CZ413891A3 - Karboxyalkyldipeptidy, způsoby jejich výroby a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Jsou popsány nové karboxyalkyldipeptidy, které jsou použitelné jako inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a jako antihypertensivní činidla, které mají vzorce I, kde R a R.sup.6 .n.znamenají například hydroxy, nižší alkoxy nebo aryl/nižší/alkoxy, R.sup.l .n.je například vodík, alkyl, nižší alkoxy nebo aryloxy, R.sup.2 .sup..n.a R.sup.7 .n.jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo nižší alkyl, R.sup.3 .n.je například nižší alkyl nebo fenyl/nižší/alkyl, R.sup.4 .n.a R.sup,5 .n.jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a Z, nebo R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.tvoří společně skupinu Q, U, V, Y, D nebo E, kde X.sup.l .n.a X.sup.2 .n.na sobě nezávisle znamenají O, S nebo CH.sub.2.n., R.sup.8 .n.a R.sup.9 .sup..n.na sobě nezávisle znamenají nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, hydroxy/nižší/alkyl nebo /CH.sub.2.n./.sub.n.n.Ar, kde n je 0, 1, 2 nebo 3, nebo R.sup.8 .n.a R.sup.9 .n.společně tvoří můstek W, kde W je jednoduchá vazba nebo methylenový můstek nebo substituovaný methylenový můstek, když alespoň jeden z X.sup.l .n.a X.sup.2 .n.je methylen, nebo W znamená alkylen nebo substituovaný alkylenový můstek o 2 nebo 3 atomech uhlíku, s tou podmínkou, že alespoň jeden z R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.je Z, G je kyslík, síra nebo CH.sub.2.n., F je O nebo S a L je O nebo S. Sloučeniny se mohou připravit podle známých metod, jako například kondenzací aminokyseliny XXI s aminokyselinou XVII.

Description

(57) Jsou popsány nové karboxyalkyldipeptidy, které jsou použitelné jako inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a jako antihypertensivní činidla, které mají vzorce I, kde R a R.sup.6 .n.znamenají například hydroxy, nižší alkoxy nebo aryl/nižší/alkoxy, R.sup.l .n.je například vodík, alkyl, nižší alkoxy nebo aryloxy, R.sup.2 .sup..n.a R.sup.7 .n.jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo nižší alkyl, R.sup.3 .n.je například nižší alkyl nebo fenyl/nižší/alkyl, R.sup.4 .n.a R.sup,5 .n.jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a Z, nebo R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.tvoří společně skupinu Q, U, V, Y, D nebo E, kde X.sup.l .n.a X.sup.2 .n.na sobě nezávisle znamenají O, S nebo CH.sub.2.n., R.sup.8 .n.a R.sup.9 .sup..n.na sobě nezávisle znamenají nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, hydroxy/nižší/alkyl nebo /CH.sub.2.n./.sub.n.n.Ar, kde n je 0, 1, 2 nebo 3, nebo R.sup.8 .n.a R.sup.9 .n.společně tvoří můstek W, kde W je jednoduchá vazba nebo methylenový můstek nebo substituovaný methylenový můstek, když alespoň jeden z X.sup.l .n.a X.sup.2 .n.je methylen, nebo W znamená alkylen nebo substituovaný alkylenový můstek o 2 nebo 3 atomech uhlíku, s tou podmínkou, že alespoň jeden z R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.je Z, G je kyslík, síra nebo CH.sub.2.n., F je O nebo S a L je O nebo S. Sloučeniny se mohou připravit podle známých metod, jako například kondenzací aminokyseliny XXI s aminokyselinou XVII.

A' x²»⁹ ψ/ρ

8®Χ¹ X^ZB⁹ η/

X®B⁹

X ^/v/ /cx₂/_p zca^,.

/CSj/_e zck^ _n, /^L\ /«V» ZCHjZ, o a’ a³ II I I

JC-U-KBCH-CCOH i²

ZXXXZ

ZU/

Zc^Zp zoy_q z^ř\

ZCHjZ. ZCH/, /CIUA>CIU/_k \ · / a⁴a⁵

I 1 6

HH-OCO-B⁰ &

/XVII/

ZDZ

Ί12Χ< č < > ; ; 4'~'o j ί m i .AJ · -<

to fc

O

Karboxyalkyldipeptidy, způsoby jejich výroby a farma^Strtické kompozice, které je obsahují

Oblast vynálezu

Předložený vynález se týká karboxyalkyldipeptidů, které jsou použitelné jako inhibitory enzymu konvertujíčího angiotensin. a jako antihypertensivní činidla.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ,1

R⁴R⁵O

R^J

I li

R*C-C-NH-CH*C*N*G-C*R' l₂ il l₇

Br 0 B^{ /1/ a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde R a R⁶ jsou stejné nebo různé a znamenají hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkenyloxy, nižší dialkylamino nižší alkoxy /např. dimethylaminoethoxy/, acylamino nižší alkoxy /např. acetylaainoethoxy/, acyloxy nižší alkoxy /např. pivaloyloxyethoxy/, aryloxy /např. fenoxy/, aryl nižší alkoxy /např. benzyloxy/, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, hydroxyamino, aryl nižší alkylamino /např. benzyl* amino/, nebo substituovanou aryloxyskupinu nebo substituovanou aryl nižší alkoxyskupinu, kde sub* stituentem je methyl, halogen nebo methoxyj

R¹ znamená vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, včetně rozvětvených a cyklických a nenasycených /na* př. allyl/alkylových skupin, substituovanou nižší alkylovou skupinu, kde substituentem je hydroxy, nižší alkoxy, aryloxy /např. fenoxy/, substituovanou aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, substituovanou heteroaryloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, arylaminoskupinu, substituovanou arylaminoskupinu, guanidinoskupinu, imidazolyl, indolyl, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu /např. fenylthio/, substituovanou arylthioskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkoxy karbonylskupinu, aryl /např. fenyl nebo naftyl/, substituovaný aryl, aralkyloxy, substituovanou aralkyloxyskupinu, aralkylthio nebo substituovanou aralkylthioskupinu, kde arylová nebo heteroarylová část uvedené substituované áryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, arylaminoskupiny, arylthioskupiny, arylová skupiny, aralkyloxyskupiny nebo aralkylthioskupiny je substituována skupinou vybranou ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, amino, aminomethyl, karboxyl, kyano nebo sulfamoylskupinu}

R² a R? jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo nižší alkyl} ^x

R^ znamená vodík, nižší alkyl, fenyl nižší alkyl, aminomethylfenyl nižší alkyl, hydroxyfenyl nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, acylamino nižší alkyl /např. benzoylamino nižší alkyl nebo acetylamino nižší alkyl/, amino nižší alkyl, dimethylamino nižší alkyl, guanidino nižší alkyl, imidazolyl nižší alkyl, indolyl nižší alkyl nebo nižší alkylthio nižší alkyl;

r⁴ a R·⁵ jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a Z, nebo R⁴ a.R⁵ společně tvoří skupinu Q, U, V, Y, D nebo E, kde Z znamená

2 kde X a X nezávisle na sobě znamenají 0, S nebo CHg, R⁸ a nezávisle na sobě znamenají nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxy nižší alkyl nebo -/CHg/ Ar, kde n je 0, 1, 2 nebo 3 a Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, přičemž' substituované fenyl, furyl, thienyl nebo pyridylskupiny jsou substituovány alespoň jednou skupinou nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthio8 Q skupinu, halogen, GF^ a hydroxyskupinu, nebo R a R·⁷ tvoří společně můstek W, kde W je jednoduchá vazba nebo methylenový můstek nebo substituovaný methylenový můstek pokud alespoň jeden ze symbolů X a X je methylen, nebo W znamená alkylen nebo substituovaný alkylenový můstek se 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž substituovaný methylenový můstek nebo substituovaný alkylenový můstek mají jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl a aryl nižší alkyl a p je 0, t nebo 2; s tou podmínkou, že alespoň jeden z R^ a R^ znamená Z, s tou podmínkou, že jestliže R^ je Z a p je 0, pak X^ a X² musí oba znamenat methylen a s tou podmínkou, že jestliže X a X² oba znamenají methylen, pak R⁸ a R⁵ musí tvořit alkylenový můstek W;

Q je

- 4 8 9 1 2 kde R , R , X a X mají výše uvedený význam, p je O, 1 nebo 2, q je 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet p a q musí být 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že

2 jestliže p je 0, pak X a X musí znamenat methylen 1 2 a s tou podmínkou, že jestliže X a X znamenají methylen, pak R⁸ a R⁹ tvoří společně můstek W, kde W má výše uvedený význam}

V znamená r⁸x’ x²r⁹

Wq kde R®, R⁹, X¹ a X² mají výše uvedený význam, p je 0, t nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet p a q jet, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že jestliže X^a X² znamenají CH₂, pak R⁸ a R⁹ tvoří společně můstek W, kde W má výše uvedený význam}

U znamená ^Xx²

X /p ^/CH2<

\ / kde W má výše uvedený význam až na to, že W může znamenat methylenový můstek když X^ a X² znamenají kyslík nebo síru, X¹ a X² mají výše uvedený význam, p je 0, nebo 2, q je 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet p a q je t nebo 2 a s tou podmínkou, že jestliže p je 0, X musí znamenat CH₂}

Ϊ znamená /CH₂/_a \

/CH₂/_b /

kde G je kyslík, síra nebo CH₂, a je 2, 3 nebo 4 a b je 1, 2, 3, 4 nebo 5, s xou podmínkou, že součet a a b je 5, 6 nebo 7, nebo G je CH₂, a je 0, 1, 2 nebo 3 a b je 0, 1, 2 nebo 3» s tou podmínkou, že součet a a b je 1 , 2 nebo 3, s tou podmínkou, že součet a a b může být 1, 2 nebo 3 pouze když K* je nižší alkyl substituovaný aralkylthioskupinou nebo aralkyloxyskupinou/to znamená, že skupina Y může znamenat řetězec o 2, 3 nebo 4 atomech uhlíku pouze když je nižší alkyl substituovaný aralkylthioskupinou nebo aralkyloxyskupinou/;

D znamená z\ ^/0He4 /cH₂/_t /CH₂/^X/CH₂/_k \ / kde F je O nebo S, j je 0, 1, 2, k je 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet jak musí být t, 2 nebo 3 a m je í, 2 nebo 3a t jel, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že součet mat musí být 2, 3 nebo 4;

E znamená z\ /οη₂4 /oh₂/_s

/CH₂/_u /CH₂/_t \ I kde L je O nebo S, u je 0, 1 nebo 2, v je 0, 1 nebo 2,

- 6 s tou podmínkou, že součet u a v musí být 1 nebo 2 a h je 1 nebo 2 a s je 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet bas musí být 2 nebo 3.

Jak je patrno z uvedených popisů sloučenin podle vynálezu, když R⁴ a R⁵ tvoří skupinu Q, ϋ, V, Y, D nebo E, tvoří tyto skupiny společně s dusíkem, ke kterému je vázán R⁴ a s uhlíkem, ke kterému je vázán R⁹ různé kruhové systémy. Mezi tyto kruhové systémy patří

r8x1 x2r9	r8x1 x2r9
x/ /ch2/ Vch2z	X ,
\ / _ N— C «—	/CEL·/- /CIL·/ V /
1	— N— C-

I

G / \ /CH₂/_a /CH₂/_b \ / — N-CI

/CH₂/_h /CH₂/_s /oh₂/_u /ch₂/_t c *· l

S 9

Shora zmíněné skupiny R a R , Z, Q a V mohou rovněž tvořit kruhové R⁸ a R⁹ ve skupině Z tvoří můstek W, sledující kruhový systém:

vyskytující se ve skupinách systémy. Tak například, když popsaný výše, vytvoří se ná-

Když R⁸ a R⁹ ve skupině vytvoří se následující kruhový

Q tvoři můstek W, popsaný výše, systém:

Když R⁸ a R⁹ ve skupině V tvoří můstek W, popsaný výše, vy tvoří se následující kruhový systém:

/ch₂/_p

X¹ x^ť

X /OH,/ / ⁴ - N - C I

Každý z kruhů ve strukturách uvedených shora bude mít alespoň. čtyři členy. Hodnoty p, q, m, t, j, k, h, s, nava zvolený význam W v kruzích uvedených výše budou určovat, jestli který koliv z dříve zmíněných kruhů bude mít 5 nebo 6 nebo více členů.

Tak například jedno provedení podle vynálezu zahrnuje slou čeninyvzorce I, kde R^ a S? jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a 2, kde 2, R, s\ R², R⁸ a R? mají výše uvedený význam} zejména sloučeniny, kde jeden z R^ a R^ je 2 a druhý z R^ a R^ je vodík nebo nižší alkyl. Mezi těmito sloučeninami mohou být některé skupiny sloučenin zdůrazněny:

+/ sloučeniny, kde X a X\ znamenají methylen, R a R⁷ společně tvoři W a p a W mají výše uvedený význam a zejména ty, kde p je nula;

+/ sloučeniny, kde X¹ a X² znamenají methylen, p je 0 nebo 1 a R⁸ a R^ společně tvoří alkylenový můstek o 3 atomech uhlíku; +/ sloučeniny, kde X¹ a X² znamenají S a R⁸, R^ a p mají

Q Q výše uvedený význam, zejména ty, kde p je 1 a R a R⁷ tvoří společně W, kde W má výše uvedený význam, přednostně znamená alkylenový můstek o 3 atomech uhlíku;

+/ sloučeniny, kde X a X znamenají 0, R a R znamenají nižší alkyl a p má výše uvedený význam.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecné· ho vzorce III

/111/ kde Q a a⁸, kde

R⁹, X¹, X², p a q q2 tj3 ώ6 JEX I XX £ Xt j xt mají význam uvedený dříve pro skupinu 7 a R' mají dříve uvedený význam.

Příklady sloučenin vzorce III, avšak neomezují se pouze na ně, jsou a 9 +/ sloučeniny, kde X a X znamenají methylen, R a R⁷ tvoří společně můstek W a p, q a W mají výše uvedený význam, zejména ty, kde W je ethylenový můstekj kde p a q znamená každý 1, nebo kde p je 0 a q je 2;

a 9 +/ sloučeniny, kde X a X znamenají S a R , R⁷, pa q mají 8 9 výše uvedený význam, zejména sloučeniny, kde R a R⁷ tvoří společ ně ethylenový můstek a p a q mají výše uvedený význam, výhodně znamená každý 1 nebo p je 1 a q je 2.

Další provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce V

R0 R ll I

R-C-C-NH-CH-C- n

I II

R² O

R‘

II /V/

9 12 kde R , R^ X , X , p a q mají význam uvedený výše pro skupinu V a kde R, R , R , R , R^ a R^mají výše uvedený význam.

Další provedení obecného vzorce VI předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny

O R¹ R³

I

R - c. - C - NH - CH i

C - N« w

/X

X¹ X² /CH-/ /OH-/. O

II

I.

/VI/ t 2 kde X , X , W, p a q mají význam uvedený výše pro skupinu U a R, r\ R², R³, S° a R? mají výše uvedený význam.

Neomezující příklady sloučenin vzorce VI jsou +/ sloučeniny, kde X a X znamenají methylen a W je methylen a p a q mají význam uvedený výše, zejména kde p je 0 a q je 1 a kde p je 0 a q je 2:

+/ sloučeniny, kde X a X znamenají methylen a W je ethylen a p a q mají význam uvedený výše, zejména kde p je 0 a q je ΐ, kde p je í a q je 0 a kde p je 0 a q je 2j ♦/ sloučeniny, kde X a X znamenají methylen a W je trimethylen a p a q mají výše uvedený význam, zejména kde p je 0 a q je 1j i o +/ sloučeniny, kde X a X znamenají methylen a W je methylen, ethylen nebo trimethylen substituovaný jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami a p a q mají výše uvedený význam, zejména kde p je 0 a q je 1 j +/ sloučeniny, kde X¹ a X² znamenají O, W je methylen a p a q mají výše uvedený význam.

Další provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce IX

R - C - C - NH

L

R^É

R^J

I

CH

G / \ /ch₉/_q /ch₅/, o

I I II c - N- C - C

II

R' /IX/

3* Z* <· 12 kde G, a a b mají výše uvedený význam pro skupinu Y a R, R , R , *3 A 7

R , R a R' mají výše uvedený význam.

Neomezující příklady sloučenin vzorce IX jsou +/ sloučeniny, kde G je kyslík nebo síra, a je 2, 3 nebo 4 a b je 1, 2, 3, 4 nebo 5, s tou podmínkou, že součet a a b jě 5, 6 nebo 7, zejména 5} +/ sloučeniny, kde G je CH₂, a je 2, 3 nebo 4 a b je 1, 2, 3, 4 nebo 5, s tou podmínkou, že součet a a b je 5, 6 nebo 7, přednostně 5;

+/ sloučeniny, kde G je CH^, a je 0, 1, 2 nebo 3, b je 0, 1, nebo 3, s tou podmínkou, že součet a a b je t, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že součet a a b může být 1,2 nebo 3 pouze když R je nižší alkyl substituovaný aralkylthioskupinou nebo aralkyloxy skupinou, přednostně je součet a a b 2.

Další provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce XI

O

II c

R¹ ΚΙ I

C - NH . - Cl l₂

C - R

II /XI/ kde F, m, t, j a k mají význam uvedený výše pro skupinu D a R, r\ r2_# jp* R® _a g7 mají výše uvedený význam. Spiroskupiňa je přednostně odvozena od spirononanu nebo spirodekanu, zejména od spiro^f^^JTaonanu nebo spiro/*4.5_-7dekanu.

Další provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce XII

II c

R¹

I

C - NH

R^J

I

CH w

II

II /XII/

R^ť

R¹ kde L, h, s, u. a v mají význam uvedený výše pro skupinu E a R, 1 9 9 řs 7

R , R , R , R a R' mají význam uvedený výše,kondenzovaná kruhová skupina je přednostně hexahydrofuroj/^^-bJ^pyrrol, hexahydrothieno/”3,4-b^Zpyrrol, oktahydropyrano^“3,4-h_(iit7pyrrol ne13 bo oktahydrothiopyrano/“3,4-b_7pyrrol.

Ve shora popsaných sloučeninách může R, R¹ , R^, R^_} a R? být například:

+/ R¹ substituovaný nižší alkyl, přičemž substituentem je nesubstituovaný nebo nižším alkylem substituovaný aryl, aralkyloxy nebo aralkylthio, zejména je R¹ substituovaný nižší alkyl, kde substituentem je aralkyloxy nebo aralkylthio, zvláště benzyl oxy nebo benzylthioj +/ S a R^ jsou stejné nebo různé a znamenají hydroxy nebo g

nižší alkoxy, zejména R je hydroxy, methoxy nebo ethoxy a R je hydroxy, ethoxy nebo benzyloxyj 2 7 +/ R a R^f znamenají vodíkj +/ R^ je vodík, nižší alkyl nebo fenyl nižší alkyl, zejména vodík, methyl nebo benzyl.

Preferovanou podskupinou podle vynálezu jsou aminoacyl-aza bieykloalkahkarboxylové kyseliny, ještě výhodnější skupinu tvoří alanyl-azabicykloalkankarboxylové kyseliny a nejvýhodnější jsou N-/alkoxykarbonyl alkylalanyl/-azabicykloalkankarboxylové kyseliny. Aminoaeylazabicykloalkankarboxylové kyseliny, které jsou zvlášt výhodné, jsou sloučeniny vzorce VII

/VII/

Alanyl-azabicykloalkankarboxylové kyseliny vzorce VII jsou výhodnější a N-/alkoxykarbonylalkylalanyl/-azabicykloalkankarboxylové kyseliny vzorce VII jsou nejvýhodnější.

