌し、ダウエックス５０ｗ×４（５
０−Ｉ　ＤＯメツシュ）イオン交換体にかける。これを
エタノール／水（１：１）で洗浄し、２％ビリシン含有
エタノール／水（１：１）で溶出する。このｔｅｒｔ−
グチレート　１３．３　ｇ（理論値の７６％）を室温で
６０分間氷酢酸中Ｉ　Ｎ　ＨＣｌ５０１ｎｌと攪拌し、
氷酢酸を留去し、トルエンと再蒸発を行う。連記化合物
の塩酸塩１０．！ｉｉ＋（理論値の５８％）、ｍｐ　１
６３〜１７０℃を得る。

例６ Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルプロビ
ル）−Ｌ−７シエル］−６，７−ジヒドロ−チェノ［２
，３−ｃ〕ピリジン−５−カルボン酸シシクロヘキシル
カルボゾイミド６５０ダをテトラヒドロ７ラン／ジメチ
ルホルムアミド（Ｃ１）５０Ｔｎ！中のメチル６．７−
シヒドローチエ／［２゜６−Ｃ〕ビリシン−５−カルボ
キシレート塩酸塩７１６ｒｎ９、Ｎ−（ＩＩ−エトキシ
カルボニル−６−フェニルプロビル）−Ｌ−アラニン１
．Ｆ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５ｇおよ
びトリエチルアミン６２０１ｎ９の０℃に冷却した溶液
に加える。この溶液を０℃で１時間、室温で２４時間攪
拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルに溶かす。これを飽和ＮａＨＯＯ３溶液および０．
００１　Ｎ　Ｈ（Ｊで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸
発させる。残留物をアセトニトリル中に０℃で２４時間
放置し、次いで沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾去
し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカダルクロマトグラ
フィーにかける（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１
：１）。このようにして得たメチルＮ−（Ｎ−（Ｌ−１
−エトキシカルボニル−６−フェニルプロビル）−Ｌ−
アラニル］　−６，７−ソヒｔ’　ロー　ｆ　工／　Ｃ
２＊　３−　ｃ　Ｊピリシン−５−カルホキシレートラ
１ｎＮａｏｕ／アセトニトリルと一夜攪拌する。アセト
ニトリルを留去し、水性溶液を酢酸エチルで抽出し、１
ＮＨＣＬでＰＨ３とし、濾過する。

連記化合物６２０ｍ９Ｃ理論値の５６％）を無色結晶、
ｍｐ　１５４℃として得る。

例７ Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルゾロビ
ル）−Ｌ−アラニル］−４，５−ジヒドロ−チェノ［３
，２１）ピリシン−６−カルボン酸 例６にならい、メチル　４，５−ジヒドロ−チェノ［３
，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート塩酸塩９２
４１７９、Ｎ−（ＴＪ−１−エト＊シカルホニルー６−
フェニルプロピル）−Ｌ−７７ニン１．３ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール６４５■およびジシクロへキ
シルカルボジイミド８４０ｒｎ９から出発して連記化合
物１ｇ（理論値の６０％）、ｍｐ　　１６１℃を無色の
結晶しして得る。

例８ Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６−フェニ
ルプロビル）−Ｌ−アラニル］−４，５−ジヒドロ−チ
ェノ［３，２−Ｃ’：ｌピリジン−６−カルボン酸 メチル　Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６
−フェニルゾロビル）−Ｌ−７ラニ／ｌ／：］−４，５
−ジヒドロ−チェノ［３，２−Ｃ）ピリジン−６−カル
ボキシレート（例７による）４５６ｍ９＋アセトニトリ
ル／水中ｌＮＮａＯＨ１７ｎＩ！と４８時間室温で攪拌
する。次に溶媒を蒸発させ、水性残留物をＩ　Ｎ　ＨＣ
Ｊで酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
乾燥し、溶媒を蒸発させる。

連記化合物２４３Ｉｎ９（理論値の５５％）を無色油状
物として得る。

例９ Ｎ−［ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルゾロビ
ル）−Ｌ−アラニル）−４，５，６，７−チトラヒドロ
ーチエンＩｊ、２−０〕ピリジン−ジシクロへキシルウ
レア１８．５．！ｉ’をＯｏＣでジメチルホルムアミド
／テトラヒドロフシン（１：２）３００　ｍｌ中のメチ
ルＤＬ　−４、５＃　６　、７−テトラヒドローチエノ
［３，２−ｃ］ビリシン−４−カルボキシレート塩酸塩
１７．３ｐ１　Ｎ〜（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６
−フェニルゾロビル）−Ｌ−７ラニン２３．７　ｇ、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１１．３．９およびトリエ
チルアミン１５．９に加える。この混合物を０℃で１時
間、室温で２４時間攪拌し、濾過し、減圧下に蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ２の飽和
溶液で、次いで０．００１　Ｎ　Ｈ（Ｊで洗浄し、乾燥
し、蒸発させる。残留物をアセトニトリル中Ｏ℃で２４
時間放置し、沈殿したジシクロへキシルウレアを濾去し
、溶液を蒸発させ、残留物をシリカゾルクロマトグラフ
ィーにかける（溶離剤：酢酸エチル／　ｎ　−ヘキサノ
に１）。これによシゾアステレオマーヘの分離が起る。

