SK282166B6 - Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK282166B6
SK282166B6 SK759-95A SK75995A SK282166B6 SK 282166 B6 SK282166 B6 SK 282166B6 SK 75995 A SK75995 A SK 75995A SK 282166 B6 SK282166 B6 SK 282166B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
aryl
carbonyl
amino
Prior art date
Application number
SK759-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK75995A3 (en
Inventor
Meng-Hsin Chen
David B. R. Johnston
Ravi P. Nargund
Arthur A. Patchett
James R. Tata
Lihu Yang
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/147,226 external-priority patent/US5536716A/en
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK75995A3 publication Critical patent/SK75995A3/sk
Publication of SK282166B6 publication Critical patent/SK282166B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II). Podporujúce uvoľnenie rastového hormónu u človeka a pri iných živočíchoch, čo je využiteľné na urýchlenie rastu hospodárskych zvierat alebo na liečenie stavov, ku ktorým dochádza nedostatkom rastového hormónu, ako je malý vzrast, a na liečenie stavov, ktoré je možné zlepšiť anabolickými účinkami rastového hormónu. Ďalej je opísaný spôsob výroby spiropiperidínových derivátov a farmaceutické prostriedky s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spiropiperidínových derivátov, spôsobu ich výroby a farmaceutického prostriedku s obsahom týchto látok, ktoré sú určené na zvýšenie uvoľňovania rastového hormónu.
Doterajší stav techniky
Rastový hormón, ktorý sa tvorí a je vylučovaný hypofýzou, stimuluje rast všetkých tkanív v organizme, ktoré sú schopné rastu. Okrem toho má rastový hormón na metabolické pochody v organizme nasledujúce účinky:
1. zvyšuje rýchlosť tvorby bielkovín pri všetkých bunkách,
2. znižuje rýchlosť využívania uhľohydrátov vo všetkých bunkách organizmu a
3. zvyšuje mobilizáciu voľných mastných kyselín a využitie týchto kyselín na získanie energie.
Nedostatok sekrécie rastového hormónu môže mať za následok rôzne poruchy, napríklad trpaslíctvo.
Na uvoľňovanie rastového hormónu je známy celý rad postupov. Napríklad chemické látky ako arginin L-3,4-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA), glukagón, vazopresín a hypoglykémia, vyvolaná inzulínom, rovnako ako niektoré činnosti alebo stavy, ako spánok alebo telesné cvičenia nepriamo spôsobujú uvoľnenie rastového hormónu tak, že nejakým spôsobom pôsobia na hypotalamus, pravdepodobne v zmysle zníženia sekrécie somatostatínu alebo v zmysle zvýšenia nového známeho faktora, ktorý spôsobuje uvoľnenie rastového hormónu, GRF alebo ide o nejaký neznámy endogénny hormón, spôsobujúci toto uvoľnenie alebo môže ísť o kombináciu všetkých týchto faktorov.
V prípade, že je žiaduce zvýšiť hladinu rastového hormónu, rieši sa problém zvyčajne tak, že sa podáva exogénny rastový hormón alebo sa podáva GRF alebo peptidové zlúčeniny, ktoré stimulujú produkciu a/alebo uvoľnenie rastového hormónu. Vo všetkých týchto prípadoch vyžaduje peptidová poloha podávaných látok ich injekčné podanie. Zdrojom rastového hormónu boli spočiatku hypofýzy zo zomrelých, ktoré boli extrahované. Takto získaný materiál bol veľmi drahý a pritom bolo jeho získavanie spojené s rizikom prenosu rôznych ochorení na príjemcu rastového hormónu. V súčasne dobe je už k dispozícii rekombinantný rastový hormón, ktorý toto riziko vylučuje, ide však stále ešte o veľmi drahý produkt, ktorý je nutné podávať injekčné alebo vo forme spreja do nosa.
Boli vyvinuté ešte ďalšie látky, ktoré stimulujú uvoľnenie endogénneho rastového hormónu, napríklad peptidová zlúčenina, príbuzná GRF alebo peptidy, opísané v US patentovom spise č. 4 411 890. Tieto peptidy sú podstatne menšie než molekula rastového hormónu, ale stále ešte môžu byť rozložené rôznymi proteázami. Tak ako je tomu pri väčšine peptidov, je ich biologická dostupnosť pri perorálnom podaní nízka. Bolo by teda potrebné nájsť látky nepeptidovej povahy, ktoré by taktiež vyvolávali uvoľnenie rastového hormónu a pritom boli stále v rôznych fyziologických prostriedkoch, pričom by bolo možné ich podávať parenterálne, do nosa a tiež perorálne. Nájdenie látok tohto typu si kladie vynález za úlohu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí určitá skupina spirozlúčenín, ktoré majú schopnosť stimulovať uvoľnenie prirodzeného, to znamená endogénneho rastového hormónu. Tieto látky je preto možné použiť na liečenie stavov, pri ktorých je potrebné stimulovať produkciu alebo sekréciu rastového hormónu, tak ako je to u ľudí, ktorí produkujú príliš malé množstvo prírodného rastového hormónu alebo pri živočtchochv, ktoré sú chované na výkrm, a kde je možné pri stimulácii produkcie rastového hormónu získať väčšie hospodárske zviera. Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby týchto látok a okrem toho tiež farmaceutický prostriedok, ktorý uvedené látky obsahuje a je možné ich použiť na liečenie človeka a iných živočíchov na účely zvýšenia sekrécie rastového hormónu. V priebehu opisu bude vysvetlené aj použitie uvedených látok na zvýšenie sekrécie rastového hormónu u človeka pri iných živočíchoch.
Nové spiropiperidínové deriváty, ktoré tvoria podstatu vynálezu, je možné vyjadriť nasledujúcimi všeobecnými vzorcami (I) a (II)
R2 R6 R4 S1-0-Ň-C—A—N.
| o R c=o
CO *3b c=o
(II), R3b kde
R1 znamená alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylalkyl s 0 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 0 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, kde K znamená O, S(0)m, N(R2)C(0), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O alebo -CR2=CR2- alebo -OC-, pričom R2 a alkylové skupiny môžu byť ďalej substituované 1 až 9 atómami halogénu, S(O)mR2a, 1 až 3 OR2a alebo C(O)OR2a a arylové skupiny môžu byť ďalej substituované fenylovým zvyškom, fenoxyskupinou, halogénfenylovým zvyškom, 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR2, metyléndioxyskupinami alebo S(O)mR2, 1 až 2 skupinami CF}, OCFj, nitroskupinami, N(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)S(O)2-arylovou skupinou alebo N(R2)SO2R2,
R2 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka a v prípade, že sa na jednom atóme nachádzajú dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu byť prípadne spojené za vzniku cyklického kruhu s 3 až 8 atómami uhlíka, pripadne obsahujúceho kyslík, síru alebo NR2a.
R2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3a a R3t> nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, OR2, kyanoskupinu, OCF3, metyléndioxyskupinu, nitroskupinu, S(O)mR, CF3 alebo C(O)OR2 a v prípade, že R3“ a R3b sú navzájom v polohe orto, môžu byť spojené za vzniku alifatického alebo aromatického kruhu s 5 až 8 atómami uhlíka, prípadne obsahujúceho jeden alebo dva heteroatómy zo skupiny kyslík, síra alebo dusík,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlí ka, v ktorom substituenty môžu byť 1 až 5 atómov halogénu, 1 až 3 hydroxyskupiny, 1 až 3 alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, fenoxyskupina, 2-fúryl, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S(O)ra-alkyl s 1 až 6 atómami uhlika alebo R4 a R5 spoločne tvoria skupinu -(CH^LXCHj),-, kde L“ znamená skupinu C(R2)2, O, S(O)m alebo N(R2), r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R2 má uvedený význam,
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka,
A znamená
R7
I
-(ch2)x-c-(ch2)yI r” alebo
R7
I
-2-(CH2)x-C-(CHj)yI kde x a y znamenajú nezávisle 0 až 3, Z znamená skupinu N-R2 alebo O,
R7 a R7“ nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, OR2, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, na ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR2, 1 až 3 atómy fluóru, SÍO)^2, C(O)OR2, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, N(R2)(R2) alebo C(O)N(R2)(R2), alebo môžu byť R7 a R7a spojené nezávisle s jednou alebo oboma skupinami R4 a R5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupín R7 alebo R7a, pričom tieto mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka,
B, D, E a F nezávisle znamenajú C(R8)(R10), O, C=O, S(O)m alebo NR9, pričom jedna alebo dve skupiny vo význame B, D, E alebo F môžu chýbať za vzniku 5, 6 alebo 7-členného kruhu za predpokladu, že B, D, E a F môžu znamenať skupinu C(R8)(R °) alebo C=O len v prípade, že jeden zo zvyšných symbolov B, D, E a F znamená O, S(O)m alebo NR , pričom B a D alebo D a E môžu spoločne tvoriť skupinu N=CR10- alebo CR10=N, alebo môže B a D alebo D a E spoločne tvoriť skupinu CR8=CR10 za predpokladu, že jeden zo zvyšných symbolov B a E alebo F súčasne znamenajú O, S(O)m alebo NR9,
R8 a R10 nezávisle znamenajú atóm vodíka, R2, OR2, (CH2)q-aryl, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)q-aryl alebo (CH2)q(lH-tetrazol-5-yl) a aryl môže byť substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, 1 až 3 skupinami OR2 alebo 1 až 2 skupinami C(O)OR2,
R9 znamená R2, (CH2)q-aryl, C(O)R2, C(O)(CH2)q-aryl, SO2R2, SO2(CH2)q-aryl, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q-aryl, C(0)OR2, lH-tetrazol-5-yl, SO3H, SOjNHON, SO2N(R2)aryl, SO2N(R2)(R2) a skupina (CH2)q môže byť substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlika a R2 a arylová skupina môžu byť prípadne ďalej substituované 1 až 3 skupinami OR2a, O(CH2)q-aryl, 1 až 2 skupinami C(O)OR2a, 1 až 2 skupinami C(O)O(CH2)q-aryl, 1 až 2 skupinami C(O)N(R2a)(R2a), 1 až 2 skupinami C(O)N(R2a)(CH2)q-aiyl, 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1,2,4-tríazolyl, lH-tetrazolyl-5-yl, C(O)NHSO2R2a, SjOyi2“, C(O)NHSO2.(CH2)q-aryl, SO2NHC=N, SO2NHC(O)R2a, SOjNHQOjíCH^-aryl.NCR^QOjNfR^XR2’), NÍR^XXOjN^CHOn-aryl, N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)R2a, N(R2a)C(O)(CH2)q-aryl, OC(O)N(R2a)(R2a), OC(O)N(R2“)(CH2)q-aryl, skupina SO2(CH2)qCONH-(CH2)wNHC(O)Rn, kde w znamená číslo 2 až 6 a R11 znamená biotín, aryl alebo aryl substituovaný 1 alebo 2 skupinami OR2, 1 až 2 atómami halogénu, azidoskupinami alebo nitroskupinami, m znamená celé číslo 0,1 alebo 2, n celé číslo 1 alebo 2, q môže prípadne znamenať 0,1,2,3 alebo 4 a
G, H, I a J sú atómy uhlíka, dusíka, síry alebo kyslíka, pričom aspoň jeden z týchto symbolov znamená heteroatóm a jeden zo symbolov G, H, I alebo J môže chýbať za vzniku heterocyklických aromatických kruhov s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ako aj farmaceutický prijateľné soli s jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
V uvedených štruktúrnych vzorcoch a v priebehu opisu majú nasledujúce pojmy ďalej uvedený význam:
Alkylové skupiny majú uvedenú dĺžku v priamom alebo rozvetvenom reťazci a pripadne môžu obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu. Príkladom takýchto skupín môžu byť metyl, etyl, propyl, etinyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl, alyl, propenyl, butenyl, butadienyl a podobne.
Alkoxyskupiny taktiež obsahujú uvedený počet atómov v priamom alebo rozvetvenom reťazci a prípadne môžu taktiež obsahovať dvojité alebo trojité väzby. Ako príklady takýchto alkoxyskupín je možné uviesť metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, terc.butoxy-, pentoxy-, izopentoxy-, hexoxy-, izohexoxy-, alyloxy-, propinyloxy-, izobutenyloxy-, 2-hexenyloxyskupinu a podobne.
Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Pod pojmom „aryl“ sa rozumie fenyl, naftyl a aromatické zvyšky s 5- a 6-člennými kruhmi, obsahujúce 1 až 3 heteroatómy alebo kondenzované 5- alebo 6-členné bicyklické kruhy, obsahujúce 1 až 3 heteroatómy zo skupiny dusík, sira alebo kyslík. Príkladom takýchto heterocyklických aromatických kruhov môžu byť pyridín, tiofén, benzotiofén, tetrazol, indol, N-metylindol, dihydroindol, indazol, N-formylindol, benzimidazol, tiazol, fúrán, pyrimidín a tiadiazol.
Niektoré z uvedených pojmov sa môžu vo vzorci vyskytovať viac než raz, v tomto prípade sú významy oboch pojmov od seba nezávislé.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (III)
c=o
R3b (111)( kde
R1 znamená alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v časti-K-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkyl s 0 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 0 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kde K znamená O, S(O)m -CR2=CR2-, -C=C- alebo N(R2)C(O), kde R2 a alkylové skupiny môžu byť ďalej substituované 1 až 7 atómami halogénu, S(O)m-alkyl, 1 až 4 atómami uhlíka, OR2a alebo C(O)OR2a a arylové skupiny môžu byť ďalej substituované až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR2, CF3, OCF3, metyléndioxyskupinami, SjOj^R2, C(O)OR2, SO2N(R2)(R2) alebo N(R2)SO2R2,
R2 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka a v prípade, že sa na jednom atóme nachádzajú dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu byť prípadne spojené za vzniku cyklického kruhu so 4 až 6 atómami uhlíka, prípadne obsahujúceho 1 alebo 2 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra alebo skupina NR2“.
R2“ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3“ a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, OR2, metyléndioxyskupinu, nitroskupinu, S(O)m-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CF3 alebo C(O)OR2,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom substituenty môžu byť 1 až 5 atómov halogénu, 1 až 2 hydroxyskupiny, 1 až 2 alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 2 alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo S(O)m-alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
A znamená (CH2)x-C-(CH2)yI H7a alebo
R7
I
-N(R2)(CH2),-C-(CHj)ykde x a y nezávisle znamenajú 0,1 alebo 2,
R7 a R7“ nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, na ktorom sa substituenty volia zo skupiny 1 až 3 atómy fluóru alebo imidazolyl, fenyl, indolyl, S(O)ra-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(O)OR2 alebo môžu byť R7 a R7“ nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupín R7 alebo R7“, pričom tento mostík obsahuje 1 až 3 atómov uhlíka,
B, D a F nezávisle znamenajú C(R8)(R10), O, C=O, S(O)m alebo NR9, pričom jeden zo symbolov B, D alebo F môže chýbať za vzniku 5 alebo 6-členného kruhu za predpokladu, že jeden zo symbolov B, D a F znamená skupinu C(R8)(R10) alebo C=O len v tom prípade, že jeden zo zvyšných symbolov B, D a F znamená súčasne O, S(O)m alebo NR9,
R8 a R10 nezávisle znamenajú atóm vodíka, R2, OR2, (CH2)q-aryl, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(0)O(CH2)q-aryl alebo (CH2)q(lH-tetrazol-5-yl), pričom aryl môže byť substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlika, 1 až 3 skupinami OR2 alebo 1 až 2 skupinami C(O)OR2,
R9 znamená R2, (CH2)q-aryl, C(O)R2, C(O)(CH2),-aryl, SO2R2, SO^CH^-aryl, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q-aryl, lH-tetrazol-5-yl, SO2NHC=N, SO2N(R2)-aryl, SO2N(R2)(R2) a skupina (CH2)q môže byť substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 2 atómami uhlíka a skupina R2 môžu byť prípadne ďalej substituovaná 1 až 2 skupinami OR21, O(CH2)q-aryl, C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)i„R2a, lH-tetrazol-5-yl, C(O)-NHSO2R2a, C(O)NHSO2(CH2),-aryl,N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)N(R2“)(CH2)q-aryl, aryl môže byť prípadne ďalej substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny OR2,1 až 2 atómami halogénu, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(O)OR2a alebo lH-tetrazol-5-yl, ďalej skupinu SO2(CH2) NH(CH2)W-NHC(O)R, kde w znamená číslo 2 až 6 a R môže byť zvyšok biotínu, aryl alebo aryl, substituovaný jednou alebo dvoma skupinami OR2, 1 až 2 atómami halogénu, azidoskupinami alebo nitroskupínami, m znamená celé číslo 0,1 alebo 2, q môže prípadne znamenať 0,1,2 alebo 3 a arylovou skupinou je fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, indolyl, tiazolyl alebo pyrimidinyl, ako aj farmaceutický prijateľné soli s jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (111), ktoré neobsahujú skupinu vo význame symbolu F.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
R1 znamená alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v časti-K-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, arylalkyl s 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, kde K znamená O alebo S(O)m a arylové skupiny môžu byť ďalej substituované 1 až 2 substituentmi zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, atómami halogénu, OR2, C(O)OR2, CF3 alebo S(O)mR2,
R2 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a v prípade, že sa na jednom atóme nachádzajú dve alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, môžu byť prípadne spojené za vzniku 5-až 6-členného kruhu, prípadne obsahujúceho ako heteroatómy kyslík alebo skupinu NR2a,
R2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
SK 282166 Β6
R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(O)OR2, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, S(O)m-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo CF3,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, v ktorom substituenty môžu byť 1 až 2 hydroxyskupiny alebo S(O)m-alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, A znamená skupinu
R7
I .(CH2)x-CI
R7a ( kde x znamená 0 alebo 1,
R7 a R7“ nezávisle znamenajú vodík, alkyl s l až 3 atómami uhlíka alebo môžu byť R7 a R7“ nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupín R7 alebo R7’, za vzniku 5- alebo 6-členných kruhov, obsahujúcich koncový atóm dusíka,
B a D nezávisle znamenajú Č(RS)(Rl0), O, C=O, S(O)m alebo NR9, pričom jeden zo symbolov B a D môže znamenať skupinu C(R8)(R10) alebo C=O len v tom prípade, že druhý z týchto symbolov znamená O, S(O)m alebo NR9,
R8 a Rľo nezávisle znamenajú atóm vodíka, R2 alebo (CH2)q-aryl, pričom aryl môže byť substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinami OR2 alebo C(O)OR2,
R9 znamená C(O)R2, C(O)(CH2)q-aryl, SO2R2, SO(CH2)q-aryl, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q-aryl a skupina (CH2)q môže byť substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 2 atómami uhlíka a skupina R2 môžu byť prípadne ďalej substituovaná 1 až 2 skupinami OR2a, O(CH2)q-aryl, CfOjOR2“, C(O)N(R2,)(R2a), S(O)mR2a, 1H-tetrazol-5-yl, C(O)NHSO2R2a alebo N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a), pričom aryl môže byť prípadne ďalej substituovaný jedným až dvoma substituentmi zo skupiny OR2, atóm halogénu, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, C(O)OR2a, 1Htetrazol-5-yl alebo S(O)mR2“, ďalej môže R9 znamenať skupinu SO/CHjjqNHÍCH^-NHCÍOjR11, kde w znamená číslo 2 až 6 a R11 môže byť zvyšok biotínu, aryl alebo aryl, substituovaný jednou alebo dvoma skupinami OR2, atómami halogénu, azidoskupinami alebo nitroskupinami, m znamená celé číslo 0,1 alebo 2, q môže prípadne znamenať 0,1,2 alebo 3 a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, indolyl alebo tetrazolyl, ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V), kde R1 znamená niektorú zo skupín θ-CH.CH,
ch2ch2.
R3a znamená atóm vodíka alebo fluóru,
D znamená O, S, S(0)„, N(R2), NSO2(R2), NCC^CHj),-aryl, NC(0)(R2), NSO2(CH2)qOH, NSO2(CH2)qCOOR2, NSO2(CH2)qC(O)N(R2)(R2), NSOjfCHj^OJNÍR4)-
n-nh
N-SO2íCH2)q—|
N=N aryl je pyridyl alebo fenyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu,
R2 znamená vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, m znamená číslo 1 alebo 2, t znamená 0,1 alebo 2, q znamená 1, 2 alebo 3, w znamená číslo 2 až 6, ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
Ako reprezentačné a najvýhodnejšie látky podľa vynálezu s účinkom na uvoľnenie rastového hormónu je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny:
1. N-[ 1 (R)-[(l ,2-dihydro-l -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-( 1 H-indol-3 -yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
2. N-[ 1 (R)-[(l ,2-dihydro-1 -metylkarbonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidmj-ľ-yl)karbonyl]-2-( 1 H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
3. N-[ 1 (R)-[(l ,2-dihydro- l-benzénsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(lH-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
4. N-[l(R)-[(3,4-dihydro-spiro-[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(lH-mdol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
5. N-[l(R)-[(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrospiro-[izochinolín-4,4'-piperidinJ-1 '-yl)karbonyl]-2-( 1 H-indol-3 -yljetyl] -2-amino-2-metylpropánamid,
6. N-[ 1 (R)-[(l ,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidm]-l'-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
7. N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamidmesylát,
8. N-[ 1 (R)-[(l ,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(2,,6'-difluórfenylmetyloxyjetyl] -2-amino-2-metylpropánamid,
9. N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonyl-5-fluórspiro-[3H5
SK 282166 Β6
-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
10. N-[ 1 (S)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-mdol-3,4'-piperidin]-l'-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyltio)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
11. N-[l(R)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-3-fenylpropyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
12. N-[l(R)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-3-cyklohexylprapyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
13. N-[l (R)-[(l ,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-4-fenylbutyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
14. N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-l -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin] -1 ’-yl)karbonyl] -2-(5 -fluór-1 H-indol-3-yl)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid,
15. N-[l(R)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonyl-5-fluórspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
16. N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -(2-etoxykarbonyl)metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-( 1H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
17. N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1, l-dioxospiro-[3H-benzotiofén-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxyl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Ďalej budú uvedené reprezentačné príklady zlúčenín, z ktorých je zrejmý princíp použitého názvoslovia:
N- [ 1 (R)-[(3,4-dihydro-4-oxospiro-[2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidin] -1 ’-yljkarbonyl] ~4-fenylbutyl] -2-amino-2-metylpropánamid,
N-[ 1 (S)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyltio)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
N-[l (R)-[(l ,2-dihydro-l -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid.