Další preferovanou podskupinou podle vynálezu jsou N-/alkoxykarbonyl-aralkyloxyalkyl/dipeptidy a N-alkoxykarbonyl-ařalkylthio-alkyl/dipeptidy. Zvlášt preferované jsou N-/alkoxykarbonyl-aralkylthioalkyl/.-alanylaminokyseliny a nejvýhodnější jsou N-/alkoxykarbonyl-aralkylthioalkyl/-alanylazacykloalkankarboxylové kyseliny a odpovídající azabicykloalkankarboxylové kyseliny.

Shora zmíněné sloučeniny vzorce I, definované výše, zahrnují všechny možné stereoisomery. Acyl obsahuje skupinu -OC-R ,

2 kde S je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo aryl. Nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinylskupiny, pokud není uvedeno jinak znamenají různé uhlovodíkové zbytky včetně uhlovodíkových zbytků s přímým nebo rozvětveným řetězcem s i až 6 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl nebo vinyl, allyl, butenyl apod.. Cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku zahrnují přemostěné a nepřeme,stěné skupiny. Aralkylové skupiny representované kteroukoliv ze shora uvedených různých skupin mají jeden až Čtyři atomy uhlíku v alkylové části zbytku a zahrnují například benzyl, p-methoxybenzyl apod.. Halogenem se rozumí chlor, brom, jod nebo fluor. Aryl, který se vyskytuje v kterémkoliv zbytku znamená, pokud není uvedeno jinak, fenyl nebo naftyl. Heteroarylové skupiny, které se vyskytují, zahrnují například pyridyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthienyl, imidazolyl a thiazolyl.

B? a R³ substituované nižší alkylové zbytky jsou příkladně ilustrovány skupinami jako

H

OH— ch₂—, hs—ch₂— , H₂N-/CH₂/₄—, CH₃—S—/CH₂/₂ —,

H₂N—/CH₂/₃“H₂N—O —NH—/0H₂/₃—·.

NH

Obecně, struktury aminokyselinové části vzorce I, t.j. O R¹ R³ R⁴ R⁵ O

II I I I I L

R-C-C-NH- , -NH- CHCO - a - N - C - C jsou výhodné v konfiguraci nejpodobnější struktuře přírodních L-aminokyselin. Obvykle jsou přírodní L-aminokyseliny v S-konfiguraci. Pozoruhodnou výjimkou je přírodní aminokyselina L-cystein který má R-konfiguraci.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrábět jednou nebo více metodami a směry v jejich rámci, které jsou popsány v následujících rovnicích. Reaktivní skupiny, které se nezúčastní v kondenzačních reakcích popsaných dále, jako je amino, karboxy, merkapto apod., se mohou chránit standardními metodami, známými v chemii peptidů pro kopulačňí reakce a chránící skupiny se následně odstraní za vzniku žádaných produktů. Jinak řečeno, ve vzorcích následujících popisů postupů znamenají R, R , R , R , R⁴, R^, R⁶ a R? to, co ve vzorci I, včetně vhodné ochrany.

A. Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R⁴ znamená vodík, se redukčně kondenzuje ketosloučenina vzorce XIII s dipeptidem vzorce XIV

R¹ (I I

R - C - C = r³o i it

HgNCHC

R

I o

redukční

N - C - C i

R?

činidlo

XIII

XIV

Ketosloučenina XIII se může kondenzovat s dipeptidem XIV ve vodném roztoku, optimálně téměř neutrálním, nebo ve vhodném organickém rozpouštědle /například CH^OH/ v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, za vzniku přímo požadované sloučeniny I. Alternativně se intermediální Schiffova báze, enamin nebo aminol může katalyticky redukovat za vzniku produktu I, například vodíkem v přítomnosti paladia na uhlí /např. 10 % paladium na uhlí/ nebo raney niklu. Poměr diastereomerních produktů, které se tvoří, se může měnit volbou katalyzátoru.

B. Alkylace dipeptidu XIV prostřednictvím sloučeniny XXII h₂n

R^J 0 R* B?

I ll 1 ι _ť

CH-G-N-C- COR^c *7

R'

R¹

I

C - COR ^l2

XIV

XXII kde X je chlor, brom, jod, alkansulfonyloxy nebo arensulfonyloxy. Reakce se může provádět za bazických podmínek ve vodě nebo v organickém rozpouštědla.

Kondenzace	aminosloučeniny XVIII s ketosloučeninou XIX
R1	R3 0	R4	E5
1 - C - MH, >2	i n + o ~ c — c	1 - N -	1 6 G - CO - R°-> l7 R'
XVIII		XIX

za podmínek popsaných pro postup A

D.	Alkylace aminosloučeniny	XVIII prostřednictvím	sloučeniny
XXIII	R1	Β*	0 R4 R5
	l	í	ll I 1 ,
R - C	- C - NHO	+ X - CH -	C - N - C - COÍT	I
u 0	*2 R.^		*7

XVIII XXIII kde X je chlor, brom, jod, alkansulfonyloxy nebo arensulfonyloxy. Reakce se může provádět za podmínek popsaných pro postup B.

E. Kondenzace aminokyseliny XXI s aminokyselinou XVII

R¹ R³ R⁴ R⁵ ll l I I I ₆

RC - 0 - NHCH - COOH + HN - C - CO - R° -* I

XXI XVII

Tato reakce je dobře známá v chemii peptidů. Reakce se může provádět v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid /DCC/, difenylfosforylazid /DPPA/ a Ν,Ν-disukcinimidylkarbonát v CH^CN. Zatímco, jak je zmíněno výše, se reaktivní skupiny /v R, r\ R³, R⁴, R⁹ a R^/ chrání před provedením kopulační reakce, aminoskupina sloučeniny XVII se může aktivovat, např. prostřednictvím tetraethyldifosfitu a/nebo karboxyskupina sloučeniny XXI se může aktivovat prostřednictvím aktivních esterů, jež se například odvozují z 1-hydroxybenzotriazolu, jeho směsného anhydridu /odvozeného z esteru kyseliny chloruhličité/, jeho azidu nebo dicyklohexylkarbodi18 imidu.

Výchozí sloučeniny pro tuto reakci jsou známé a/nebo se mohou připravit známými metodami.

Sloučenina vzorce XXI, kde R je vodík se může připravit napři klad reakcí ketosloučeniny XIII s aminokyselinou vzorce XV

R¹ li r

R - C - C = 0

R^J l

HgNCH - COOH

XXI za podmínek popsaných, v postupu A. Alternativně se sloučenina XXI může připravit kondenzací sloučeniny vzorce XVIII s keto*· kyselinou vzorce XX

O R¹

Π t

R - C - C - NH, i₂ ‘

R²

XVIII

R^J

I = C - COOH

XX nebo kondenzací sloučenin vzorců XV a XXII nebo XVIII a XXIV h₂n

R^J f

CH

- COOH

R¹

I

C - COR

XXI

XV

XXII

RCO C - NH₀

R^J

I

CH

- COOH

XXI

XVIII

XXIV za podmínek popsaných pro postup Β /X má význam definovaný v postupu B/.

Je zřejmé, že sloučenina vzorce I, získaná kterýmkoliv z postupů A až E se může transformovat na jinou sloučeninu vzorce I metodami známými ze stavu techniky.

Po výše uvedených postupech následuje odstranění chránících skupin známými metodami. Chráněné karboxyskupiny, t.j. např. když R a 3^ znamenají například alkoxy /methoxy, ethoxy, terč. butyloxy/, nitrobenzyloxy nebo benzyloxy se odstraní hydrolýzou nebo hydrogenací. /Beduktivní štěpení benzylesteru I, kde je benzyloxy a R je alkoxy poskytne

6 sloučeniny vzorce I, kde R je alkoxy a R je hydroxy, a když R je alkoxy a R je benzyloxy, získají se sloučeniny vzorce I, kde R je hydroxy a R^ je alkoxy/. Hydrolýza se může provádět za kyselých, podmínek /s použitím halogenovodíkové kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny/, za bazických podmínek nebo fotochemickou hydrolýzou.

Aminoskupina/y/ se mohou chránit chránícími skupinami, jako například formyl, t-butoxykarbonyl, karbobeniyloxy, trifenylmethyl a nitrofenylsulfenyl. Tyto skupiny se mohou odstranit za kyselých podmínek, například působením halogenovodíkovou kyselinou a/nebo trifluoroctovou kyselinou.

Ve zvláštním případě, kdy R^ váže alfa-aminosubstituent, mohou být karbonylové a aminoskupiny bez obtíží chráněny jako beta-laktamová funkce. Tento druh chránění se může odstranit známými metodami, např. způsobem popsaným výše pro hydrolýzu.

Ve sloučeninách V2orce I může být atom uhlíku, k němuž jsou vázány R¹, R³ a R⁵ asymetrický. Sloučeniny tudíž existují v diastereoisomerních formách nebo ve formě jejich směsi. Výše popsané synthesy mohou jako výchozí látky používat racemáty, enantiomery nebo diastereomery. Enantiomerní meziprodukty se mohou získat metodami štěpení známými dle stavu techniky. Když ze syn* tetických postupů rezultují diastereomerní produkty, mohou se tyto produkty separovat metodou konvenční chřomatografie nebo metodou frakční krystalizace.

Sloučeniny podle vynálezu tvoří soli s různými anorganický mi a organickými kyselinami a bázemi, které rovněž patří do rozsahu vynálezu. Tyto soli zahrnují amoniové soli, soli alkalických kovů, jako sodné a draselné soli /které jsou preferovány/, soli kovů alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, např. soli dicyklohexylaminu, N-methyl-Dglukaminu, soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin apod.. Mohou se připravit rovněž soli s organickými a anorganickými kyselinami, např. s HC1, HBr, H^SO^, H^PO^, methansulfonovou kyselinou, toluensulfonovou kyselinou, kyselinou maleinovou, fumarovou a sulfokafrovou. Preferovány jsou netoxické fysiologicky přijatelné soli, i když ostatní soli jsou rovněž použitelné, např. při isolaci neb© čištění produktu.

Soli se mohou tvořit konvenčními způsoby, například reakci volné kyseliny nebo báze produktu s jedním nebo více ekvivalenty vhodné báze nebo kyseliny v rozpouštědle nebo v médiu, v němž je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle jako je voda, které se potom ve vakuu odstraní nebo se suší vymrazením nebo výměnou kationtů stávající soli jiným kationtem na vhodné iontoměničové pryskyřici.

Sloučeniny podle vynálezu mají užitečné farmakologické vlastnosti. Jsou použitelné při léčbě vysokého krevního tlaku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou kombinovat s farmaceutickými nosiči a podávat v různých druzích známých farmaceutických for:ea . vhodných pro orální nebo parenterální podání, které poskytují kompozice využitelné pro léčbu kardiovaskulárních chorob a zejména hypertenze u savců.

Dávkování sloučenin podle vynálezu bude obvykle v rozmezí od asi 0,0* do asi 30 mg/kg, výhodně od asi 0,1 do asi 10 mg/kg, hmotnosti savce, která se podává v jednorázové dávce nebo v dávkách rozdělených. Přesná dávka, která se má podat je závislá na konkrétně použité sloučenině ve shora uvedeném rozmezí, jakož i na věku, hmotnosti a kondici jedince.

Obecně se při léčení lidí mohou sloučeniny podle vynálezu podávat pacientům při potřebě takové léčby v dávce v rozmezí 5 až 500 mg na pacienta, podávané obvykle několikrát, takže celková podaná denní dávka je 5 až 2 000 mg za den. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat rovněž v kombinaci s diuretiky nebo s jinými antihypertensivy. Obvykle jsou to takové kombinace, kde je individuální rozmezí dávek od jedné pětiny minimálního doporučeného klinického dávkování do maximálních doporučených hladin pro jednotlivé složky, jsou-li podávány jednotlivě. Příklady takových diuretik nebo jiných antihypertensiv jsou hydrochlorthiazid, ethakrynová kyselina, amilorid, furosemid, propanolol, timolol, methyldopa a chlorthiazid.

Kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu budou přednostně obsahovat od asi 5 do asi 250 mg účinné látky na dávkovači jednotku. Tyto kompozice se nejvýhodněji podávají orálně. Typické formy pro orální podávání jsou například tablety, tobolky, sirupy, elixíry nebo suspenze. Typické injikovatelné formy zahrnují roztoky a suspenze.

Typické přijatelné farmaceutické nosiče pro použití ve shora popsaných formách jsou příkladně: cukry,jako je laktosa, sacharosa, manit; a sorbitj škroby,jako je kukuřičný škrob, tapiokový škrob a bramborový škrob} celulosa a její deriváty, jako sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa a methylcelulosa; fosforečnany vápenaté, jako hydrogenfosforečnan vápenatý a fosforečnan vápenatý; síran sodný; síran vápenatý; polyviny1pyrrolidon, polyvinylalkohol; kyselina stearová; stearáty kovů alkalických zemin, jako je stearát hořečnatý a stearát vápenatý, kyselina stearová; rostlinné oleje, jako podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej a kukuřičný olej; neiontová, kationtová a aniontová povrchově aktivní činidla; polymery ethylenglykolu; beta-cyklodextrin; mastné alkoholy a hydrolyzova- né cereální tuhé látky; jakož i jiná netoxická kompatibilní plniva, pojivá, dezintegrátory, pufry, konzervační prostředky, anti-oxidanty, kluzné látky, aromatické příchutě a jiné obvykle užívané látky ve farmaceutických přípravcích.

Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. Diastereomery připravené tak jak je uvedeno dále se mohou isolovat sloupcovou chromatografií nebo frakční krystalizací.

V příkladech uvedených dále odpovídá oktahydroindol-2/S/karboxylová kyselina cis. syn-oktah.vdroindol-2/S/-karboxylové kyselině, pojmenované rovněž 3a/S/, 7a/S/-oktáhydroindol-2/S/karboxylová kyselina.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 /

¹ -karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_w7oktahydroin* dol-2/S/-karboxylové kyselina

A. Rozpustí se 27,0 g ethyl indol-2-karboxylátu ve 250 ml kyseliny trifluoroctové. Přidá se 2,05 g oxidu platiny, směs se o hydrogenuje při 50 lb/in za teploty místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá zbytek, který se suspenduje v etheru a nechá se reagovat s chladným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se ethyl oktahydroindol-2karboxylát jako světle žlutý olej. Olej by měl být okamžitě použit v následujícím stupni.

- 23 Β. Κ roztoku 10,0 g ethyl oktahydroindol-2-karboxylátu /připravenému způsobem uvedeným v paragrafu A tohoto příkladu/ ve 400 ml ethylacetátu se přidá 17,0 g^-benzyloxykarbonyl-/S/-alaninuj N-hydroxysukcinimidester^. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin a zahustí se ve vakuu. Zbytek se umístí na sloupec silikagelu /3 000 g, 60 - 200 mesh/ a promyje se směsí chloroformu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 a získá se ethylester 1 -/“‘N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl 7-oktahydroindol-2/R/-karboxy lové kyseliny jako bezbarvý olej /-^.7^ + 22,0° /ethanol/ a ethylester 1-/N-benzy loxykarbonyl-/S/-alanyl 7-oktahydroindól2/S/-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej /oď_£ -96,4° /ethanol/.

C. K roztoku 3,22 g ethylesteru 1-/N-benzyloxykarbony1-/S/alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny ve 150 ml methanolu se přidá 20 ml 2,5N hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se zahustí pod dusíkem, zbytek se zředí ledovou vodou a směs se potom okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Organická fáze se zahustí a umístí na sloupec silikagelu /500 g, 60 - 200 mesh/, Provede se eluce směsí chloroformu a ledové kyseliny octové v poměru 9 : 1 za vzniku 1-/“N-benzyloxykarbony1-/S/-alany1_7oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky /“oC^⁶ - 62,1° /ethanol/, t.t. 58,60 °.

D. Rozpustí se 1,70 g i-/“N-benzyloxykarbonyl-/3/-alanyl_7okta hydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny ve 100 ml methanolu. Přidá se 0,40 g 10 % paladia na uhlí a směs se hydrogenuje za atmosferického tlaku. Směs se zfiltruje a zahustí se ve vakuu, získá se

-/*/3/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina jako bílá pevná látka ⁰ /ethanol/, t.t. 163 - 165 °.

E. Rozpustí se 1-/”/S/-alanyl_-7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina /připravená v paragrafu D tohoto příkladu/ ve 100 ml absolutního methanolu. Přidá se 1,10 g ethylesteru 2-oxo-4-fenylméselné kyseliny a 20 ml granulí molekulového síta 3 . 10^1Qma výsledná směs se míchá při teplotě místnosti osmnáct hodin.

Reakční směs se zfiltruje a filtrát se nechá reagovat s 0,68 g kyanborohydridu sodného při teplotě místnosti dvě hodiny. Směs se zahustí pod dusíkem a olej se zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a míchá se při teplotě místnosti jednu hodinu. Vodný roztok se absorbuje na 200 ml XAD-2 /Rohm and Haas Co. resin/. Pryskyřice se eluuje 2 000 ml vody a potom 2 000 ml methanolu. Methanolový roztok se zahustí a zbytek se umístí na sloupec silika gelu /400 St 60 - 200 mesh/ a eluuje se směsí chloroformu, isopropanolu a 7 % hydroxidu amonného v poměru t : 1 í t /organická vrstva/, získá se l-^~K-/t-karhomethoxy L-3-fenylpropyl/-/S/alanyl*7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina jako bílá pevná látka /%éL7jj⁶ “⁴⁵»² ° ^/ethanol/, ^t*^t· ⁷¹ * ⁷³ °·

Příklad 2 t -/~N-/1 -karboxy-3**fenylpropyl/-/S/-alanyl_i>i7oktahydroindol-2/S/karboxylové kyselina

K roztoku t-^N-/t-karbomethoxy |-3-fenylpropyl/*/S/-alanyl_<to7oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny /připravené podle příkladu 1/ v methanolu se přidá 2,5N hydroxid sodný. Po třech hodinách se reakční směs zahustí a absorbuje se na sloupci pryskyřice XAD-2, eluuje se vodou a potom methanolem. Methanolový eluční roztok se zahustí, získaný zbytek se absorbuje na sloupci silikagelu a eluuje se směsí chloroformu, methanolu a 14 % hydroxidu amonného v poměru 1 : 1 : 1. Požadovaná frakce elučního činidla se zahustí a získá se titulní sloučenina.

- 25 Příklad 3

-/“N-/1-^karboethoxy -3-p-chlorf enylpropyl/-/S/-alanyl_iiii7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina

Reakcí 1 -^”/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny /připravené podle příkladu 1/ a ethyl p-chlorfenyl-2-oxobutyrátu s kyanborohydridem sodným podle příkladu 1E /ethanolické rozpouštědlo/ se získá titulní sloučenina.

Příklad 4

1-/**N-/1 -karboxy-3-p-chlorfenylpropyl/-/S/-alanylJ7oktahydroindol 2/S/-kárboxylová kyselina

Reakcí esteru /připraveného podle příkladu 3/ s hydroxidem sodným v methanolu podle příkladu 2 se získá titulní sloučenina.