メチル　ｎ−（Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６
−フェニルプロビル）−Ｌ−７シエル〕−４，５，６，
７−テトラヒドローチエノ［６，２−Ｃ〕ピリジン−Ｌ
　−４−カルボキシレートを含有する分画をアセトニ）
　ＩＪシル中温で２４時間１ＮＮａＯＨと攪拌し、酢酸
エチルで抽出し、ＩＮＨ（４でｐＨ３とし、濾過する。

連記化合物１３．４　ｇを無色粉末として得る。ｍｐ　
１６６〜１６７℃。

例９にならい次の化合物を得る。

Ｎ−（Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルゾロビ
ル）−Ｌ−アラニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
ーチエノ［２，３−Ｃ）ピリジン−Ｌ−７−カルボン酸
、ｍ、ｐ　１６９°Ｃ１０ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−カルボ
キシ−６−フェニルゾロビル）−Ｌ−アラニル］−４．
５．６．７−チトラヒドロー１Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｃ〕ピリジン−Ｌ−６−カルボン酸、ｍｐ　１８０°Ｃ
（分解）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２（Ｍ”−ｕ２ｏ）。

Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルゾロビ
ル）−Ｌ−アシエル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド−／ｌ／　−Ｌ　
−１−カルボン酸、ｍ９１７５〜１７６℃。

ｘｉ　−〔Ｎ　−（Ｌ　−１−カルボキシ−６−フェニ
ルゾロビル）−Ｌ−アラニル）−２，３，４，９−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド［Ｉ３．４−ｂ’ｌｌイン）Ｆ
−ルーＬ−３−カルボン酸、ｍｐ　１９０℃。

Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニルゾロビ
ル）−Ｌ−アラニル］−４．５．６．７−チトラヒドロ
ーチエノ（３，２−ｃ）ピリジン−Ｌ−６−カルボン酸
、ｍｐ　１５７℃。

Ｎ−（Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−６−フェニル７°ロ
ビル）−Ｌ−アラニル］−４．５，６．７−チトラヒド
ローチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−Ｌ−５−カルボン
酸、ｍｐ１５５〜１５７℃。

例１Ｏ Ｎ　−［Ｎ　−（Ｌ　−１−エトキシカルボニル−６−
フェニルプロビル）　−Ｌ　’−７７’＝　ル］　’−
４１５１６，７−テトラヒドローチエ／［３，２−ｃ）
ビ例８にならい、メチル　Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−ｉ　−エト
キシカルボニル−６−フェニルプロビル）−■、−アラ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドローチエノ〔３，
２−ｃ〕ビリシン−Ｌ−４−カルボキシレート（例９に
中間体として記載）　４．６．９およびＩ　Ｎ　ＮａＯ
Ｈ１Ｑｍから無色粉末として私記化合物（３，１，９＝
理論値の７０％）を得た。

ｍｐ１３３〜１３５°ｃ。

例１１ Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−ｉ−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルゾロビル）−Ｌ−アラニル］−４，５゜６．７−テト
ラヒドローチエノ［２，３−ｃ）ビ例８にならい、メチ
ル　Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−６−フ
ェニルプロビル）−Ｌ−アラニル）−４，５，６，７−
テトラヒドローチエノ［２，３−ｃ：］］ビリシンーＬ
−７−カルポキシレー　４．６　ｇおよびＩ　Ｎ　Ｎａ
ＯＨ１０７ｎｌから無色粉末として私記化合物（２，４
ｇ−理論値の５５％）を得た。ｍｐ　７５℃（分解）。

製剤例 ａ）被覆錠剤 被覆錠剤コアー１個の成分含有量 特許請求の範囲第１項の活性物質　１００．０ｍ９ラク
トース　　　　　　　　　　　　　６０．０ｍ９トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　６５・０〜ゼラチン　　
　　　　　　　　　　　　６．０〃タステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　２．０〜２００．０　ｍ９ 製造： 活性物質とラクトースおよびトウモロコシデンプンの混
合物を１０９６ゼラチン水溶液を用いて１朋のメツシュ
幅のふるいを通して粒状化し、４０℃で乾燥させ、再び
ふるいを通す。このようにして得た粒状物をステアリン
酸マグネシウムと混合し、圧縮する。このようにして得
たコアーに常法によυ糖、二酸化チタン、タルクおよび
アラビアゴムの水性懸濁液を用いた外皮を被覆する。得
られた被覆錠剤をみつろうでみがく。