V priebehu prihlášky majú jednotlivé použité skratky nasledujúci význam:
BOC terc.butyloxykarbonyl
BOP benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát
CBZ benzyloxykarbonyl DCC dicyklohexylkarbodiimid DMF Ν,Ν-dimetylľormamid EDC l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid
FAB-MS hmotnostné spektroskópie pri bombardovaní rýchlymi atómami
GHRP peptid, schopný uvoľniť rastový hormón HOBT hydroxybenztriazol
LAH lítiumalumíniumhydrid
HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia MHz megahertz
MPLC strednotlaková kvapalinová chromatografia NMM N-metylmorfolín
NMR nukleárna magnetická rezonancia OXONE peroxymonosulfát draselný PLC preparatívna chromatografia na vrstve PCC pyridíniumchlórchroman
Sersérum
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
TLC chromatografia na tenkej vrstve
TMS tetrametylsilán.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú aspoň jeden stred asymetrie, ako je označené hviezdičkou v štruktúrnych vzorcoch (I) a (II). V molekule týchto látok však môžu byť prítomné ešte ďalšie stredy asymetrie v závislosti od povahy rôznych substituentov. V prítomnosti každého takého stredu asymetrie vzniknú dva optické izoméry, pričom tieto optické izoméry, a to oddelené, čisté alebo čiastočne čistené a ich racemické alebo diastereoméme zmesi taktiež patria do rozsahu vynálezu. V prípade stredu asymetrie, ktorý je vo vzorcoch (I) a (II) označený hviezdičkou, bolo zistené, že jedna zo vzniknutých látok je účinnejšia, vzorec výhodných izomérov je znázornený všeobecným vzorcom (la). V prípade, že R2 znamená atóm vodíka, zodpovedá konfigurácia stredu asymetrie konfigurácii v Daminokyselinách. Vo väčšine prípadov sa táto konfigurácia označuje ako R-konfigurácia, aj keď môže dôjsť k zmenám v závislosti od významu R1 a R2 pri stanovení konfigurácie ako R alebo S.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa zvyčajne izolujú vo forme farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, vytvorených napríklad s použitím anorganických alebo organických kyselín. Príkladom takýchto kyselín môžu byť kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravčia, octová, trifluóroctová, propiónová, maleínová, jantárová, malónová, metylsulfónová a podobne. Okrem toho je
SK 282166 Β6 možné izolovať niektoré zlúčeniny, obsahujúce kyslú funkciu, napríklad karboxylovú skupinu vo forme solí s anorganickými aniónmi, napríklad ide o soli sodné, draselné, lítne, vápenaté, horečnaté a podobne, je však možné vytvoriť aj soli s organickými bázami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) podľa vynálezu je možné pripraviť postupne alebo konvergentným postupom. Spôsoby, ktorými je možné uvedené látky získať, budú pre postupný spôsob uvedené v nasledujúcich reakčných schémach.
Chránené deriváty aminokyselín vzorca (I) sú v mnohých prípadoch bežne dodávané vo forme, kde ochrannou skupinou L je napríklad skupina BOC alebo CBZ. Ďalšie chránené deriváty aminokyselín vzorca (1) je možné pripraviť s použitím postupov, uvedených v literatúre. Celý rad spiropiperidínov a spiroazepínov (n = 2) všeobecného vzorca (2) a (2a) sú látky, ktoré sú z literatúry známe a môžu byť derivatizované na fenylovej alebo heteroarylovej skupine známymi postupmi, ako halogenáciou, nitráciou, sulfonyláciou a podobne. Rôzne spiropiperidinové a spiroazepínové deriváty, substituované na fenylovej alebo heteroarylovej skupine je možné tiež pripraviť použitím postupov, uvedených v nasledujúcich publikáciách, pričom ako medziprodukty sa použijú zlúčeniny, substituované na fenylovej alebo heteroarylovej skupine. V schémach, ktoré nasledujú za schémou 1 sú syntetické postupy znázornené len použitím spiropiperidínových derivátov, je však zrejmé, že opísané premeny je možné uskutočniť aj v schémach vyšších homológov za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (1) a (II), v ktorých n = 2.
Medziprodukty všeobecných vzorcov (3) a (3a) je možné syntetizovať spôsobom, opísaným v schéme 1. Väzba spiropiperidínových zlúčenín všeobecných vzorcov (2) a (2a) na chránenej aminokyseline vzorca (1), kde L je vhodná ochranná skupina sa vykonáva bežne v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne v prítomnosti väzbových činidiel, napríklad DCC alebo EDC a v prítomnosti HOBT. Väzbu je možné uskutočniť aj použitím väzbového reakčného činidla typu BOP v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne. Nežiaduce vedľajšie produkty je možné odstrániť súčasne s čistením medziproduktov pomocou chromatografie na silikagéli, používa sa najmä rýchla chromatografia podľa publikácie W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem., 1978,43, 2923, MPLC alebo preparatívna TLC.
Schém 1 R2 R6
R2 R6
COOH m
R3b (3) R3b
R2 R6
Premena zlúčenín 3 a 3a na medziprodukty 4 a 4a môže byť uskutočnená podľa schémy 2, Benzyloxykarbonylové skupiny je možné odstrániť celým radom postupov, ktoré sú v danej oblasti techniky známe, napríklad katalytickou hydrogenáciou pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze paládia alebo platiny v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole. Tam, kde nie je možné použiť katalytickú hydrogenáciu vzhľadom na prítomnosť ďalších potenciálne reaktívnych funkčných skupín, je možné benzyloxykarbonylové skupiny odstrániť pôsobením roztoku bromovodíka v kyseline octovej. Ochrannú skupinu BOC je možné odstrániť v rozpúšťadle, napríklad metylénchloride alebo metanole pôsobením silnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo trifluóroctovej. Podmienky na odstránenie iných ochranných skupín, ktoré môžu byť prítomné, je možné nájsť v publikácii Greene T., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY 1991.
r2 r6 1(2 Rl_|—M-L Schéea 2 Rl—|—|!|-H
CO CO
.R3a odstránenie ochranných skupín
R2 R6 Rl-}-Ň-L CO
(3a) r2»
R2»6 R1-|-N-H
CO
(4a) R3b
Medziprodukty všeobecného vzorca (5) a (5b), v ktorých A znamená metylénovú alebo substituovanú metylénovú skupinu, je možné pripraviť podľa schémy 3 väzbou medziproduktov všeobecného vzorca (4) alebo (4a) na aminokyseliny vzorca (6), opäť v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne použitím väzbového činidla, napríklad EDC alebo DCC v prítomnosti HOBT. Aminokyseliny vzorca (6) sú známe alebo je možné ich ľahko pripraviť známymi postupmi. Väzbu je možné uskutočniť použitím väzbového činidla typu BOP v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne. Tiež v prípade, že R4 alebo R5 znamená atóm vodíka, je možné použiť v priebehu väzbovej reakcie aminokyseliny všeobecného vzorca (7), v ktorých L znamená ochrannú skupinu v uvedenom význame, čim sa získajú zlúčeniny 5a a 5c. Odstránenie ochranných skupín zo zlúčenín 5a a 5c, v ktorých L znamená ochrannú skupinu, je možné uskutočniť za známych podmienok.
alebo
R2 R6 Rl—Lh-h
CO
Schéme 3
R2 R‘ 2 R4 co »’
r‘ hooc-a-ň-l
17>
d2 r’-I-N-H co
(4a) R3b
alebo
L
Í56Sa (5c) a3b
Ί
SK 282166 Β6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II), v ktorých R4 a/alebo R5 znamená atóm vodíka, je možné ďalej spracovávať na nové zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a (II) (výhodným bočným reťazcom R7 je CH2-CH(OH)-CH2X, kde X je atóm vodíka alebo OH), tieto látky sú substituované na aminokyseline tak, ako je znázornené v schéme 4. Redukčná ammácia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) pôsobením aldehydu sa vykonáva za známych podmienok, je napríklad možné použiť katalytickú hydrogenáciu pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze platiny, paládia alebo niklu alebo pôsobením chemických redukčných činidiel, ako je kyanohydroborát sodný v inertnom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole. Podobnú premenu je tiež možné uskutočniť cez otvorenie epoxidového kruhu.
Schéna 4
R2RSO ,R4 R1—j-N-e-A-N
CO RS
R3»
I R4 a/»lcbo R5 - H
R2«‘° R4 Bl—j-Ň-C-A-tí f
CO R redukčná amihácift alebo otvorenie epoxidu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) podľa vynálezu je možné pripraviť aj konvergentným spôsobom tak, ako budú opísané v reakčných schémach 6, 7 a 8.
Chránené deriváty aminokyselín vzorca (10) sú v celom rade prípadov bežne dostupné, v týchto zlúčeninách M znamená metyl-, etyl- alebo benzylesterovú skupinu. Ďalšie, podobným spôsobom chránené aminokyseliny, je možné získať klasickými postupmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Niektoré z týchto metód zahrnujú reakciu chránenej aminokyseliny s diazoalkánom a odstránenie ochrannej skupiny L, reakciu aminokyseliny s príslušným alkoholom v prítomnosti silnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej. Syntetické postupy, vhodné na prípravu nových aminokyselín, sú opísané v nasledujúcich schémach 14,15 a 16.
Medziprodukty všeobecného vzorca (11) a (11a) je možné pripraviť spôsobom podľa schémy 6 tak, že sa uskutočni väzba amínov 10 na aminokyseliny 6 a/alebo 7, v ktorých L znamená ochrannú skupinu tak, ako bolo opísané v schéme 3. V prípade, že je v zlúčeninách vzorca (11) alebo (11a) prítomná väzba typu močoviny, je možné ju zaviesť spôsobom, opísaným v schéme 5.
II R4 a/alebo R5 - H
I kde R4“ a/alebo R5 je Cj.jalkyl, pripadne substituovaný »2fo „4 r1—l-N-C-A-N.
1 _ n5
R2 R6 r1—N-H
COOM (10)
Schéaa 6
R4
HOOC-A-N-R5 (6) alebo
R4
HOOC-A-Ň-L (7)
R2 R® O R4
R1-j-Ň-C-A-Ň-R3 COOM αυ
R2 R® O R4
R1—Ň-C-A-Ň-L
COOM (11 a)
II kde R4 a/ulebo R^ je Cj.^aLkyl, prípadne substituovaný
Zlúčeniny vzorca (I) a (II), v ktorých A znamená N(R2)(CH2)z-C(R7)(R7a)CH2)y je možné pripraviť podľa schémy 5 reakciou zlúčenín 4 alebo 4a s reakčnými činidlami 8, kde X je ľahko odštiepiteľná skupina, napríklad Cl, Br, J, imidazolyl. Je tiež možné zlúčeniny 4 a 4a nechať reagovať s izokyanátom vzorca (9) v inertnom rozpúšťadle, napríklad 1, 2-dichlóretáne. V prípade, že R4 alebo R5 v produkte je vodík, budú činidlá 8 a 9 opatrené odštiepiteľnou ochrannou skupinou L namiesto skupín R4 alebo R5.
Schéaa 5
Premenu esterov všeobecného vzorca (11) alebo (11a) na kyseliny vzorca (12) alebo (12a), ako medziprodukty, je možné uskutočniť celým radom postupov, ktoré sú v danej oblasti techniky známe, ako je opísané v nasledujúcej schéme 7. Je napríklad možné metylestery a etylestery hydrolyzovať pôsobením hydroxidu lítneho v protickom rozpúšťadle, napríklad v zmesi vody a metanolu. Odstránenie benzylovej skupiny je okrem toho možné uskutočniť celým radom redukčných postupov, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze platiny alebo paládia v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole. Alylester je možné rozštiepiť katalyzátorom, ktorým je tetrakistrifenylfosflnpaládium v prítomnosti kyseliny 2-etylhexánovej, postup je možné vykonávať v rôznych rozpúšťadlách, vrátane etylacetátu a dichlórmetánu, ako bolo opísané v J. Org., Chem., 1982,42,587.
Schéna 7
O R7 /
XJL N- (CH2L-(- (CHj)yN »7a
18) R — alebo
R7
O-C=N(CH2)K-|—(CHz)yN'
R7* (9)
R5 <0 alebo r4 / I \5
í)
R2?6 í? ?4 r1—|-n-c-a-n-r5
COOM (11) r2r®^) R4
R1—|—Ň-C-A-N-L
COOM (11a)
R2 R®. O R4 II» I .
R1—j-N-C-A-N-R3 COOH (12)
Kyseliny vzorca (12) alebo (12a) je potom možné spracovať na zlúčeniny vzorca (5) a (5a) alebo na zlúčeniny 5b a 5c tak, ako bude opísané v nasledujúcej schéme 8. Väzba spiropiperidinových zlúčenín vzorcov (2) a (2a) na kyseliny vzorca (12) alebo (12a), v ktorých L znamená vhodnú
COOH (12a) ochrannú skupinu, je možné uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne s použitím väzbového reakčného činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu, DCC alebo EDC v prítomnosti 1-hydroxybenztriazolu, HOBT. Je tiež možné postupovať tak, že sa väzba uskutoční s použitím väzbového reakčného činidla napríklad typu benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, BOP, v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne. Premenu zlúčenín 5a a 5c na produkty vzorca (I) a (II) je možné uskutočniť odstránením ochrannej skupiny L. V prípade, že R4 a/alebo R5 znamenajú atóm vodíka, je prípadne možné na atóm dusíka naviazať substituované alkylové skupiny tak, ako bolo opísané v schéme 4.
?4.
R1—|— Ň-C-A-Ň- R® COOH (12)
R2 R® 5 R4 r1-|-ň-c-a-n-ľ COOH (12a)
Schéma 8
R2 R6 O r4
R1—|—Ň-C-A-N
(5b)a (5c) R3b
Príprava oxygénových spiroindanylpiperidínových zlúčenín ako medziproduktov je znázornená v schéme 9, v ktorej R3a a R3b znamenajú atómy vodíka. Pri spracovaní chráneného spiroindénu vzorca (13) pôsobením hydroborátu s následným oxidačným spracovaním pyridíniumchlórchromanom je potom možné získať spiroindanón vzorca (14).
SchéM. 9
Premena spiroindánových derivátov na benzolaktámové medziprodukty je znázornená v nasledujúcej schéme 10. Túto premenu je možné uskutočniť celým radom vhodných postupov, opísaných v literatúre, jedným z týchto postupov je postup, pri ktorom sa na spiroindanón pôsobí kyselinou hydrazónovou v inertnom rozpúšťadle, napríklad chloroforme (Schmidtova reakcia). V tomto príklade sa získa zmes dvoch benzolaktámov. Tieto izoméry sa potom od seba ľahko oddelia chromatografiou na silikagéli. Získané medziprodukty je potom možné zbaviť ochranných skupín a zaradiť do zlúčenín, zvyšujúcich sekréciu rastového hormónu, ako je znázornené v schéme 1 a 8, v ktorých sa používa medziprodukt vzorca (2).
Alkyláciou získaných medziproduktov vzorca (15) a (16) pôsobením alkylhalogenidu v rozpúšťadle, napríklad DMF v prítomnosti hydridu sodíka sa získajú zlúčeniny vzorca (17) a (18), v ktorých R2 znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
Schém 10A
V prípade, že L znamená vhodnú ochrannú skupinu, napríklad benzylovú skupinu, je možné amidy redukovať pôsobením lítiumalumíniumhydridu za vzniku amínov vzorcov (19) a (21 ň. Tieto amíny, v ktorých R2 znamená atóm vodíka, je potom možné podrobiť alkylácii, arylácii, acylácii alebo je možné ich nechať reagovať so substituovanými sulfonylhalogenidmi alebo izokyanátmi s použitím známych postupov za vzniku zlúčenín 20 a 22. Po odstránení ochrannej skupiny L hydrogenolýzou s použitím katalyzátora na báze paládia je možné získať medziprodukty, ktoré je možné zaradiť do zlúčenín podľa vynálezu, zvyšujúcich sekréciu rastového hormónu s použitím postupu podľa schémy 1 a 8, v ktorých sa používa medziprodukt vzorca (2).
Schéma 11
O (19) C20) (15)
Schéma 11A
(21) (22) (16) l,2,3,4-Tetrahydrospiro[izochinolín-4,4'-piperidínový]-kruhový systém je možné pripraviť tiež spôsobom, ktorý je znázornený v schéme 12. Ozonolýzou chráneného spiroindenového derivátu s následným pôsobením dimetylsulfidom sa získa ako medziprodukt hemiacetal 24, z ktorého je možné redukčnou amináciou a acyláciou získať amín vzor9
SK 282166 Β6 ca (25). Ochranná skupina L na aminokyseline bola definovaná.
Schéna 12
Kruhové analógy všeobecného vzorca (26), v ktorom X a Y sú atómy vodíka alebo znamenajú OH a H, H a OH alebo =0 je možné pripraviť spôsobmi, ktoré boli opísané v literatúre, a ktoré sú v danej oblasti techniky známe.
Napríklad podľa nasledujúcej schémy 13 je možné pripraviť spiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidínový]analóg zo substituovaného alebo nesubstituovaného 2-hydroxyacetofenónu a príslušne chráneného 4-piperidónu, ako bolo opísané v publikácii Kabbe H. J., Synthesis, 1978, 886 až 887 a v citáciách, ktoré sú v tejto publikácii uvedené. 2-Hydroxyacetofenóny sú zlúčeniny, ktoré sú bežne dostupné alebo je možné ich pripraviť spôsobmi, ktoré boli opísané v literatúre, napríklad v publikáciách Chang C. T. a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1961, 3414 až 3417 a Elliot J. M. a ďalší, J. Med. Chem., 1992, 35, 3873 až 3876. Odstránenie použitých ochranných skupín bolo opísané v publikáciách Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Wuts P. G., John Wiley and Sons, New York, 1991 a Olofson R. A. a ďalší, J. Org. Chem., 1984, 49, 2081 až 2082. Odstránením týchto skupín je možné získať amín, ktorý je potom možné zaradiť do zlúčenín podľa vynálezu, ktoré vyvolávajú sekréciu rastového hormónu spôsobom podľa schém 1 a 8, v ktorých sa používa medziprodukt vzorca (2).
Schéma 13
(27)
Sohéna 13 - pokračovanie
1) HCI
2) H2, P<K
Ketónovú fimkciu v zlúčeninách všeobecného vzorca (27) je možné redukovať na alkoholovú funkciu s použitím hydroborátu sodného alebo aj celkom redukovať na metylénovú skupinu s použitím známych podmienok. Je napríklad možné ketón redukovať pôsobením hydroborátu sodného, a potom medziprodukt ďalej spracovávať koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za súčasnej hydrogenácie, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (29). Amín vzorca (27), (28) alebo (29) je možné zaradiť do zlúčeniny, spôsobujúcej sekréciu rastového hormónu chemickými postupmi, ktoré boli podrobne vysvetlené v schémach 1 až 8 s použitím medziproduktu všeobecného vzorca (2). Okrem toho je možné ketón redukovať tiež po jeho zaradení do zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Chirálne analógy hydroxyspiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidínu] je možné pripraviť s použitím opticky aktívnych redukčných činidiel s následnou kryštalizáciou diastereomémych solí.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II) podľa vynálezu je možné pripraviť z celého radu substituovaných prírodných aj neprírodných aminokyselín, napríklad všeobecného vzorca (30), (6) a (7), v ktorých A znamená -(CH2)X-C(R7)(R7a)-(CH2)Y. Príprava týchto kyselín bola opísaná v US patentovom spise č. 5 206 237.
r2 R6
COjH (30)
Tieto medziprodukty je možné v racemickej forme pripraviť klasickými známymi postupmi, napríklad podľa publikácie Williams R. M., „Synthesis of Optically Active alfa-Amino Acids“ Pergamon Press, Oxford, 1989, zv. 7.
Na rozdelenie (DL)-aminokyselín existuje niekoľko postupov. Bežným postupom na delenie aminokyselín alebo ich medziproduktov, chránených na karboxylovej skupine je kryštalizácia solí, odvodených od opticky aktívnych kyselín alebo amínov. Aminoskupinu medziproduktov s chránenou karboxylovou skupinou je tiež možné viazať na opticky aktívne kyseliny známym spôsobom. Jednotlivé diastereoméry je možné oddeliť chromatograficky alebo kryštalizáciou s následnou hydrolýzou chirálneho amidu, čím sa získajú rozdelené aminokyseliny. Podobným spôsobom je možné tiež medziprodukty s chránenou aminoskupinou previesť na zmes chirálnych diastereomémych esterov a amidov. Zmes sa rozdelí uvedenými spôsobmi a jednotlivé diastereoméry sa hydrolyzujú, čím sa získajú (D)- a (L)-aminokyseliny. Konečne existuje aj enzymatický postup na rozdelenie N-acetylových derivátov (DL)-aminokyseliny, postup bol opísaný v publikácii Whitesides a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1989,111,6354 až 6364.
V prípade, že je žiaduce syntetizovať uvedené medziprodukty v opticky čistej forme, je taktiež možné použiť známe postupy, napríklad 1. asymetrickú elektrofilnú amináciu chirálnych enolátov podľa J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 6394 až 6395, 6395 až 6397 a 6397 až 6399, okrem toho je vhodná tiež 2. asymetrická nukleofilná aminácia opticky aktívnych karbonylových derivátov podľa J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1906 alebo Tetrahedron Lett., 1987, 28, 32, 3. diastereoselektívnej alkylácie chirálnych glycínenolátových syntónov podľa J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276 alebo J. Org. Chem., 1989, 54, 3916, 4. diastereoselektívnej nuklcofilnej adície chirálneho elektrofilného glycinátového syntónu podľa J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 1103, 5. asymetrickej hydrogenácie prochirál-
nych derivátov dehydroaminokyselín podľa „Asymetrie Synthesis, Chiral Catalysis“, Morrison J. D., Ed. Academic Press, Orlando, FL, 1985, zv. 5 a 6. enzymatická syntéza podľa Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1978,17,176.
Napríklad alkylácia enolátu difenyloxazinónu vzorca (31) podľa J. Am. Chem. Soc., 1991, 113,9276 pôsobením cínnamylbromidu v prítomnosti bis(trimetylsilyl)amidu sodného prebieha bez ťažkostí za vzniku zlúčeniny 32, ktorá sa potom premieňa na požadovanú kyselinu (D)-2-amino-5-fenylpentánovú vzorca (33) odstránením N-terc.butyloxykarbonylovej skupiny pôsobením kyseliny trifluóroctovej a hydrogenáciou s použitím chloridu paladnatého ako katalyzátora, postup sa vykonáva podľa schémy 14.
COľH (33)
Medziprodukty vzorca (30), ktoré sú O-benzyl-(D)-serínovými derivátmi vzorca (34) sa ľahko pripravia z príslušne substituovaných benzylhalogenidov a N-chráneného (D)-serínu vzorca 34. Ochrannou skupinou L môže byť napríklad BOC alebo CBZ. Benzyláciu zlúčeniny vzorca (34) je možné uskutočniť celým radom postupov, ktoré sú známe z literatúry, vrátane deprotonácie pôsobením dvoch ekvivalentov hydridu sodíka v inertnom rozpúšťadle, napríklad DMF s následným pôsobením jedným ekvivalentom rôznych benzylhalogenidov podľa Synthesis, 1989, 36, ako je znázornené v schéme 15.
Schéma 1$
H
HO^V^L
COjH
134)
NaH/DMŕ Ar-CH2-X
H
ArA/'Y'S
CO2H (35)
0-Alkyi-(D)-serínové deriváty je taktiež možné pripraviť alkyláciou podľa schémy 15. Na prípravu (D)-serínových derivátov vzorca (35) je možné použiť ešte ďalšie postupy, napríklad benzyláciu medziproduktov s chránenou karboxylovou kyselinou, odvodených od zlúčeniny vzorca (34), katalyzovanou pôsobením kyselín, s použitím reakčných činidiel všeobecného vzorca ArCH2OC(=NH)CCl3 podľa O. Yonemitsu a ďalších, Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4244. Pri alkylácii chirálnych glycínových enolátov podľa J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276, J. Org. Chem., 1989, 54, 3916, pôsobením ArCH2OCH2X, kde X znamená odštiepiteľnú skupinu, taktiež vznikajú zlúčeniny vzorca (35). Okrem toho je možné (D,L)-O-aryl(alkyl)seríny pripraviť a rozdeliť tiež uvedenými postupmi.