Příklad 5

-/“N-/1-karboxy-2-fenylethyl/-/S/-alanyl_-7oktahydroindol-2/S/*» karboxylová kyselina

Ke směsi 1-/~/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny /připravené podle příkladu 1/ a kyseliny fenylpyrohrozenové ve vodném methanolu při pH asi 7 a při teplotě místnosti se přidá kyanborohydrid sodný. Po ukončení reakce se zbytek absorbuje na pryskyřici XAD-2 a eluuje se methanolem, následuje další čištění elucí ze silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 14 % hydroxidu amonného v poměru 1:1:1a isoluje se titulní sloučenina.

- 26 Příklad 6

-/ Ν-/1 -aminokarbony1-3-fenylpropyl/-/S/~alanyl_7oktahydroindol 2/SZ-karboxylová kyselina

Reakcí 1-/*“/S/-alanyl_-7oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny /připravitelné podlé příkladu 1/ a 2-oxo-4-fenylbutyramidu a kyanborohydridu sodného se získá titulní sloučenina tak jak je popsáno v příkladu 5.

Příklad 7

-/Ν-/“ 1 -karboxy-3-/3-indoly1/pro py1^7-/3/-3 lany1/oktahydro indo 1 2/S/-karboxylová kyselina

Kondenzuje se t-/*/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/~karboxylová kyselina /připravítélňá podle příkladu 1/ a 4-/3-indolyl/~ 2-oxomáselná kyselina s kyanborohydridem sodným s použitím poštu pu popsaného v příkladu 5, získá se titulní sloučenina.

Příklad 8 ~/ν-/*1 - karboethoxy ”·¹ -2-/3-indolyl/ethyl_7-/S/-alanyl/okta~ hydroindol-2/S/-karboxylová kyselina

Jak je popsáno v příkladu 1, získá se titulní sloučenina reakcí 1*/~/S/-alanyl_e7oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny a ethyl indól-3-pyruvátu s kyanborohydridem sodným.

Příklad 9

-/’Ν-/1-karboxy-2-fenoxyethyl/-/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/- 27 karboxylová kyselina

Jak je popsáno v příkladu 5, kondenzuje se 1-/'/SZ-alanyl 7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 1/ a kyselina fenoxypyrohroznová /připravitelná z ethylesteru kyseliny fenoxyoctové a diethylesteru kyseliny štavelové, následnou kysele katalyzovanou hydrolýzou a dekarboxyíací/ s kyanborohydridem sodným, Čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 10

AÁ^éeyk^ž^e//>ÍÍ^OXy’²~^{fenOXyethyl/,}”’^//S//“^alanyl-'^{7oktaílydroindol 2/S/}

Nechá se reagovat 1-/”/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina /připravitelná podle příkladu 1/ a ethýlester kyseliny fenoxypyrohroznová /připravený esterifikací kyseliny fenoxypyrohroznová podle příkladu 9/ s kyanborohydridem sodným podle příkladu 1 a získá se titulní sloučenina.

Příklad 11 t -j/*N-/l -karboxy-2-f enylthioethyl/-/S/-alanyl_->7oktahydroindol2/S/-karboxylová kyselina

Kondenzuje se t-/“/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 1/ a kyselina fenylthiopyrohroznová /připravitelná z ethylesteru kyseliny fenylthiooctové a diethylesteru kyseliny šíavelové, následnou kysele katalyzovanou hydrolýzou a dekarboxyíací/ s kyanborohydridem sodným podle příkladu 5, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 12

1-^N-/l-karboxyethyl/-/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxy· lová kyselina

Jak je popsáno v příkladu 5, nechá se reagovat 1-/“/S/alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyselina /připravená podle příkladu 1/ a kyselina pyrohroznová s kyanborohydridem sodným, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 13

-/*N-/1 -karboxy-2-cyklohexyle thyl/-/S/-alanyl_<_7oktahydroindol2/S/-karboxylová kyselina

Kondenzuje se 1-/‘/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 1/ a kyselina 3-cyklohexyl-2-oxopropionová s kyanborohydridem sodným podle příkladu 5_f čímž se získá titulní sloučenina, _z

Příklad 14

-^“Ν-/1 -karboxy-5-methylhexyl/-/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/karboxylová kyselina

K 1-/“/S/-alanyl__7okt ahy dro indol-2/S/-karboxy lové kyselině /připravené podle příkladu t/ a kyselině 4-methyl-2-oxopentanové se přidá kyanborohydrid sodný a s použitím postupu popsaného v příkladu 5 se získá titulní sloučenina.

Příklad 15

-/~N-/t,3-dikarboxypropyl/-/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina

- 29 Jak je popsáno v příkladu 5, nechá se reagovat 1-/~/S/-ala nyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 1/ a kyselina 2-oxoglutarová s kyanborohydridem sodným, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 16

-/*N-/1 -karboethoxy .-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl~7dekahydrochinolin-2/S/-karboxylová kyselina

Použije se ethyl dekahydrochinolin-2-karboxylát /připravený hydrogenací chinolin-2-karboxylové kyseliny v ledové kyselině octové s oxidem platiny a následnou esterifikací v ethanolu/ místo ethyl oktahydroindol-2-karboxylátu v příkladu 1B. Sled reakcí popsaných v příkladu 1 pokračuje až do IE, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 17

-/“N-/t-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7dekahydrochinolin2/S/-karboxylová kyselina

Jak je popsáno v příkladu 2, nechá se reagovat karboethoxy . -3-f’enylpropyl/-/S/-alanyl_7dekahydrochinolin-2karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 16/ s hydroxidem sodným, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 18

2-^”N-/1- kárboethoxy . -3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydroisoindol-1/S/-karboxylová kyselina

- 30 A. Zahřívá se cis-oktah.ydroisoindol /připravený redukcí cishexahydroftalimidu v tetrahydrofuranu pomocí lithiumaluminiumhydridu/ a octan rtuínatý v 10 % vodném roztoku kyseliny octové za teploty zpětného toku po dobu dvaceti hodin, čímž se získá cishexahydro- Δ¹ -isoindol. Tato sloučenina se rozpustí ve vodě a nechá se reagovat s kyanidem draselným a následně s 2N kyselinou chlorovodíkovou při 0 °C po dobu dvou hodin a při teplotě místnosti po dobu dvaceti hodin, čímž se získá ΐ-kyano-cis-oktahydroisoindol. Tato kyanosloučenina se zahřívá v 6N kyselině chlorovodíkové za teploty zpětného toku šest hodin, potom se reak ční směs zahustí a zbytek se absorbuje na sloupci pryskyřice XAD-2. Eluce se provádí methanolem a získá se cis-oktahydroisoindol-1-karboxylová kyselina.

B, Místo ethyl oktahydroindol-2-karboxylátu se v příkladu tB až IE použije ethyl cls-oktahydroisoindol-1-karboxylát /připravený esterifikací kyseliny připravené v paragrafu A shora/, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 19

2-/N-/1 -karboxy-3“fenylpropyl/-/S/-alanyl_<i<7oktahydroisoindol1/S/-karboxylová kyselina

Jak je popsáno v příkladu 2, nechá se reagovat N-/1-karboethexy -3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_(ii>7oktahydroisoindol-1 /S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 18/ s hydroxidem sodným, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 20

1-karboe thoxy -3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7o^'t^ahydro- 31 cyklopenta/~b_7pyrrol-2/S/-karooxylová kyselina

A. Oktahydroisoindol v příkladu 18A se nahradí oktahydrocyklopenta/^b^Zpyrrolem /připraveným redukcí 2-ketooktahydroeyklopenta/~b_-i7pyrrolu v tetrahydrofuranu pomocí lithiumaluminiumhydridu/, čímž se získá oktahydrocyklopenta/”b_7pyrrol-2-karboxylové kyselina.

B. Místo ethyl oktahydroindol-2-karboxylátu se v postupu popsaném v paragrafech 3 až E příkladu 1 použije ethyl oktahydrocyklopenta/”b_7pyrrol-2-karboxylát /připravený esterifikací kyseliny připravené podle paragrafu A/, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 21

1-/”N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/3-alanyl_7oktahydrocyklopenta/“b_7pýrrol-2/S/-karboxylová kyselina

Jak je popsáno v příkladu 2, hydrolyzuje se ester /připravený podle příkladu 20/ hydroxidem sodným, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 22

5—/ Ν—/ΐ—karboethoxy —3-fenylpropyl/—/S/—alanyl_7—2,2—dimethyloktahydro-1,3-dioxolo/”4,5-c_7pyrrol-4/S/-karboxylová kyselina

Zahřívá se 1-benzyloxykarbonyl-3,4*dihydroxy-/S/-prolin /připravitelný reací 3,4-dihydroxy—/S/-prolinu v 2N hydroxidu sodném s benzylesterem kyseliny chlormravenčí v etheru/ s 2,2dimethoxypropanem v dimethylformamidu a kyselině p-toluensulfonové, čímž se získá 5-benzyloxykarbonyl-2,2-dimethyi$>ktahydro1 ,3-dioxolo/“4.5-c_7pyrrol-4/S/-karboxylová kyselina.

- 32 Tato sloučenina se hydrogenuje v methanolu pomocí paladia na uhlí, čímž se získá 2,2-dimethyloktahydro-1,3-dioxolo/~4,5-0^7pyrrol-4/S/-karboxylová kyselina. Tato sloučenina se nechá reagovat s N-hydroxysukcinimidesterem N-oenzyloxykarbonyl-/S/-alaninu podle příkladu 1B - E a isoluje se titulní sloučenina.

Příklad 23 • .....

7-/N-/karboethoxy -3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-l , 4-dithia-7azaspiřo/“4.4__t7nonan-8/S/-karboxylové kyselina

A. Rozpustí se 7,0 g methylesteru l-benzyloxykarbonyl-4-ketn/S/-prolinu v 75 ml ledové kyseliny octové. Přidá se 0,7 g kyseliny p-toluensulfonové a 2,8 g t,2-ethandithiolu a za míchání se zahřívá k vazná pod zpětným chladičem osmnáct hodin. Reakční směs se přidá k nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a provede se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se umístí na sloupec silikagelu /300 g, velikost částic 0,246 - 0,074 mm/ a eluuje se směsí hexanu a ethylacetátu v poměru T : 1, čímž se získá methyl ester 7-benzyloxykarbonyl-t,4-dithia-7-azaspiro/”4.4 7nonan*8/S/ karboxylové kyseliny jako žlutý olej *12,6 /dioxan/.

B. 3,0 g Methylesteru 7-benzoyloxykarbonyl-1,4-dithia-7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 20 ml 20 % kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a směs se přikape k diethylethezm při 0 - 5 °G, získá se methylester 1 ,4-dithia-7~azaspiro/”4.4_7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny ve formě hydrobromidu jako pevná hnědá látka o t.t. 156 - 158 °%

C. Hydrobromid methylesteru 1,4*dithia-7-azaspiro/“4.4_-7nonan 8/S/-karboxylové kyseliny z paragrafu B se rozpustí v 0,1N NaOH a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad sí33 raném nořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 1,35 g metný les teru 1 ,4-dixhia-7-azaspiro/'4.4_wí7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny, který se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a nechá se reagovat s 2,07 g N-hydroxysukcinimidesterem N-benzyloxykarbonyl/S/-alaninu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti osmnáct hodin a zahustí se ve vakuu. Zbytek se umístí na sloupec silikagelu /300 g, velikost částic 0,246 - 0,074 mm/ a eluuje se směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, čímž se získá methylester

7-/~N-benzyloxykarbonyl-/S/-alany1_7-1,4-dithia-7-azaspiro/*4.4.7

/ethanol/.

D. 1,05 g Methylesteru 7-/~N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl_71 ,4-dithia-7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml methanolu. Přidá se 1 0 ml 2,5N hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti šestnáct hodin. Směs se zahustí pod dusíkem, olej se rozpustí v 0,1N hydroxidu sodném a zředí ledovou vodou. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Vodný roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se umístí na sloupec silikagelu /100 g, velikost částic 0,246 - 0,074/ a eluuje se směsí chloroformu a ledové kyseliny octové v poměru 19 : 1, čímž se získá 7-/~N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl_7-1,4-dithia-

•26

D

-15,8 ⁰ /ethanol/.

E. 1 ,4 g 7-/~N-benzyloxykaroonyl-/S/-alanyl_7-1,4-dithia-7azaspiro/*4.4_7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny Se rozpustí ve 20 ml 20 % kyseliny brómovodíkové v ledové kyselině octové a směs se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny. Směs se přikape k diethyletheru při 0 - 5 °C, čímž se získá hydrobromid 7-/”/S/alany1^7-1,4-dithia-7-azaspiro/~4.4_-.7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny, který se okamžitě použije v postupu popsaném v paragra- 34 fu F.

F. Hydrobromid 7-/“/S/-alany1..7-1 ,4-dithia-7-azaspiro/’4.4_-7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny /připravený v paragrafu E/ se rozpustí ve 100 ml absolutního methanolu. Přidá se 0,5 g ethylesteru kyseliny 2-oxo-4-fenylmáselné a 10 ml granulí molekulového síta 3 . 1 O”¹⁰ m a směs se míchá při teplotě místnosti osmnáct hodin, Reakční směs se zfiltruje a filtrát se nechá reagovat s 0,30 g kyanborohydridu sodného při teplotě místnosti dvě hodiny. Směs se zahustí pod dusíkem a olej se zředí 5 % kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 4 a míchá se při teplotě místnosti jednu hodinu. pH Roztoku se upraví na pH 8 pomocí 2,5N roztoku hydroxidu sodného a roztok se absorbuje ve 150 ml pryskyřice XAD-2. Pryskyřice se eluuje 800 ml vody a potom 800 ml methanolu. Methanolový roztok se zahustí a zbytek se umístí na sloupec silikagelu /100 g, velikost částic 0,246 - 0,074 mm/ a eluuje se směsí chloroformu, isopropanolu a 7 % hydroxidu amonného v poměru 1:1:1 /organická vrstva/, čímž se získá 7-/*N-/1karboethoxy ,-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-t ,4-dithia-7-azaspiro/“4.4_-7nonan-8/S/-karboxylová kyselina jako bílá pevná látka, t.t. 56 - 60 °C, /*eC..7p⁶ -25,5 ° /ethanol/.

Příklad 24

7-/“N-/1 -karboxy-3-f eny lpropy l/-/S/-alanyl_7-1,4-dithia-7-azaspiro/“4.4..7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

0,18 g 7-/~N-/1-kařboethoxy -3-f eny lpropy l/-/S/-alany lv l,4-dithia-7-azaspiro/’‘4.4_-7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny /připravené podle příkladu 23/ v 600 ml methanolu se hydrolyzuje pomocí 10 ml 2,5N hydroxidu sodného, reakční směs se zahustí a absorbuje se methanolem. Methanolový eluent se zahustí, získá se zbytek, který se absorbuje na sloupci silikagelu /100 g,

- 35 velikost částic 0,246 - 0,074 mm/. Sloupec se eluuje směsí chloro formu, methanolu a 14 % hydroxidu amonného v poměru 1:1:1a žádané frakce eluentu se zahustí, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 25

7-/~N~/1-karbomethoxy -3-methylthiopropyl/-/R,S/-alanyl_71 ,4-dithia-7-azaspiro/”4.4„7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

A. Uvede se ve styk methylester 1,4-dithia-7-azaspiro^“4.4..7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny /připravený podle příkladu 23/ s kyselinou pyrohroznovou za použití dicyklohexylkarbodiimidu a triethylaminu v dioxanu, čímž se, po isolaci a hydrolýze esteru, získá 7-pyruvoyl-l,4-dithia-7-azaspiro/~4.4_>m7nonan-8/S/karboxylová kyselina.

B. 7-pyruvoyl-1,4-dithia-7-azaspiro/~4.4_7-nonan~8/S/-karboxy~ lová kyselina a methylester /S/-methioniiiu sé kondenzuje s kyanborohydridem sodným v methanolu při pH 7 tři dny při teplotě místnosti, následuje chromatografie na sloupci pryskyřice XAD-2, jako eluční činidlo se použije methanol, získá se titulní sloučenina.

Přiklad 26

7-/*N-/1 -karboxy-3-methylthiopropyl/-/R,S/-alanyl_<_7-1 ,4-dithia7-azaspiro/”4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

Nechá se reagovat 7-/~N-/l-karbomethoxy -3-methy1thiopropyl/-/R,S/-alanyl_7-1,4-dithia-7-azaspiro/4.4_7nonan-8/S/karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 25/ s hydroxi- 36 dem sodným v methanolu podle příkladu 24, Čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 2?

7-/~Ν-/*Ί -karbomethoxy -2-/3~indolyl/e thy 1^7-ZR, S/-alany 1_71 ,4-dithia-7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

Použije se 7-pyruvoyl-1,4-dithia-7-azaspiro/“4.4_-7nonan8/S/-karboxylové kyselina /připravená podle příkladu 25/ a kondenzuje se s methylesterem tryptofanu v přítomnosti kyaňborohydridu sodného za použití metody popsané v příkladu 25, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 28

7-/^-/^1-karboxy-2-/3-indolyl/ethyl_m7-/R»S/-alanyl_7-t ,4-dithia7-azaspiro/’’^,4.4_e7nonán-8/S/-kařboxylová kyselina

7“/*N-/^,l«4carbomethoxyyl-2-/3-indolyl/ethyl_7-/R,S/-ala*· nyl_7-l ,4-dithia-7-azaspiro/“4.4^7nonan-8/S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 27/ se hydrolyzuje hydroxidem sodným podle příkladu 24, Čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 29

7-/’“N-/”l -karbomethoxy L-2-/1 H-imidazol-4-yl/ ethyl_7-/R,S/alanyl_m7-1,4-dithia-7-azaspiro/~4.4„7nonan-8/S/-karboxylová kyše-~ lina

Jak je popsáno v příkladu 25, nechá se reagovat 7-pyruvoyl·

- 37 1 ,4-dithia-7~azaspiro/ 4.4_<to7nonan-8/S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 25/ a methylester /S/-histidinu v přítomnosti kyanborohydridu sodného, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 30

7-/“N-/l -karboxy-2-/t H-imidazol-4-yl/ethyl_7*-/R,S/~alanyl_71,4-dithia-7-azaspiro/’4.4_e7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

Nechá se reagovat 7-j/~N-/”l-karbomethoxy -2-/lH~imidazolyl-4-yl/ethyl_->7-/R,S/-alany 1^7-1 ,4-dithia-7~azaspiro/“’4.4__7nonan-8/S/-karbóxylová kyselina /úřipravená podle příkladu 29/ s hydroxidem sodným podle příkladu 24, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 31

7-/“N-/l - karboethoxy λ-3-fenylpropyl/glycylJM ,4-dithia-7-azaspiro/“^,4.4_-7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

A. Jak je popsáno v příkladu 23, nechá se reagovat ethylester l-benzyloxykarbonyl-4-keto-/S/-prolinu /připravený z kyseliny esterifikací v ethanolu/ s 1,2-ethandithiolem, Čímž se získá ethylester 7-benzyloxykárbonyl-l,4~dithia-7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny jako žlutý olej

/ethanol/.