ｂ）錠剤 特許請求の範囲第１項の活性物質　ｉ　ａ　ｏ、ｏ〜ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　７０．０■トウモ
ロコシデンゾン　　　　　　　　５０．０ダ溶性デンプ
ン　　　　　　　　　　　　７．０１ｎ９ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　６．０〜２３０．０■ 製造： 活性物質およびステアリン酸マグネシウムを溶性デンプ
ン水溶液で粒状化し、粒状物を乾燥させ、ラクトースお
よびトウモロコシデンプンとよく混合する。次いでこの
混合物を２３０ｍｇの錠剤に打錠する。錠剤１個は活性
物質１００〜を含有する。

Ｃ）注射溶液 特許請求の範囲第１項の活性物質　　５０．０■エタノ
ールアミン　　　　　　　　　　６０．０ダ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　２０．０ダ蒸留水　　　　　
　　　　　２１ｎＩ！とするのに十分な量製造： 活性物質および賦形剤を十分量の蒸留水に溶かし、必要
量の水で所望濃度とする。この溶液を濾過し、無菌条件
下に２ｍｌ！のアンプルに充填する。

このアンプルを滅菌し、密封する。アンプル１個は活性
物質５０■を含有する。

ｄ）カプセル 特許請求の範囲第１項の活性物質　１００．０ダラクト
−ス２５０．０ｍ９ トウモロコシデンプン　　　　　　　　４０．０Ｉｎ９
タルク１０．０１ｎ９ ４００．０〜 製造： 活性物質、ラクトースおよびトウモロコシデンプンをま
ずミキサーで混合し、次いで粉砕機にかける。この混合
物を再びミキサーに入れ、タルクと十分に混ぜ、硬ゼラ
チンカプセルに機械で充填する。

ｅ）坐剤 特許請求の範囲第１項の活性物質　　　０．１１ココア
バター（ｍｐ３６〜３７°Ｃ）　　　　１．６Ｆカーナ
ーバワツクス（０ａｒｎａｒｂｕａ　ｗａｘ　）　　０
．１　ｇｌ、８Ｉ 製造： ココアバターおよびカーナーバワックスをとかし、よく
混ぜ、４５℃に冷やす。細かい粉砕した活性物質をこの
中へ攪拌する。続いて、この混合物を適当な大きさの僅
かにあらかじめ冷却した坐剤の型に注ぎ、そして冷却す
る。