Alkylácia N-chráneného (D)-cysteínu vzorca (36) sa vykonáva postupmi, opísanými pre syntézu (D)-serínových derivátov a je možné ju znázorniť ďalej uvedenou schémou 16 s použitím zlúčenín Rla-X, kde X je odštiepiteľná skupina, napríklad zvyšok halogenidu alebo mesyloxyskupina.
Schém* 16
NaWTHF
□6)
P)
R1·
(37)
H I
1°) n CO;H (38) n.t.2
Oxidáciu cysteínových derivátov vzorca (37) na sulfoxidy vzorca (38) (n = 1) a sulfóny vzorca (38) (n = 2) je možné uskutočniť pomocou oxidačných činidiel. Súhrnný článok, týkajúci sa oxidácie sulfidov, je možné nájsť v Org, Prep. Proced. Int., 1982, 14, 45. Na syntézu sulfoxidov a hydrogenpersíranu draselného, Oxone, podľa Tetrahedron Lett., 1981,22,1287, je možné pri syntéze sulfónov použiť jodistan sodný podľa J. Org. Chem., 1967,32,3191.
Je teda zrejmé, že do látky, podporujúcej sekréciu rastového hormónu je spôsobom, uvedeným v schémach 1 a 8 možné zaradiť celý rad substituovaných aminokyselín. Zlúčeniny, ktoré obsahujú sulfoxidovú alebo sulfónovú funkčnú skupinu, je tiež možné pripraviť z cysteínu s použitím jodistanu sodného alebo OxoneR. Je tiež možné ako oxidačné činidlo v poslednom stupni syntézy použiť peroxid vodíka, ako je znázornené v nasledujúcej schéme 17. Sulfoxidové analógy vzorca (40) ( n = 1) a sulfónové analógy vzorca (40) (n = 2) je možné od seba oddeliť preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve.
Schéma 17 11 'sxxYN'T^nh2tfa
CO o
3O‘X>H2O2(TFA
(39)
Odstránenie ochranných skupín na aminokyseline je možné dosiahnuť celý rad známych postupov tak, ako boli uvedené alebo zhrnuté v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, NY., 1981.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 a R5 znamenajú atómy vodíka, je možné ďalej spracovávať redukčnou alkyláciou pôsobením aldehydu niektorým z uvedených postupov alebo alkyláciou, napríklad reakciou s rôznymi epoxidmi. Výsledné produkty, získané vo forme hydrochloridu alebo trifluóracetátu je možné ľahko čistiť vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze alebo prekryštalizovaním.
Spiropiperidínové deriváty vzorca (41) je možné pripraviť celým radom postupov, vrátane syntéz, ktoré budú podrobnejšie opísané.
Spiropiperidínové deriváty vzorca (42), v ktorých L znamená ochrannú skupinu, je možné syntetizovať postupmi, ktoré sú z literatúry známe, napríklad podľa H. Ong a ďalší, J. Med. Chem., 1983, 23, 981 až 986. Atóm dusíka indolínovej skupiny v zlúčenine vzorca (42), v ktorej L znamená ochrannú skupinu, napríklad metyl alebo benzyl, je možné nechať reagovať s celým radom elektrofilných zlúčenín za vzniku spiropiperidínových derivátov vzorca (43), v ktorých R9 môže znamenať veľa funkčných skupín. Zlúčeniny vzorca (42) je možné nechať reagovať napríklad s izokyanátmi v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne za vzniku derivátu močoviny, chlórmravčanu v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne za vzniku karbamátov, chloridu kyselín, anhydridov alebo acylimidazolov za vzniku amidov, sulfonylchloridov za vzniku sulfónamidov alebo sulfamylchloridov za vzniku sulfamidov.
Atóm dusíka indolovej skupiny v zlúčeninách vzorca (42) je tiež možné podrobiť redukčnej alkylácii pôsobením aldehydov za známych podmienok. V prípade, že aldehydom, použitým pri uskutočnení redukčnej aminácie je chránená kyselina glyoxylová všeobecného vzorca HCOCOOM, kde M znamená ochrannú skupinu, je možné skupinu M z produktu odstrániť a naviazať inú skupinu. Zlúčeniny vzorca (42) je tiež možné nechať reagovať s epoxidmi za vzniku zlúčenín (43), v ktorých R9 znamená beta-hydroxysubstituovaný alkyl alebo aralkylovú skupinu. Indolový derivát vzorca (42) je tiež možné previesť na zlúčeniny vzorca (43), v ktorých R9 znamená fenyl alebo substituovaný fenyl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl reakciou zlúčeniny vzorca (42) s fluórfenylovým alebo fluórheteroarylovým reakčným činidlom. Tieto postupy sú podrobne opísané v publikácii H. Ong a ďalší, J. Med. Chem., 1983,23, 981 až 986.
Schéna 19
(44)
Spiropiperidínové medziprodukty vzorca (43), v ktorých L znamená Me alebo Bn a R9 je atóm vodíka alebo o písané funkčné skupiny, je možné podrobiť demetylácii alebo debenzylácii za vzniku zlúčenín vzorca (44), v ktorých R9 je atóm vodíka alebo celý rad uvedených skupín tak, ako je znázornené v schéme 19. Pre zlúčeniny vzorca (43), v ktorých L znamená metyl, je možné demetyláciu uskutočniť celým radom známych postupov. Je napríklad možné zlúčeninu vzorca (43) nechať reagovať s brómkyánom a uhličitanom draselným v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne za vzniku kyánamidu, ktorý je možné redukovať na zlúčeninu vzorca (44) pôsobením lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofúráne za varu pod spätným chladičom alebo v silnej kyseline, napríklad kyseline chlorovodíkovej za varu pod spätným chladičom alebo pôsobením Grignardovho reakčného činidla, napríklad metylmagnéziumbromidu. Demetyláciu zlúčeniny vzorca (43) je možné uskutočniť aj metódou ACE-C1 podľa publikácie R. Olofson a ďalší, J. Org. Chem., 1984, 49, 2795 a podľa citácii, uvedených v tejto publikácii. V prípade medziproduktov vzorca (43), v ktorých L znamená benzyl, je možné benzylovú skupinu odstrániť redukčnými postupmi, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze platiny alebo paládia v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole. Debenzyláciu je tiež možné uskutočniť metódou ACE-C1 podľa uvedenej publikácie.
Spiroheterocyklické zlúčeniny vzorca (45) je možné pripraviť celým radom postupov, vrátane syntézy podľa schémy 20.
Schéma 20
Oxidácia chráneného piperidinu vzorca (47) sa uskutoční klasickými postupmi, napríklad podľa publikácie Rabjohn R., Org. React., 1976, 24, 261. Na výsledný alylalkohol sa pôsobí tionylchloridom v inertnom rozpúšťadle, napríklad benzéne za vzniku zodpovedajúceho chloridu vzorca (48). V prípade, že D znamená kyslík alebo síru, je možné alkyláciu uskutočniť v DMF alebo acetóne pôsobením uhličitanu draselného ako bázy a v prípade, že D znamená skupinu NR9, kde R9 je vodík, alkyl, aryl, acyl, sulfonyl alebo karbamát, je možné reakciu uskutočniť pôsobením hydridu sodíka alebo bázy v inertnom rozpúšťadle, napríklad THF za vzniku prekurzora cyklizácie vzorca (49). V prípade, že L znamená určitú definovanú ochrannú skupinu, je možné zlúčeniny vzorca (49) cyklizovať celým radom známych postupov. Je napríklad možné cyklizáciu uskutočniť reakciou s hydridom tributylcínu podľa publikácie Curran D. P., Synthesis, 1988, 417 a 489 v inertnom rozpúšťadle, napríklad benzéne za vzniku zlúčeniny vzorca (46) . Zlúčeninu vzorca (46), v ktorej D znamená skupinu NR9, je možné pripraviť aj spôsobom, ktorý bol znázornený v schémach 18 a 19. V prípade, že D znamená atóm síry, je možné zlúčeninu vzorca (46) oxidovať na sulfoxid vzorca (47) (n = 1) alebo sulfón vzorca (47) (n = 2) radom oxidačných činidiel, ako je zrejmé zo schémy 21. Na syntézu sulfoxidov je napríklad často používaný jodistan sodný, na syntézu sulfónov je často používaný Oxon. Odstránením ochrannej skupiny sa potom získa amín vzorca (45), ktorý je potom možné zaradiť do zlúčeniny, podporujúcej sekréciu rastového hormónu spôsobom, ktorý bol podrobne opísaný v schémach 1 a 8 s použitím medziproduktov vzorca (2)·
Spiropiperidínové deriváty vzorca (50) a vzorca (51) je možné pripraviť spôsobom, uvedeným v schéme 22.
Ftalimidy vzorca (53), v ktorých R11 znamená alkyl, aryl, (CH2)q-aryl alebo ochrannú skupinu sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť zo zodpovedajúcich ftalimidov spôsobmi, ktoré sú známe z literatúry, napríklad podľa publikácie Bewster a ďalší, J. Org. Chem., 1963 28, 501 alebo Mcalees a ďalší, J. Chem. Soc., 1977, 2038. Ftalimidíny vzorca (53) je možné alkylovať v prítomnosti bázy, napríklad hydridu draselného alebo bis(trimetylsilyl)amidu lítia alebo draslíka pôsobením chráneného bis-2-halogénetylamínu, v ktorom L znamená ochrannú skupinu, napríklad metyl, benzyl, t-BOC alebo CBZ a podobne a Y je napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu za vzniku spiropiperidínu vzorca (54). Ochrannú skupinu je možné odstrániť uvedenými postupmi za vzniku zlúčeniny vzorca (50). Redukciou tohto laktámu hydridom, napríklad lítiumalumíniumhydridom sa získa zlúčenina vzorca (51).
Je nutné poznamenať, že poradie, v ktorom budú reakcie podľa uvedených schém vykonávané, nie je rozhodujúce a bude záležať na rozhodnutí odborníka, v akom poradí tieto reakcie uskutoční na uľahčenie priebehu reakcie alebo na zabránenie vzniku nežiaducich vedľajších reakčných produktov.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II) sú cenné pri použití in vitro na porozumenie, akým spôsobom je riadená sekrécia rastového hormónu na úrovni hypofýzy. Ide o vyhodnotenie celého radu faktorov, pri ktorých sa považovalo za pravdepodobné alebo o ktorých bolo známe, že môžu ovplyvniť sekréciu rastového hormónu, ako sú vek, pohlavie, výživa, prívod glukózy, aminokyselín, mastných kyselín a tiež hladovka alebo trvalé nasýtenie. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť na vyhodnotenie toho, akým spôsobom ďalšie hormóny modifikujú uvoľnenie rastového hormónu. Bolo napríklad už dokázané, že somatostatín spôsobuje inhibíciu uvoľnenia rastového hormónu. Ďalšími hormónmi, ktoré sú dôležité a ktoré je potrebné sledovať, pokiaľ ide o ich účinky na uvoľnenie rastového hormónu, sú hormóny pohlavných žliaz, ako napríklad testosterón, estradiol a progesterón, hormóny nadobličiek, ako napríklad kortizol a ďalšie kortikoidy, epinefrín a norepinefrín, hormóny slinivky brušnej a ďalších častí tráviacej sústavy, ako napríklad inzulín, glukagón, gastrín alebo sekterín, peptidy s účinnosťou na cievy, ako napríklad bombesín, neurokiníny a hormóny štítnej žľazy, ako napríklad tyroxín a trijódtyronm. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) je tiež možné využiť na sledovanie možnej negatívnej alebo pozitívnej spätnej väzby v prípade niektorých hormónov hypofýzy, napríklad v prípade rastového hormónu a peptidov typu endorfínu na hypoiyzu s následnou modifikáciou uvoľnenia rastového hormónu. Zvláštnu dôležitosť z vedeckého hľadiska má použitie týchto látok na vysvetlenie subcelulámeho mechanizmu, ktorý môže taktiež ovplyvniť uvoľnenie rastového hormónu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) je možné podávať živočíchom, vrátane človeka na uvoľnenie rastového hormónu in vivo. Je napríklad možné uvedené látky podávať hospodárskym zvieratám, napríklad ošípaným, hovädziemu dobytku, ovciam a podobne na urýchlenie ich rastu a na zvýšenie výslednej hmotnosti a tiež na zlepšenie využitia krmiva a na zvýšenie mliečnej produkcie týchto zvierat. Okrem toho je možné uvedené látky podávať ľuďom in vivo ako diagnostický prostriedok na stanovenie, či je hypofýza schopná uvoľniť rastový hormón. Napríklad sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) podávajú deťom a pred a po podávaní je možné odobrať vzorky krvi a stanoviť koncentráciu rastového hormónu. Porovnanie množstva rastového hormónu v každej z uvedených vzoriek je potom prostriedkom na priame stanovenie schopnosti hypofýzy chorého uvoľniť rastový hormón.
Podstatu vynálezu tvoria taktiež farmaceutické prostriedky, ktoré ako účinnú zložku obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a (II) spolu s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Účinná zložka tohto farmaceutického prostriedku môže okrem toho obsahovať ešte anabolickú látku alebo inú zlúčeninu s ďalším žiaducim účinkom, napríklad antibiotikum, podporujúci rast alebo prostriedok na liečenie osteoporózy alebo kortikosteroid na zníženie katabolických vedľajších účinkov alebo akúkoľvek inú farmaceutický účinnú látku na zvýšenie účinnosti a zníženie vedľajších účinkov.
Pokiaľ ide o látky, ktoré majú anabolický účinok a podporujú rast, môže ísť napríklad o TRH, dietylstilbestrol, estrogény, beta-agonisty, tefolín, anabolické steroidy, enkefalíny, prostaglandíny série E, zlúčeniny podľa US patentového spisu č. 3 239 345, napríklad zeranol a podľa US patentového spisu č. 4 036 979, napríklad sulbenox alebo peptidy, ktoré boli opísané v US patentovom spise č. 4 411 890.
Zlúčeniny podľa vynálezu je ďalej možné použiť aj spoločne s ďalšími látkami, ktoré taktiež spôsobujú uvoľnenie rastového hormónu, ako sú peptidy, uvoľňujúce rastový hormón, GHRP-6, GHRP-1, opísané v US patentovom spise č. 4 411 890 a vo zverejnených prihláškach WO 89/07110, WO 89/07111 a B-HT920, ďalej je možné použiť aj hexarelín a novoobjavený GHRP-2, opísaný vo zverejnenej prihláške WO 93/04081 alebo hormón, uvoľňujúci rastový hormón, GHRH, tiež označovaný GRF a jeho analógy alebo rastový hormón a jeho analógy alebo somatomedíny, vrátane IGF-1 a IGF-2 alebo alfa-adrenergné agonisty, ako clonidín alebo serotonín, 5HTID-agonisty, ako sumitriptan alebo látky, spôsobujúce inhibíciu somatostatí
SK 282166 Β6 nu alebo inhibíciu jeho uvoľnenia, ako sú fysostigmín a pyridostigmín.
Ako je v danej oblasti techniky dobre známe, je známe a potenciálne použitie rastového hormónu veľmi široké. Podávanie zlúčenín podľa vynálezu na stimuláciu uvoľnenia endogénneho rastového hormónu má pritom rovnaký účinok ako rastový hormón. Z použitia rastového hormónu je možné uviesť napríklad stimuláciu uvoľnenia rastového hormónu u starých ľudí, doplnenie rastového hormónu u dospelých, prevenciu katabolických vedľajších účinkov glukokortikoidov, liečenie osteoporózy, stimuláciu imunologického systému, urýchlenie hojenia rán, urýchlenie hojenia zlomením kostí, liečenie oneskoreného rastu, liečenie akútneho alebo chronického zlyhania, alebo nedostatočnosti obličiek, liečenie fyziologicky malého rastu, vrátane detí, u ktorých je možné dokázať nedostatok rastového hormónu, liečenie malého vzrastu v spojení s chronickým ochorením, liečenie obezity a oneskoreného rastu v spojení s obezitou, liečenie oneskoreného rastu v prípade PraderWilliho syndrómu a Tumerovho syndrómu, urýchlenie zotavenia a skrátenie času hospitalizácie v prípade popálenín alebo po veľkých chirurgických zákrokoch, napríklad na tráviacej sústave, ďalej môže ísť o liečenie oneskoreného vnútromaternicového rastu, kostrovej dysplazie, hyperkortizonizmu a Cushingovho syndrómu, o náhradu rastového hormónu u chorých v strese, liečenie osteochondrodysplazie, liečenie Noonansovho syndrómu, porúch spánku, Alzheimerovho ochorenia, pomalého hojenia rán a psychosociálnej deprivácie, ďalej je možné uvedené látky použiť na liečenie disfúnkcie pľúc a závislosti od dýchacieho prístroja, na zníženie bielkovinovej katabolickej odpovede po veľkých chirurgických zákrokoch, na liečenie malabsorpčného syndrómu, na zmiernenie kachexie a straty bielkovín pri chronických ochoreniach, ako sú zhubné nádory alebo AIDS, pri urýchlení prírastku na váhe a na zlepšenie tvorby bielkovín u chorých, ktorých je nutné živiť umelou výživou parenterálne, ďalej je možné uvedené látky využiť na liečenie hyperinzulinémie, vrátane nesidioblastózy, na vyvolávanie ovulácie a pri prevencii a liečbe žalúdočných a dvanástnikových vredov, na podporu vývoja detskej žľazy a na prevenciu zániku funkcie detskej žľaza v súvislosti s vekom, ako pomocnú liečbu u chorých s chronickou hemodialýzou, na liečenie chorých s potlačeným imunitným systémom a na zvýšenie tvorby protilátok po očkovaní, na zvýšenie svalovej sily, pohyblivosti, na udržanie dobrého stavu pokožky, pri metabolickej homeostáze a pri obličkovej homeostáze u starších ľudí, na stimuláciu osteoblastov, na tvorbu kostí a na rast chrupavky, ďalej pri liečení niektorých neurologických ochorení, ako sú periférne neuropatie a neuropatie, vyvolané pôsobením liekov, syndróm Guillian-Barré, amyotrofická laterálna skleróza, roztrúsená skleróza, cievne mozgové príhody a demyelinizácia, ďalej môže ísť o stimuláciu imunitného systému a liečenie porúch v starobe, o podporu rastu domácich zvierat a o zrýchlenie rastu vlny oviec.
Je všeobecne známe, že v súčasnosti sa používa celý rad zlúčenín v snahe liečiť niektoré z týchto ochorení, ktoré boli uvedené. Niektoré z týchto látok sa taktiež uvádzajú ako látky, ktoré je možné použiť spolu s rastovým hormónom. Z toho dôvodu by použitie takýchto látok so zlúčeninami podľa vynálezu mohlo priniesť ďalšie, často synergné pôsobenie a tým aj zlepšenie rastu alebo anabolických a íných žiaducich vlastností týchto zlúčenín. V takýchto kombináciách je možné použiť uvedené látky a zlúčeniny podľa vynálezu v dávkach pohybujúcich sa už od jednej desatiny až do plnej dávky, ktorá je účinná v prípade, že sú tieto účinné látky použité jednotlivo a nie v kombinácii.
Kombinovaná liečba na inhibíciu resorpcie kostného tkaniva, na prevenciu osteoporózy a na urýchlenie hojenia zlomenín kostí môže byť ilustrovaná kombináciou bifosfonátov a zlúčenín podľa vynálezu na uvoľnenie rastového hormónu. Použitie bifosfonátov na tento účel bolo súhrne opísané napríklad v publikácii Hamdy N. A. T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Siseases. Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, 19 až 25. Bifosfonáty na toto použitie zahrnujú alendronát, tiludronát, dimetyl-APD, risedronát, etidronát, YM-175, clodronát, pamidronát a BM-210995. Podľa účinnosti sa perorálna denná dávka pre tieto bifosfonáty pohybuje v rozmedzí 0,1 mg až 5 g, pričom denná dávka zlúčenín podľa vynálezu sa pohybuje v rozmedzí 0,01 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Týmto spôsobom je s použitím uvedenej kombinácie možné dosiahnuť dobré liečebné výsledky pri osteoporóze.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať perorálne, parenterálne, napríklad vo forme vnútrosvalovej, intraperitoneálnej, vnútrožilovej alebo podkožnej injekcie alebo implantátu, ďalej do nosa, vaginálne, rektálne, pod jazyk alebo miestne, a zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spracované na liekové formy, vhodné pre jednotlivé spôsoby podania.
Z tuhých liekových foriem na perorálne podanie je možné uviesť kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuláty. V takýchto tuhých liekových formách je účinná zložka zmiešaná s aspoň jedným inertným farmaceutickým nosičom, ako je napríklad sacharóza, laktóza alebo škrob. Lieková forma môže obsahovať okrem nosičov ďalšie látky, napríklad klzné látky ako stearan horečnatý a v prípade kapsúl, tabliet a piluliek aj pufre. Tablety a pilulky môžu byť opatrené entresolventným povlakom.
Kvapalné liekové formy zahrnujú emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy, elixíry s bežnými inertnými riedidlami, napríklad vodou. Tieto formy môžu obsahovať pomocné látky, ako napríklad zmáčadlá, emulgátory, suspenzné činidlá, sladidlá, chuťové látky a parfomy.
Prostriedky na parenterálne podanie zahrnujú sterilné vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie, suspenzie alebo emulzie. Príkladom nevodných rozpúšťadiel sú propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, ako napríklad olivový a kukuričný olej, želatína a injekčné použiteľné estery, ako etyloleát. Tiež tieto formy môžu obsahovať pomocné látky, ako napríklad konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory a dispergačné činidlá. Je tiež možné ich sterilizovať, napríklad filtráciou cez bakteriologický filter, pridaním sterilizačných látok, ožiarením alebo zohriatím. Účinné látky je možné spracovať na sterilné práškové formy, určené na rozpustenie v sterilnej vode alebo inom sterilnom injekčnom prostredí tesne pred použitím.
Prostriedky na rektálne alebo vaginálne podanie sú výhodne čapíky, obsahujúce okrem účinnej látky ešte vehikulum, napríklad kakaové maslo alebo vosk.
Prostriedky na podávanie do nosa alebo pod jazyk sa taktiež pripravujú s použitím známych pomocných látok.