B. 2,22 g Ethylesteru 7-benzyloxykarbonyl-1 ,4-dithia-7-azaspiro/”4.4_-7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny /připravený podle paragrafu A/ se převede na ethylester 1,4-dithia-7-azaspiro/“4.4_-(7 nonan-8/S/-karboxylové kyseliny podle příkladu 23 a tato slouče- 38 nina se uvede ve styk s 1,5 g N-hydroxysukcinimidem N-benzyloxykarbonylglycinu podle příkladu 23, čímž se získá ethylester 7-/N-benzyloxykarbonylglycyl/-1 ,4-dithia-7-azas piro/~4 · 4J7tionan-S/S/-karboxylové kyseliny jako žlutý olej /“ed_7^⁶ -2T,0 °.

C. 1,43 g Ethylesteru 7-/N-benzyloxykarbonylglycyl/-1,4-dithia-7-azaspiro/‘“4.4_(-7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny /připravený podle předešlého paragrafu B/ se hydrolyzuje hydroxidem sod ným podle příkladu 23, čímž se získá 7-/N-benzyloxykarbonylglycyl/-1,4-dithia-7-azaspiro/4.4 7nonan-8/S/-karboxylová kyselina jako bezbarvý olej, -7,9 .

D. 0,95 g kyseliny získané při postupu popsaném v předešlém paragrafu C se nechá reagovat s 20 % kyselinou bromovodíkovou v ledové kyselině octové podle příkladu 23, čímž se získá hydrobromid 7-glycyl-l ,4-dithia-7-azaspiro/~4.4__7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny, /o/..7^ 18,7°.

E. Jak je popsáno v příkladu 23, uvede se ve styk 0,76 g hydro bromidu 7-glycyl-1,4-dithia-7-azaspiro/’4 · 4j7aonan-Q/S/-kar boxylové kyseliny /připravený podle předešlého paragrafu D/ s 0,50 g ethylesteru kyseliny 2-oxo~4-fenylmáselné, čímž sé získá 7-/~N-/1-karboe thoxy ^; -3-£enylpropyl/-glycy 1_7-1,4-dithia7-azaspiro/~4.4_-7nonan-8/S/*karboxylQvá kyselina.

Příklad 32

7-/”N-/1 -karboxy-3-£enylpropyl/glycyl_7-í ,4-dithia-7-a zas píro /~4.4_w7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

Jak je popsáno v příkladu 24, hydrolyzuje se 7-/~N-/tkarboethoxy -3-fenylpropyl/glycy 1__7—1,4-dithia-7-azaspiro /“4.4_<e7nonan-8/S/-karboxylová kyselina /připravená podle pří- 39 kladu 31 / hydroxidem sodným, Čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 33

7-/“N-/1-karboethoxy ,*3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-i ,4-dithia7-azaspiro/“4.5_7dekan-8/S/-karboxylová kyselina

A. Rozpustí se l-benzyloxykarbonyl~5-hydroxy-/S/-pipekolinové kyselina /připravená z kyseliny5-hydroxy-/S/-pipékolinové v 2N roztoku hydroxidu sodného reakcí s benzylčhlormravenčanem v diethyletheru/ v acetonu a nechá se reagovat s Jones-ovým činidlem, získá Se tak 1-benzyloxykarbonyl-5-keto-/S/-pipekolinová kyselina. Potom se esterifikuje v methanolu zá vzniku methylesteru· _,··· '· Τ,“' ·’·^·« -\ . -<· .. ~ ,·«.·

B. Methylester 1-benzyloxykarbonýl-5-keto-/S/-pipekolinové kyseliny se nahradí jako ketoester v příkladu 23 a pokračuje popsaný postup, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 34

7-/”*N-/1-karboxy-3“fenylpropyl/-/S/-alany 1^7-1,4-dithia-7-azaspiro/“4.5 7dekan-8/S/-karboxylová kyselina •W ·»

7_/**N-/1 -kartooethoxy .. -3-fenylpropyl/-/S/-alany 1^7-1,4dithia-7-azaspiro/~4.5_<>i7dekan-8/S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 33/ se hydrolyzuje hydroxidem sodným a isoluje se titulní sloučenina za použití postupu popsaného v příkladu 24·

Příklad 35

- 40 1 -/“N-/1-karboethoxy -3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1-azaspiro* /“4·4_-7nonan-2/S/-karboxylová kyselina

A. Kondenzuje se nitrocyklopentan /připravený z bromcyklopentanu a dusitanu sodného/ a akrolein v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného za vzniku 3-/1-nitrocyklopentyl/propionaldehydu. Tento aldehyd se nechá reagovat s kyselinou p-toluensulfonovou v methanolu a isoluje se 3-/1-nitrocyklopentyl/propionaldehyddimethylacetal. Tato sloučenina se hydrogenuje Raney niklem. 3-/t-aminocyklopentyl/propionaldehyddimethylacetal se isoluje a rozpustí se ve vodném acetonu v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem, déle se přidá toluen a směs se azeotropicky destiluje, čímž se získá 1-azaspiro/4.

spiro/4*4_-i<7nonah-2-karboxylová kyselina.

C. Použije se ethylester 1-azaspiro^'“4.4_-7nonan-2-karboxylové kyseliny, připravený esterifikací kyseliny /získané podle paragrafu B/ v methanolu místo ethylesteru oktáhydroindol-2karboxylové kyseliny v příkladu 1B až 1E a získá se titulní sloučenina*

Příklad 36

2-/~ří-/1 - karboethoxy .-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_>i7-2~azaspiro/“4.4_<_7nonan-3/S/-karboxylovó kyselina

A. 2-/1-kyanocyklopentylacetaldehyddiethylacetal /připravitel ný z 3-kyanopropionaldehyddiethylacetalu a 1,4-dibrombutanu v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného/ se redukuje lithiumaluminiumhydridem za vzniku 2-/1 -aminomethylcyklopentyl/acetaldehyddiethylacetalu. Tato sloučenina se rozpustí ve vodném acetonu v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem, následným přídavkem toluenu a azeotropickou destilací směsi se získá Z^²-2-azaspiro/“4.4~7nonan.

B. Cis-hexahydro- -isoindol v příkladu 18A se nahradí Δ²2-azaspiro/”4.4_7nonanem /připraveným podle paragrafu A/ a získá se 2-azaspiro/~4.4_7nonan-3-karboxylová kyselina·

C· Jak je popsáno v příkladu 1B až 1E, nahradí se'oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny?ethylester^ ‘ /Q ethylesterem 2-azaspiro/”4.4_<_7nonan~3-karboxylové kyšeliiiy /přepravitelným esterifikací kyseliny z paragrafu B v ethanolu/, čímž se získá titulní sloučetíina, Příklad 37

-/N-/1 -karbeethexy Ί.-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4/R,S//”2-/1,3-dithianyl/_7-/S/~prolin

A* Methylester 4/S,S/-kyano-/S/-prolinu /připravený reakcí methylesteru 4/H/-tosylóxy-/S/-prolinu v acetonitrilu s kyanidem draselným a dibenzo-18-crown-6/se nechá reagovat s 2-methyl-2,4pentandiolem v chladné koncentrované kyselině sírové za vzniku me thyles teru 4-/“2-/4,6,6-trimethyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazinyl/_7 /S/-prolinu. Tato sloučenina se redukuje borohydridem sodným ve vodném methanolu při pH 2 - 4 při 0 potom se hydrolyzuje vodným roztokem kyseliny šíavelové, čímž se získá methylester

4-formyl-/S/-prolinu.

B. Smísí se methylester 4-formyl-/S/-prolinu /připravený

- 42 podle paragrafu A/ a 1,3-propandithiol a postupem popsaným v pří kladu 23 se získá titulní sloučenina.

Příklad 38

N-/”N*/1 -karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_->7-N-cyklohexyl* /S/-alanin

Ethyl oktahydroindol-2*karboxylát v příkladu IB se nahradí ethylesterem N-cyklohexyl-/R,S/-alaninu /připraveným z cyklohexylaminu a ethyl bromacetótu/ a sled reakcí pokračuje až do IE, čímž se získá titulní sloučenina·

Příklad 39

N-/‘“N-/*‘/l-karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl 7 7-N-/2,2diéthoxy/ethyl-/S/-alanin

Ethyl oktahydroindol-2-karboxylét v příkladu 1B se nahradí methylesterem N*/2,2-diethoxy/ethyl-/S/-alaninu /připraveným z hydrochloridu. methylesteru /S/-alaninu a bromacetaldehyddiethyl acetalu/ a sled reakcí pokračuje až k 1E, čímž se isoluje titulní sloučenina·

Příklad 40

N-/“*N-/1 -karboethoxy-3-f eny lpropyl/-/S/-alany 1^7-^-/^2-/1,3dithianyl/methyl_4e7-/S/*alanin

N-/2,2-Diethoxy/ethyl-/S/-alanin ve formě methylesteru /připravený podle příkladu 39/ β I,3-propandithiol se uvedou ve

- 43 styk jak je popsáno v příkladu 23A a sled reakcí pokračuje naznačeným směrem až se získá titulní sloučenina.

Příklad 41

-/“N-/1 -ethoxykarbony1-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl_7azacyklooktan2/S/-karboxylová kyselina

A. K roztoku 9,4 g ethyl azacyklooktan-2-karboxylátu ve 400 ml ethylacetátu se přidá 17,0 g N-hydroxysukcinimid N-benzyloxykarbonyl-/S/-alaninu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin a zahustí se ve vakuu za vzniku ethylesteru 1-/*N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl_--7azacyklooktan-2/R,S/rkarboxylové kyseliny jako bezbarvého oleje.

B. K roztoku 3,09 g ethylesteru 1-/N-benzyloxykarbonyl-/S/alanyl_-<7azacyklooktan-2/R,S/-karboxylové kyseliny ve 150 ml methanolu se přidá 20 ml 2,5N hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti osmnáct hodin. Směs se zahustí pod dusíkem, zbytek se zředí ledovou vodou a směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Organická fáze se zahustí a získá se bílý zbytek. Zbytek se umístí na sloupec silikagelu /1 000 ml, velikost částic 0,246 - 0,074/a eluuje se chloroformem, isopropanolem a 7 % NH^OH /organická fáze/, za vzniku 1-/**N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl_7azacyklooktan-2/R/karboxylové kyseliny a l-/’N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl7azacyklooktan-2/S/-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvých olejů.

C. 1 ,59 g 1 -/’‘N-benzyloxykarbonyl-/S/~alanyl_ii7azacyklooktan2/S/-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 1 00 ml methanolu·

Přidá se 0,40 g 10 % paladia na dřevěném uhlí a směs se hydrogenuje za atmosferického tlaku. Směs se zfiltruje a zahustí ve

- 44 vakuu a získá se 1-/~/S/-alanyl_7azacyklooktan-2/S/-karboxylová kyselina.

D. 1-/*’/S/-alanyl_-j7azacyklooktan-2/S/-karboxylová kyselina /při pravená v paragrafu. C tohoto příkladu/ se rozpustí ve 100 ml absolutního ethanolu. Přidá se 1,10 g ethylesteru kyseliny 2-oxo4-fenylmáselné a 20 ml pelet molekulového síta 3 . 1 O¹°m a výsledná smšs se míchá při teplotě místnosti osmnáct hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se nechá reagovat s 0,68 g kyanborohydridu sodného při teplotě místnosti dvě hodiny. Směs se pod dusíkem zahustí a olej se zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a za teploty místnosti se míchá jednu hodinu. Vodný roztok se absorbuje na 200 ml XAD-2 /Rohm and Hass Co./ pryskyřici. Pryskyřice, se eluuje 2 000 ml vody a potom 2 000 ml methanolu. Methanolový roztok se zahustí a zbytek se umístí na sloupec silika* gelu /400 g, velikost částic 0,246 - 0,074 mm/ a eluuje se směsí chloroformu, isopropanolu a 7 % hydroxidu amonného v poměru .1 :

: 1 /organická vrstva/, získá se 1-/*’N-/1*ethoxykarbonyl-3‘ⁱ*fenylpropyl/-/S/-alanyl_7azacyklooktan-2/S/-karboxylová kyselina.

Příklad 42

1-/N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/alanyl_7azacyklooktan-2/S/karboxylová kyselina

K roztoku 1-/N-/1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_->7azacyklooktan*2/S/-karboxylové kyseliny /připravené podle příkladu 41/ v ethanolu se přidá 0,25N hydroxid sodný. Po třech hodinách se reakční směs zahustí a absorbuje se na sloupci XAD*2 pryskyřice, eluuje se vodou a potom methanolem. Methanolový eluční roztok se zahustí a získá se zbytek, který se absorbuje na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu, methanolu a 14 % hydroxidu sodného v poměru 1 : 1 : 1« Žádaná frakce eluentu se zahustí, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 43

1-/*'N-/l-ethoxykarbonyl-3~fenylpropyl/-/S/-alanyl_7azacyklononan2/S/-karboxylová kyselina

Podle metody v příkladu 41 se z výchozího ethyl azacyklononan-2-karboxylátu připraví titulní sloučenina.

Příklad 44 t -/*N-^ -/1 -ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl/-/S/-lysyl_ii7azacyklodekan-2/S/-karboxylová kyselina

k. Podle metody v příkladu 41A se uvede ve styk 10,6 g ethyl azacyklodekan-2-karboxylátu s 25,4 g N-hydroxysukcinimidesteru N-oC-t-butoxykarbonyl-N-X-karbobenzyloxy-L-lysinu za vzniku ethyl 1-/“N-á—t-butoxykarbonyl-N-£-karbobenzyloxy-/S/-lysyl_7~ azacyklodekan-2/S/-karboxylátu.

B. Produkt předešlého stupně se rozpustí ve směsi acetonitrilu a vodného NaOH /pH 13/, míchá se jednu hodinu, zahustí, neutralizuje na pH 8 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se vysuší a přidá se stejný objem 4N chlorovodíku ve stejném rozpouštědle. Zahustí se a zbytek se rozetře s etherem, čímž se získá pevný hydrochlorid 1-/N-£ -karbobenzyloxy-/S/-lysyl_7azacyklodekan-2/S/-karboxylové kyseliny.

C. 2,4 g Produktu z předešlého stupně se uvede ve styk s 0,8 g octanu sodného ve 100 ml ethanolu. Přidají se 4,0 g ethyl 2-oxo-4-fenylbutyrátu a 0,63 g NaCNBHj. Po čtyřech hodinách se pokračuje jako v příkladu 41D. dožadované chromatografické frak- 46 ce ve 100 ml ethanolu. se uvedou do styku s 0,5 g Pd/C a třepou s za 0,3 MPa vodíku po dobu šesti hodin. Katalyzátor se odfoltruje a rozpouštědlo se odstraní, získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 45

4-/“N-/l-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4-aza-l-thia cyklononan-5/S/-karboxylová kyselina

A. Podle metody v příkladu 41, část Δ a 3, se ethyl 4-aza-1thiacyklononan-5-karboxylét převede na 4-/“N-benzyloxykarbonyl/S/-alanyl_7-4-aza-1-thiacyklononan-5/3/~karboxylovou kyselinu.

se

B. 2,4 g shora uvedené kyseliny^rozpustí ve 20 ml 20 % kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové. Míchá se při teplotě místnosti jednu hodinu a pomalu se zředí etherem, čímž se získá hydrobromid 4-/’7S/*alanyl_7-4-aza-'t-thiacyklononan-5/S/karboxylové kyseliny.

C. Shora uvedená sůl se rozpustí ve 1 00 ml ethanolu a přidá se 0,30 g uhličitanu sodného a 1,1 g ethyl 2-oxo-4*fenylbutyrátu. Přidá se 10 ml pelet molekulového síta 3 · 10*¹® m a míchá se dvacet hodin. Zfiltruje se a přidá se 0,60 g kyanborohydridu sodného. Míchá se čtyři hodiny, zahustí se, přidá se 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové a míchá se jednu hodinu. Umístí se na 200 ml pryskyřice XAD-2, promyje 2,0 1 vody a eluuje 2,0 1 metha nolu. Methanol se zkoncentruje a umístí na sloupci 0,5 kg silika gelu· Eluce se provede směsí chloroformu, ethanolu a 7 % hydrxidu amonného v poměru 1 : 1 : 1 , získá se 4-/”N-/1-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl-/S/-alanyl_-7-4-aza-l-thiacyklononan-5-/S/karboxylovó kyselina.

Příklad 46

- 47 5 —/“*N—/1-/S/-karboxy-5-aminopentyl/-/R,S/-alanyl_-7-5-aza-l-oxacyklooktan-4/S/-karboxylová kyselina

A. 5-Aza-1-oxacyklooktan-4-karboxylová kyselina ve formě d-kafrsulfonátu se rozpustí. Rozpustí se v methanolu a zpracuje se s thionylehloridem za vzniku methylesterhydrochloridu. Podrobí se reakci s kyselinou pyrohrožňovou, triethylaminem a dicyklohexylkarbodiimidem v methylenchloridu. Chromatografii na silikagelu se isoluje methyl 5-pyruvoyl-5-aza-1-oxacyklooktan-4/S/-karboxylát.

B. Uvede se ve styk 2,55 g shora uvedené sloučeniny s 1-amino1-methoxykarbonyl-5-benzyloxykarbonylaminopentanem /z 9,8 g soli hydrochloridu/ v 50 ml methanolu, míchá se přes noc a přidá se

2,1 g NaCNBBLj. Míchá se přes noc, zahustí se a podrobí se chromato grafii na pryskyřici XAD-2, čímž se získá methylester5-/“N-/1/S/me thoxykarbonyl-5-benzyloxykarbonylaminopenty1/-/R,S/-alany1^7-5aza-1 -oxacyklooktan-4/S/-karboxylové kyseliny.

C. Shora uvedená látka se rozpustí ve 100 ml methanolu s 0,5 g Pd/C a hydrogenuje se šest hodin při 0,3 MPa. Zfiltruje se, přidá se 20 ml 1,0N NaOH a míchá se dvě hodiny. Přidá se 20 ml 1,0N HC1 a rozpouštědlo se odstraní. Podrobí se chromatografii na pryskyřici XAD-2, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklady 47

-/N—/1 -karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-hexahydrofuΓo/3 .4-b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina

A. K roztoku ethyl hexahydrofuro/“3.4-b_7pyrrol-2*karboxylátu v ethylacetátu se přidá N-hydroxysukcinimidester N-benzyloxykarbonyl-/S/-alaninu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti

- 48 20 hodin a zahustí se ve vakuu. Zbytek se umístí na sloupec silikagelu /3 000 g, velikost částic 0,246 - 0,074 mm/a eluuje se chloroformem a ethylacetátem v poměru 10 : 1 za vzniku ethylesteru 1 -/”N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl_7hexahydrofuro/“3.4-b_7pyrrol-2/R/-karboxylové kyseliny a ethylesteru 1-/“N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl_<ii>7hexahydrofuro/*'3.4-b_7pyrrol-2/S/-karboxylové kyseliny.

B. K roztoku ethylesteru l-/“’N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl_e7hexahydrofuro^*‘3.4-b_<bt7pyrrol-2/S/-karboxylové kyseliny v methanolu se přidá 2,5N hydroxid sodný a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se zahustí pod dusíkem, zbytek se zředí ledovou vodou a potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Organická fáze se zahustí a umístí se na sloupec silikagelu. Eluuje se chloroformem a ledovou kyselinou octovou v poměru. 9 i 1 za vzniku 1 ~/'’N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl_7hexahydrofuro/”’3.3-b__7pyrrol-2/S/-karboxylové kyseliny.