代理人　浅　　村　　　皓 ドイツ連邦共和国ガウーアルゲ シャイム・イム・ヘルゼナツ力 ２６ ＠（発　明　者　イングリッド・ヴイーデマンドイツ連
邦共和国ガウーアルゲ シャイム・エルンストールツド ウイッグーストラーセ６１ ０発　明　者　ヴオルフラム・ガイダ ドイツ連邦共和国インゲルハイ ム・アム・ライン・ポールーフ レメンーストラーセ１４ ［相］発　明　者　ヴオルフガング・ホエフケドイツ連
邦共和国ヴイーズバデ ン・ロセルストラーセ２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１ン　　式 （式中　Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
   キルまたは７〜１２個の炭素原子を有するフェニルアル
   キルを表わし　Ｒ２は水素、１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキルまたは７〜１２個の炭素原子を有するフェニ
   ルアルキルを表わし、ＢＳは水素または１〜６個の炭素
   原子を有するアルキルを表わし、ｎおよびｍはそれぞれ
   ０，１または２であシ、ｎおよびｍの合計は１または２
   であシ、ｘＳＹおよび２は酸素、硫黄、ＮＲ４、ＯＲ５
   、−０Ｈ−ＯＨ−−０＝　　Ｏ− 但し、Ｘ、Ｙおよび２の一つだけが０．５ｌ−ＯＨ−Ｏ
   Ｈ−−０＝＝　　ａ− てＸ、Ｙおよび２の一つまたは二つがＮＲ’を表わすこ
   とができ　Ｒ４は水素または１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキルを表わし、そしてＲ５は水素、または隣接す
   る基Ｒ５と一緒になジフェニル環を表わす）の新規アミ
   ノ酸誘導体、あるいはｍおよびｎ　＝　１の場合、Ｃ末
   端カルボキシル基と結合した二重結合を有するそのジヒ
   ドロ体、およびその塩。 （２）すべての不せい中心がＬ形である特許請求の範囲
   第１項の化合物。 （３）式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１項
   の意味を有する）のアミノ酸誘導体およびその塩である
   特許請求の範囲第１項の化合物。 （４）すべての不せい中心がＬ形である特許請求の範囲
   第６項の化合物。 （５ン　　式 （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１項
   の意味を有する）のアミノ酸誘導体およびその塩である
   特許請求の範囲第１項の化合物。 （６）すべての不せい中心がＬ形である特許請求の範囲
   第５項の化合物。 （７）　　Ｎ　−［Ｎ　−（Ｌ　−１−エトキシカルボ
   ニル−６−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−４゜
   ５．６．７−チトラヒドローテエン［３，２−ｃ］ピリ
   ジン−Ｌ−４−カルボン酸およびその塩である特許請求
   の範囲第１項の化も物。 （８）　　Ｎ　−（Ｎ　−（Ｌ　−１−カルボキシ−６
   −７エニルゾロビル）−Ｌ−アラニル）−４，５，６゜
   ７−テトラヒドロ−チェノＣ６，２−ａ’Ｊピリシン−
   Ｌ−４−カルボン酸およびその塩である特許請求の範囲
   第１項の化合物。 （９）　　Ｎ　−［Ｎ　−（Ｌ　−１−エトキシカルボ
   ニル−６−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−４゜
   ５−ジヒドロ−チェノ［３，２−ｏ］ピリジン−６−カ
   ルボン酸およびその塩である特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ０１式 （式中　Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
   キルまたは７〜１２個の炭素原子を有するフェニルアル
   キルを表わし　Ｒ２は水素、１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキルまたは７〜１２個の炭素原子を有するフェニ
   ルアルキルを表わし　Ｒ３は水素または１〜６個の炭素
   原子を有するアルキルを表わし、ｎおよびｍはそれぞれ
   ０．１または２であシ、ｎおよびｍの合計は１または２
   であシ、Ｘ、Ｙｊ？よび２は酸素、硫黄、ＤＩＲ’、Ｏ
   Ｒ５，０ＨＲ５，２の一つまたは二つがＮＲ’を表わす
   ことができ、Ｒ４は水素または１〜４個の炭素原子を有
   するアルキルを表わし、そしてＲ５は水素、または隣接
   する基Ｒ５と一緒になジフェニル環を表わす）の新規ア
   ミノ酸誘導体、あるいはｍおよびｎ＝１の場合、Ｃ末端
   カルざキシル基と結合した二重結合を有するそのジヒド
   ロ体、および塩の製造方法であって、ａ）式 （式中、Ｒ３、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙおよび２は上記意味を有
   し、Ｔは脱離性基を表わし、そしてＵはアミノ基を表わ
   すか、あるいは逆に、Ｔはアミノ基を表わし、そしてＵ
   は脱離性基を表わし、Ｒ６は水素、１〜４個の炭素原子
   を有するアルキル、ベンジルまたはトリメチルシリルを
   表わす）の化合物を式 ％式％（） （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＵは上記のとおシである）の
   化合物と反応させる、または ｂ）式 ｌ−−ＱＶ） ００Ｒ２ （式中　Ｒ１およびＲ２は上記のとおシである）のα−
   オキソカルボン酸誘導体を（ａ）項に記載し六式ＩＩ　
   （Ｔ　＝　ＮＨ２）の化合物と反応させ、相自すＺイミ
   ンを形成させ、これを還元する、またはＣ）式 （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のと、おシである
   ）が化合物を 式 （式中、Ｘ、Ｙおよび２ならびにｎおよびｍは上記のと
   お夛である）のアミノ酸と縮合させることを特徴として
   、そしてこのようにして得られた式■の化合物を生理学
   的に無害の塩に変換することからなる製造方法。 αη　活性物質として、一種または二種以上の式（式中
   　Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
   たは７〜１２個の炭素原子を有するフェニルアルキルを
   表わし　Ｒ２は水素、１〜４−個の炭素原子を有するア
   ルキルまたは７〜１２個）炭素原子を有するフェニルア
   ルキルを表わし　Ｒ３は水素または１〜６個の炭素原子
   を有するアルキルを表わし、ｎおよびｍはそれぞれｏｌ
   　１または２で４ｊｌ）、　、およびｍの合計は１また
   は２であ少、ＸＸＹおよび２は酸素、硫黄、ＮＲ’、Ｏ
   Ｒ５，０ＨＲ５、ＸＳＹおよび２の一つだけが０、Ｓ、
   　−０Ｈ−Ｃ！Ｈ−２の一つまたは二つがＮＲ’を表わ
   すことができ、Ｒ４は水素または１〜４個の炭素原子を
   有するアルキルを表わし、そしてＲ５は水素、まだは隣
   接する基Ｒ５と一緒になジフェニル環を表わす）の新規
   アミノ酸誘導体、あるいはｍおよびｎ＝１の場合、Ｃ末
   端カルボキシル基と結合した二重結合を有するそのジヒ
   ドロ体、またはその塩、ならびに慣用の賦形剤および（
   または）担体を含有する医薬組成物。゛ （６）既知の塩分排泄剤または利尿剤および（または）
   降圧剤を含有する特許請求の範囲第１１項の組成物。