Dávka účinnej látky v týchto prostrediach sa môže meniť, zvolená dávka závisí od požadovaného liečebného účinku, od spôsobu podávania a od času liečenia. Zvyčajne sa človeku a iným živočíchom podáva dávka účinnej látky v rozmedzí 0,0001 až 100 mg/kg hmotnosti denne na účinné uvoľnenie rastového hormónu.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
SK 282166 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[l (R)-[(2',3'-Dihydro-2-oxospiro-[piperidín-4,4'( 1H)-chinolin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A ľ-(t-Butyloxykarbonyl)-3,4-dihydro-3-oxo-spiro[1 H-indén-1,4'-piperidín]
Do roztoku 661 mg (2,31 mmólov) ľ-(t-butyloxykarbonyl)-spiro[lH-indén-l,4'-piperidínu], ktorého príprava je opísaná Chambersom a spol. v J. Med. Chem., 1992, 35, 2036, v 5,0 ml tetrahydrofuránu sa pridá 5,8 ml (2,9 mmólov) 1,0 M roztoku 9-BBN v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa zohrieva pri teplote 70 °C a skončenie reakcie sa dokáže chromatografiou na tenkej vrstve. Roztok sa zahustí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Po ochladení na teplotu 0 °C sa počas 15 minút pridá 4,1 g (19,2 mmólov) PCC. Reakčná zmes sa zohreje na teplom miestnosti a 30 minút sa zohrieva pod refluxom. Po zriedení éterom sa vzniknutá zmes filtruje cez sito zmesou celitu a florisilu. Po absorpcii na stĺpec silikagélu sa zmes čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 za vzniku 326 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 47 %.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,75-7,60 (m, 2H), 7,50 -7,44 (M, 2H), 4,30 - 4.15 (m, 2H), 2,85 (dt, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,98 (dr, 2H), 1,53 - 1,40 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Časť B Spiro[lH-indén-l,4'-piperidín]-3(2H)-on trifluóracetamid
V zmesi kyseliny trifluóroctovej, dichlórmetánu a anizolu v pomere 1 : 1 : 0,5 sa 1 hodinu mieša roztok medziproduktu z časti A. Po zahustení a azeotrópnej destilácii z toluénu vznikne výsledná zlúčenina.
'H-NMR (200 MHz, CDClj): 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,62 - 7,45 (m, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 3,72 - 3,58 (m, 2H), 3,29 - 3,04 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,47 (dt, 2H), 1,85 -1,75 (m, 2H).
Časť C Trifluóracetamid-2,3-dihydrospiro[lH-indén-l,4'· -piperidín]
Do roztoku 1,0 g (3,21 mmólov) medziproduktu získaného v časti B v 3,0 ml dichlórmetánu sa pridá 0,945 ml (6,74 mmólov) trietylamínu a 50 mg 4-dimetylaminopyridinu a následne 0,501 ml (3,53 mmólov) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa riedi 20 ml dichlórmetánu. Po premytí vodou a sušení nad síranom horečnatým sa zmes zahustí a po absorpcii na stĺpec silikagélu sa čistí lýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 za vzniku 568 mg (1,91 mmólov) výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,52 -7,41 (m, 2H), 4,75 - 4,65 (m, 1H), 4,22 - 4,08 (m, 1H), 3,37 (dr, 1H), 2,92 (dt, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,08 (dt, 2H), 1,71
-1,62 (m, 2H).
Časť D Trifluóracetamid-3',4'-dihydro-2-oxospiro[piperidín-4,4'-( 1 H)-chinolín]
Do roztoku 218 mg (3,36 mmólov) azidu sodíka v 0,285 ml vody a 1,5 ml chloroformu sa pri teplote 0°C pridá 0,105 ml kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa 2,5-hodiny mieša a po oddelení podielov sa chloroformová vrstva suší nad síranom sodným. Roztok kyseliny hydrazínovej sa pridá do 400 mg (1,34 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti A. Do takto pripraveného roztoku sa počas piatich mi nút pridá 0,400 ml kyseliny sírovej a vzniknutá reakčná zmes sa mieša 20 minút, potom 45 minút pri teplote 45 °C a nakoniec 16 hodín pri teplote miestnosti. Vrstva s obsahom kyseliny sírovej sa pridá do ľadu a pridaním 50 % roztoku hydroxidu sodného sa privedie na zásadité pH. Vodný podiel sa extrahuje etylacetátom a vzniknuté etylacetátové extrakty sa sušia nad síranom sodným a potom sa zahustia. Po absorpcii na stĺpec silikagélu sa 100 mg časť surového produktu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1:1a potom 1:2 za vzniku 50 mg (0,160 mmólov) produktu s vysokou hodnotou Rf a 16 mg (0,051 mmólov) produktu s nízkou hodnotou Rf.
H-NMR (200 MHz, CDClj, vysoké Rf): 8,9 - 8,7 (široký s, iH), 7,40 = 7,2i (m, 2H), 7,18 - 7,04 (m, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 4,52 - 4,36 (m, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 1H), 3,52 (dt, 1H), 3,22 (dr, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,12 -1,66 (m, 4H). 'H-NMR (200 MHz, CDClj, nízke Rf): 8,12 (dd, 1H), 7,60- 7,52 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 6,95 (široký s, 1H), 4,56 - 4,43 (m, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,64 - 3,62 (m, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 2,20 - 1,80 (m, 4H).
Časť E 3',4'-Dihydro-2-oxospiro[piperidín-4,4'-(lH)-chinolín]
V zmesi metanolu a vody v pomere 4 : 1 s prebytkom hydroxidu draselného sa cez noc mieša 49 mg (0,157 mmólov) roztoku, vyrobeného v časti B s vysokou hodnotou Rf. Po zahustení roztoku sa do vzniknutého zvyšku pridá voda a etylacetát. Podiely sa oddelia a vodný podiel sa extrahuje etylacetátom. Súčasné organické podiely sa sušia nad síranom sodným a zahustia sa za vzniku 31 mg (0,143 mmólov) výslednej zlúčeniny.
Časť F N-[l(R)-[(2',3,-Dihydro-2-oxospiro[piperidín-4,4'-(1 H)-chinolinJ-1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-[[ 1,1-dimetyletyloxykarbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Do roztoku 29 mg (0,134 mmólov) medziproduktu, ktorého príprava je opísaná v časti C, 65 mg (0,167 mmólov) 2-amino-N-[l(R)-[(2',3'-dihydro-2-oxospiro[piperidín-4,4'( 1 H)-chinolin]-1 '-yl)-karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-metylpropánamidu a 24 mg (0,174 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu v dichlórmetáne sa pridá 33 mg (0,174 mmólov) EDC. Reakčná zmes sa mieša cez noc a následne sa spracuje a čistí podľa postupu uvedeného v príklade 1, časť A s použitím elučnej zmesi dichlórmetánu a acetónu. Vznikne 34,8 mg (0,059 mmólov) výslednej zlúčeniny.
Časť G N-[l(R)-[(2',3'-Dihydro-2-oxospiro[piperidín-4,4'-(lH)-chinolin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Podľa postupu uvedeného v príklade 1, časť C sa vyrobí 7,2 mg (0,013 mmólov) zmesi rotamérov v pomere 2:1 výslednej zlúčeniny s použitím 14 mg (0,023 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti D. V postupe sa v tomto prípade použije hydrochlorid vyrobený z voľného aminu čisteného pridaním 4 M kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD, 2:1 zmes rotamérov): 8,34 (d, 2/3H), 8,27 (d, 1/3H), 7,59 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7,33 (d, 2/3H), 7,25 (d, 1/3H), 7,18 - 6,98 (m, 4H), 6,85 (d, 1/3H), 6,80 (d, 2/3H), 6,68 (d, 2/3H), 5,23 - 5,17 (m, 1H), 4,22 - 4,19 (m, 2/3H), 4,09 - 3,95 (m, 1/3H), 3,62 - 3,59 (m, 1/3H), 3,36 - 3,17 (m, 2 2/3H), 3,08 (dt, 1/3H), 2,75 (dt, 1/3H), 2,69 (dt, 2/3H), 2,48 (dd, 2H), 1,93 - 1,75 (m, 2/3H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (s, 2H), 1,40 = = 1,32 (m, 1H), 1,51 (s, IH), 1,10 (m, 1/3H), 1,02 (m,
SK 282166 Β6
2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), 0,22 (dt, 2/3H). FAB-MS: m/e 490 (m+l).
Príklad 2
N-[ 1 (R)-[(2',3 '-Dihydro-1 -oxospiro-[piperidín-4,4'-( 1H)-izochinolin] -1 -yl)karbonyl] -2-(indol-3-yl)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A 3',4'-Dihydro-l-oxospiro[piperidín-4,4'-(lH)-izochinolín]
Podľa postupu uvedenom v príklade 13, časť D sa vyrobí 11,3 mg (0,036 mmólov) výslednej zlúčeniny s použitím 16,0 mg (0,051 mmólov) medziproduktu s nízkou hodnotou Rf vyrobeného v časti D príkladu 1.
’H-NMR (CDClj): 8,12 (dd, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 6,95 (široký s, 1H), 4,56 - 4,43 (m, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,64 - 3,62 (m, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 1 H), 3,11 (dt, 1H), 2,20 - 1,80 (m, 4H).
Časť B N-[l(R)-[(2',3'-Dihydro-l-oxospiro-[piperidín-4,4'-(lH)-izochinolin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)-etyl]-2-[[1,1 -dimetyletyloxykarbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Z 10,0 g (0,032 mólov) medziproduktu vyrobeného v časti A tohto príkladu a 21,6 ml (0,055 mmólov) 2-amino-N-[l(R)-[(2,,3'-dihydro-l-oxospiro-[piperidín-4,4'-(ľH)-chinolin]-l-yl)karbonyl]-2-(lH-indol-3-yl)etyl]-2-mety1propánamidu sa vyrobí 13,6 mg (0,023 mmólov) výslednej zlúčeniny podľa postupu uvedeného v príklade 13, časť D. Časť C: N-[l(R)-[(2',3’-dihydro-l-oxospiro-[piperidín-4,4'-(lH)-izochinolin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)-etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Roztok 10,1 mg (0,017 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti B v 1,5 M kyseline chlorovodíkovej sa cez noc mieša a následne zahustí. Azeotrópnou destiláciou z metanolu sa získa 8,3 mg (0,015 mmólov) výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD, 2:1 zmes rotamérov): 7,94 (d, 1/3H), 7,87 (d, 2/3H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 2 1/3H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,75 (d, 2/3H), 5,22 - 5,18 (m, 2/3H), 5,15 (t, 1/3H), 4,27 - 4,23 (m, 2/3H), 4,14 - 4,10 (m, 1/3H), 3,65 - 3,61 (m, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 4H), 3,10 (dt, 2/3H), 2,87 (dt, 1/3H), 2,70 (dt, 1/3H), 2,65 (dt, 2/3H), 1,88 (dt, 1/3H), 1,75 (dt, 1/3H), 1,62 + 1,61 + 1,59 + 1,51 (s, 6H celkom), 1,57 - 1,44 (m, 1H), 1,38 - 1,35 (m, 1/3H), 1,15 -1,10 (m, 1/3H), 0,29 (dt, 2/3H).
FAB-MS: m/e 490 (m+l).
Príklad 3 N-[l(R)-[(4H-l-Oxospiro-[3H-2-benzpyrán-3,4'-piperidin]-l'-yl)karbonyl]-2-(mdol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamidhydrochlorid
Časť A Spiro[3H-2-benzpyrán-3,4'-piperidín]-l(4H)-on
Do suspenzie 5 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí v 5 ml etanolu sa pridá 20 mg (0,058 mmólov) ľ-benzylspiro[3H-2-benzpyrán-3,4'-piperidin]-l (4H)-onu, ktorého príprava je opísaná Hashigakim a spol. v Chem. Pharm. Bull. str. 32, 1561 až 3568 (1984). Pri tlaku 1 MPa a pri teplote miestnosti sa vykoná hydrogenácia a následne sa reakčná zmes mieša 2 hodiny v atmosfére vodíka. Chromatografiou na tenkej vrstve sa dokáže dokončenie reakcie. Katalyzátor sa odstráni vo vákuu filtráciou cez celit 545 a filtrát sa zahustí za vzniku 12,4 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 98,5 %.
FAB-MS vypočítané pre Ci3H15NO2 217, nájdené 218 (M + H, 100%).
Časť B N-[l(R)-[(4H-l-Oxospiro-[3H-2-benzpyrán-3,4'
-piperidin]-1 '-yl)karbony l]-2-(indol-3 -yl)ety l]-2-[[ 1,1-dimetyletyloxykarbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Roztok 12 mg (0,055 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti A tohto príkladu a 27 mg (0,058 mmólov) kyseliny a(R)-[[2-[[(l ,l-dimetyletyloxy)-karbonyl]aminoj-2,2-dimetyl-l-oxoetyl]amino]-lH-indol-propiónovej v dichlórmetáne sa ochladí pri teplote 0 °C a následne sa pridajú 2 mg (0,015 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu, 8,8 mg (0,084 mmólov) N-metylmorfolínu a 22 mg (0,12 mmólov) EDC. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti do skončenia reakcie dokázanom chromatografiou na tenkej vrstve. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii sa roztok zahustí a vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí chromatografiou za vzniku 15 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 47 %. FAB-MS vypočítané pre C33H4()N4O6 588, nájdené 589 (M + H, 39 %) /389 M + H = 100,42 %). Strata t-Boc skupiny.
Časť C N-[l(R)-[(4H-l-Oxospiro-[3H-2-benzpyrán-3,4-piperidin] -1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3 -yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Roztok 12 mg (0,02 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti B tohto príkladu v 3 ml metanolu sa ochladí na teplotu 0 °C a za stáleho miešania sa do zmesi pomaly pridajú 3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša 30 minút a dokončenie reakcie sa overí chromatografiou na tenkej vrstve. Po niekoľkonásobnom zahustení roztoku z toluénu vznikne bez ďalšieho čistenia 10,15 mg výsledného hydrochloridu s výťažkom 96 %.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2 :1): 7,977, 7,905 (2d, 2/3H), 7,604 -
- 6,994 (m, 8H), 5,134 - 5,093 (m, 1 2/3H), zakrytý 5,025 -
- 4,715 (m, 2H), 4,191 - 4,114 (m, 1/3H), 3,637 - 3,587 (m, 1H), 3,344 - 3,299 (m, 1H), 3,188 - 3,124 (m, 1H) 3,030 (s, 2/3H), (dt, 2,81 Hz), 9,4 Hz, 1/3H), 2,536 (q, 1H), 2,301 (t, 1/3H), 1,590 - 1,571 (2s, 6H), 1,539 - 1,483 (m, 2/3H), 1,275 (s, 6H), 1,259 - 1,206 (m, 2/3H), (m, 1H), 0,633 -0,545 (m, 1/3H), -0,277 -0,361 (m, 1/3H).
FAB-MS vypočítané pre C28H32N4O4 488, nájdené 489 (M + H, 65 %).
Príklad 4 N-[l(R)-[(4',5'-Dihydro-4'-oxospiro-[piperidín-4,6'-[6H]-tieno[2,3-b]tiopyran]-l-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamíd hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(4',5'-Dihydro-4'-oxospiro-[piperidín-4,6'-[6H]-tieno[2,3-b]tiopyran]-l-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Podľa postupu, uvedenom v príklade 3, časť Bas použitím 10 mg (0,044 mmólov) spiro[piperidín-4,6'-[6H]-tieno-[2,3-b]tiopyran]-4'-(5'H)on hydrochloridu, ktorého príprava je opísaná v EP 90313262.9, 20 mg (0,051 mmólov) kyseliny a(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]-amino]-2,2-dimetyl-1 -oxoetyljamino]-1 H-indol-propiónovej, 1 ekvivalentu 1-hydroxybenztriazolu, 0,01 ml (0,093 mmólov) N-metylmorfolínu a 20 mg (0,10 mmólov) EDC, ktorých reakčný čas je 5 hodín. Vznikne 22 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 2 : 1 s výťažkom 98 %.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2 :1): 8,240 (s, 2/3H), 8,063 (s, 1/3H), 7,680 (d, 2/3H), 7,628 (d, 1/3H), 7,416 - 6,962 (m, 5H),
5,279 - 5,162 (m, 1H), 4,878 - 4,763 (m, 1H), 4,285 (d, 2/3H), 3,376 (d, 2/3H), 3,342 - 3,196 (m, 1H), 3,129 -
- 2,973 (m, 1 2/3H), 2,715 - 2,662 (m, 1H), 2,285 (d, 2/3H), 2,139 (d, 2/3H), 1,683 - 1,567 (m, 8 1/3H), 1,503, 1,454, 1,427, 1,409 (4s, 12H), 1,278 - 1,217 (m, 2H), 0,708 -
- 0,628 (m, 2/3H).
FAB-MS vypočítané pre C3IH38N4O3S2 610, nájdené 611 (M + H, 32%).
Časť B N-[l(R)-[(4',5'-Dihydro-4'-oxospiro-[piperidín-4,6'-[6H]-tieno[2,3-b]tiopyran]-l-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Podľa postupu, uvedenom v príklade 15, časť C a s použitím 200 mg (0,033 mmólov) medziproduktu predchádzajúcej časti A tohto príkladu a 3 ml metanolu ako východiskových zlúčenín, ktorých reakčný čas je 1,5 hodiny, vznikne 12,2 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 2:1 s výťažkom 69 %.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2 : 1): 7,562 - 7,022 (m, 6H), 5,513 -
- 4,46 (m, 6 2/2H), 5,099 - 5,003 (m, 1H), skrytý 4,914 -
- 4,726 (m, 2/3H), 4,178 (d, 1H), 3,624 (d, 1H), 3,337 -
- 3,043 (m, 2 2/3H), 2,760 - 2,660 (m, 1H), 2,324 (d, 1H), 2,234 (d, 1H), 1,597, 1,587, 1,574, 1,510 (4s, 4H), 1,364 -
- 1,225 (m, 3H), 0,562 - 0,482 (m, 2/3H), -0,311 -0,391 (m, 2/3H).
FAB-MS vypočítané pre C26H30N4O3S2 510, nájdené 511 (M + H, 51 %).
Príklad 5
N-[ 1 (R)-[(3-Hydrospiro-[ 1 H-izobenzfurán-1,4'-piperidin] -ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť AN-[1 (R)-[(3-Hydrospiro-[ 1 H-izobenzfúrán-1,4'-piperidin] -1 '-yl)karbonyl]-2-[[( 1,1 -dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Podľa postupu uvedenom v príklade 3, časť Bas použitím 10 mg (0,044 mmólov) 3-hydrospiro[lH-izobenzfiirán-l,4'-piperidín] hydrochloridu, ktorého príprava je opísaná Bauerom a spol. v US 3985889, 20 mg (0,051 mmólov) kyseliny a(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl] amino] -2,2-dimetyl-1 -oxoetyl] amino] -1 H-indol-3-propiónovej, 1 ekvivalentu 1-hydroxybenztriazolu, 0,01 ml (0,093 mmólov) N-metylmorfolínu a 20 mg (0,10 mmólov) EDC, ktorých reakčný čas je 5 hodín, vznikne 21 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 1: l s výťažkom 81 %.
'H-NMR (CDClj): 8,096 (s, 1H), 7,689 (t, 1H), 7,341 (d, 1H), 7,244 - 6,611 (m, 6H), 5,288 - 5,202 (m, 1/2H), 4,945 (široký s, 1/2H), 4,161 (d, 1/2H), 4,003 (d, 1/2H), 3,338 (d, 1/2H), 3,280 - 3,115 (m, 2H), 3,005 - 2,861 (m, 1H), 2,751 (d, 1/2H), 2,416 (d, 1/2H), 1,787 - 1,549 (m, 3 1/2H), 1,491, 1,461, 1,421, 1,410 (4s, 12H), 1,281 - 1,212 (m, 3H),0,857(t,6H).
FAB-MS vypočítané pre C52H40N4O5 560, nájdené 561 (M + H, 33 %).
Časť B N-[l(R)-[(3-Hydrospiro-[lH-izobenzfúrán-l,4,-piperidin] -1 -yl)karbonyl] -2-(indol-3-y l)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Zlúčenina sa vyrobí podľa postupu uvedenom v príklade 3, časť C s použitím 20 mg (0,04 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti A tohto príkladu a 3 ml metanolu. V reakčnom čase 1 hodina vznikne 18,2 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 1 : 1 s výťažkom 93,5 %.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (1 : 1): 7,621 · 6,568 (m, 8H), 5,198 -
- 5,136 (m, 1H), skrytý 4,856 (široký s, 1H), 4,098 - 4,045 (m, 1H), 3,611 - 3,499 (m, 1H), 3,348 - 3,110 (m, 5 1/2H), 2,987 - 2,903 (m, 2 1/2H), 2,618 (d, 1/2H), 2,508 (d, 1/2H), 1,691 - 1,473 (m, 8H), 1,271 (široký s, 2 1/2H), 0,081 -
- 0,006 (m, 1/2H).
FAB-MS vypočítané pre C27H32N4O3 460, nájdené 461 (M + H, 96 %).
Príklad 6
N-[ 1 (R)-[(3,4-Dihydro-6-metyl-4-oxospiro-[2H-1 -benzpyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-6-metyl-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-[[( 1,1 -dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Podľa postupu, uvedenom v príklade 3, časť B s použitím 20 mg (0,058 mmólov) 3,4-dihydro-6-metylspiro[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidm]-4-on hydrochloridu, ktorého príprava je opísaná Hashigakim a spol. v Chem. Pharm. Bull. 32, str. 3561-3568 (1984), 32 mg (0,082 mmólov) kyseliny a(R)-[[2-[[(1,1 -dimetyletyloxy)-karbonyl]-amino]-2,2-dimetyl-1 -oxoetyl]amino]-1 H-indol-3-propiónovej, 1 ekvivalentu 1-hydroxybenztriazolu, 0,03 ml (0,28 mmólov) N-metylmorfolínu a 40 mg (0,21 mmólov) EDC, v reakčnom čase 8 hodín, vyrobí 34 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 2 : 1 s výťažkom 86 %. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2 :1): 8,154 (s, 2/3H), 8,088 (s, 1/3H), 7,626 (d, 2/3 H), 7,591 - 7,060 (m, 6H), 6,725 - 6,688 (m, 2/3H), 5,265 - 5,168 (m, 2/3H), 4,985 - 4,900 (m, 2/3H), 4,289 - 4,178 (m, 2/3H), 3,469 (s, 2/3H), 3,229 - 3,064 (m, 2/3H), 2,730 (t, 2/3H), 2,562 (s, 1/3H), 2,251 (d, 2 1/3H), 2,158 (d, 2/3H), 2,068 (d, 2/3H), 1,680 - 1,541 (m, 3H), 1,502, 1,475, 1,454, 1,427, 1,402 (5s, 15H), 1,292 - 1,226 (m, 3H), 0,616 - 0,532 (m, 1/3H), -0,45 -0,590 (m, 1/3H). FAB-MS vypočítané pre Cj^^N^ 602, nájdené 603 (M + H, 37 %).
Časť B N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-6-metyl-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Zlúčenina sa vyrobí podľa postupu uvedenom v príklade 3, časť C s použitím 20 mg (0,029 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti A tohto príkladu a 3 ml metanolu. V reakčnom čase 3 hodín vznikne 17,5 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 2:1 s výťažkom 96,5 %.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2:1): 7,550 - 6,768 (m, 7 1/3H), 5,089
- 5,016 (m, 2H), skrytý 4,872 - 4,679 (m, 1H), 4,144 -
- 4,093 (m, 1H), 3,569 - 3,485 (m, 1H), 3,321 - 3,081 (m, 2 1/3H), 2,716 - 2,600 (m, 1 1/3H), 2,253, 2,236, 2,222, 2,196, 2,190, 2,155 (6s, 4H), 1,569, 1,541, 1,475 (3s, 7H), 1,388 - 1,237 (m, 3 2/3H), 0,881 - 0,808 (m, 2H), 0,434 -0,420 (m, 2/3H), 0,427 - 0,436 (m, 2/3H).