C. 1-/“N-benzyloxykarbonyl-/S/-alanyl_7hexahydrofuro/”3.4-bJ7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina se rozpustí v methanolu. Přidá se 10 í paladia na dřevěném uhlí a hydrogenuje se za atmosferického tlaku. Směs se zfiltruje a zahustí ve vakuu, získá se

1-/“/S/-alanyl_7hexahydrofuro/”3.4-b__7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina.

D. 1 -/“/S/-alanyl_i<e7hexahydrofuro/*“3.4-b_7pyrrol-2/S/-karoxylová kyselina /připravená v paragrafu C tohoto příklad^/ se rozpustí v absolutním methanolu. Přidá se methylesterK2-oxo4-fenylmáselné a pelety molekulového síta 3 . ΐθ~^θ m a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti osmnáct hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zpracuje s kyanborohydridem sodným při teplotě místnosti po dobu dvou hodin.

- 49 Směs se zahustí pod dusíkem a olej se zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a míchá se při teplotě místnosti jednu hodinu. Vodný roztok se absorbuje na pryskyřici XA.D-2 /Rohm and Hass Co./. Pryskyřice se eluuje vodou a potom methanolem. Methanolový roztok se zahustí a zbytek se umístí na sloupec silikagelu a eluuje se směsí chloroformu, isopropanolu a 7 % hydroxidu amonného v poměru 1:1:1 /organická vrstva/, čímž se získá 1-/~N-/1 -me thoxy karbony 1-3-feny lpr opy l/-/'S/-alanyl_7-hexahydr ofuro/”3.4-b_7pyrrol-./S/-karboxylová kyselina.

Příklad 48

I -/“N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7hexahydrofuro/”3·4b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina

K roztoku t-/~N-/1-karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7hexahydrofuro/“’3.4-b_7pyrrol-2/S/-karboxylové kyseliny /připravené podle příkladu 47/ v methanolu se přidá 2,5N hydroxid sodný. Po třech hodinách se reakční směs zahustí a absorbuje se na sloupci pryskyřice XAD-2, eluuje se vodou a potom methanolem. Methanolový eluční roztok se zahustí a získaný zbytek se absorbuje na sloupci silikagelu a eluuje se směsí chloroformu, methanolu a 14 % hydroxidu amonného v poměru 1:1: 1. . Žádané frakce elučního roztoku se zahustí, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 49

-/“*N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7hexahydrofuro /**3.4-b 7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina

-/“/S/-alanyl_-.7hexahydrofuro/3.4-b_7pyrrol-2-/S/-karboxy

- 50 lová kyselina /připravená podle příkladu 47/ a ethyl fenyl-2-oxobutyrát se nechají reagovat s kyanborohydridem sodným podle příkladu. 47D /rozpouštědlo ethanol/ za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 50

-/N-/I -karboethoxy-3-p-chlorf enylpropyl/-/S/-alanyl_7-hexahydrofuro/“3.4-b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina

-/“7S/-alanyl_7hexahydrofuro/'“3.4-b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 47/ a ethyl 4-/p-chlorfenyl/-2-oxobutyrát se nechají reagovat s kyanborohydridem sodným podle příkladu 47D /rozpouštědlo ethanol/, Čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 51

-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7hexahydrothieno/”3.4-b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina

Místo ethyl hexahydrofuro/‘^fc'3.4-b_->7pyrrol-2-karboxylátu se v příkladu 47-4 použije ethyl hexahydrothieno/“3.4-b_7pyrrol2-karboxylát. Reakce pokračují v pořadí popsaném v příkladu 47 až do 47D, čímž se získá titulní sloučenina. Příklad 47C se modifikuje použitím HBr v kyselině octové k uvolnění dipeptidu.

Příklad 52

-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydropyrano_j/’4.3-b_-7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina

Místo ethyl hexahydrofuro/*3.4-b_7pyrrol-2-karboxylátu se v příkladu 47A až 47D použije ethyl cis-oktahydropyrano/’'4.3-b 7 pyrrol-2-karboxylát, získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 53

-/”N-/1 -karboethoxy-3-f e ny lpropy l/-/S/-alanyl__7oktahydr o thiopyrano/“4.3-b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina

Místo ethyl hexahydrofuro/”3.4-b_7pyrrol-2-karboxylátu se v postupu popsaném v paragrafech A až D příkladu 47 /modifikovan^a jako v příkladu 51/ použije ethyl oktahydrothiopyrano/~4.3-b_iií7pyrrol-2-karboxyiát a získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 54

-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydrofuro/~3.4-b_-7pyridin-2/S/-karboxylová kyselina

Ethyl oktahydrofuro/“3.4-b_7pyridin-2-karboxylát se nechá reagovat s N-hydroxysukcinimideaterem N-benzyloxykarbony1/S/-alaninu podle příkladu 47A - D ?

a isoluje se titulní sloučenina.

Příklad 55

7-/”N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-thia-7-azaspiro/*”4.4„.7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

Nechá se reagovat ethylester 2-thia-7-azaspiro^ 4.4_7uo- 52 nan-8/S/-karboxylové kyseliny v ethylacetátu s N-hydroxysukcinimidesterem N-benzyloxykarbonyl-/S/-alaninu. podle příkladu 47A - D /který je modifikován jako v příkladu 51/ a isoluje se titulní sloučenina.

Příklad 56

7-/~N-/l-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2~thia-7-azaspiroZ*’4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

0,18 g 7-/*N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanylJ72-thia-7-azaspiro/”4.4_-7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny /připravené podle příkladu 55/ v 600 ml methanolu se hydrolyzuje 10 ml 2,5N hydroxidu sodného, reakční směs se zahustí a absorbuje se na sloupci pryskyřice XAD-2 a eluuje se vodou a potom methanolem. Methanolový eluční roztok se zahustí a získá se zbytek, který se absorbuje na sloupci silikagelu /100 g, velikost částie 0,246 - 0,074 mm/. Sloupec se eluuje směsí chloroformu, methanolu a 14 % hydroxidu amonného v poměru 1 : 1 : 1 a žádané frakce eluentu se zahustí, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 5'7

7-/*N-/1 -/S/-karbomethoxy-3-methylthio/-/R,S/-alanyl_7-2-thia7-a zas piro/’4.4__7nonan-8/S/-kar boxy lová kyselina

A. Kopuluje se methylester 2-thia-7-azaspiro^“4.4 _7nonan8/S/-karboxylové kyseliny s kyselinou pyrohroznovou za použití dicyklohexylkarbodiimidu a triethylaminu v dioxanu, čímž se po isolaci a hydrolýze esteru získá 7-pyruvoyl-2-thia-7-azaspiro/“4.4__>7nonan-8/S/-kar boxy lová kyselina.

β. 7-Pyruvoyl-2-thia-7-azaspiro/~4.4_w>7nonan-8/S/-karboxylová kyselina a methylester /SZ-methioninu se kondenzuje s kyanborohydridem sodným v methanolu při pH 7 po dobu tří dnů při teplotě místnosti, následuje chromatografie na sloupci pryskyřice XAD-2 s použitím methanolu jako elučního činidla a získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 58

7—/**N—/1-karboe thoxy-3-fenyIpropy1/glycy1_7-2-thia-7-a zaspiro/'4.4_>ii7nonan-8/S/-karboxylová kyselina

Ethylester 2-thia-7-azaspiro_ťf4.4_7nonan-8/S/-karboxylové kyseliny se kopuluje s N-hydroxysukcinimidesterem N-benzyloxykarbonylglycinu podle příkladu 23C - P, čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 59

7-/“N-/l-karboxy-3-fenylpropyl/glycyl_e7-2-thia-7-azaspiro/“4.4^7 nonan-8/S/-karboxylová kyselina

Jak je popsáno v příkladu 48, hydrolyzuje se 7-/“N-/lkarboethoxy-2-fenylpropyl/glycyl_7-2-thia-7-azaspiro/’4.4_>><i7nonan-8/S/-karboxylová kyselina /připravená podle příkladu 58/ pomocí hydroxidu sodného za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 60

-/*N-/1 -karboe thoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7-7-oxa-1 -azaspiro/~4.4_-7nonan-2/S/-karboxylová kyselina

- 54 Místo ethylesteru hexahydrofuro/“3.4-b_>>7pyrrol-2-karboxylové kyseliny se v příkladu 47A až 47D použije ethylester 7-oxa1 -azaspiro/^.4~7nonan-2-karboxylové kyseliny a získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 61

2-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-8-thia-2-azaspiro/*4.5_7dekan-3/S/-karboxylová kyselina

Jak je popsáno v příkladu 47A až 47D /modifikovaném jako v příkladu 51/>nahradí se hexahydrofuro/'3,4-b_-7pyrrol“2-karboxylová kyselina ve formě ethylesteru ethylesterem 8-thia-2-azaspiro_</’4.5_7dekan-3-karboxylové kyseliny a získá se tak titulní sloučenina.

Příklad. 62

7-^**N-/1 -karboethoxy-2-fenylpropyl/-/S/-alanyl_e7-2-oxa-7-aza3piro/“4.5_-7dekan-8/S/-karboxylová kyselina

Nechá se reagovat ethyl 2-oxa-7-azaspiro/“4.5_7dekan-8karboxylát a N-hydroxysukcinimidester N-benzylóxykarbonyl-/S/alaninu postupem popsaným v příkladu 47A - D a získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 63

Hydrochlorid N-/1 j£R/-ethoxykarbonyl-2-benzylthioethyl/-/R,S/alanyl-/S/-prolinu

8,28 g hydrochloridu ethylesteru S-benzyl-L-cysteinu se smísí s roztokem NaHCO^, až se stane bazickým. Extrahuje se

- 55 dichlormethanem, vysuší pomocí MgSO^ a zahustí se dosucha při teplotě místnosti. Zbytek se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu obsahujícím 2, i g pyruvoyl-L-prolinu a 4 g molekulového síta 4 · 10 1θ m. Míchá se dva dny a potom se přikape během 4 hodin roztok kyanborohydridu sodného ve 20 ml ethanolu. Míchá se 18 hodin, zfiltruje se a filtrát se zahustí dosucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vodná fáze se absorbuje na sulfonové kyselině na iontoměničové pryskyřici a eluuje se pomocí 4 % pyridinu ve vodě. Zahustí se dosucha. Zbytek se rozpustí ve směsi 5 ml methanolu a 1 500 ml etheru. Tento roztok se okyselí pomocí 3,5M HC1 v etheru a výsledná sraženina se odfiltruje, čímž se získá 2,5 g titulní sloučeniny o teplotě tání 90 - 100 °C a /e^.7^⁶ = -73,4 ⁰ /1 %, HgO/.

Příklad 64 ‘

Hydrochlorid N-/1/S/-ethoxykarbony1-2-benzyloxyethy1/-/R,S/alanyl-/S/-prolinu

Podle postupu v příkladu 63 se nechá reagovat 5 g hydro- ... chloridu ethylesteru O-benzyl-L- šeřinu s 1,26 g pyruvoylL-prolinu a získá se 1,6 g titulní sloučeniny o teplotě tání 90 - 100 ⁰ a ' ^-71>3 ° /1 ». ^h2°/·

Příklad 65

-./~N-/1/S/-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7~oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina

Podle postupu v příkladu 1, ale s modifikovaným stupněm E, spočívajícím v použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla, se připraví 1-/*N-/1/R,S/-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7- 56 oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina. Tato látka se cnromatografuje na sloupci RP-8 reverzní fáze s použitím acetonitrilu a 0,2N NH^OAc 40 : 60 /pH 8,6/ jako elučního Činidla, čímž se získá titulní sloučenina jako pevná látka C& ⁵⁸ -45,3 ⁰ /ethanol/.

Příklad 66

-ZN~Zl/S/-karboethoxy-3-fenylpropyl_7“/S/-alanyl_<_7“3a/S/, 7a/S/-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina

A, Do 100 ml trojhrdlé banky opatřené teploměrem, přikapávací nálevkou, magnetickým míchadlem a ledovou lázní se vloží 23 ml /0,21 mol/ benzylalkoholu a chladí se na 0 °C pod N₂. Během 15 minut se přikape SOClg /5,95 g, 3,7 ml, 0,05 mol/, přičemž se teplota udržuje na asi 0 ^GC. Přidá se cis,šyn-perhydroindol2/S/-karboxylová kyselina /asi 0,21 mol/ a směs se míchá při asi 0 °C jednu hodinu a potom 24 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs se vlije do 500 ml etheru, míchá se pod N₂ jednu hodinu a potom se nechá stát pod N₂, dokud nepřestane být zakalená. Směs se dekantuje a olejovitá sraženina se promyje 25 ml etheru, potom se suspenduje ve 200 ml etheru, načež se přidá

IN NaOH do pH 8-9. Směs se míchá 5 minut a potom se organická vrstva promyje solným roztokem, vysuší se nad MgSO^, zfiltruje a odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 2-/S/-benzyloxykarbonyl-cis,syn-oktahydroindol jako bezbarvý olej /t/c /ether/ jedna skvrna, R^>v0,31.

B. Do 5 1 banky opatřené magnetickým míchadlem, přikapávací nálevkou a přívodem N₂ se vloží roztok 190 g /0,92 mol/ ethyl 2-oxo-4-fenylbutanoátu a 258 g /0,734 mol/ S-alanin benzylester p-toluensulfonátu. v 1,4 1 EtOH. Tento žlutý roztok se míchá 2 hodiny pod N₂· Potom se přidá roztok 17,7 g /0,282 mol/ NaBHjCN

- 57 v 550 ml EtOH za míchání během 90 minut. Roztok se míchá přes noc a zahustí se dosucha ve vakuu při teplotě místnosti. Zbytek se rozdělí mezi 500 ml Η/) a 2 1 etheru a etherová vrstva se vysuší nad MgSO^ a zfiltruje se. K tomuto roztoku se přidá 1,3M etherický roztok HC1 do pH 4. Ether a přebytek HC1 se odstraní ve vakuu při teplotě místnosti. Zbytek se suspenduje v 250 ml etheru a zředí 750 ml hexanu. Od výsledné sraženiny se oddekantuje supernatant. Sraženina se promyje dvěma 300 ml dávkami etheru jako shora. Zbytek se potom rozetře s 300 ml etheru a zfilzruje pod N₂· Získá se bílá pevná látka, která se suspenduje. v etheru a zalkalizuje nasyceným vodným roztokem NaHCO^. Organická vrstva se vysuší nad MgSO^, zfiltruje a zahustí ve vakuu při teplotě místnosti za vzniku Žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v 510 ml EtOAc, k němuž se přidá horký roztok 40,5 g kyseliny maleinové v 895 ml EtOAc. Po ochlazení na teplotu místnosti se výsledná sraženina odfiltruje a překrystaluje z . EtOAc. Získá se hemimaleát jako bílá pevná látka, t.t. 127 128 °C, CoC 0 ⁰ Ze = 1 % H₂0/ /tle /cyklohexan:EtOAc 85 : 15/ ukazuje jednu skvrnu /8^0,30/ po neutralizaci^?.

7,0 g /.015 mol/ takto získaného produktu se suspenduje v EtOAc a zalkalizuje nasyceným vodným roztokem NaHCOj. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší nad MgSO^, zfiltruje a zahustí ve vakuu za teploty místnosti za vzniku produktu ve formě bezbarvého oleje. Ten se rozpustí ve 100 ml EtOH, který obsahuje 0,7 g 10 % Pd/C. Směs se hydrogenuje v Parrově třepačce při 60 psi /rt/ dvě hodiny. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za teploty místnosti a získají se 4,0 g /82 %/ N-/1/S/-ethoxykarbony1*3-fenylpropyl/-/S/-alaninu jako bílé pevné látky, t.t. 147 - H8 °C, Jv ⁺²⁴>⁸ ° ^{/c = 1 % Me0H/} /*R-4z0,í /EtOAc:MeOH:HOAc * 100:1:1/7.

C. Do 50 ml trojhrdlé baňky opatřené přikapávací nálevkou, teploměrem, magnetickým míchadlem a ledovou lázní se vloží roztok 0,23 g 2-/S/-benzvlox.vkarbonvl-cis.syn-oktahydroindolu a 0,25 g /0,0009 mol/ N-/1-/S/-ethoxykaΓbonyl-3-fenylpropyl//S/-alaninu v 5,0 ml DMF a chladí se pod na 0 °C. Za míchání se přidá 0,14 g /0,00135 mol/ N-methylmorfolinu a dále se přikape /5 min./ roztok 0,25 g /0,0009 mol/ difenylfosforylazidu v 5 ml DMF, teplota směsi se udržuje na 0 - 10 °C. Roztok se při této teplotě míchá 1 hodinu a potom přes noc při teplotě místnosti. Ke světle žlutému roztoku se přidá nasycený vodný roztok NaHCO-p čímž se dosáhne pH 8. Roztok se potom extrahuje etherem, vysuší nad MgSO^, zfiltruje a odpaří ve vakuu při teplotě místnosti a získá se tak 0,43 g surového produktu ve formě žlutého oleje. Ten se preadsorbuje na 1 g hrubého /velikost částic 0,246 - 0,074 mm/ silikagelu a potom samospádem filtruje přes 40 g hrubého silikagelu /velikost částic 0,246 - 0,074 mm/ s asi 300 ml etheru. Získá se benzylester 1-^*’N-»^*’1/S/-ethoxy* karbon.vl-3-f enylprop.vl 7-/S/-alanyl 7~cis. syn-oktahydroindol*2/S/-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

D. 0,20 g /0,00038 mol/ Takto získaného produktu se rozpustí v 50 ml EtOH, který obsahuje 0,04 g 10 % Pd/C. Směs se hydrogenuje v Parrově třepačce při 60 psi /rt/ dvě hodiny. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti a získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 67

-/~N-/“1 /S/-karboethoxy-3-f enylpropyl_t>7-/S/-alanyl_<iii7*3a/S/, 7a /S/-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina

400 mg /0,0014 mol/ N-/1-/S/-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/ /S/-alaninu /který lze získat podle příkladu 66 stupeň B/se rozpustí ve 40 ml suchého CH^CN, který obsahuje 0,417 g /0,0014 mol/ Ν,Ν-disukeinimidylkarbonátu. Přidá se 0,10 ml /0,0014 mol/ suchého pyridinu a roztok se míchá při teplotě místnosti pod Ng

- 59 přes noc_β Potom se přidá cis,syn-pernydroindol-2/3/-karboxylová kyselina /0,0014 mol/ a 0,25 ml Et^N a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti a získá se žlutá guma. Ta se chromátografuje na 100 g silikagelu /tle EtOAc:MeOH:HOAc - 100:1:1/ a získá se titulní sloučenina ve formě acetátu /guma/.