FAB-MS vypočítané pre C29H34N4O4 502, nájdené 503 (M + H, 97 %).
Príklad 7 N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-4-fenylbutyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
SK 282166 Β6
Časť A Fenylmetylester kyseliny <x(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2,2-dimetyl-1 -oxoetyl]amino]-4-fenylbutánovej
Roztok 6,0 g (13 mmólov) fenylesteru kyseliny 2(R)-amino-4-fenylbutánovej vo forme soli s kyselinou toluénsulfónovou sa extrahuje zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým a odparuje sa. Do roztoku vzniknutého zvyšku obsahujúceho 3,21 g (15,8 mmólov) N-terc.butyloxykarbonyl-a-metylalanínu a 1,7 g (13 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu v dichlórmetáne sa pridá 5,1 g (26 mmólov) EDC a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vzniknutá reakčná zmes sa vleje do zmesi nasýteného roztoku chloridu sodného a 3 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa suší, odparuje a čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou pri elúcii 40 % etylacetátom v hexáne za vzniku 5,47 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 91 %.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): 7,34 - 7,07 (m, 10H), 5,15 (d, Jab = 12 Hz, 1H), 5,08 (d, Jab = 12 Hz, 1H), 4,86 (široký s, 1H), 4,67 - 4,62 (m, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 2,18 - 2,14 (m, 1H), 2,01 - 1,96 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Časť B Kyselina a(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyljamino]-2,2-dimetyl-1 -oxoetylJ-aminoj-4-fenylbutánová
Pri teplote miestnosti sa 2 hodiny hydrogenuje pod tlakom 0,1 MPa vodíka 5,37 g (11,8 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti A s použitím 0,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celit a odparuje sa za vzniku 4,22 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 100 %.
’H-NMR (200 MHz, CD3OD): 7,804 - 7,143 (m, 5H),
4.402 - 4,359 (m, 1H), 2,672 (dt, 2 Hz, 6 Hz, 2H), 2,126 -2,004 (m, 2H), 1,483, 1,444 (2s, 5H), 1,423 (s, 9H), 1,412 (s,3H).
Časť C N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-4-fenylbutyl-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Roztok 20 mg (0,0776 mmólov) spiro[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-4(3H)-onu a 31 mg (0,085 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti B tohto príkladu v dichlórmetáne sa ochladí na teplotu 0 °C a následne sa pridá 1 ekvivalent 1-hydroxybenztriazolu, 0,1 ml (0,90 mmólov) N-metylmorfolínu a 33 mg (0,17 mmólov) EDC. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a ukončenie reakcie sa overí chromatografiou na tenkej vrstve. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a zahustení sa vzniknutý zvyšok čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu chromatografiou za vzniku 41,6 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 1 : 1 s výťažkom 95,5 %.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (1:1): 7,853 - 6,925 (m, 9H), 4,936 -
- 4,868 (m, 2H), 4,355 - 4,265 (mt, 1H), 3,605 - 3,565 (m, 1/2H), 3,388 - 3,318 (m, 1H), 3,022 - 2,965 (m, 1H), 2,686-
- 2,608 (m, 3H), 2,067 - 1,948 (m, 2 1/2H), 1,871 - 1,810 (m, 1H), 1,580 (široký s, 2H), 1,503, 1,488, 1,455, 1,411,
1.403 (5s, 15H), 1,292 - 1,227 (m, 2H).
Časť D N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-4-fenylbutyl-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Roztok 40 mg (0,071 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti C tohto príkladu v etylacetáte sa ochladí na teplotu 0 °C a následne sa nechá 2 minúty prebublávať plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa mieša 15 minút a skončenie reakcie sa potvrdí chromatografiou na tenkej vrstve. Roztok sa zahusti za vzniku 33,8 mg výsledného hydrochloridu s výťažkom 95,5 %, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije na nasledujúcu syntézu. ’H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (1:1): 8,271 - 8,229 (m, 1H), 7,799 (dd, 1 3/4 Hz, 7,84 Hz, 1H), 7,545 (q, 1H), 7,289 - 7,006 (m, 7H), 4,737 - 4,703 (m, 1H), 4,277 (d, 1/2H), 4,186 (d, 1/2H), 3,555 - 3,292 (m, 1 1/2H), 3,187 - 3,068 (m, 1H), 2,809 - 2,724 (2M, 2H), 2,633 - 2,563 (m, 1H), 2,085 -
- 1,927 (m, 3 1/2H), 1,645, 1,639, 1,616 (3s, 6H), 1,677 -
- 1,603 (m, 3H), 1,316 - 1,279 (m, 2H).
FAB-MS vypočítané pre CjjHjjNjOj 463, nájdené 464 (M + H, 54%).
Príklad 8 N-[l(R)-[(3,4-dihydro-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Roztok 20 mg (0,776 mmólov) spiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-4(3H)-onu a 32 mg (0,085 mmólov) kyseliny a(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2,2-dimetyl-1 -oxoetyl]-amino]-3-(fenylmetyloxy)-3-propiónovej v dichlórmetáne sa ochladí na teplotu 0 °C a následne sa pridá 1 ekvivalent 1-hydroxybenztriazolu, 0,1 ml (0,90 mmólov)N-metylmorfolínu a 33 mg (0,171 mmólov) EDC. Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skončenie reakcie sa overí chromatografiou na tenkej vrstve. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a zahustení sa vzniknutý zvyšok čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu chromatografiou za vzniku 40,8 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 91 %.
FAB-MS vypočítané pre C32H41NjO7 579, nájdené 580 (M + H, 23%), (nájdené 480 (M + H - 100,57 %), strata ochrannej skupiny t-Boc).
Časť B N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4,-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamíd hydrochlorid
Zlúčenina sa vyrobí podľa postupu uvedenom v príklade 3, časť D s použitím 35 mg (0,061 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti A a 10 ml etylacetátu, ktorých reakčný čas je 1 hodina. Vznikne 30,2 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 1:1 s výťažkom 97 %.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (1 : 1): 7,800 - 7,792 (m, 1H), 7,533 -
- 7,578 (m, 1H), 7,395 - 7,285 (m, 5H), 7,088 - 7,015 (m, 2H), 5,551 - 5,107 (m, 1H), skrytý 4,921 - 4,816 (m, 1H), 4,535 - 4,518 (2s, 1 1/2H), 4,295 (d, 1H), 3,911 - 3,803 (m, 1H), 3,717 - 3,703 (2s, 1 1/2H), 3,499 - 3,400 (m, 1H), 3,309 - 3,291 (4s, 3 1/2H), 3,211 - 3,051 (m, 1H), 2,789 (q, 1/2H), 2,633 - 2,513 (AG, q, 1H), 2,060 (t, 1H), 1,897 (d, 1/2H), 1,821 - 1,725 (m, 1/2H), 1,626 - 1,567 (6s, 6H), 1,564- 1,410 (m, 1/2H), 1,301 (široký s, 1 1/2H).
FAB-MS vypočítané pre C27H33N3O5 479, nájdené 480 (M + H, 100 %).
SK 282166 Β6
Príklad 9
N-[ 1 (R)-[(6-Chlór-3H-4-oxospiro-[ 1 H-chinazolín-2,4'pipe-ridinj-1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2metyl-propánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(6-Chlór-3H-4-oxospiro-[lH-chinazolín-2,4'-piperidm]-l -yl)karbonyl]-2-(indo 1-3 -yl)etyl]-2-[ [(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Podľa postupu uvedenom v príklade 3, časť B s použitím 50 mg (0,17 mmólov) 6-chlórspÍro-[piperidin-4,2(l'H)-chinazolin]-4(3H)-on hydrochloridu, 81 mg (0,21 mmólov) kyseliny a(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl]amino]-2,2-dimetyl-l-oxoetyl]amino]-3-propiónovej, 1 ekvivalentu 1-hydroxybenztriazolu, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 80 mg (0,42 mmólov) EDC, ktorých reakčný čas je 3 hodiny. Vznikne 64,5 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 60%.
FAB-MS vypočítané pre C32H39N6O5C1 623, nájdené 624 (M + H, 29%).
Časť B N-[l(R)-[(6-Chlór-3H-4-oxospiro-[lH-chinazolín-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Zlúčenina sa vyrobí podľa postupu uvedenom v príklade 7, časť D s použitím 50 mg (0,08 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti A, ktorých reakčný čas je 1 hodinu. Vznikne 40 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 89,5 %.
FAB-MS vypočítané pre C27H31N6O3C1 523, nájdené 523 (M + H, 71 %).
Príklad 10
N-[ 1 (R)-[( 1,4-Dihydro-4-fenyl-1 -oxospiro-[3H-2-benzpyrán-3,4’-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid *
Časť A l,4-Dihydro-4-fenylspiro-[3H-2-benzpyrán-3,4'-piperidin]-l-on
Zlúčenina sa vyrobí podľa postupu uvedenom v príklade 3, časť A s použitím 8 mg (0,019 mmólov) ľ-benzyl-l,4-dihydro-4-fenylspiro-[3H-2-benzpyrán-3,4'-piperidin]-1-on hydrochloridu a 5 ml etanolu v reakčnom čase 45 minút. Vznikne 5,5 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 98,5 %.
FAB-MS vypočítané pre C19Hi9NO2 293, nájdené 294 (M + H, 93%).
Časť B N-[l(R)-[(l,4-Dihydro-4-fenyl-l-oxospiro-[3H-2-benzpyrán-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-[ [(1,1 -dimetyletyloxy)karbonyl] amino] -2-metylpropánamid
Podľa postupu uvedenom v príklade 3, časť B s použitím 5 mg (0,017 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti A tohto príkladu, 12 mg (0,030 mmólov) kyseliny a(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-amino]-2,2-dimetyl-1 -oxoety 1] amino] -1 H-indol-3-propiónovej, 1 ekvivalentu 1-hydroxybenztriazolu, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 12 mg (0,060 mmólov) EDC, ktorých reakčný čas je 3 hodiny. Vznikne 9,2 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov 1 : 1 s výťažkom 86 %. ’H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (1 : 1): 8,185 - 8,072 (m, 1 1/2H), 7,885 (s, 1/2H), 7,710 - 6,813 (m, 12H), 5,331 - 5,309 (m, 1/2H), 5,198 - 5,111 (m, 1/2H), 4,710 - 4,605 (m, 1/2H), 4,300 - 4,235 (m, 1/2H), 3,876 (d, 1/2H), 3,719 - 3,617 (m, 1H), 3,355 - 3,046 (m, 1 1/2H), 2,746 (q, 1/2H), 2,006 -
- 1,960 (m, 1H), 1,678 - 1,574 (m, 2H), 1,438 - 1,368 (m, 6H), 1,257,1,240,1,227,1,208,1,186 (5s, 5H).
Časť C N-[l(R)-[(l,4-Dihydro-4-fenyl-l-oxospiro-[3H-2-benzpyrán-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Zlúčenina sa vyrobí podľa postupu uvedenom v príklade 7, časť D, s použitím 9 mg (0,015 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti B tohto príkladu a 10 ml etylacetátu ako východiskových zlúčenín, ktorých reakčný čas je 1 hodina. Vznikne 8 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 2 : 1 s výťažkom 97 %.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2:1): 8,347 - 8,333 (m, 1H), 8,043 (t, 1/2H), 7,662 - 6,869 (m, 12 1/2H), 5,355 - 5,315 (m, 1/2H), 5,108 - 5,061 (m, 1/2H), skrytý 4,897 - 4,768 (m, 1/2H), 4,174 - 4,103 (m, 1/2H), 3,717 - 3,526 (m, 1H), 3,387 -3,237 (m, 2H), 3,179 - 3,067 (m, 1H), 2,660 (q, 1/2H), 2,044 - 1,981 (m, 1H), 1,655 - 1,212 (m, 11H), 0,964 -0,820 (m, 2 1/2H), 0,575 - 0,423 (m, 1/2H), -0,271 -
- 0,448 (m, 1/2H).
FAB-MS vypočítané pre C34H3ňN4O4 564, nájdené 565 (M + H, 25 %).
Príkladll N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-1 '-yl)karbony 1] -2-(indol-3 -y l)-etyl]-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Medziprodukt sa vyrobí s použitím 535 mg (2,11 mmólov) spiro-[2H-1 -benzpyrán-2,4'-piperidin]-4(3H)-onu, ktorého príprava je opísaná Elliotom a spol. v Med. Chem. 1992, 35, 3973 až 3976 a 903 mg (2,3 mmólov) kyseliny a(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-amino]-2,2-dimetyl-l-oxoetyl]-amino]-lH-indol-3-propiónovej a podľa postupu uvedenom v príklade 25, časť A. Vznikne 1,25 g výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere (2 :1) s výťažkom 100 %.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2:1): 8,42, 8,31 (2a, 1H), 7,79, 7,75 (2 dd, 1,6 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,66, 7,56 (2d, 8,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,47 - 6,78 (m, 8H), 5,37 - 5,15 (m, 1H), 4,98, 4,94 (2 široký d, 1H), 4,24, 4,18 (2 široký d, 1H), 3,40, 3,32 (2 široký d, 2H), 3,23 - 3,02 (m, 3H), 2,73 (dt, 3 Hz, 13 Hz, 1H), 2,47 (d, 2 Hz, 1/3H), 2,17 (d, 16,6 Hz, 2/3H), 2,08 (d, 16 Hz, 2/3H), 1,84 (široký s, 2H), 1,70 - 1,60 (široký dd, 1H), 1,3 -1,2 (široký dd, 1H), 0,56 (dt, 4,6, 13,8 Hz, 2/3H), -0,55 (dt, 4,6,13,8 Hz, 2/3H).
FAB-MS vypočítané pre C33H4oN406 588, nájdené 595 (M + Li, 100 %).
Časť B N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4-oxospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)-etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do miešaného roztoku 1,0 g (1,7 mmólov) medziproduktu, vyrobeného v predchádzajúcom stupni A v 5 ml metanolu sa pridá 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po pridaní 20 ml toluénu sa zmes odparuje vo vákuu a celý postup sa dvakrát opakuje. Vznikne 0,87 g výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch konformérov v pomere 2:1 s výťažkom 98 %.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2:1): 7,76 - 6,90 (m, 10H), 5,11 (dd, 5, 11 Hz, 1H), 4,16, 4,11 (2 td, 2,0 Hz, 14 Hz, 1H), 3,60, 3,33 (2 md, 14 Hz, 1H), 3,25 - 3,10 (m, 2H), 2,92 - 2,67 (m, 2H), 2,30 - 2,17 (AB, w. 23, 16,7 Hz, 2H), 2,85 - 2,80 (široký d, 1/3H), 1,60, 1,59 (2s, 6H), 1,70 - 1,50 (m, skrytý), 1,40 - 1,30 (md, 1H), 0,47 (dt, 5,5, 13,5 Hz, 2/3H), -0,38 (dt, 5,5,13,5 Hz, 2/3 Hz).
FAB-MS vypočítané pre C28H32N4O4 488, nájdené 489 (M + H, 100%).
Príklad 11A N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4(RS)-hydroxyspiro-[2H-l-benzpyrán-2,4’-piper idin] -1 ’-yl)karbony 1] -2-(indol-3 -y l)ety 1] -2-amino-2-metylpropánamid
Do miešaného roztoku 55 mg (0,09 mmólov) výslednej zlúčeniny príkladu 11 v 5 ml metanolu sa pri teplote 0 °C po častiach pridá 16 mg (0,4 mmólov) bórhydridu sodného. Vzniknutá reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C a následne sa odparuje dosucha a rozpustí sa v dichlórmetáne. Po čistení rýchlou stĺpcovou chromatografiou pri elúcii 10 % metanolom v dichlórmetáne vznikne s výťažkom 78 % 35 mg výslednej zlúčeniny ako zmes dvoch diastereomérov v pomere 1:1. Každý izomér má dva konforméry v pomere 2:1.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch diastereomérov (1 : 1) a izomér ako dva konforméry (pomer 2 : 1): 7,89 - 6,66 (m, 9H), 5,14 - 5,06 (m, 1H), 4,52 - 4,54 (2 dd, 1H), 4,22 - 4,10 (2 md, 1H), 3,58 - 3,44 (2 md, 1H), 3,25 - 3,14 (m, 2H), 3,10 - 2,59 (4 dt, 1H), 2,02 (dd, 6,2,14,7 Hz, 1/3H), 1,79 - 1,74 (dd, 1/3H), 1,60 -1,40 (m, 3H), 1,37, 1,31, 1,28, 1,28, 1,26 (4 s, 6H), 1,3 - 1,05 (m, skrytý), 0,71, 0,49 (2 dt, 5,6, 13,5 Hz, 2/3H), 0,20, -0,47 (2 dt, 4,6,13,5 Hz, 2/3H).
FAB-MS vypočítané pre C28H34N4O4 490, nájdené 491 (M + H, 100%).
Príklad 12 N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-spiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A 3,4-Dihydrospiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]
Do miešaného roztoku 53 mg (0,21 mmólov) spiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-4(3H)-on hydrochloridu v 5 ml metanolu sa pri teplote 0°C po častiach pridá 38 mg (1 mmól) bórhydridu sodného. Zmes sa 30 minút odparuje a na vzniknutý zvyšok sa 30 minút pôsobí 2 ml nasýtenej kyseliny chlorovodíkovej. Po odparení vznikne zvyšok, ktorý sa 2 hodiny hydrogenuje za prítomnosti 10 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí pod tlakom vodíka 0,1 MPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou za vzniku 89 mg surového medziproduktu, ktorý sa na ďalšiu syntézu použije bez ďalšieho čistenia.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,07 (javí sa ako d, 5 Hz, 2H), 6,84 (javí sa ako t, 7 Hz, 2H), 7,07 - 7,08 (m, 4H), 2,82 (t, 7 Hz, 2H), 2,02 (široký d, 14,5 Hz, 2H), 1,90 -1,85 (m, 4H).
EI-MS: vypočítané pre Ci3H17NO, 203, nájdené 203 (M4,45%).
Časť B N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-spiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-[[( 1,1-dimetyletoxy)karbonyl] amino] -2-mety lpropánamid
Zlúčenina sa vyrobí s použitím medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti A tohto príkladu a kyseliny a(R)-[[2-[[(l, 1 -dimetyletoxy)-karbonyl]-amino]-2,2-dime tyl-l-oxoetyl]amino]-lH-indol-3-propiónovej podľa zvyčajného postupu používaného na zlúčenie peptidov. Vznikne výsledná zlúčenina ako zmes dvoch konformérov v pomere 2:1.
’H-NMR (400 MHz, CDC13); Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2:1): 8,04, 8,02 (2s, 1H), 7,70, 7,61 (2d, 8 Hz, 1H), 7,49 - 6,66 (m, 1H), 4,92 (široký s, 1H),
4.30 - 4,20 (m, 1H), 3,4 - 3,1 (m, 4H), 2,85 - 2,45 (m, 3H), 1768 (r, 7,6 Hz, 1H), 1,49, 1,45, 1,44, 1,43, 1,41 (5s, 12H),
1.30 -1,21 (m, 3H), 1,11 -1,07 (dd, 2,5,14 Hz, 1/3H), 0,68 (dt, 4,5 Hz, 13 Hz, 1/3H), -0,33 - -0,43 (dt, 1/3H).
FAB-MS: vypočítané pre C33H42N4O5, 574, nájdené 575 (M + H, 35 %).
Časť C N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-spiro-[2H-l-benzpyrán-2,4'-piperidin] -1 '-yl)karbonyl] -2-(índol-3 -yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Podľa postupu uvedenom v príklade 11, časť B sa s výťažkom 90 % vyrobí výsledná zlúčenina ako zmes dvoch konformérov v pomere 2:1 s použitím medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti B ako východiskovej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2 : 1): 8,31, 8,21 (2d, 6,6 Hz, 2/3H), 7,58, 7,52 (2 d, 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,15 -6,60 (m, 6 1/3H), 5,17 - 5,13 (m, 1H), 4,14 (široký d, 13,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,10 (m, 3H), 2,90 - 2,45 (m, 3H), 1,70 (t, 6,9 Hz, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,60 - 1,40 (m, skrytý), 1,40 -1,20 (m, 2H), 1,11 (široký d, 12,7 Hz, 2/3H), 0,57 (dt, 4,3, 13 Hz, 2/3H), -0,31 (dt, 4,3,13 Hz, 2/3H).
FAB-MS: vypočítané pre C28H34N4O3, 474, nájdené 475 (M + H, 60%).
Príklad 13 N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-6-metylsulfonylamino-4-oxospiro-
- [2H-1 -benzpyrán-2,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl] -2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Zlúčenina sa vyrobí podľa postupu uvedenom v príklade 10, časť A a B s použitím kyseliny d(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2,2-dimetyl-l-oxoetyl]amino]-lH-indol-3-propiónovej a 3,4-dihydro-6-metylsulfonylamino-4-oxospiro-[2H-1 -benzpyrán-2,4'-piperidinu.
Časť AN-[l(R)-[(3,4-Dihydro-6-metylsulfonylamino-4-oxospiro-[2H-1 -benzpyrán-2,4'-piperidin]-1 '-yljkarbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Výsledná zlúčenina je zmesou dvoch konformérov v pomere 2:1.
H-NMR (400 MHz, CDC13): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2 : 1): 8,60, 8,36 (2 široký s, 1H), 7,63- 6,81 (m, 8H), 5,20 (široký s, 1H), 5,10 - 5,02 (široký m, 1H), 3,45 - 3,30 (široký m, 1H), 3,25 - 3,10 (široký m, 2H), 2,97 - 2,95 (2s, 3H), 2,75 - 2,56 (m, 1H), 2,28 (široký s, 1 H), 2,18 (d, 16,6 Hz, 1H), 2,05 (d, 16,6 Hz, 1H), 1,86 -
- 1,45 (m, skrytý), 1,51, 1,46, 1,44, 1,43, 1,42, 1,39 (6s, 12H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 0,55 - 0,45 (m, 2/3H), -0,55 -0,65 (m, 2/3H).
FAB-MS: vypočítané pre C34H43N5O8S, 681, nájdené 688 (M + Li, 40 %).
Časť B N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-6-metylsulfonylamino-4-oxospiro-[2H-1 -benzpyrán-2,4'-piperidin]-1 -yljkarbonyl] -2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Výsledná zlúčenina je zmesou dvoch konformérov v pomere 2:1.
SK 282166 Β6 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch konformérov (2:1): 7,63 - 6,92 (m, 8H), 5,14 - 5,08 (m, 1H), 4,18 - 4,08 (2 md, 1H), 3,62 - 3,51 (2 md, 1H), 3,25 - 3,10 (m, 2H), 2,91, 2,89 (2 s, 3H), 2,78 - 2,67 (2 dd, 2 Hz, 15 Hz, 2H), 2,27 (d, 16,7 Hz, 1H), 2,19 (d, 16,6 Hz, 1H), 1,86 - 1,80 (m, 1/3H), 1,80 - 1,50 (m, skrytý), 1,60, 1,59, 1,48 (3s, 6H), 1,40 - 1,30 (m, 1H), 0,47 (dt, 4,8 Hz, 13 Hz, 2/3H), -0,39 (dt, 4,8 Hz, 13 Hz, 2/3H).
FAB-MS: vypočítané pre C29H33N3O6S, 581, nájdené 582 (M + H, 75%).
Príklad 14 N-[l(R)-[(3,4-Dihydro-4(RS)-hydroxy-6-metylsulfonylami-nospiro-[2H-1 -benzpyrán-2,4'-piperidm] -1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid
Zlúčenina sa vyrobí s použitím zlúčeniny vyrobenej v príklade 13 a podľa postupu uvedenom v príklade 11 A. Vznikne výsledná zlúčenina ako zmes diastereomérov v pomere 1:1a každý izomér má dva konforméry.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,62 - 7,50 (m, 1H), 7,42 -
- 7,29 (m, 2H), 7,17 - 6,98 (m, 4H), 6,68 (d, 8,7 Hz, 1H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 1/3H), 4,57 (dd, 7 Hz, 9 Hz, 1/3H), 4,44 (dd, 6,5 Hz, 9,0 Hz, 1/3H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,56 - 3,44 (m, 1H), 3,28 - 3,12 (m, 3H), 3,08 -
- 3,01 (m, 2/3H), 2,89, 2,86 (2s, 3H), 2,82 - 2,55 (m, 1H), 2,03 (dd, 6,0 Hz, 13,8 Hz, 1/2H), 1,86 (dd, 6,0, 13,7 Hz, 1/2H), 1,70- 1,35 (m, 3H), 1,33, 1,32, 1,31,1,28, 1,24 (5s, 6H), 1,33 - 1,29 (m, skrytý), 1,06 (široký d, 13 Hz, 1/3H), 0,71 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), 0,49 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), -0,21 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), -0,49 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H).
FAB-MS: vypočítané pre C29H37N3O6S, 583, nájdené 584 (M + H, 20%).
Príklad 15
N- [ 1 (R)-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro[izochinolín4,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A 1,1-Dimetylester kyseliny l,3-dihydro-l,3-dihydroxyspiro[4H-2-benzfurán-4,4'-piperidin] -1 '-karboxylovej
Pri teplote -78 °C sa nechá miešaný roztok 800 mg (2,8 mmólov) 1,1-dimetylesteru kyseliny spiro[lH-indén-l,4'-piperidin]-l'-karboxylovej v 50 ml metanolu prebublávať ozónom do zmodrania roztoku. Zmes sa nechá stáť 20 minút pri rovnakej teplote 20 minút a následne sa prebubláva dusíkom. Po pridaní 3 ml dimetylsulfidu sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a následne sa 2 hodiny mieša. Po odparení rozpúšťadla vznikne 940 mg surového produktu, ktorý sa v ďalšej syntéze použije bez ďalšieho čistenia.
Časť B 1,1-Dimetylester kyseliny 1,2,3,4-tetrahydrospiro[izochmolin-4,4'-piperidin]-1 '-karboxylovej
V 2 ml metanolu, ktorý sa počas jedného dňa sýtil amoniakom sa mieša 100 mg medziproduktu vyrobeného v časti A tohto príkladu a odparuje sa pri odstránení amoniaku. Zvyšok sa rozpustí v 3 ml metanolu a následne sa pridá v prebytku 50 mg kyánbórhydridu sodného. Zmes sa cez noc mieša, odparuje sa a čistí za vzniku výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,35 - 6,96 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,90 (široký s, 2H), 2,05 (široký s, 2H),
1,95 (široký t, 2H), 0,69 (d, 2H), 1,49 (s, 9H).
Časť C 1,1-Dimetylester 2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrospiro[izochinolin-4,4'-piperidin]-1 '-karboxylovej kyseliny
Na 16 mg medziproduktu vyrobeného v časti A sa 2 hodiny pôsobí 2 ml pyridínu a 2 ml anhydridu kyseliny octovej a vzniknutá reakčná zmes sa odparuje vo vákuu za vzniku 12 mg výslednej zlúčeniny ako zmes rotamérov v pomere 3:1.
Ή-NMR (400 MHz, CDCIj): 7,36 - 7,05 (m, 4H), 4,72 (s, 2/4H), 4,65 (s, 6/4H), 4,10 - 4,00 (široký d, 12,8 Hz, 2H),
3,85 (široký s, 3/4H), 3,65 (s, 1/4H), 3,11 (t, 13,1 Hz, 3/4H), 3,00 (t, 13,1 Hz, 1/4H), 2,19 (s, 3/4H), 2,18 (s, 9/4H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 1,65 - 1,47 (m, 2H, skrytý), 1,47 (s, 9/4H), 1,45 (s,27/4H).
Časť D 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydrospiro[izochinolin-4,4'-piperidín]
Roztok 12 mg medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti C v 5 ml etylacetátu sa nechá pri teplote 5 °C prebublávať plynnou kyselinou chlorovodíkovou až do nasýtenia roztoku. Po 30 minútach sa reakčná zmes odparuje vo vákuu za vzniku požadovaného medziproduktu. ‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,47 - 7,19 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,36 (široký d, 6,7 Hz, 2H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,76 (d, 13 Hz).
FAB-MS: vypočítané pre C15H2oN20, 244, nájdené 245 (M + H, 100 %).
Časť E N-[l(R)-[(2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydrospiro[izochinolín-4,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-y!)etyl]-2-[[( 1,1 -dimetylety loxy)karbony ljamino] -2-metylpropánamid
Výsledná zlúčenina sa vyrobí s použitím medziproduktu z predchádzajúcej časti D podľa zvyčajného postupu.
Príklad 16
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-1 -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(2',6'-difluórfenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A Metyl-a(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbo-nyl]amino]-2,2-dimetyl-1 -oxoetyl]amino]-3-[(2',6'-difluórfenyl)metoxyjpropiónová kyselina
Do suspenzie 1,2 g (30,0 mmólov) hydridu sodného zbaveného oleja, ktorý sa pripraví zo 60 % olejovej disperzie hydridu sodného trojnásobným premytím zmesou hexánov, v 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá pri teplote miestnosti 3,07 g (15,0 mmólov) N-t-butyloxykarbonyl-(D)-serínu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Po úplnom vývoji plynu sa pridá 2,68 g (12,9 mmólov) 2,6-difluórbenzylbromidu a po 18 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa do reakčnej zmesi pridá 1,0 ml (16,0 mmólov) jódmetánu. Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa vleje do vody a extrahuje sa etyléterom. Organický podiel sa postupne premyje päťkrát vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a zahustení sa vzniknutý zvyšok rozpustí pri teplote miestnosti v 20 ml chloroformu a BOC-D-mctylalanínu, EDC, 1-hydroxybenztriazolu a trietylnitrilu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Organický podiel sa suší nad síranom sodným a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpec silikagélu chromatografiou pri clúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 za vzniku 2,37 g zmesi rotamérov výslednej zlúčeniny s výťažkom 35 %.
'H-NMR (300 MHz, CDC13 zmes rotamérov): 7,27 (m, 1H), 7,02 - 6,88 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,72 (dt, 8, 3 Hz, 1H), 4,58 (široký s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(2',6'-difluórícnylmetyloxy)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do 2,37 g (5,29 mmólov) roztoku medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti A tohto príkladu v 30 ml metanolu sa pridá 340 mg (8,1 mmólov) hydroxidu lítneho v 3 ml vody. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí, zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Organický podiel sa odloží. Vodný podiel sa pridaním 1 M kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH = 1,5 a následne sa extrahuje trikrát etyléterom. Organický podiel sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí za vzniku 2,18 g kyseliny s výťažkom 95 %. Podľa postupu uvedenom v príklade 20, časť B s použitím 78 mg (0,18 mmólov) kyseliny a 50 mg (0,165 mmólov) 1,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-mdol-3,4'-piperidínhydrochloridu a s použitím chlorovodíka v etylestere namiesto kyseliny trifluóroctovej vznikne 48 mg zmesi rotamérov výslednej zlúčeniny s výťažkom 44 %.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD zmes rotamérov): 7,39 (m, 2H), 7,22 (m, 1 1/2H), 7,03 (m, 3 1/2H), 5,14 (dd, 13 Hz, 7 Hz, 1H), 4,66 (d, 16 Hz, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,09 (m, 1H),
3,92 (široký s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,97 (s, 3/2H), 2,96 (s, 3/2H), 2,87 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,61 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3 3/2H).
FAB-MS: 565 (M+1).
Príklad 17 N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-3-cyklohexylpropyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A t-Butyloxykarbonyl-(D)-hexahydrohomofenylalanín
Roztok 100 mg (0,358 mmólov) t-butyloxykarbonyl-(D)-homofenylalanínu v 1 ml kyseliny octovej sa 16 hodín hydrogenuje cez oxid platiničitý pri tlaku 0,1 MPa. Po filtrácii cez celit, zahustení filtrátu a azeotropickej destilácii z toluénu vznikne výsledná zlúčenina.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): 5,03 (d, 8 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,64 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
Časť B Benzyl-d(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino] -2,2-dimetyl-1 -oxoetyl] amino] -4-cyklohexy lbutánová kyselina
Pri tlaku 1 MPa sa v prítomnosti oxidu platiničitého hydrogenuje 16 hodín roztok BOC-D-homofenylalanínu v kyseline octovej a následne sa filtruje cez celit a zahustí sa. Do 44 mg vzniknutého zvyšku v 15 ml dimetylfluoridu sa pridá pri teplote miestnosti 198 ml benzylbromidu a 970 mg uhličitanu draselného. Zmes sa cez noc mieša, potom sa vleje do 200 ml éteru a premyje sa vodou. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí. Po absorpcii na stĺpci silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 7,5 % etylacetátom v zmesi hexánov za vzniku 534 mg medziproduktu s výťažkom 95 %. Roztok 534 mg tohto medziproduktu v 10 ml zmesi TFA a metylénchloride sa 1 hodinu mieša, následne sa stripuje a azeotropicky destiluje z toluénu. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu a ochladí sa na teplotu 0°C. Po pridaní 362 mg BOC-a-metylalanínu, EDC, 1-hydroxybenztriazolu a NMM sa vzniknutá zmes mieša cez noc. Roztok sa vleje do 250 ml etylaeetátu a postupne sa premyje 1 N vodným roztokom hydrogensiranu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po absorpcii na stĺpec silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí chromatografiou pri elúcii zmesou etylaeetátu a hexánov za vzniku 638 mg výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (200 MHz, CDC13): 0,8 - 0,95 (m, 3H), 1,05 - 1,3 (m, 7H), 1,4 - 1,9 (m, 19H), 2,15 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,35 (m, 5H). FAB-MS: vypočítané pre C26H40N2O5, 460, nájdené 461,5 (M + H).
Časť C N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-3-cyklohexylpropyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Zmes 638 mg medziproduktu získaného v časti B a 100 mg paládia na aktívnom uhlí sa mieša 4 hodiny pod bankou obsahujúcou vodík. Zmes sa filtruje cez celit a filtrát sa zahusti. V 2 ml metylénchloridu sa rozpustí 87 mg vzniknutého zvyšku a po pridaní 49,8 mg 1,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin] hydrochloridu, EDC a 1-hydroxybenztriazolu sa vzniknutá zmes mieša 16 hodín. Roztok sa vleje do 200 ml etylaeetátu a premyje sa 1 N vodným roztokom hydrogensiranu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po absorpcii na stĺpci silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí chromatografiou pri elúcii 60 % zmesou etylaeetátu a hexánov za vzniku 55 mg medziproduktu s výťažkom 47 %. Celé množstvo takto vzniknutej zlúčeniny sa rozpustí v 2 ml tetrahydrofuránu a metylénchloridu v pomere 1:1a vzniknutá zmes sa 0,5-hodiny mieša. Roztok sa stripuje a zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou elúciou metanolom, vodným roztokom hydroxidu amónneho a metylénchloridu. Zlúčenina sa rozpustí v metylénchloride, na vzniknutý roztok sa pôsobí kyselinou chlorovodíkovou v éteri a zahustí sa za vzniku výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): 0,93 (m, 2H), 1,15 - 1,3 (m, 6H), 1,55 - 1,8 (m, 1H), 2,06 (dt, 15, 4 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,06 (q, 7 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,37 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS: vypočítané pre C^H^N^S, 518, nájdené 519,7 (M + H).
Príklad 18 (postup 1) N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidínjhydrochlorid
Do roztoku 1,20 g (5,8 mmólov) ľ-metyl-l,2-dihydrospiro[3H-indol-3,4'-piperidínu], ktorého príprava je opísaná H. Ongom a spol. v J. Med. Chem. 1983, 23, 981 až 986, v 20 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote 0°C pridá 0,90 ml (6,4 mmólov) trietylamínu a 0,49 ml (6,35 mmólov) metylsulfonylchloridu a vzniknutá reakčná zmes sa 30 minút mieša. Po vliatí do 15 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného sa reakčná zmes extrahuje dvakrát 10 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým uhličitanom draselným, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku 1,44 g metylsulfónamidového derivátu v podobe svetložltého oleja, ktorý sa v ďalšom postupe syntézy použije bez ďalšieho čistenia.
Do roztoku vzniknutého surového produktu v 20 ml suchého 1,2-dichlórmetánu sa pri teplote 0°C pridá 1,0 ml (9,3 mmólov) 1-chlóretylchloroformátu a vzniknutá reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a následne sa zohrieva pod reŕluxom 1 hodinu. Po zahustení reakčnej zmesi približne na jednu tretinu objemu sa vzniknutý zvyšok zriedi 20 ml suchého metanolu a refluxuje sa 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa približne na jednu polovicu objemu. Zrazenina sa filtruje a premyje malým množstvom studeného metanolu za vzniku 1,0 g piperidínhydrochloridu ako bielej tuhej látky. Filtrát sa zahustí a pridá sa malé množstvo metanolu a éteru. Zrazenina sa znova filtruje, premyje sa studeným metanolom a suší sa. Vznikne ďalších 0,49 g výslednej zlúčeniny. Celkový výťažok reakcie je 1,49 g (70 %) výslednej zlúčeniny.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,43 - 7,20 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H), 3,98 (široký s, 2H), 3,55 - 3,40 (bd, 2H), 3,35 - 3,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,15 (t, 2H), 2,00 (t, 2H).
Časť B N-[l(R>[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]aminoj-2-metylpropánamid
Do 0,35 g (1,15 mmólov) kyseliny (2R)-2-[[(l, 1 -dimetyletoxy)karbonyl]-amino]-3-[2-(fenylmetyloxy)etyl]-1-propiónovej v 13 ml dichlórmetánu sa pridá 0,325 g (1,07 mmólov) l,2-dihydro-l-metylsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-piperidín] hydrochloridu, 0,18 ml (1,63 mmólov) N-metylmorfolínu, 0,159 g (1,18 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu a vzniknutá reakčná zmes sa mieša 15 minút. Po pridaní 0,31 g (1,62 mólov) EDC sa zmes mieša 1 hodinu a následne sa pridá 60 gg N-metylmorfolínu. Po 45 minútach miešania sa reakčná zmes vleje do 5 ml vody a organický podiel sa oddelí, premyje sa 5 ml 0,5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 5 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Zlúčené organické podiely sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa za vzniku 0,627 g produktu ako žltej peny, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšom postupe syntézy.
Do 0,627 g (1,07 mmólov) vzniknutého produktu v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a po 75 minútach miešania pri teplote miestnosti sa pridá ďalší 1,00 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 10 minútach miešania sa reakčná zmes zahusti a následne zriedi 5,0 ml dichlórmetánu. Pridaním 10 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného sa reakčná zmes privedie na bázickej pH. Organický podiel sa oddelí a vodný podiel sa extrahuje dvakrát 15 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú 5 ml vody, sušia sa nad uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia za vzniku 0,486 g amínu v podobe nažltlej peny, ktorý sa použije na ďalší postup syntézy bez ďalšieho čistenia.
Do 0,486 g (1,01 mmólov) amínu a 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,26 g (1,28 mmólov) kyseliny 2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-metyl]-propiónovej, 0,173 g (1,28 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu a 0,245 g (1,28 mólov) EDC a vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 5,0 ml vody a organický podiel sa oddelí. Vodný podiel sa extrahuje 5 ml dichlórmetánu a zlúčené organické podiely sa premyjú 5,0 ml 0,5 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 5 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa za vzniku 0,751 g surového produktu ako žltej peny. Roztok tohto produktu v dichlórmetáne sa po absorpcii na 25 g stĺpec silikagélu čistí chromatografiou pri elúcií zmesou hexánov, acetónu a dichlórmetánu v pomere 70:25:5 a následne zmesou hexánov, acetónu a dichlórmetánu v pomere 65:30:5. Vznikne 0,63 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): Produkt existuje ako zmes dvoch rotamérov (3 : 2): 7,40 - 7,10 (m, 6H), 7,06 (d,
1/3H), 7,02 (t, 1/3H), 6,90 (t, 1/3H), 6,55 (d, 1/3H), 5,15 (m, 1H), 4,95 (široký s, 1H), 4,63 (bd, 1/3H), 4,57 - 4,40 (m, 2 2/3H), 4,10 (bd, 1/3H), 4,00 (bd, 1/3H), 3,82 (t, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,04 (q, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 1H), 1,90 (široký s, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 1,82 - 1,60 (m, 3H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Časť C N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin] -1 ’-yl)karbonyl] -2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do 0,637 g (0,101 mmól) medziproduktu vyrobeného v časti B tohto príkladu v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 2,5 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Po zahustení za vzniku oleja sa vzniknutý zvyšok prenesie do 10 ml etylacetátu a premyje sa 8 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodný podiel sa ďalej extrahuje 5 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia za vzniku 0,512 g voľných báz v podobe bielej peny.
Do 0,512 g voľných báz v 5 ml etylacetátu sa pri teplote 0 “C pridá 0,2 ml nasýtenej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte a vzniknutá zmes sa mieša 1,5 hodiny. Biela zrazenina sa filtruje pod dusíkom, premyje sa éterom a suší sa za vzniku 0,50 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch rotamérov (3 : 2): 7,40 - 7,28 (m, 4H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (t, 1/3H), 7,00 (t, 1/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5,16 (ddd, 1H), 4,60 4,42 (m, 3H), 4,05 (ζ 1H), 3,90 (široký s, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 1H), 2,97 (s, 1H),
2,95 (s, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 1,96 (t, 1/3H), 1,85 -1,65 (m,4H), 1,63 (s, 2H), 1,60 (s, 4H).
Príklad 19 (postup 2)
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-1 -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A Alylester kyseliny (2R)-[[[2-(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2,2-dimetyl-1 -oxoetyl]amino-2-(fenylmetoxy)ety 1] -1 -propiónovej
Zlúčenina sa vyrobí z kyseliny (2R)-2-[(l,ldimetoxyetoxy)karbonyl]amino-3-(fenylmetyloxy)etylpropiónovej a alylakoholu podľa zvyčajného postupu v metylénchloride za prítomnosti EDC a 4-N,N-dimetylaminopyridínu (DMAP).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,25 (s, 5H), 5,8 (m, 1H), 5,2 (dd, 2H), 5,0 (široký s, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,6 (dd, 1H), 1,45 (d, 6H), 1,39 (s, 9H).
Časť B kyselina (2R)-[[[2-(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2,2-dimetyl-l-oxoetyl]amino-2-(fenylmetoxy)etyl]-l-propiónová
Do 6,7 g (15,9 mmólov) miešaného roztoku surového medziproduktu z časti A, 1,8 g (0,1 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 1,25 g (0,3 ekvivalenty) trifenylfosfinu sa pridá do roztoku 35 ml 0,5 M roztoku 2-etylhexanoátu draselného v etylacetáte. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a následne sa riedi 100 ml éteru a vleje sa do zmesi vody a ľadu. Organický podiel sa oddelí a vodný podiel sa pridaním 20 % kyseliny citrónovej okyslí a následne extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečna23 tým, filtrujú sa a odparujú za vzniku tuhej látky výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,3 (s, 5H), 4,7 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6H), 1,3 (s, 9H).
Časť C N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-((1,1 -dimety letoxyjkarbonyl] amino-2-metylpropánamid
Do roztoku 1,0 g (3,44 mmólov) 1-metylsulfonylspiro[indolín-3,4'-piperidín]hydrochloridu, 1,44 g (3,78 mmólov) kyseliny (2R)-[[2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonylJamino]-2,2-dimetyl-l-oxoetyl]-2-(fenylmetoxy)etyl]-l-propiónovej, 0,58 ml (5,20 mmólov) N-metylmorfolínu a 0,58 g (3,78 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu (HOBT) v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 1,03 g (5,20 mmólov) EDC a vzniknutá zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po zriedení 50 ml dichlórmetánu a premytí 50 ml vodného roztoku uhličitanu sodného sa vzniknutá reakčná zmes suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí. Vzniknutý zvyšok ako olej, ktorý sa po absorpcii na stĺpec 50 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou za vzniku 2,148 g bezfarebnej peny výslednej zlúčeniny s výťažkom 90 %. ’H-NMR (400 MHz, CDC13): Produkt existuje ako zmes dvoch rotamérov (3:2): 7,40 - 7,10 (m, 6H), 7,06 (d, 1/3H), 7,02 (t, 1/3H), 6,90 (t, 1/3H), 6,55 (d, 1/3H), 5,15 (m, 1H),
4.95 (široký s, 1H), 4,63 (bd, 1/3H), 4,57 - 4,40 (m, 2 2/3H), 4,10 (bd, 1/3H), 4,00 (bd, 1/3H), 3,82 (t, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,04 (q, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 1H), 1,90 (široký' s, 1H),
2,85 - 2,75 (m, 1H), 1,82 - 1,60 (m, 3H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Časť D N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do roztoku 2,148 g (3,41 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti C tohto príkladu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. Reakčná zmes sa zahustí a pridaním 100 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného sa privedie na zásadité pH. Po extrakcii trikrát 50 ml dichlórmetánu sa zlúčené organické extrakty premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia za vzniku bezfarebnej peny. Do roztoku peny v 25 ml etylacetátu sa pri teplote 0 °C pridajú 4 m 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Zrazenina sa oddelí filtráciou a premyje sa najskôr etylacetátom a následne zmesou etylacetátu a éteru v pomere 1 : 1. Po sušení vznikne 1,79 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 93 %.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): Produkt existuje ako zmes dvoch rotamérov (3:2): 7,40 - 7,28 (m, 4H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (t, 1/3H), 7,00 (t, 1/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5,16 (ddd, 1H), 4,60 - 4,42 (m, 3H), 4,05 (t, 1H), 3,90 (široký s, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 1H), 2,97 (s, 1H),
2.95 (s, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 1,96 (t, 1/3H), 1,85 -1,65 (m,4H), 1,63 (s,2H), 1,60 (s,4H).
Príklad 20
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-l-metylsulfonyl-5-bróm-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin’]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamidtrifluóracetát
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonyl-5-brómspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino-2-metylpropánamid
Do roztoku 300 mg (1,03 mmólov) 1-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]hydrochloridu v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 0,28 g (2,06 mmólov) brómu a vzniknutá reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha a po pridaní 10 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného sa trikrát extrahuje 10 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia za vzniku 0,25 g surového produktu ako žltého oleja, ktorý sa pre nasledujúcu syntézu použije bez ďalšieho čistenia.