Následující sloučeniny jsou příkladem sloučenin vzorce I, které se mohou připravit podle popsaných postupů:

t-/N-/1-karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl*7oktahydroindol2/S/-kárboxylová kyselina}

1-j/”N-/t-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydroindol-2/S/karboxylová kyselina;

1-/**N-/1 -karboethoxy~3-p--chlorfenylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydro indol-2/S/-karboxylová kyselina;

-/“N- /1 -karboxy-3-p-chlorf e nylpropy l/-/S/-a lany l_7oktahy dro indol-2/S/-karboxy lová kyselina;

l»/“‘N-/1~karboxy-2-fenylethyl/-/S/-alanyl_iw7oktahydroindol-2/S/karboxylová kyselina;

t -/N-/1 -aminokarbonyl-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl_eit7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

1-/*N-/*1-karboxy-3*/3~indolyl/propyl_-.7-/S/-alany1_7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

-/~N-/~1-karboethoxy*2-/3*indolyl/ethyl^7-/S/-alanyl^7oktahyd«Μ» roindol-2/S/-karboxylová kyselina;

- 60 1 “karboxy-2-fenoxyethyl/-/S/-alanyl_<_7oktahydroindol-2/S/<

karboxylová kyselina $

-/*N-/í-karboethoxy-2-fenoxyethyl/-/S/-alanyl_7oktahydroindol2/S/-karboxylová kyselina;

-karboxy-2-fenylthioethyl/-/S/*alanyl_-7oktahydroindol2/S/-karboxylová kyselina;

-kar'ooxyethyl/-/S/-alanyl_-7oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

l-^*N-/1-kai^,boxy-2*cyklohexylethyl/-/S/-alanyl^olc'^tabydroindol2/S/-kůrboxylová kyselina;

-karboxy-5-methylhexyl/-/S/-alanyl_-7oktahydroindol-2/S/ karboxylová kyselina;

-/“’Ν-/! ,3-dikai*boxypropyl/-/S/-alanyl_eit7oktahydroindol“2/S/karboxylová kyselina;

-karboethoxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl_i_7dekahydrochinolin-2/S/-karboxylová kyselina;

t-./”N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/~/S/-alanylJ⁷dekahydrochinolin2/S/-karboxylové kyselina;

2-./~N-/t-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydroisoindol-t/S/-karboxylová kyselina;

2-^~N-/t-karboxy-3-fenylpropyl/*/S/-alanylJ^roktahydroisoindol1/S/-karboxylová kyselina;

~/N-/l -.karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_e7oktahydrocyklO' penta/’b_-t7pyrrol*2/S/-karboxylová kyselina;

-/~N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanylyoktahydrocyklopenta/ b__>7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

5-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2,2-dimethyloktahydro-1,3-dioxolo/*4,5-c_e7pyrrol-4/S/-karboxylová kyselina;

7-/”N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl__7-l,4-dithia-7-azaspiro/~4o4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/~N-/l -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1 ,4-dithia-7-azaspiro/*’4.4_<_7nonan-8/S/-karboxyIová kyselina;

7-/~N-/1-karbpmethoxy-3-methylthiopropyl/-/R,S/-alany1^7-1 ,4dithia-7-azaspiro/4.4__>7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/*N-/l -karboxy-3~aie thylthiopropyl/-/R ,S/-a lany 1_7-1,4-dithia7-azaspiro/”4.4.7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-./N-/”l-karbomethoxy-2-/3-indolyl/ethyl_<_7-/R,S/-alanyl^7-l ,4dithia-7-azaspiro/‘4.4.7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/~N-/~1 ~karboxy-2-/3-indolyl/ ethyl.7-/R,S/-alany 1.7-1,4-dithia-7-azaspiro/~4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/N-/-l-karbomethoxy-2-/1H-imidazol-4-yl/ethyl_i_7-/R,S/-alanyl.7 1 ,4-dithia-7-azaspiro/~4.4.7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/“N-/l-karboxy-2-/1 H-imidazol-4-yl/ethyl.7-/R,S/-alanyl.71 ,4-dithia-7-azaspiro/“4.4.7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7_/~N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/glycyl_7-l,4-dithia-7-azaspirq/-4.4__7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/N-/l-karboxy-3-íenylpropyl/glycy1.7-1,4-dithia-7-azaspiro/“4.4j7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/”N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1,4-dithia7-azaspiro/~4.5_7dekan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/~N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7-·} ,4-dithia-7-azaspiro/~4.5_<i<(7dekan-8/3/-karboxylová kyselina;

-/N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1-azaspiro/”4.4_7nonan-2/S/-karboxylová kyselina;

2-/*N-/l -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-azaspiro/*4.4_-7nonan-3/S/-karboxylovó kyselina;

-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_w7-4/H,S/-/”2/1,3-dithianyl/_7-/3/-prolin;

-karbone thoxy-3-fenylpropy l/-/S/-alanyl_7-N-cyklohexyl /S/-alánin;

N-/~N-/“/l -karbone thoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-N-/2,2 diéthoxy/ethyl-/S/-alanin;

jr-/“N-/í -karboethoxy-3-f^,enylpropyl/-/3/-alanyl_e7-N-/“2-/l ,3dithianyl/methyl_-7-/S/-alaninj

-/~N-/1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanylJZazacyklooktan-2/S/-karboxylová kyselina;

t-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7azacyklooktan-2/S/ karboxylová kyselina;

-/”N*/ethoxykarbony1-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7azacyklononan 2/S/-karboxylová kyselina;

-/1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-lysyl_e7azacyklodekan-2/S/-karboxylová kyselina;

- 63 4- /“n-/ 1 -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4-aza-1-thiacyklononan-5/S/-karboxylová kyselina;

5- /**N-/1 /S/-karboxy-5-aminopentyl/-/R,S/-alanyl_7-5-aza-'l -oxacyklooktan-4/S/-karboxylová kyselina;

-/~N-/t-karbomethoxy-3-fenylpropy1/-/S/-alanyl_7-hexahydrofuro/’“3,4-b_-7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

t -karboxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl_<_7-bexabydrofuro-/*'3,4b_W(7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

t -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl,7-h6xahydrofuro/”3,4-bJ7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

_/~n-/1 -karboe thoxy-3-p-ehlorf enylpropy l/-/S/-alanyl_7-hexahydro furo/*3,4-b_7pyrrol-2/S/-karboxylové kyselina;

1-/~N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl^7-hexahydrothieno/”3,4-b_íh(7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

t -/”N-/1 -karboe thoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl__i7-oktahydropyrano/”4,3-b_7pyrrol~2/S/-karboxylová kyselina;

—/~N-/1 — karboethoxy-3- f enylpΓopyl/-/S/-alanyl_->7-oktahydΓothiopyrano/^-'4,3-b_>-7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

1-/*N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7-oktahydrofuro/”3,4-b_<_7pyridin-2/S/-karboxylová kyselina;

7-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alany1^7-2-thia-7-aza«Μ spiro/4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7_/~N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-thia-7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

- 64 7-/~N-/1 /S/-karbomethoxy-3-methylthio/-/R,S/-alany1^7-2-thia7-azaspiro/~4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/01-/! -karboethoxy-3-fenylpropyl/glycy1^7-2-thia-7*azaspiro/*“4.4_7nonan-8/S/-karboxylové kyselina;

7-^N-/l -karboxy-3-f enylpropyl/glycy l_-7~2-thia-7-azaspiro/“4.4_ii>t7 nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

-/N-/1~karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7-7-oxa-1 -azaspíro/*4.4_7nonan-2/S/-karboxylovó kyselina;

2-/N-/I-karboethoxy-3-fenylpropyl-/S/-alanyl_7-8-thia-2-azaspiro/’'4.5_7dekan-3/S/-karboxylová kyselina;

7-/N-/1 -karboethoxy-3-f^,enylpropyl/-/S/-alanyl_7-2~oxa-7~azaspiro/O. 5_7dekan~8/S/-karboxylová kyselinaj

N-/l/R/-ethoxykarbonyl-2-benzylthioethyl/-/R,S/-alanyl-/S/prolin hydrochlorid;

N-/1 /S/-e thoxykarbony1-2-benzyloxye thyl/-/R,S/-alanyl-/S/*prolin hydrochlorid;

-jZN-/l /S/-karboethoxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydro** indol-2/S/-karboxylovó kyselina;

-/~N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_>ii(7-oktahydroindoI-2/S/-karboxylová kyselina;

1-/'N-/t-karboethoxy-2-fenylethyl/-/S/-alanyl_-7~oktahydroin~ dol-2/S/-karboxylové kyselina;

-/N-/I-karboxy-2-fenylethyl/-/S/-alanyl_7-oktahydroindol2/S/-karboxylová kyselina;

- 65 1 -karboethoxy-2-řenylthioethyl/-/S/-alanyl_7-oktahydro~ indol-2/S/-karboxylová kyselina;

-/~N-/1-karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl^7-dekahydrocyklohepta/“bJ7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

7-/~Ν-/1 -karboe thoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_>i7-1 -thia-7-azaspiro/*’4.4_<_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

-/N-/1 -karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-lysyl_7-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

t-/“N-/1-karboethoxy-2-benzyloxyethyl/-/S/-alanyl^-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

N-/1-karboethoxy-2-benzylthioethyl/-/S/-alanyl_7-oktahydroindol- 2/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1-karboethoxyethyl/-/S/-alanyl_7-oktahydroindol-2/S/karboxylová kyselina;

./N-/1-karboethoxy-2-cyklohexylethyl/-/S/-alanyl_7-oktahydroindol-2/3/-karboxylová kyselina;

-karboethoxy-5-methylhexyl/-/S/-alanyl_7-oktahydroindol-2/S/-karboxy lová kyselina;

-./“N-/1 -karbomethoxy-3-f enylpropyl/-/S/-alany1^7-oktahydrocyklopenta/b_-7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

j -/**N-/1 -karboethoxy-3—fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrocyklo penta/”c_7pyrro1-2/S/-karboxylová kyselina;

—/**N—/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-^alanyl_7-oktahydrocyklopentgr/-c_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

- 66 1 -/“N-/1 -karbonethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-dekahydrochinolin-2/S/-karboxylové kyselina;

-/N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/glycyl_7-dekahydrochinolin-2/S/ karboxylová kyselina;

-/“N-/1 -karboethoxy-3-p-chlorfenylpropyl/-/S/-alanyl_7-dekahydrochinolin-2/S/-karboxylové kyselina;

-^“N-/1-karboxy-2-fenylethyl/-/S/-alanyl_-7-oktahydroisoindol1/S/-karboxylová kyselina;

4-^~N-/1-karboe thoxy-3-f^,enylpropyl/-/S/-alanyl_>_7-oktahydrofuro /*3»2-b_7pyrrol-5/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydropyrano/”3,2-b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

4- /”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrothieno/“3,2-b_7pyrrol-5/S/-karboxylová kyselina;

5- /”N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7-oktahydrofuro/‘‘’2,3-c_7pyrrol-4/S/-karboxylová kyselina;

5~/“N-/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrothieno/“2,3-c_7pyrrol-4/S/-karboxylová kyselina;

4- /~N-/t-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrofuro^l^-b^pyridin-J/SZ-karboxylová kyselina;

5- /*N-/1-karboethoxy-3-fenyIpropy1/-/S/-alanyl^Z-dekahydropyrano/3,2-b_7pyridin-6/S/-karboxylová kyselina;

4-/*N-/í-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7-oktahydrothieno/~3,2-b_7pyridin-5/S/-karboxylová kyselina;

- 67 5- /~N~/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_>7-dekahydro^,thio pyrano/”3,2-b_7pyridin-6/S/-karboxylová kyselina;

6- /“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrofuro/~2,3-c_7pyridin-5/S/-karboxylová kyselina;

7- /”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-dekahydropyrano/”^ ,3-c_7pyridin-6/S/-karboxylová kyselina;

6- /”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrothieno/~2,3-c_7pyridin-5/S/-karboxylová kyselina;

/ · ·

7- /N-/1 -karboe thoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7dekahydrothiopyrano/’“2,3-c_7pyridin-6/S/-karboxylová kyselina;

5- /“N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/ -alany l_7-2,2-dime thyl-okta· hydro-T,3-dioxolo/“4,5-c_7pyrrol-4/S/-karboxylová kyselina;

6- /“N-/1 -karboxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl__7-oktahydro-1,4dioxino/”2,3-e_7pyrrol-5/S/-karboxylová kyselina;

5-/”N-/l-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydro-l,3dithiolo/“4,5-c_-7pyrrol-4/S/-kárboxylová kyselina;

6-/“N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydro-1,4dithiino/“2,3-c_7pyrrol-5/S/-karboxylová kyselina;

5-/“N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2,2-dimethyloktahydro-1,3-dioxolo/“4,5-c_7pyřidin-6/S/-karboxylová kyselina

6-/~N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-dekahydro-1,4dioxino/“4,5-c_7pyridin-7/S/-karboxylová kyselina;

5_/*N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydro-1,368 dithiolo/”4,5-C-7pyridin-6/S/-karboxylová kyselina;

6-/“N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-dekahydro-1 ,4dithiino/“2,3-c_7pyridin-7/S/-karooxylová kyselina;

5- /“N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_m7-oktahydro-1 ,3dioxolo/4,5-c_7pyridin-4/S/-karboxylová kyselina;

6- /“N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-dekahydro-1 ,4dioxino/”2,3-c_7pyridin-5/S/-karboxylová kyselina;

5- /N-/1-karboxy-3-fenyIpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydro-1,3dithiolo/*’4,5-e_>_7pyridin-4/S/-karboxylová kyselina;

6- /N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7-dekahydro-1,4dithiino/“2,3-c_>_7pyridin-5/S/-karboxylová kyselina;

7- /“N-/1-karboethoxy-3-p-chlorfenylpropyl/-/S/-alanyl__t7-1,4 dithia-7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxýlová kyselina;

7-/“N-/1 -karboxy-3-p-chlorf enylpropyl/-/S/-alany 1_7-1,4-dithia-7-azaspiro/“4.4_-7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

-karboxy-2-f enoxyethyl/-/S/-alany 1_7-1,4-dithia-7azaspir o/4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/“N-/1 -karbomethoxy-3-methylthiopropyl/-/B.,S/-alanyl_7-1,4dithia-7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/“N-/1 -karboxy-3-methylthiopropyl/~/R,S/-alany 1_7-1,4-dithia-7-azaspiro/ 4·4 7nonan—8/S/—karboxylová kyselina;

γ-/Ν-/1 -karboethoxy-2-/3-indolyl/ ethyl-7-/R,S/-alanyl_7-1,4 dithia-7-azaspiro/4.4_7nonan-8/S/-karboxylové kyselina;

- 69 7-/-N-/^-karboxy-2-/3~indolyl/ethyl/-/a,S/-alanyl_7-‘l ,4-dithia-7-azaspiro/ 4.4_-/nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/~N-/“1-karboethoxy-2-/1H-imidazol-4-yl/ethyl_e7-/R,S/-alanyl_e7 1 ,4-dithia-7-azaspiro/'’4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/“N-/l-karboaetnoxy-3-fenylpropyl/glycyl_7-1 ,4-dithia-7-azaspiro/”4.4__>7^nonan‘“^^//3/-karboxylová kyselina;

7-/N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1,4-dioxa-7azaspiro/~4.4_7nonan-8/S/-karboxylóvá kyselina $

2-/“N-/l -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-6,1 0-dioxa2-azaspiro/~4.5_7dekan-3/S/-karboxylová kyselina;

2-/“N-/l -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-6, 1 0-dithia2-azaspiro^”4.5_<>.7^(iekan“³/^s/’’^lcarboxy¹°^vá kyselina;

7-/”N-/1 -karboethoxy-3-f‘enylpropyl/-/S/-alanyl_7-l, 4-dioxa7-azaspiro/~4.4_>_7nonan-6/S/-karboxylová kyselina;

2-/“N-/t-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-6>10-dioxa2-azaspiro/**4.5_7dekan-1/S/-karboxýlová kyselina;

7-/”N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/~alanyl_7-1,4-dithia7-azaspiro/”4.4_7nonan-6/S/-karboxylóvá kyselina;

2-/N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-6,10-dithia2-azaspiro/“4.5_7dekaⁿ-i/SZ-karboxylová kyselina;

7_/”N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-l,4-dioxa-7azaspiro/4.5_7^{dekan 8/S/}“^karboxylovó kyselina;

7-/“ří-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-l,4-dithia7-azaspiro/“4.5_7dekan-8/S/-^arboxylová kyselina;

- 70 8-/N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_>_7-l, 5-dithia8-azaspiro/~5.5_7undekan-9/S/-karboxylová kyselina;

8-/“N-/l -karboetnoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-l ,4-dioxa8- azaspiro/”4.5_7dekan-7/S/-karboxylová kyselina;

-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alany 1.7-1,5-dioxa9- azaspiro/“5.5„7undekan-8/S/-karbóxýlová kyselina;

8-/'N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-í,4-dithia8- azaspiro/”4.5_7-dekan-7/S/-karboxylové kyselina;

9- /~N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-l ,5-dithia9-ázaspiro/’5 · 5_7u.ndekan-8/S/-karboxylová kyselina;

-/*“1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4,4-dime thoxy/S/-prolin;

-/‘“N-/! -karboethoxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl_7-5,5-dimethoxy/S/-pipekolinová kyselina;

/1 -karboethoxy-3-f eny lpropy l/-/S/-alany l_7-3,3-dime thoxy/S/-prolin;

t -/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4,4-dime thoxy/S/-pipekolinová kyselina;

-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alany l_7-4,4-di/ethy1thio/-/S/-prolin;

-/N-/1 -karboethoxy-3-f eny lpropy l/--/S/-alanyl_7-3,3-di/ethylthio/-/S/-prolin;

-karboethoxy-3“fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-5,5-di/ethylthio/-/S/-pipekolinová kyselina;

-/N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alany1^7-4,4-di/ethyl thio/-/S/-pipekolinová kyselina;

-/*N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1 -azaspiro/”4.5__7dekan-2/SZ-karboxylová kyselina;

2-/*N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/3/-alanyl_7-2-azaspiro/*4.5_7dekan-3/S/-karboxylová kyselina;

2-/“N-ZI-karboethoxy~3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7~2-azaspiro/4.5_7dekan-7/S/-karboxylová kyselina;

2-/*N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1 -azaspiro/5.5_7undekan-2/S/-karboxylová kyselina;

2-/”N-/l -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-7-azaspiro/“4·5_7dekan-8/S/-karboxylová kyselina;

2- /“lí-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-azaspiro/”5.5_7undekan-3/S/-karboxylová kyselina;

8-/“N-/1 -karbo e thoxy-3-fenylpropy1/-/S/-alanyl_7-8-azas piro/”4.5j7dekan-7/S/-karboxylová kyselina;

3- /-N-/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-3-azaspiro/5.5_7undekan-2/SZ-karboxylová kyselina;

7_/“N-/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1-oxa-7-azaspiro/”4.4_<_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alany1_7-1 -oxa-7-azaspiro/’’4.4_i_7nonan-6/S/-karboxylová kyselina;

7-/“N-/l -karboe thoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1 -oxa-7-azaspiro^”4»5_7dekan-8/S/-karboxylová kyselina;

- 72 8-/”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1 -oxa-8-azaspiro/~5.5_e7undekan-9/S/-karboxylová kyselina;

8- /“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1 -oxa-8-azaspiro,/“4.5_e7dekan-7/S/-karboxylová kyselina;

9- /*N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-1 -oxa-9-azaspiro/*5.5_7undekan-8/S/-karboxylovó kyselina;

-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4/R,S//1,3-dioxolan-2-yl/-/S/-prolin;

-/~N-/1 -karboethoxy-3-feny lpropy 1/-/S/-alanyl_7-4/R,S//1,3-dioxan-2-yl/-/S/-prolin;

-/“*N-/1 -karboethoxy-3-feny lpropy 1/-/S/-alanyl_7-4/R,S//1,3-dithiolan-2-yl/-/S/-pro1in;