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonyl-5-bróm-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Do roztoku medziproduktu v 10 ml dichlónnetánu v predchádzajúcej časti sa pridá 0,43 g (1,13 mmólov) medziproduktu, ktorého príprava je opísaná v časti B príkladu 19, 0,17 g (1,13 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu a 0,34 g (1,70 mmólov) EDC a vzniknutá reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po riedení v 15 ml éteru sa vzniknutá reakčná zmes premyje 15 ml 10 % vodnej kyseliny citrónovej, 15 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí za vzniku surového produktu ako oleja. Tento zvyšok sa po absorpcii na 15 g stĺpca silikagélu čisti rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu acetónu v pomere 10 :1 za vzniku 0,184 g bezfarebnej peny medziproduktu s výťažkom 26 % pre oba stupne.
Do 0,184 g (0,26 mmólov) vzniknutého medziproduktu v 2 ml dichlórmetánu sa pridajú 2 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparuje dosucha za vzniku 0,149 g (93 %) bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 93 %. FAB-MS: vypočítané pre Cj^H^BrN^S, 608, nájdené 609,5.
Príklad 21 N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid dihydrochlorid
Časť A Spiro[3H-indol-3,4'-piperidín]
Do roztoku 1,0 g (5,0 mmólov) ľ-metylspiro[3H-indol-3,4'-piperidínu], ktorého príprava je opísaná H. Ongom a spol. v J. Med. Chem., 1983, 23, 981 až 986, a 1,0 g práškového uhličitanu draselného v 30 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 0,50 g brómkyánu a vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a premyje sa zmesou chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpec silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5. Vznikne približne 1,2 g žltého oleja, ktorý sa v ďalšej syntéze použije bez následného čistenia.
Do takto vzniknutej suspenzie v 30 ml suchého DME sa pridá 0,30 g lítiumalumíniumhydridu a vzniknutá reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a následne sa 1 hodinu refluxuje. Po ochladení na teplotu 0 °C sa reakcia ukončí pridaním 0,30 ml vody, 0,30 ml 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 0,90 ml vody. Tuhý podiel sa oddelí filtráciou cez celit a dôkladne sa premyje zmesou chloroformu a metanolu v pomere 10 : 1. Zahustením filtrátu vznikne 0,74 g žltej peny zmesi v pomere 1 : 1 výslednej zlúčeniny a ľ-metylspiro[3H-indol-3,4'-piperidínu].
SK 282166 Β6
Časť B Benzylester kyseliny (2R)-[[2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyljamino] -2,2-dimetyl-1 -oxoetyl] amino]-1 H-indol-3-propiónovej
Do 5,0 g (16,5 mmólov) bežne dodávaného N-t-BOC-D-tryptofánu v 100 ml chloroformu sa pridá 1,80 ml (16,5 mmólov) benzylalkoholu, 0,20 g (1,65 mmólov) 4-N,N-dimetylaminopyridínu (DMAP) a 3,20 g EDC a vzniknutá reakčná zmes sa 16 hodín mieša. Po vliatí zmesi do 100 ml vody sa organický podiel oddelí a vodný podiel sa extrahuje dvakrát 100 ml chloroformu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 50 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia za vzniku hustého oleja.
Roztok takto vzniknutého oleja v 10 ml dichlórmetánu sa pridá do 20 ml kyseliny trifluóroctovej a 1 hodinu sa mieša. Reakčná zmes sa zahustí, pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného sa privedie na zásadité pH a extrahuje sa dvakrát 100 ml chloroformu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia za vzniku 5,46 g hnedého oleja amínu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije na ďalši postup syntézy.
Do 5,46 g takto vzniknutého produktu v 100 ml chloroformu sa pridá 3,40 g (22,2 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu, 4,60 g (22,2 mmólov) N-BOC-a-metylalaninu a 5,32 g (28,0 mmólov) EDC a vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml vody a organický podiel sa oddeli. Vodný podiel sa extrahuje dvakrát 100 ml chloroformu a zlúčené organické podiely sa premyjú 50 ml 10 % vodnej kyseliny citrónovej, 100 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia za vzniku 6,94 g hustého oleja. Tento produkt sa po absorpcii na stĺpec 200 g silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu za vzniku 4,75 g bezfarebnej peny výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (200 MHz, CDClj): 8,48 (široký s, IH), 7,54 (bd, IH), 7,38 - 7,23 (m, 3H), 7,19 (bd, 2H), 7,15 - 7,00 (m, IH), 6,90 (d, IH), 6,86 (d, IH), 5,06 (široký s, 2H), 4,95 (ddd, IH), 3,30 (2dd, 2H), 1,40 (s, 15H).
Časť C (2R)-[[2-[[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2,2-dimetyl-1 -oxoetyl]amino]-lH-indol-3-propiónová kyselina
Do roztoku 4,705 g zlúčeniny vyrobenej v časti B tohto príkladu v 100 ml etanolu sa pridá 1,0 g 10 % paládia na aktívnom uhlí a vzniknutá reakčná zmes sa 18 hodin mieša pod bankou s obsahom vodíka pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez sito celit a premyje sa etylacetátom. Po zahustení filtrátu vznikne 2,96 g bezfarebnej peny výslednej kyseliny.
'H-NMR (200 MHz, CDClj): 8,60 (široký s, IH), 7,55 (d, IH), 7,26 - 6,90 (m, 3H), 6,88 (bd, IH), 4,80 (m, IH), 3,32 (2dd, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Časť D N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-[(l, 1-dimetyletoxy)karbonyl]amino-2-metylpropánamid
Do roztoku 0,122 g (0,542 mmólov) zmesi medziproduktu vyrobeného v časti A tohto príkladu a ľ-metylspiro[3H-indol-3,4'-piperidínu] v 5 ml suchého chloroformu sa pri teplote miestnosti pridá 0,105 g (0,271 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti C, 41 mg (0,271 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu a 80 mg (0,41 mmólov) EDC vzniknutá reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po zriedení 10 ml chloroformu sa zmes premyje 10 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, filtruje sa a za hustí. Po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čisti rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metanolu a chloroformu za vzniku 94 mg žltej peny výslednej zlúčeniny, ako zmes dvoch rotamérov v pomere 3:2.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8,37 (d, 1/3H), 8,35 (d, 2/3H), 8,19 (d, IH), 7,72 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,22 - 7,08 (m, 3H), 7,00 (2t, IH),
6,93 (d, 1/3H), 6,69 (t, IH), 6,60 (d, 1/3H), 6,56 (d, 2/3H),
6,50 (d, 1/3H), 6,56 (d, 2/3H), 6,50 (d, 2/3H), 5,30 - 5,15 (m, IH), 5,00 (široký s, IH), 4,34 (m, IH), 3,62 - 3,50 (m, IH), 3,30 - 3,11 (m, 4H), 2,90 (dt, IH), 2,40 (dt, 1/3H),
1,70 - 1,55 (m, 1 2/3H), 1,34 (s, 2H), 1,31 (s, 4H), 1,28 (s, IH), 1,31 (s, 9H), 1,20 -1,11 (m, IH), 0,32 (dt, 1/3H).
Časť E N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(mdol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid dihydrochlorid
Do 27,5 mg medziproduktu vyrobeného v časti D tohto príkladu sa pridá 1,0 ml metanolu a 1,0 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí, privedie na zásadité pH pridaním 5 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát 5 ml chloroformu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia za vzniku hustého oleja. Vzniknutý zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve 0,50 mm pri elúcii zmesou chloroformu a metanolu v pomere 96 : 5 a 1 % hydroxidu amónneho. Vznikne 12 mg žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny ako zmes rotamérov v pomere 3 :2.
‘H-NMR (400 MHz, CDClj): 8,37 (d, 1/3H), 8,35 (d, 2/3H), 8,19 (d, IH), 7,72 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2Ζ3Η), 7,32 (d, 1/3H), 7,22 - 7,08 (m, 3H), 7,00 (2t, IH),
6,93 (d, 1/3H), 6,69 (t, IH), 6,60 (d, 1/3H), 6,56 (d, 2/3H),
6,50 (d, 2/3H), 5,30 - 5,15 (m, IH), 4,34 (m, IH), 3,62 -3,50 (m, IH), 3,30 - 3,11 (m, 4H), 2,90 (dt, IH), 2,40 (dt, 1/3H), 1,70 - 1,55 (m, 1 2/3H), 1,34 (s, 2H), 1,31 (s, 4H), 1,28 (s, IH), 1,20 -1,11 (m, IH), 0,32 (dt, 1/3H).
Príklad 22
N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylkarbonylspiro[3H-indol-3,4-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(mdol-3-yl)etylÍ-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do 26 mg medziproduktu vyrobeného v časti D príkladu 21 v 1,0 ml 1,2-dichlóretánu a 55 μΐ (0,14 mólov) N-metylmorfolínu sa pri teplote 0°C pridá 6,6 μΐ (0,93 mmólov) acetylchloridu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. Po zriedení 5 ml éteru sa reakčná zmes premyje 5 ml 10 % vodnej kyseliny citrónovej, 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí za vzniku svetložltej peny, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom postupe syntézy.
Do takto vzniknutej peny v 1,0 ml dichlórmetáne sa pridá 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. Reakčná zmes sa zahustí, pridaním 5 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného sa dosiahne zásadité pH a extrahuje sa trikrát 5 ml chloroformu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia za vzniku hustého oleja. Do roztoku tohto oleja v 1,0 ml metanolu sa pridá 1,0 ml 4 M kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a po zahustení dosucha vznikne 16 mg svetložltej tuhej látky výslednej zlúčeniny ako zmes rotamérov v pomere 3 : 2.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,43 (d, 1H), 8,35 (t, 1H),
7.72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3 H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 7,20 -7,08 (m, 3H), 7,05 - 6,95 (m, 2 2/3 H), 6,50 (d, 1/3 H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 5,00 - 4,84 (2bd, 1H), 3,68 - 3,45 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,60 - 2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 2,00 (s, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,81-1,40 (m, 4H), 1,35 (s, 2H),
1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,25 -1,15 (m, 1H), 1,10 -1,00 (m, 1H), 0,20 (dt, 1/3H).
Príklad 23 N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-benzénsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indoí-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid
Do 26 mg (0,050 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti D príkladu 21 v 1,0 ml 1,2-dichlóretánu a 5 μΐ N-metylmorfolínu sa pri teplote 0 °C pridá 7,5 μΐ benzénsulfonylchloridu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. Po zriedení 10 ml éterom sa reakčná zmes premyje 5 ml 10 % vodnej kyseliny citrónovej, 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí za vzniku 29,8 mg svetložltej peny surového produktu. Do roztoku tohto produktu v 2 ml metanolu sa pridá 1,0 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku hnedej tuhej látky výslednej zlúčeniny ako zmes rotamérov v pomere 3 : 2. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,30 (široký s, 1/3H), 8,20 (široký s, 2/3H), 8,05 (široký s, 2/3H), 7,88 (d, 1/3H), 7,72-
- 7,45 (m, 5H), 7,43 - 7,30 (m, 4H), 7,20 - 7,05 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2 2/3H), 6,35 (d, 1/3H), 5,25 - 5,10 (m, 1H),
4,90 (široký s, 1H), 4,30 (dt, 1H), 4,15 (dt, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,60 - 3,40 (m, 3H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H),
2.73 (dt, 2 2/3H), 2,35 (m, 1 1/3H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,00 (bd, 1/3H), 0,90 - 0,70 (m, 2H), 0,55 (bd, 1/3H), 0,48 (dd, 2/3H), -0,90 (dt, 1/3H).
Príklad 24
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-1 -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do roztoku 0,258 g (0,50 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti D príkladu 21 v 10 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 0,39 ml (1,00 mmólov) N-metylmorfolínu 45 ul (0,60 mmólov) metylsulfonylchloridu a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Po zriedení 10 ml éteru sa reakčná zmes premyje 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného z 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí za vzniku svetložltej peny medziproduktu, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom postupe syntézy.
Do roztoku medziproduktu v 3 ml dichlórmetánu sa pridá do 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti 1 hodinu mieša. Reakčná zmes sa zahustí, pridaním 5 ml 109 % vodného roztoku uhličitanu sodného sa dosiahne zásadité pH a zmes sa extrahuje trikrát 5 ml chloroformu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia za vzniku hustého oleja. Do roztoku tohto oleja v 3,0 ml metanolu sa pridá 200 μΐ 4 M kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a po zahustení dosucha vznikne 98 mg svetložltej tuhej látky výslednej zlúčeniny ako zmes rotamérov v pomere 3 : 2. 'H-NMR (400 MHz, CDjOD): 8,43 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 7,20 -
- 7,08 (m, 3H), 7,05 - 6,95 (m, 2 2/3H), 6,50 (d, 1/3H), 5,25
- 5,10 (m, 1H), 5,00 - 4,84 (2bd, 1H), 3,68 - 3,45 (m, 3H),
3,20 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,60 - 2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 1,81 - 1,40 (m, 4H), 1,35 (s, 2H),
1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,25 -1,15 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,20 (dt, 1/3H).
Príklad 25
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-l -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-3-fenylpropyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť AN-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piper idin] -1 '-yl)karbonyl] -3 -fenylpropyl]-2-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino-2-metylpropánamid
Výsledná zlúčenina sa vyrobí z (2R)-2-[[(l, 1 -dimetyletoxy)karbonyl] amino]-4-fenylbutánovej kyseliny a 1,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin] hydrochloridu podľa postupu uvedeného v príklade 18, časť B. Surový produkt sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii 5 % acetónom v metylénchloride.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 7,2 (m, 9H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (s, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,5 (s, 6H), 1,4 (s, 9H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-3-fenylpropyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Zlúčenina sa vyrobí podľa postupu uvedeného v príklade 18, časť C s použitím medziproduktu pripraveného v časti A tohto príkladu ako východiskovej zlúčeniny. 'H-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,3 (m, 9H), 4,5 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,6 (s, 6H).
Príklad 26
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-1 -trifluórmetylsulfonyl-5-fluórspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)-etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Časť A 1,2-Dihydro-l-benzylkarbonyl-5-fluórspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]
Do 7,82 g 60 % hydridu sodíka sa pridá hexán a kvapalný podiel sa dekantuje. Po pridaní 11,10 ml (89 mmólov) roztoku 2,5-difluórfenylacetnitrilu v 150 ml DMSO sa vzniknutá reakčná zmes mieša 30 minút. Po kvapkách sa pridá 15,10 g 1-chlórmetyletylamínhydrochloridu v 150 ml DMSO, vzniknutá reakčná zmes sa zohrieva 4 hodiny pri teplote 75 °C a následne sa vleje do 600 g ľadu a extrahuje sa päťkrát 200 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Zlúčené vodné extrakty sa privedú na pH = 9 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahujú sa trikrát 200 ml éteru. Zlúčené organické extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom horečnatým a zahustia sa za vzniku 15,54 g hustého oleja.
Do 9,90 g lítium alumínium hydridu v 250 ml DME sa pri teplote 0 °C pridá po kvapkách 24 ml etanolu a následne sa refluxuje. Po pridaní roztoku hustého oleja v 250 ml DME sa vzniknutá reakčná zmes refluxuje 72 hodín a následne sa ochladí na teplotu 0 °C. Reakcia sa zastaví pridaním 10 ml vody, 10 ml 15 % hydroxidu sodného a 30 ml vody. Vzniknutá suspenzia sa suší nad uhličitanom draselným, filtruje sa a zahustí za vzniku 13,6 g hustého oleja. Surový produkt sa rozotrie s hexánmi. NMR 200 MHz (CDClj) pre 2,6 g tuhej látky ukazuje 75 % výťažok požadovaného spiroindolu.
Do roztoku 1,02 g tejto zmesi v 50 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 1,0 ml trietylamínu a 0,80 ml CBZ-Cl a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 50 ml 5 % kyseliny chlorovodíkovej, vodný podiel sa oddelí, pH sa upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát 25 ml metylénchloridu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným a zahustia sa za vzniku 1,26 g hustého oleja výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (200 MHz, CDClj): Ί,Ί - 7,90 (m, 1H), 7,50 -7,15 (m, 6H), 6,95 - 6,60 (m, 2H), 5,28 (široký s, 2H),
3,90 (široký s, 2H), 2,85 (bd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20 -1,80 (m,4H), 1,65 (bd, 2H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-benzyloxykarbonyl-5-fluórspiro[3 H-indol-3,4'-piperidin] -1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-Amino]-2-metylpropánamid
Do 1,62 g (4,62 mmólov) medziproduktu, ktorého príprava je opísaná v predchádzajúcej časti A tohto príkladu v 10 ml 1,2-dichlóretánu sa pri teplote 0 °C pridá 0,65 ml ACE-C1 a vzniknutá zmes sa refluxuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa zahustí na tretinu objemu a následne sa riedi 10 ml metanolu a refluxuje sa 1 hodinu. Reakčná zmes sa zahustí dosucha, rozotrie sa s éterom za vzniku hnedej tuhej látky. Tento produkt sa rozpusti v 25 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa dvakrát 25 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické extrakty sa sušia nad uhličitanom draselným a zahustia sa za vzniku 0,384 g voľných báz.
Do 0,384 g tohto produktu v 15 ml metylénchloridu sa pridá 0,483 g kyslého medziproduktu, ktorého príprava je opísaná v časti C príkladu 21, 0,189 g 1-hydroxybenztriazolu a 0,34 g EDC a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša. Po vliatí reakčnej zmesi do 10 ml vody a po extrakcii dvakrát 10 ml metylénchloridu sa zlúčené organické podiely premyjú 20 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej, 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Vzniknutý zvyšok sa čistí po absorpcii na 25 g silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a acetónu v pomere 1:1. Vzniklo 0,389 g výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (200 MHz, CDClj): 7,7 - 7,90 (m, 1H), 7,50 -7,15 (m, 6H), 6,95 6,60 (m, 2H), 5,28 (široký s, 2H),
3,90 (široký s, 2H), 2,85 (bd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20 -1,80 (m,4H), 1,65 (bd, 2H).
Časť C N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-5-fluór-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] -1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Do roztoku 0,363 g medziproduktu vyrobeného v časti B tohto príkladu v 5 ml etanolu sa pridá 0,10 g 20 % hydroxidu paládia na aktívnom uhlí a hydrogenuje sa 1 hodinu pod bankou s obsahom vodíka. Katalyzátor sa oddelí filtráciou a premyje sa metanolom. Fíltrát sa zahustí za vzniku 0,262 g zmesi dvoch rotamérov v pomere 2 : 1 výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8,85 - 8,60 (2 bs, 1H), 7,70 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H), 7,28 - 7,15 (m, 4H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,65 (dt, 2H), 6,50 (dd, 1/3H), 6,45 (dd, 2/3H), 6,14 (dd, 2/3H), 5,30 - 5,13 (m, 1H), 5,10 (široký s, 1H), 4,30 (bd, 2/3H), 4,22 (bd, 1/3H),
3,50 - 3,30 (m, 1H), 3,30 - 3,00 (m, 4H), 3,00 - 2,80 (m, 1H), 2,73 (t, 1H), 2,53 - 2,40 (m, 11/3H), 2,20 (t, 1/3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (dt, 1/3H), 0,95 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
Časť D N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-trifluórmetylsulfonyl-5-fluór-spiro[3H-indol-3,4,-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Do roztoku 30 mg medziproduktu pripraveného v časti C tohto príkladu v 1 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 0,050 ml trietylamínu a 0,020 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa mieša 5 minút Katalyzátor sa oddelí filtráciou a premyje sa nadbytkom metanolu. Po vliatí reakčnej zmesi do 5 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného sa vzniknutá zmes mieša 5 minút. Vodný podiel sa extrahuje dvakrát 5 ml metylénchloridu a zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí. Po absorpcii na 3 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografíou pri elúcii zmesou metylénchloridu a acetónu v pomere 4 : 1 za vzniku 21 mg výslednej zlúčeniny ako zmes rotamérov pomeru 2:1. 'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8,40 (široký s, 2/3H), 8,25 (široký s, 1/3H), 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,40 (d, 2/3H), 7,35 - 7,10 (m, 5H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,18 (dd, 1H), 5,30 - 5,13 (m, 1H), 4,95 (široký s, 2/3H), 4,90 (s, 1/3H), 4,45 (bd, 2/3H), 4,35 (bd, 1/3H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,70 - 3,55 (m, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (dt, 1/3H), 0,95 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
Časť E N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-trifluórmetylsulfonyl-5-fluór-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)-karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Do roztoku 21 mg medziproduktu vyrobeného v časti D tohto príkladu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Podiel prchavých látok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozotrie s éterom za vzniku žltej tuhej látky, zmesi rotamérov v pomere 2 : 1 výslednej zlúčeniny. 'H-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,65 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,42 (d, 2/3H), 7,35 - 7,10 (m, 5H), 6,93 - 6,80 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H), 5,30 - 5,13 (m, 1H), 4,95 (široký s, 2/3H), 4,90 (s, 1/3H), 4,45 (bd, 2/3H), 4,35 (bd, 1/3H),
3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,70 - 3,55 (m, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,93 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
Príklad 27
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-1 -(metoxykarbonyl)metylsulfonyl-5-fluórspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Časť A N- [ 1 (R)- [(1,2-Dihydro-1 -(metoxykarbonyl)mety 1sulfonyl-5-fluórspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-metylpropánamidtrifluóracetát
Do roztoku 77 mg medziproduktu pripraveného v časti C príkladu 26 v 1 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 0,30 ml N-metylmorfolínu a 0,024 ml 2-karbometoxymetylsulfonylchloridu a vzniknutá reakčná zmes sa 1 hodinu mieša. Po vliatí reakčnej zmesi do 5 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a po 5 minútach miešania sa vodný podiel dvakrát extrahuje 5 ml metylénchloridu a zlúčené organické extrakty sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia. Po absorpcii na 5 g silikagélu za vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografíou pri elúcii zme sou metylénchloridu a acetónu v pomere 4 : 1 za vzniku 64 mg zmesi rotamérov v pomere 2 : 1 výslednej zlúčeniny. 'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8,48 (široký s, 2/3H), 8,35 (široký s, 1/3H), 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 77,40 (d, 2/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,25 - 7,00 (m, 4H), 6,90 - 6,78 (m, 2H), 6,18 (dd, IH), 5,30 - 5,20 (m, IH), 4,97 (široký s, 2/3H), 4,91 (s, 1/3H), 4,50 - 4,35 (2 bd, IH), 4,02 (s, 2/3H), 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q, 2H), 3,58 (s, IH), 3,56 (s, 2H), 3,08
- 3,07 (m, 2H), 2,72 (t, IH), 2,50 - 2,30 (2t, IH), 1,65 (t, 1/3H), 1,50 (s, 2H), 1,46 (s, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (m, 1/3H), 1,10 (bd, 2/3H), 0,88 (dt, 2/3H), -0,13 (dt, 1/3H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-(metoxykarbonyl)metylsulfonyl-5-fluórspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-l'-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-2-aminometylpropánamid trifluór-acetát
Do roztoku 24 mg medziproduktu pripraveného v časti A tohto príkladu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a pri teplote miestnosti sa 30 minút mieša. Podiel prchavých látok sa odparí dosucha a zvyšok sa rozotrie s éterom za vzniku 23 mg bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny ako zmes rotamérov v pomere 2: 1.