-/*N-/1 -karboe thoxy-3-f eny lpropy 1/-/S/-alanyl_7-4/R,S/-di/ethylthio/methyl-/S/-prolin;

-/“N-/1 -karboethoxy-3-í’enylpropyl/-/S/-alanyl_7-4/R,S/-di/ethylthio/methyl-/S/-prolin;

-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4/R,S//2-tetrahydrofuryl/-/S/-prolin;

t-/N-/1-karboethoxy-3-fenylpropy1/-/S/-alanyl_7-4/R,S//2-tetrahydropyranyl/-/S/-prolin;

-/“N-/1 -karboxy-3-feny lpropy l/-/S/-alanyl_ii>7-4/R,S/-/1 ,3dioxolan-2-yl/-/S/-prolin;

-/“N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-glycyl_7-4/R,S/-/1,3-dioxa lan-2-yl/-/S/-prolin;

- 73 1 -/“N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4/R,S/-/1,3-dithiolan-2-yl/-/S/-prolin;

-/“N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-glycyl_to7-4/R,S/-/1,3-dithiolan-2-yl/-/S/-prolin;

-/”N-/l-karboxy-3-fenylpropyl/-/3/-alanyl_7-4/R,S/-dimethoxymethyl-/S/-prolin;

-/“Ν-/Ί -karboxy-3-f‘enylpropyl/-/S/-alanyl_7-4/R,S/-di/ethylthío/methyl-/S/-prolinj

-/“N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4/R,S/-/2-tetrahydrofuryl/-/S/-prolin;

-^“N-/!-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4/R,S/-/2-tetrahydropýranyl/-/S/-prolin;

-/“N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-glycyl_7-4/R,S/-/2-tetrahydropyranyl/-/S/-prolin;

N-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-N-/2_, 2-diethoxy/ethyl-/S/-alanin;

N-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl 7-N-/1,3-dioxolan-2-y1/methyl-/S/-alanin;

N-/”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-N-/1,3-dioxan 2-yl/methyl-/S/-alanin;

N-/”N-/t-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-N-/t,3-dithiolan-2-yl/methyl-/S/-alanin;

N-/n-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-N-/l,3-dithian-2-y1/methyl-/S/-alanin;

- 74 N-/N-/1-karboethoxy-3-£enylpropyl/~/S/-alanyl_7-N-/2-tetrahydrofuryl/niethyl-/S/-alanin;

N-/”N-/I-karboethoxy-3-fenylpropyl/ fyS/-alanifl_7-TX-/ 2-tetrahydropyranyl/methyl-/S/-alanin;

N-/N-/1 -karboe thoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanýJt_7-N-/2-tetrahydrothienyl/methyl-/S/-alanin}

N-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_->7-N-cyklohexyl/S/-aláninj

N-/N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-N-cyklopentyl-/S/-aíanin;

N-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-3-/2-methyl1.3- dioxolan-2-yl/-/S/-alanin;

Ν-/“Ν-/Ι-karboe thoxy-3-ferxylpropyl/-/S/-alanyl_<_7-3-/2-methyl1,3*-dithiolan-2-yl/-/S/-alanin;

N-/”N-/1 -karboe thoxy-3-fenyIpro pyl/-/S/-alanyl_7-3-/2-me thyl1.3- dióxan-2-yl/-/S/-alanin;

N-/”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_>7-3-/2-methyl1.3- dithian-2-yl/-/S/-alanin}

U-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-3-/2-methyl2-tetrahydrofuryl/-/S/-alanin;

N-/N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-3-/2-methyl2-tetráhydropyranyl/-/S/-alaninj

N-/”N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-3-/ 2-methyl2-tetrahydrothienyl/-/S/-alanin;

- 75 N-/“í'í-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-3-/2-metxayl2-tetrahyarothiopyranyl/-/3/-alanin;

-/“N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/3/-alanyl_7-azacyklononan2/S/-karboxylová kyselina;

-/N-/1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-azacyklodekan-2/S/-karboxylová kyselina;

-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-azacyklodekan2/S/-karboxylová kyselina;

-/~N-^-/1-methoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-lysyl_7-azacyklooktah-2/S/-karboxylová kyselina;

l-/^-4^-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-lysyl__>7- azacyklononan-2/3/-karboxylová kyselina;

1-/~N-/1/S/-karboxy-5-aminopenty1/alany1_7-a za cyklononan-2/3/ karboxylová kyselina;

4-/Ή-/1 -e thoxy kar bony 1-3-feny lpr opy l/-/S/-alanyl_7-4-aza1-oxacyklooktan-5/S/-karboxylová kyselina;

4-/-^-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4-aza-1-oxacyklo dekan-5/S/-karboxylová kyselina;

4-/”N-/l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4-aza-1thiacyklooktan-3/S/-karboxylová kyselina;

5„/”N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_>_7-5-aza-l-oxacyklo honan-6/S/-karboxylová kyselina;

5-/“N-/1 -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-5-aza1 -oxacyklononan-4/S/-karboxylové kyselina;

4- /~N-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4-aza-1-thiacyklononan-3/S/-karboxylová kyselina;

5- /“N-/1 -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/3/-alanyl_ii7~5-aza-1 oxacyklodekan-6/S/-karboxylová kyselina;

6- /*N-/1 -me'thoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_ii>7-6-aza-1thiacyklodekan-5/S/-karboxylová kyselina;

5-/~N-/1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-5-aza-1oxacyklodekan-4/S/-karboxylová kyselina;

4-/~N-/l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-4-aza-1oxacyklodekan-3/S/-karboxylová kyselina;

I-/”N-/1-karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-hexahydrofuro/”3,4-b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

-/~N-/1-karboethoxy-2-fenylethyl/-/S/-alanyl_7-hexahydrofuro/3,4-b_<_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1 -karboxy-2-fenylethyl/-/S/-alanyl_7hexahydrofuro-/'“3,4 b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

5-/“N-/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-hexahydrofuro /”3,4-b__7pyrrol-4/S/-karboxylová kyselina;

-/N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl^-hexahydrothie no/3,4-b_7pyrrol-2/S/-ksrboxylová kyselina;

-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-hexahyarothieno/“3,4-c_7-pyrrol-2/S/-karboxylové kyselina;

1. /N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl 7-oktahydro«Μ» pyrano/*3,4-b_7pyrrol-2/S/-karboxylové kyselina;

- 77 1 -/~N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydropyra no/~3,4-c_7pyrrol-2/3/-karboxylová kyselina;

2-/”N-/l -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydropyra no/O,4-c_7pyrrol-3/S/-karboxylová kyselina;

2- /”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydropyra no/”3,4-c_7pyrrol-1/S/-karboxylová kyselina;

-karboe thoxy-3 -feny lpropyl/-/S/-alanyl_-7-oktahydr o thio pyrano/”4,3-b_7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

-/~N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl__7-oktahydrothio pyřano/^3,4-b_->7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

3- /’N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrothio pyrano/*3,4-c_7pyrrol-t/S/-karboxylová kyselina;

2-/”N-/l-karboethoxy-3-fenyIpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrothio pyrano/3,4-c_7pyrrol-3/S/-karboxylová kyselina;

t_/“N-/t-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrofuro /”3,4-b_7pyridin-2/S/-karboxylová kyselina;

5_/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrofuro /“3,4-c_7pyridin-6/S/-karboxylová kyselina;

-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrofuro /“j,4-c_7pyridin-4/3/-karboxylová kyselina;

- karboe thoxy-3-f eny lpropyl/-/S/-alanyl__/-oktahydro thi e no/”3,4-b_7pyridin-2/S/-karboxylová kyselina;

5-/~N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrothie no/”3,4-c_7pyridin-ó/S/-karboxylová kyselina;

- 78 5- /N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-Qktahydrothieno/ 3,4-c_7pyridin-4/3/-karboxylová kyselina;

1-FN-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7-oktahydropyrano/“3,4-b_7pyridin-2/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydropýrano/”4,3-b_7pyridin-2/3/-karboxylová kyselina;

7-/~Ν-/Ί -karboe thoxy-3~f'enylpropyl/-/3/-alanyl_7-oktahy dropyřano/“3,4-c_7pyridin-6/3/-karboxylová kyselina;

6- /”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydropyrano/*4,3-c__7pyridin-7/S/-karboxylová kyselina;

6- /”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydropyrano/“4_t3-c_-7pyridin-5/S/-karboxylovó kyselina;

7- /”N-/1 -karboethoxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl__7-oktahydropyrano/“3,4-c_7pyridin-8/S/-karboxylové kyselina;

-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrothiopyranó/”3,4-b_<>7pyridin-2/S/-karboxylová kyselina;

1-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_e7-oktahydrothiopyrano/“4,3-b_7pyridin-2/S/-karboxylová kyselina;

7-/”N-/l -karboeth.oxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrothiopyrano/“3,4-c_7pyridin-6/S/-karboxylová kyselina;

6-/’N-/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-oktahydrothiopyrano/“4,3-c_7pyridin-7/S/-karboxýlové kyselina;

6-/N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_>_7-oktahydrothiopyrano/“4,3-cVpyridin-5/S/-karboxylová kyselina;

- 79 7-/ N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydrothio pyrano/”3,4-c_7pyridin-8/S/-karboxylová kyselina;

5-/~N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/~/S/-alanyl_<_7oktahydrofuro/~3,4-c_7pyridin-6/S/-karboxylové kyselina;

-/“N-/1 -karboxy-3-í^,enylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydrothieno/”3,4-b_7pyridin-2/S/-karboxylová kyselina;

5-/*N-/1-karboxy~3-fenylpropyl/-/S/-alanylJ7oktahydrothieno/”3,4-ó_7pyridin-4/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydropyrano/“3,4-b_7pyridin-2/S/-karboxylová kyselina;

7-/N-/1-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7oktahydropyrano/“3,4-c_7pyridin-6/S/-karboxylová kyselina;

7-./“N-/l -karboe thoxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl_7 2-oxa-7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1 -karbomethoxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl _7-7-oxa-1 -aza spiro/~4.4_7nonan-2/S/-karboxylová kyselina;

7-/“N-/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-oxa-7-azaspiro/’“4.4_7nonan-6/S/-karboxylová kyselina;

7_/~N-/1-karbonethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-thia-7azaspiro/~4.4_7nonan-8/S/-karboxylové kyselina;

-/N-/1 -karboethoxy-3-f enylpropyl/-/S/-alanyl_7-7-thia-1 -aza spiro/**4.4_7nonan-2/S/-karboxylová kyselina;

7-/“N-/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-:hia-7-aza spiro/“4.4_7nonan-6/S/-karboxylová kyselina;

2-/N-/1-karboetnoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-7-oxa-2-azaspiro/ 4.5_7dekan-3/S/-karboxyiová kyselina;

2-/“N-/l -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-S-oxa-2-azaspiro/’4.5.7dekan-3/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-7-oxa-l -azaspiro/*”4.5_7dekan-2/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1 -karboetnoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl.7-8-oxa-l -azaspiro/“4.5.7dekan-2/S/-karboxylové kyselina;

2-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-7-oxa-2-aza3ρίΓο/4.5.7dekan-T/S/-karboxylová kyselina;

2-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-8-oxa-2-azaspiro/4.5.7dekan-l/S/-karboxylová kyselina;

2-/”N-/l -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl__>7-7-thia-2-aza spiro/’*4.5.7dekan-3/S/-karboxylová kyselina;

2-/“N-/l -karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-8-thia-2azaspiro/*4.5_7dekan-3/S/-karboxylová kyselina;

-/N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanylj75.7-tbia-l -aza spiro/4.5.7dekan-2/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-8-tňia-1-aza spiro/“4.5_7dekan-2/S/-karboxylová kyselina;

2-/N-/l -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_-7-7-thia-2-aza spiro/“4.5.7dekan-1/S/-karboxylová kyselina;

-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-8-thia~2-aza spiro/’‘4.5_7dekan-1/S/-karboxylová kyselina;

- 81 6- /”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl__>7-2-oxa-6-azaspiro/”4.5_-7dekan-7/S/-karboxylová kyselina;

7- /**N-/l -karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-oxa-7-aza spiro/”4.5_7dekan-8/S/-karboxylová kyselina;

oxa8- / N-/1 -karboethoxy-3-f'enylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-8-azaspiro/”4.5_/dekan-7/S/-karboxylová kyselina;

7-/”N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-oxa-7-azaspiro_í/“4.5_-.7dekan-ó/S/-karboxylovó kyselina;

7-/~N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-glycyl_7-2-thia-7-azaspiro/“4.4._-7rionari-8/S/-karboxylová kyselina;

7-/'N-/t-karboxy-3”í'enylpropyl/-glycyl_<__i7-2-thia-7-azaspiro /”4.4_il(>7n₁onan-8/S/-karboxylová kyselina;

2-/”N-/l--karboxy-3-f’enylpropyl/-/S/-alanyl_7-7-oxa-2-azaspiro/4.5_7dekan-3/S/-karboxylová kyselina;

2-/“N-/l-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/alanyl_7-8-oxa-2-azaspiro/~4.5_7dekan-3/S/-karboxylová kyselina;

t-karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-7-oxa-l-azaspiro· /”4.5_7dekan-2/S/-karboxylová kyselina;

6-/N-/l -karboethoxy-3-í’enylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-thia-6-aza spiro/~4.5_7dekan-7/S/-karboxylová kyselina;

7_/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl__7-2-thia-7-aza spiro/”4.5_7dekan-8/S/-karboxylová kyselina;

8-/”N-/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-2-th.ia-8-aza spiro/4·5_7dekan-7/S/-karboxylová kyselina;

7- /~N-/1-karboe thoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7~2-thia-7-azaspiro/~4·5_7dekan-ó/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1 -karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-8-oxa-1 -azaspiro/”5.5_7undekan-2/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/I -karboethoxy-3-f enylpropyl/-/S/-alany1^7-9-oxa-l -azaspiro/”5*5_i_7undekan-2/S/-karboxylová kyselina;

8- /~N-/1 -karboe thoxy-3-feny lpropy l/-/S/-alany l_7~2~oxa-8-aza~ spiro/*5.5_7undekan-9/S/-karboxylová kyselina;

2-/'’N-/1-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl^7-9“Oxa-2-azaspiro_j/*’5«5 7undekan-3/S/-karboxylová kyselina;

9-^N-Zt -karboe tho xy-3-feny lpropy l/-/S/-alanyl^7-2-oxa-9-aza* spiro^“5·5^7undekan-8/S/-karboxylová kyselina$

9-^”N-/l-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_<__>7-3-oxa-9-azaspiro/“5.5_7undekan-8/S/-karboxylová kyselina;

δ-^Ν-/!-karboethoxy-3-f eny lpropy l/-/S/-alany l_7-2-oxa-8-azaspiro/*5»5_7undekan-7/S/-karboxylová kyselina;

8-/^-/1-karboethoxy-3-f enylpropy l/-/S/-alany l~7-3-oxa-8-azaspiro^5·5„7undekan-7/S/-karboxylová kyselina;

7-/~N-/1 -karbomethoxy-3-niethylthio/-/R,S/-alanyl_-7-2-thia-7azaspiro/’4.4_(i-7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

N-/1 -karboxy-2-benzyloxyethyl/-/S/-alany1-/S/-prolin;

N-/1 -karboxy-2-benzylthioethyl/-/S/-alanyl-/S/-prolin;

-/~N-/1 -karboethoxy-2-benzyloxyethyl/-/S/-alanyl_7-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

Ί -/ Ν-/1 -karboethoxy-2-benzylthioethyl/-/S/-alanyl_->7-oktahydroindol-2/3/-karboxylová kyselina;

t -/~N-/1 -karboxy-2-benzyloxyethyl/-/S/-alanyl_7oktahydroindol2/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1 -karboxy--2-benzylthioe thyl/-/S/-alanyl_7oktahydroindol2/S/-karboxylová kyselina;

7-/”N-/l -karboethoxy-2-benzyloxyethyl/-/S/-alany1_7-1,4-dithia7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

7-^“N-/1 -karboethoxy-2-benzylthioethyl/-/S/-alany 1^7-1,4-dithia-7-azaspiro/“4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1 -karboethoxy-2-benzyloxyethyl/-/S/-alanyl_7dekahydrocyklohepta/‘b_>m7pyrrol-2/S/-karboxylová kyselina;

t -karboethoxy-2-benzylthioethyl/-/S/-alanyl_7dekahydrocyklohepta/~b_7pyr*rol--2/S/-karboxylová kyselina;

N-/”1-karboethoxy-2-/4-chlorbenzyloxy/ethyl_-7«-/S/-alanyl-/S/~ prolin;

N-/~1 -karboethoxy-2-/4-chlorbenzylthio/ethyl_7-/S/-alanyl-/S/prolin;

-n-/”1-karboethoxy-2*/'4-chlorbenzyloxy/ethyl_>i>7-/S/-alanyloktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

-N-/“1 -karboethoxy-2-/4“Chlorbenzylthio/ethyl_7-/S/-alanyloktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

-/*N-/1-karbomethoxy-3-fenylpi^,opyl/-/S/-alanyl_-7-3a/S/,7a/S/oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

- 84 7-/~N-/l-/S/-karboethoxy-3~í’enylpropyl/-/S/-alanylJ7-1,4-ditnia-7-azaspiro/”'4.4_<-7nonan-S/S/-karboxylová kyselina;

N-/“l /S/-karboethoxy-2-benzyloxyethyl_-7-/S/-alanyl-/S/-prolin;

-/’N-/l/S/-karboethoxy-2-benzyloxyethyl/*/S/-alanyl_ei7-3a/S/, 7a/S/-oktahydroindol-2-/S/-karboxylová kyselina;

-/“N-/1 /R/-karboethoxy-2-benzylthioethyl/-/S/-alanyl_<_7-3a/S/, 7a/S/-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina;

N-_i/*l/R/-karboethoxy*2-benzylthioethyl_<(>i7“/S/-alanyl-/S/-prolin;

-/N-/”! /S/-karboethoxy-3-fenylpropyl__7-/S/-alanyl___>7-3a/S/, 7a/S/*oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina.

bílé krystaly, t.t. /*“⁰C_7: 56-60, /*etf_7^ = *25,5 ⁰

N-/“ 1 -/R, S/-/3*f enyl* 1 *ethoxykar bonyl/propyl J7*/S/-alanyl*4,4* ethylendithio*/S/-prolin bílá pevná látka, t.t. /*°C_w7s 71*3, = -45,2 ⁰ ethanol

N-/! */R,S/-/3*f eny 1-1 -me thoxykarbony l/propyl_->7*/S/-alanyl* oktahydroindol-2-karboxylová kyselina bílá pevná látka, t.t. 71-73, » +11,8 /ethanol/

N-/~1 -/R,S/-/3*f eny 1-1 *me thoxykarbony l/propyl_<>7-/S/-alanyloktahydroindol*2-karboxylová kyselina

ZVJd⁶ · -³⁹>° ⁰

7-/*N-/3-f^,enyl-1 -ethoxykarbonylpropyl/glycyl^/*! ,4-dithia-7azaspiro/*“4.4_7nonan-8/S/-karboxylová kyselina rúfyfy » -45,3 /ETOH/

-/“N-/1 -ethoxykarbony1-3-fenylpropyl/-/S/*alany1^7-cis,syn- 85 oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina ve formě hydrátu

CJJv* ^s “³⁹’⁵ ° ^/ET0H/

-/“N-/1 -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl__>7”Cis,synoktahydro indol-2/S/-karboxylová kyselina

-/”N-/“1 /R,S/-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl_7-/S/-alanyl_<_7cis,syn-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina = ”2,4 ⁰ /ETOH/

-/~N-/1-karboe thoxy-3-f eny lpropyl/-/£/-alanyl_>i7-perhydrocyklo penta/fb^pyrrol-Z/ /-karboxylová kyselina = “5,8 ⁰ /STOH/ ' t -karboethoxy-3“fenylpropyl/-/S/-alanyl^-perhydrocyklo penta/”b_7pyrrol-2/ /-karboxylová kyselina « -71,3 ⁰ /1 % H₂0/, t.t. 90-100 °C

N-/~N-/“ 1 “/S/-e thoxy karbony 1- 2-b enzyloxye thy 1_7-/R, S/-alany \7 /S/-prolin hydrochlorid hemihydrát

Co£J~V ^s “⁷³>⁴ ° ^{/1 % H}2^0/

N-/1 -/S/-ethoxykarbonyl-2-thiobenzyloxyethyl/-/R,S/-alanyl-/S/ prolin hydrochlorid

t.t. 121-122 °C

-/“N-/1 -karboxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl_7-cis,syn-oktahydro indol-2/3/-karboxylová kyselina oranžová pevná látka, t.t. /°C_7: 124 /rozklad/

N-/1-/R/-ethoxykarbonyl-2“thiobeiizyloxyethyl/-/R,S/-alanylcis,syn—oktahydroindol—2—/S/—karboxylová kyselina ve formě hydrochloridu-dihydrát

- 86 bezbarvý olej, pík hmot.spektra při 520 benzylester 1-/ N»/ 1-/S/-ethoxykarbonyl-3-fenylpropy1^7-/3/alanyl_7-cis,syn-oktahydroindol-2-/S/-karboxylová kyseliny hydrochlorid ethylesteru 1-^“N-/“1/S/-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl_7-/S/-alanyl_i<>7-cis,syn-oktahydroindol-2-/S/-karboxylové kyseliny jako hemihydrát žlutá pevná látka, t.t. /^0^7: 55-60

N-/1-/R/-ethoxykarbonyl-2-/4-methylthiobenzyloxy/ethyl/- ·. /R,S/-alanyl-cis,syn-oktahydroindol-2-/S/-karboxylová kyselina bílá pevná látka, t.t. ^0^7: 148-150, /^„7p⁶ = -39,3 ^ó /HgO/ 1 /S/-karboxy-3-f enylpropyI_-7-/S/-alanyl_7-cis, synoktahydroÍndol-2/S/-karboxylová kyselina jako hydrát bezbarvý olej, pík hmot. spektra při 508 benzylester Ν-^Ν-Ζ^Ί /S/~ethoxykarbonyl-3-ϊ‘enylpΓopyl_7~/S/alanyl_<_7-1 -azacyklooktan-2/R,S/-karboxylové kyseliny špinavě bílá pěna, β -+-16,4 ⁰ /ETOH/

-/”*Ν-/Ί /S/-ethoxykar bony 1-3-f enyl pro pyl_7-/S/-alany 1_7-1 azacyklooktan-2/R,S/-karboxylová kyselina jako hydrát bezbarvý olej, /*- -44,7 ⁰ benzylester 1 /R/-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl_7-/S/alanyl_7-cis,syn-oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny Špinavě bílá pěna, /^*„7^ = -42,5 ⁰ /ETOH/

-/~N<£-/~1/ /-ethoxykarbonyl-2-fenylpropyl_7-/S/-lysyl_7cis, syn—oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina jako hydrát /diastereomer a/ špinavě bílá pěna, / ~ -36,4

- 87 1 -/'Ne£-/“l/ /-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl_7-/S/-lysyl_7cis, syn-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina /diastereomer b/

Následující příklady popisují detailně kompozice, které ilustrují předložený vynález. Odborníku v oboru bude zřejmé, že existuje mnoho modifikací jak látek, tak metod, které se mohou použít, aniž by došlo k odchýlení od smyslu a účelu tohoto vynálezu.

V následujících příkladech je účinnou složkou 1 -/~N-/**1/S/karboethoxy-3-f’enylpropyl_7-/S/-alanyl_7-3a/S/,7a/S/-oktahydróindol-2/S/-karboxylová kyselina.

Přípravek 1

Tobolka	množství	/mg/
účinná složka	250,0	125,0
laktóza	173,0	86,5
kukuřičný škrob	75,0	37,5
stearát hořečnatý	2,0	1,0

500,0 250,0

Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob se mísí tak dlouho, až se vytvoří homogenní směs a do výsledného prášku se přimísí stearát hořečnatý. Směs se uzavře do dvoudílných tvrdých želatinových tobolek vhodné velikosti.

Přípravek 2

Tableta množství /mg/ účinná složka

250,0

125,0

laktóza	161 ,0	80,5
kukuřičný škrob	12,0	6,0
voda /pro tisíc tablet/	120 ml	60 ml
	/odpaří se/	/odpaří se/
kukuřičný škrob	75,0	37,5
stearát hořečnatý	2,0	1,0
	500,0	250,0

Účinná složka se mísí s laktózou dokud směs není homogenní. Malé množství kukuřičného škrobu se smíchá s vodou a výsledná pasta kukuřičného škrobu se přidá ke směsi, která se potom míchá až do vytvoření homogenní vlhké hmoty. Zbylý kukuřičný Škrob se přidá k vlhké hmotě a mísí se tak dlouho, dokud se nezískají homogenní granule. Granule se protlačí pomocí vhodné frézky sítem z nerezavějící oceli /3/4 inch/. Frézované granule se vysuší ve vhodné sušárně až se dosáhne žádané vlhkosti. Vysušené granule se melou pomocí vhodné frézky s použitím síta z nerezavějící oceli s oky pro průchod částic o velikosti 0,991 mm, vmíchají se do stearátu hořečnatého a výsledná směs se slisuje do tablet požadovaného tvaru, tlouštky, tvrdosti a rozpadavosti.

Přípravek 3

Injekční roztok účinná složka methy1-p-hydroxybenzoét propyl-p-hydroxybenzoát edetát Na₂ kyselina citronová-monohydrát dextroza voda pro injekce qs. ad.

mg/ml

5,00 0,80 0,10 0,1 0 0,08

40,0 1 ,0 ml

- 89 p-Hydroxybenzoáty se rozpustí v části vody pro injekce při teplotě 60-70 °C a roztok se ochladl na 25-35 °C. Nadávkují a rozpustí se všechny ostatní excipienty a účinná látka. Roztok se upraví na konečný objem, zfiltruje se přes sterilizační membránu a plní se do sterilních přepravek.

Podle postupů přípravy přípravků 1, 2 a 3 se náhradou 1 -/“N-1/S/-karboethoxy-3-fenylpropyl_7-/S/-alanyl_7-3a/S/,7a/S/· oktahydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny kyselinou1-/~N-/lkarbomethoxy-3-fenylpropylZ-ZSA-alanyr/oktahydroindol-2/S/karboxylovou; kyselinou 1-/“N-/1-karboxy-3-fenylpropy1/-/S/alanyl_7oktahydroindol-2/S/-karboxylovou; N-/“1 /S/-karboethoxy2-benzyloxyethyl_7-7S/-alanyl-/S/-prolinem nebo N-Z 1 /R/-karboethoxy-2-benzylthioethyl_7-/S/-alanyl-prolinem nebo dalšími sloučeninami podle vynálezu, připraví se další kompozice podle vynálezu.

Claims (2)

.PATENTOVÉ NÁROK! Sloučenina vzorce I O R1 R3 R4 R5 O l i R-C-C-NH-CH-C-N-C-C-R I I I li λΛ3Γ30ν , AZBTVNaAOHd, chnjn Z 6 ΪΧ '8 l ¢3223 ll fj B2 O Ř7 kde R a R jsou stejné nebo různé a znamenají hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkenyloxy, di/nižší/alkylamino/nižší/alkoxy, acylamino/nižáí/alkoxy, acyloxy/nižší/alkoxy, aryloxy, aryl/nižší/alkoxy, amino, nižší alkylamino, di/nižší/alkylamino, hydroxyamino, ary1/nižáí/alkylamino, nebo substituovaný aryloxy nebo substituovaný aryl/nižší/alkoxy, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxy; R1 znamená vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovaný nižší alkyl, kde substituentem je hydroxy, nižší alkoxy, aryloxy, substituovaný aryloxy, heteroaryloxy, substituovaný heteroaryloxy, amino, nižší alkylamino, di/nižší/alkylamino, acylamino, arylamino, substituovaný arylamino, guanidino, imidazolyl, indolyl, nižší alkylthio, arylthio, substituovaný arylthio, karboxy, karbamoyl, nižší alkoxykarbonyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyloxy, substituovaný aralkyloxy, aralkylthio nebo substituovaný aralkylthio, kde arylová nebo heteroarylová Část substituované aryloxy, heteroaryloxy, arylamino, arylthio, aryl, aralkyloxy, aralkyltnioskupiny je substituována skupinou vybranou ze skupiny zahrnující halogen, ríižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, aminomethyl, karboxy1, kyano nebo sulfamoyl; II R4 a R5 Z R4 a R5 Z jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo nižší alkyl; je vodík, nižší alkyl, fenyl/nižší/alkyl, aminomethylfenyl/nižší/alkyl, hydroxyfenyl/nižší/alkyl, hyaroxy/nižsí/alkyl, acylamino/nižší/alkyl, amino/nižší/alkyl dimethylamino/nižší/alkyl, guanidino/nižší/alkyl, imidazolyl/nižáí/alkyl, indolyl/nižší/alkyl nebo nižší al kylthio/nižší/alkyl; jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, nižší alkyl nebo Z, nebo R4 a R5 tvoří společně skupinu označenou Q, U, V, Y, D nebo E, kde nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxy/nižší/alkyl nebo skupinu —/CH2/nAr, kde n je 0, l, 2 nebo 3 a Ar je nesub— stituovaný nebo substituovaný fenyl, furyl, thienyl ne bo pyridyl, přičemž substituované fenylové, furylové, thienylové nebo pyridylové skupiny jsou substituovány alespoň jednou skupinou, která je nezávisle vybrána ze skupiny zahrnující Ct až C4 alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogen, CFj a hydroxy, nebo R® a R^ společně tvoří můstek W, kde W je jednoduchá vazba nebo methylenový můstek nebo substituovaný methylenový můstek když alespoň jeden z X1 a X2 je methylen, nebo znamená W alkylenový nebo substituovaný alkylenový můstek o 2 nebo 3 atomech uhlíku, přičemž substituovaný methylenový nebo substituovaný alkylenový můstek má jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl a aryl/nižší/alkyl a p je 0, 1 III nebo 2, s tou podmínkou, že alespoň jeden z R a Ry je Z, s tou podmínkou, že jestliže je Z a p je 0, 1 a ’2 pak X X musí být oba methylen a s tou podmínkou, 12 8 že jestliže X a X oba znamenají methylen, pak R a R9 musí tvořit alkylenový můstek Wj R8X1 X2R9 X /CH2/p /0H2/q kde R8, R9, X1 a X2 mají výše uvedený význam, p je 0, 1 nebo 2, q je 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet p a q musí být t. 2 nebo 3, s tou podmínkou, že jestli Že p je 0, pak X' a X2 musí znamenat methylen a s tou podmínkou, že jestliže X1 a X2 znamenají methylen, pak R8 a R9 společně tvoří můstek W, kde,W má výše uvedený význam; Q Q 1 2 kde R , R , X a X mají výše uvedený význam, p je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet p a q je 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že jestliže X1 a X2 znamenají CHg, pak R8 a R9 společně tvoří můstek W, kde W má výše uvedeny význam; IV u Ρ kde W má význam uvedený výše s tím, že W může znamenat 1 2 rovněž methylenový můstek, když X a X znamenají kys1 2 lík nebo síru, X a X mají výše uvedený význam, p je 0, 1 nebo 2, q je 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet p a q je 1 nebo 2 a s tou podmínkou, že jestliže p je 0, musí X1 znamenat CH2; je /CH2/b Z kde G je kyslík, síra nebo CH2, a je 2, 3 nebo 4 a b je 1, 2, 3, 4 nebo 5, s tou podmínkou, že součet a a b je 5, 6 nebo 7, nebo G je CH2, a je 0, 1, 2 nebo 3, b je 0, 1,2 nebo 3, s tou podmínkou, že součet a a b je 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že součet a a b může být 1, 2 nebo 3 pouze tehdy, jestliže R1 znamená nižší alkyl substituovaný aralkylthio nebo aralkyloxyskupinou; je v kde F je O nebo S, j je 0, 1 nebo 2 a k je 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet jak musí být 1 , 2 nebo 3 a m je 1, 2 nebo 3 a t je 1 , 2 nebo 3, s tou podmínkou, že součet mat musí být 2, 3 nebo 4; E je kde L je O nebo S, u je 0, 1 nebo 2 a v je 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že součet u a v musí být 1 nebo 2 a h je 1 nebo 2 a s je I nebo 2, s tou podmínkou, že součet has musí být 2 nebo 3<j nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. 4 5 2. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z Ha Ir je Z, 12 fl Q kde X a X znamenají methylen, R a R společně tvoří W, který přednostně znamená alkylenový můstek se 3 atomy uhlíku a p je 0, 1 nebo 2, s výhodou 0 nebo 1. 4 5 3. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z R a R znamená Z, kde X a X znamenají S, p je 1 a R a R·7 společně tvoří W, kde W mé význam uvedený v nároku 1, přednostně znamená alkylenový můstek se 3 atomy uhlíku, nebo kde X^ a X2 znamená 0, R8 a R9 znamenají nižší alkyl a p má význam uvedený v nároku 1. 4. Sloučenina podle nároku kde R4 a R5 společně tvoVI ří skupinu Q, kde X1 a X2 znamenají methylen, R8 a R9 společně tvoří můstek W, W přednostně znamená ethylenový můstek, a kde p a q každý znamená 1, nebo kde p je 0 a q je 2: nebo kde X1 a X znamenají S, R a R7 společně tvoří ethylenový můstek a p a q znamenají každý s výhodou 1 nebo p je 1 a q je 2. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ a R^ společně tvoří skupinu U, kde X a X znamenají methylen a W je methylen a p výhodně znamená nulu a q výhodně znamená 1 nebo 2; nebo kde X1 2 a X znamenají methylen a W je ethylen, a kde p je výhodně 0 a q je 1 nebo 2, nebo p je 1 a q je Oj nebo kde X1 a X2 znamenají methylen a W je trimethylen, a kde p je výhodně 0 a q je 1; nebo kde X a X znamenají 0, W je methylen a p a q mají význam uvedený v nároku 1. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ a R^ společně tvoří skupinu Y, kde G je kyslík nebo síra a součet a a b je 5, nebo kde G je CHg a součet a a b je 5 nebo 2. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R^ je substituovaný nižší alkyl, kde substituentem je nesubstituovaný nebo nižším alkylem substituovaný aryl, aralkyloxy nebo aralkylthio, R1 znamená výhodně substituovaný nižší alkyl, kde substituentem je aralkyloxy nebo aralkylthio, výhodně benzyloxy nebo benzylthio. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R a R8 jsou stejné nebo různé a znamenají hydroxy, nižší alkoxy nebo aryl/nižší/alkoxy; R2 a R7 znamenají vodík a R^ je vodík, nižší alkyl nebo fenyl/nižší/alkyl, výhodně znamená R hydroxy, methoxy nebo ethoxy, R^ hydroxy, ethoxy nebo benzylVII oxy, R2 a R? vodík a R3 vodík, methyl nebo benzyl. 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1 —</*~N—/1 -karbomethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alanyl-7-3a/S/ ,7a/S/oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina, 1 -/'N-/“! /S/-karboethoxy-3-fenylpropyl_t7-/S/-alanyliit7~3a/S/, 7a/S/-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina, 7-/“N-/1-/S/-karboethoxy-3-fenylpropyl/-/S/-alany 1^7-1,4-dithia 7-azaspiro/”4o4^7nonan-8/S/-karboxylová kyselina, N~/~1 /S/-karboethoxy-2-benzyloxyethyl_7-/S/-alanyl-/S/-prolin, N-/~1/R/-karboethoxy-2-benzylthioethyl_7-/S/-alanyl-/S/-prolin, 1 -/~N-/1 /S/-karboethoxy-2-benzyloxyethyl/-/S/-alany v7-3a/S/, 7a/S/-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina nebo 1 -/“N-/1/R/-karboethoxy-2-benzylthioethyl/-/S/-alanyl_7-3a/S/, 7a/S/-oktahydroindol-2/S/-karboxylová kyselina. 1 0. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I definované v kterémkoliv z nároků 1 až 9, vyznačuj ící se tím, že se sloučenina připraví vhodným postupem vybraným z následujících postupů /přičemž v následujících vzorcích R, R^, R2, R3, R4, 5 6 7 R , R a R' mají význam uvedený u vzorce I, včetně vhodných chránících skupin/: a/ pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R znamená vodík se redukčně kondenzuje ketosloučenina XIII s dipeptidem XIV R30 I II H2NCHC R4 R5 0 I I II N - C - C R1 > I XIII XIV VIII b/ alkyluje se dipeptid XIV působením sloučeniny XXII h2n o I II - ch - o R4 R5 I I N - C - CORc <7 R' R I C - COR I R' XIV XXII kde X znamená chlor, brom, jod, alkansulfonyloxy nebo arensulfonyloxy, c/ kondenzuje se aminosloučenina XVIII s ketosloučeninou XIX za redukce > R1 R3 0 R4 Β? 1 1 1 II 1 l 6 c - CO - R° -> I ! - C - NH0 + o - c - c - N - I 2 1 B2 H7 XVIII XIX alkyluje se aminosloučenina XVIII působením sloučeniny XXIII R1 1E3 i 0 η R4 R5 I I 1 C-C - nh9 1 >2 0 λ 1 + X - CH II - c - 1 1 6 N - C - COR°-> I L B7 XVIII XXIII kde X znamená chlor, brom, jod, alkansulfonyloxy nebo arensulfonyl oxy, IX e/ kondenzuje se aminokyselina XXI s aminokyselinou XVII R1 * R3 R4 R5 II I I 6 RCO - C - NH - CH - COOH + HN - C - COR°-> I XXI XVII následně se odstraní chránící skupiny, je-li to třeba, za vzniku požadovaného produktu a je-li třeba, přemění se takto získaná sloučenina vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I ^je-li třeba, připraví se její sůl a je-li třeba isoluje se preferovaný isomer· 11» Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m, že se 2-/S/-benzyloxykarbony1-cis.syn-oktahydroindol a N-/l*/S/-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-/S/-alanin podrobí kondenzaci v přítomnosti N-methylmorfolinu a difenylfosforylazidu, načež se isoluje benzylester t-/N-/~l/S/-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylm7-/S/-alanyle7-3a/S/,7a/S/-októhydroindol-2/S/-karboxylové kyseliny, který se hydrogenuje a isoluje se žádaný isomer.

1

2· Farmaceutická kompozice použitelná při léčbě hypertenze, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně ve směsi s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.

Vzorce pto anotaci /1, Z, Q, V, U, Y, D, E, XXI, XVII/