'H-NMR (400 MHz, CDjOD): 8,70 (široký s, 1/3H), 8,60 (široký s, 2/3H), 7,60 (m, 2/3H), 7,50 (d, 2/3H), 7,48 (m, 1/3H), 7,40 (d, 2/3H), 7,31 (d, 1/3H), 7,25 - 7,00 (m, 4H),
6,95 - 6,85 (m, IH), 6,70 (dd, 1/3H), 6,15 (dd, 2/3H), 5,20 -
- 5,10 (m, IH), 4,38 (bd, 1/3H), 4,28 (bd, 2/3H), 4,02 (s, 2/3H), 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q, 2H), 3,58 (s, IH), 3,56 (s, 2H), 3,08 - 3,07 (m, 2H), 2,72 (t, IH), 2,50 - 2,30 (2t, IH), 1,65 (t, 1/3H), 1,65 (s, 2H), 1,60 (s, 4H), 1,30 (m, 1/3H), 1,00 (bd, 2/3H), 0,88 (dt, 2/3H), -0,10 (dt, 1/3H).
Príklad 28
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-1 -metylsulfonyl-5 -fluórspiro [3 H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-benzyloxykarbonyl-5-fluórspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino] -2-metylpropánamid
Do roztoku 0,330 g medziproduktu vyrobeného v časti príkladu 26 l,2-dihydro-l-benzyloxykarbonyl-5-fluór-spiro-[3H-indol-3,4'-piperidinu] v 10 ml 1,2-dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 0,35 g N-t-BOC-O-benzyl-D-serínu, 0,195 g 1-hydroxybenztriazolu a 0,30 g EDC a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša. Po vliati reakčnej zmesi do 10 ml vody sa reakčná zmes extrahuje dvakrát 10 ml metylénchloridu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml 10 % kyseliny citrónovej, 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa.
Do roztoku medziproduktu získaného v časti A v 5 ml metylénchloridu sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Po zahustení a zriedení 5,0 ml dichlórmetánu sa zmes opatrne privedie na zásadité pH pridaním 10 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného. Organický podiel sa oddelí a vodný podiel sa ďalej extrahuje dvakrát 15 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 5 ml vody, sušia sa nad uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia za vzniku 0,39 g amínu ako hustého oleja.
Do 0,39 g takto vzniknutého produktu v 10 ml 1,2-dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 0,24 g N-t-BOC-a-metylalanínu 0,195 g 1-hydroxybenztriazolu a 0,30 g EDC a vzniknutá reakčná zmes sa 18 hodín mieša.
Po vliatí zmesi do 10 ml vody sa vzniknutý roztok extrahuje dvakrát 10 ml metylénchloridu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml 10 % kyseliny citrónovej, 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 30 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 2 :1 za vzniku 0,33 g výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (200 MHz, CDClj): 7,80 (široký s, IH), 7,50 -7,15 (m, 5H), 7,10 (bd, IH), 6,90 - 6,70 (m, IH), 6,27 (bd, IH), 7,35 - 7,10 (m, 5H), 5,35 - 5,10 (m, 3H), 4,99 (s, IH),
4,70 - 4,40 (m, 3H), 3,90 - 3,50 (m, 4H), 3,15 - 2,90 (m, 2H), 2,80 - 2,50 (m, 2H), 1,80 - 1,40 (m, 2H), 1,50 (3H), 1,42 (s, 6H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-5-fluór-spiro[3H-indol-3,4'-pipcridin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Do roztoku 0,330 g medziproduktu vyrobeného v časti A tohto príkladu v 5 ml etanolu sa pridá 1 kvapka trietylamínu a vzniknutá zmes sa pod bankou s obsahom vodíka 3 hodiny hydrogenuje. Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez celit a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa zahustí za vzniku 0,269 g bezfarebnej peny výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 7,35 - 7,20 (m, 4H), 7,17 -
- 7,08 (m, 2H), 6,80 - 6,65 (m, 2 2/3H), 6,27 (dt, 1/3H),
5,20 - 5,10 (m, IH), 4,90 (s, IH), 4,60 - 4,40 (m, 3H), 4,00 (bt, IH), 3,75 - 3,60 (m, IH), 3,55 - 3,40 (m, 3H), 3,18 -
- 3,30 (m, 2H), 2,90 - 2,65 (m, IH), 1,83 - 1,50 (m, 4H), 1,48 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Časť C N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonyl-5-fluór-spiro-[3H-indol-3,4l-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Do roztoku 0,134 g medziproduktu vyrobeného v časti B tohto príkladu v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,080 ml N-metylmorfolínu a 0,022 ml metylsulfonylchloridu a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C. Po zriedení 5 ml dichlórmetánu sa reakčná zmes premyje 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 20 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou za vzniku 0,101 g výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,08 (d, IH), 6,95 - 6,80 (m, 2 2/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20 - 5,10 (m, III), 4,90 (široký s, III), 4,60 (bd, 2/3II), 4,58 - 4,40 (m, 3 1/3H), 4,10 - 4,00 (m, IH), 3,88 - 3,70 (m, 2 1/3H), 3,66 - 3,60 (m, 1/2H), 3,60 - 3,50 (m, IH), 3,10 - 2,95 (m, IH), 2,86 (s, IH), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90 - 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,40 (s, 6H).
Časť D N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonyl-5-fluórspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do roztoku 0,101 mg medziproduktu pripraveného v časti C tohto príkladu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti 30 minút mieša. Po odparovaní dosucha sa vzniknutému zvyšku upraví pH na zásadité, pridaním 10 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného a následne sa extrahuje trikrát 5 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným a zahustia sa. Po rozpustení vzniknutého zvyšku v 2 ml etylacetátu sa do vzniknutého roztoku pridá 0,10 ml 4 M kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte pri teplote 0 °C. Zrazenina sa oddelí filtráciou pod dusíkom a premyje sa zmesou etylacetátu a éteru v pomere 1 : 1. Po sušení vznikne 62 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,95 - 6,80 (m, 2 2/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58 - 4,40 (m, 3 1/3H), 4,10 -
- 4,00 (m, 1H), 3,88 - 3,70 (m, 2 1/3H), 3,66 - 3,60 (m, 1/2H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (ζ 2/3H), 2,90 - 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H).
Príklad 29
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-benzénsulfonyl-5-fluórspiro-[3H-mdol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmety loxyjety 1] -2-amino-2-mety Ipropánamid trifluóracetát
Do roztoku 0,026 g medziproduktu pripraveného v časti B príkladu 27 v 2 ml dichlórmetánu sa pridá 0,020 ml N-metylmorfolínu a 0,012 ml benzénsulfonylchloridu a vzniknutá reakčná zmes sa pri teplote 0 °C 1 hodinu mieša. Po vliatí reakčnej zmesi do 10 ml éteru sa zmes premyje 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Po absorpcii na 10 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a éteru v pomere 2 : 1 za vzniku 0,019 g produktu.
Na takto vzniknutý produkt sa pôsobí 1 ml dichlórmetánu a 1 ml kyseliny trifluóroctovej 1 hodinu. Reakčná zmes sa odparuje dosucha a vzniknutý zvyšok sa rozotrie s éterom za vzniku 18 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,80 (d, 2H), 7,70 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 4 2/3H), 7,03 -
- 6,92 (m, 1H), 6,82 (dt, 2/3H), 6,47 (dt, 2/3H), 5,08 (dt, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,33 (bt, 1H), 3,94 - 3,85 (m, 3H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, 1H), 2,80 (dt, 1H), 1,73 (dt, 1H), 1,50 (s, 4H), 1,56 (s, 2H), 1,50 (dt, 1H), 1,38 (dt, 1H), 1,10 (dt, 2H).
Príklad 30 N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-etylsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-benzyloxykarbonyl spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Do roztoku 5 g l,2-dihydro-l-benzylkarbonyl-5-fluór[3H-indol-3,4'-piperidin] hydrochloridu v 100 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 3,64 g N-tBOC-benzyl-D-serínu, 1,83 g 1-hydroxybenztriazolu, 2,60 ml N-metylmorfolínu a 3,70 g EDC a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša. Po vliatí reakčnej zmesi do 100 ml vody sa reakčná zmes extrahuje dvakrát 100 ml metylénchloridu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 100 ml 10 % kyseliny citrónovej, 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa.
Do roztoku medziproduktu získaného v časti A v 20 ml metylénchloridu sa pridá 20 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Po zahustení a zriedení 50 ml dichlórmetánu sa opatrne upraví pH zmesi na zásadité pridaním 100 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného. Organický podiel sa oddelí a vodný podiel sa ďalej extrahuje dvakrát 50 ml dichlórmetánu. Zlúčené orga nické podiely sa premyjú 50 ml vody, sušia sa nad uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia za vzniku amínu ako hustého oleja.
Do takto vzniknutého produktu v 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 2,50 g N-t-BOC-a-metylalanínu, 1,83 g 1-hydroxybenztriazolu a 3,70 g EDC a vzniknutá reakčná zmes sa 18 hodín mieša. Po vliatí zmesi do 10 ml vody sa vzniknutý roztok extrahuje dvakrát 10 ml metylénchloridu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml 10 % kyseliny citrónovej, 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 300 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2:1 za vzniku 8,1 g výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDCIj): 7,85 (široký s, 1H), 7,45 -7,20 (m, 10H), 7,20 - 7,05 (m, 2 2/3H), 6,95 (t, 1/3H), 6,88 (t, 1/3H), 6,53 (dd, 2/3H), 5,35 - 5,20 (m, 2H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,92 (široký s, 1H), 4,65 - 4,20 (m, 4H), 4,05 (bd, 2/3H), 4,00 - 3,80 (m, 1 1/3H), 3,80 - 3,60 (m, 1H), 3,10 (t, 2/3H), 3,00 - 2,85 (m, 1/3H), 2,82 - 2,60 (2t, 1H), 1,90 -1,55 (m, 5H), 1,49 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] -1 '-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-[[( 1,1 -dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Do roztoku 8,10 g medziproduktu vyrobeného v časti A tohto príkladu v 80 ml etanolu sa pridá 1 g 20 % hydroxidu paládia na aktívnom uhlí a vzniknutá zmes sa pod bankou vodíka 1 hodinu hydrogenuje. Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez celit a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa zahustí za vzniku 4,69 g bezfarebnej peny výslednej zlúčeniny. ’H-NMR (400 MHz, CDCIj): 7,35 - 7,20 (m, 5H), 7,18 (d, 1/2H), 7,10 (d, 1/2H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,75 - 6,60 (m, 2H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,97 (široký s, 1H), 4,55 - 4,40 (m, 3H), 3,95 (dd, 1H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,50 - 3,33 (m, 3H), 3,10 (dt, 1H), 2,83 (dt, 1H), 1,85 -1,55 (m, 5H), 1,47 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Časť C N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-etylsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] -1 ’-yl)karbonyl] -2-(fenylmetyloxy)ety 1] -2-amino-2-mety Ipropánamid hydrochlorid
Do roztoku 0,158 g medziproduktu vyrobeného v časti B tohto príkladu v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,053 ml N-metylmorfolínu a 0,034 ml etylsulfonylchloridu a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0°C a 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po zriedení 5 ml dichlórmetánu sa reakčná zmes premyje 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a éteru v pomere 3 : 1 za vzniku 0,057 g medziproduktu.
Do roztoku 0,057 g medziproduktu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti 30 minút mieša. Po odparovaní do sucha sa vzniknutý zvyšok rozotrie s éterom za vzniku 0,034 g žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,25 -7,13 (m, 2 1/2H), 7,03 (t, 1/2H), 6,95 (t, 1/2H), 6,80 (d, 1/2H), 5,18 (dt, 1H), 4,60 - 4,42 (m, 3H), 4,08 (t, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,29 - 3,15 (m, 3H), 2,84 (dt, 1H), 1,90 (dt, IH), 1,74 - 1,62 (m, 4H), 1,62 (s, 2H), 1,60 (s, 4H), 1,33 (dt, 3H).
Príklad 31
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-[2-metyl-2-propylsulfonylspiro[3 H-indol-3,4'-piperí di n]] -1 '-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-[[( 1,1 -dimetyletyloxy)karbonyl]-amino-2-metylpropánamid
Do roztoku 0,212 g medziproduktu vyrobeného v časti B príkladu 29 v 2 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 0,083 ml trietylamínu a 0,054 ml izopropylsulfonylchloridu a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0°C a následne 3 hodiny pri teplote miestnosti. Po zriedení 5 ml dichlórmetánu sa reakčná zmes premyje 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchlorídu a éteru v pomere 3:1 za vzniku 0,113 g výslednej zlúčeniny. Do roztoku 0,101 mg medziproduktu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti 30 minút mieša. Po odparení dosucha sa pH vzniknutého zvyšku upraví na zásadité 10 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného a následne sa extrahuje trikrát 5 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným a zahustia sa. Po rozpustení vzniknutého zvyšku v 2 ml etylacetátu sa do vzniknutého roztoku pridá 0,10 ml 4 M kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte pri teplote 0 °C. Zrazenina sa oddelí filtráciou pod dusíkom a premyje sa zmesou etylacetátu a éteru v pomere 1 : 1. Po sušení vznikne 88 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,08 (d, IH), 6,95 - 6,80 (m, 2 1/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20 - 5,10 (m, IH), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58 - 4,40 (m, 3 1/3H), 4,10 -
- 4,00 (m, IH), 3,88 - 3,70 (m, 2 1/3H), 3,66 - 3,60 (m, 1/2H), 3,60 - 3,50 (m, IH), 3,10 - 2,95 (m, IH), 2,86 (s, IH), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90 - 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H).
Príklad 32
Časť AN-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-[2-karbometoxymetylsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-pÍperidin]]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]-amino-2-metylpropánamid
Do roztoku 0,50 g medziproduktu vyrobeného v časti B príkladu 29 v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,21 ml N-metylmorfolínu a 0,10 ml 2-karbometoxymetylsulfonylchloridu a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C. Po zriedení 10 ml dichlórmetánu sa reakčná zmes premyje 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 20 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchlorídu a éteru v pomere 3 :1 za vzniku 0,529 g výslednej zlúčeniny.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,39 - 7,20 (m, 5H), 7,20 -
- 7,10 (m, 2 1/2H), 7,08 (dt, IH), 6,92 (t, 1/2H), 6,55 (d, 1/2 H), 5,20 - 5,10 (m, IH), 4,94 (široký s, IH), 4,60 (bd, IH), 4,53 - 4,40 (m, 2H), 4,10 (2 široký s, 2H), 4,05 - 3,90 (m, 2H), 3,70 (dt, IH), 3,63 (s, 1 1/2H), 3,61 (s, 1 1/2H), 3,59 -3,50 (m, IH), 3,05 (dt, IH), 2,70 (dt, IH), 1,90 - 1,50 (m, 4H), 1,49 (s, 4H), 1,44 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-[2-karbometoxymetylsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do roztoku 0,113 g medziproduktu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti 30 mieša. Po odparení dosucha sa pH vzniknutému zvyšku upraví na zásadité pH pridaním 10 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného a následne sa extrahuje trikrát 5 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným a zahustia sa. Po rozpustení vzniknutého zvyšku v 2 ml etylacetátu sa do vzniknutého roztoku pridá 0,20 ml 4 M kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte pri teplote 0 °C. Po pridaní éteru sa zrazenina oddelí filtráciou pod dusíkom a premyje sa éterom. Po sušení vznikne 0,108 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,08 (d, IH), 6,95 - 6,80 (m, 2 1/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20 - 5,10 (m, IH), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58 - 4,40 (m, 3 1/3H), 4,10 - 4,00 (m, IH), 3,388 - 3,70 (m, 2 1/3H), 3,66 - 3,60 (m, 1/2H), 3,60 - 3,50 (m, IH), 3,10 - 2,95 (m, IH), 2,86 (s, IH), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90 - 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H).
Príklad 33
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-[2-karbometoxymetylsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-[[( 1,1 -dimetyletyloxy)karbonylj-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Do roztoku 0,126 g medziproduktu vyrobeného v časti A príkladu 32 v 3 ml metanolu a 1 ml vody sa pri teplote 0 °C pridajú 2 kvapky 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Po okyslení zmesi pridaním 0,50 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, po riedení 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného sa zmes extrahuje dvakrát 5 ml metylénchlorídu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Vznikne 0,098 g bielej peny výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 9,80 (široký s, IH), 7,45 (d, 1/2H), 7,40 - 7,13 (m, 7H), 7,02 (t, 1/2H), 6,90 (t, 1/2H), 5,40 (d, 1/2H), 5,22 - 5,10 (m, IH), 4,60 - 4,40 (m, 3H),
4,20 - 4,00 (m, 3H), 3,92 (d, IH), 3,70 - 5,50 (m, 2H), 3,04 (dt, IH), 2,70 (dt, IH), 1,93 - 1,50 (m, 4H), 1,42 (s, 6H),
1,33 (s, 9H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-[2-karbometoxymetylsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid
Do roztoku 0,098 g medziproduktu pripraveného v časti A tohto príkladu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti 30 minút mieša. Po odparení dosucha sa vzniknutý zvyšok rozotrie s éterom za vzniku 0,096 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,40 - 7,28 (m, 6H), 7,24 -7,15 (m, 2 1/2H), 7,00 (dt, IH), 6,80 (d, 1/2H), 5,17 (dt, IH), 4,60 - 4,45 (m, 2H), 4,22 (d, 2H), 4,14 - 4,00 (m, 3H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,22 (dt, IH), 2,83 (dt, IH), 1,96 (dt, 1/2H), 1,80 - 1,64 (m, 4 1/2H), 1,62 (s, IH), 1,60 (s, 5H).
Príklad 34
Časť A N-[l(R)-[(l,2-dihydro-l-[2-hydroxyetylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-1 '-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-[[( 1,1 -dimetyletyloxy)karbonyl]amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Do roztoku 0,222 g medziproduktu vyrobeného v časti A príkladu 32 v 2 ml bezvodého tetrahydrofiiránu sa pri
SK 282166 Β6 teplote miestnosti pridá 0,48 ml 2 M bórhydridu lítneho v tetrahydrofuráne a vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša. Reakcia sa ukončí 0,50 ml acetónu, riedi sa 15 ml vody a extrahuje sa dvakrát 15 ml metylénchloridu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa za vzniku 0,27 g bielej peny. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a acetónu v pomere 2: : 1. Vznikne 0,129 g hustého oleja výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): 7,32 - 7,20 (m, 6H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,09 (d, 1/2H), 6,98 (t, 1/2H), 6,90 (t, 1/2H), 6,54 (d, 1/2H), 5,17 - 5,10 (m, 1H), 5,00 (široký s, 1H), 4,61 - 4,39 (m, 3H), 4,10 - 3,95 (m, 5H), 3,93 - 3,74 (m, 2H), 3,66 (ddd, 1H), 3,53 (dt, 1H), 3,27 (dt, 2H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,90 - 1,50 (m, 4H), 1,43 (s, 4H), 1,41 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-[2-hydroxyetylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-r-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Do roztoku 0,129 g medziproduktu z časti A tohto príkladu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Reakčná zmes sa odparuje dosucha a po rozotretí s éterom vznikne 0,113 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,40 - 7,25 (m, 6H), 7,25 -
- 7,13 (m, 2 1/2H), 6,98 (dt, 1H), 6,80 (t, 1/2H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,60 - 4,43 (m, 3H), 4,10 - 3,90 (m, 5H), 3,81 -
- 3,70 (m, 2H), 3,40 - 3,33 (dt, 2H), 3,20 (dt, 1H), 3,82 (dt, 1H), 2,00 - 1,63 (m, 4H), 1,61 (s, 1H), 1,58 (s, 5H).
Príklad 35
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-trifluórmetylsulfonylspiropH-mdol-S/'-piperidinJ-ľ-yljkarbonylj-ž^fenylmetyloxy)etyl]-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do roztoku 0,150 g medziproduktu vyrobeného v časti B príkladu 29 v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,10 ml N-metylmorfolínu a 0,057 ml anhydridu kyseliny trifluórmetylsulfónovej a vzniknutá zmes sa 15 minút mieša pri teplote 0 °C. Po zriedení 5 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného sa zmes extrahuje dvakrát 5 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a acetónu v pomere 3 : 1 za vzniku 0,136 g výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): 7,40 - 7,15 (m, 6H), 7,15 - 6,93 (m, 2 1/2H), 6,53 (d, 1/2H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,90 (široký s, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 3H), 4,15 - 3,90 (m, 3H),
3,70 (ddd, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93 - 1,55 (m, 4H), 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-trifluórmetylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl] -2-amino-2-mety lpropánamid hydrochlorid
Do roztoku 1,136 g medziproduktu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti 30 minút mieša. Po odparení dosucha sa pH vzniknutého zvyšku upraví na zásadité pH pridaním 5 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného a následne sa extrahuje dvakrát 5 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným a zahus tia sa. Po rozpustení vzniknutého zvyšku v 2 ml etylacetátu sa do vzniknutého roztoku pridá 0,20 ml 4 M kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte pri teplote 0 °C. Po pridaní éteru sa zrazenina oddelí filtráciou pod dusíkom a premyje sa éterom. Po sušení vznikne 0,94 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,40 - 7,15 (m, 6H), 7,15 - 6,93 (m, 2 1/2H), 6,53 (d, 1/2H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,90 (široký s, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 3H), 4,15 - 3,90 (m, 3H),
3,70 (ddd, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93 - 1,55 (m, 4H), 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H).
Príklad 36
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-benzénsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-piperidm]-1 '-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do roztoku 0,418 g medziproduktu vyrobeného v časti B príkladu 29 v 3 ml dichlórmetánu sa pridá 0,30 ml N-metylmorfolínu a 0,022 ml benzénsulfonylchloridu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Po zriedení 10 ml dichlórmetánu sa reakčná zmes premyje 10 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a acetónu v pomere 3 : 1 za vzniku 0,190 g výslednej zlúčeniny.
Do roztoku 0,190 mg medziproduktu v 3 ml dichlórmetánu sa pridajú 3 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti 30 minút mieša. Po odparení dosucha sa pH vzniknutého zvyšku upraví na zásadité pH pridaním 5 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného a následne sa extrahuje dvakrát 5 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným a zahustia sa. Po rozpustení zvyšku v 2 ml etylacetátu sa do vzniknutého roztoku pridá 0,40 ml 4 M kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte pri teplote 0 °C. Po pridaní éteru sa zrazenina oddelí filtráciou pod dusíkom a premyje sa éterom. Po sušení vznikne 0,136 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny. Ή-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,82 (d, 2H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 6H), 7,10 - 6,90 (m, 1 1/2H), 6,68 (d, 1/2H), 5,10 (dt, 1H), 4,53 (ABq, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 3H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, 1H), 2,73 (dt, 1H), 1,75 (dt, 1/2H), 1,48 (m, 1 1/2H), 1,20 -1,05 (m, 2H).
Príklad 37
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-[2-hydroxyetylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]] -1 '-yl)karbonyl] -2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-ammo-2-metylpropánamid trifluóracetát
Do roztoku 0,148 g medziproduktu vyrobeného v časti B príkladu 29 v 5 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 0,10 ml metylizokyanátu, vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti 1 hodinu mieša a suší dosucha. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 15 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a acetónu v pomere 2:1. Vznikne 0,137 g výslednej zlúčeniny.
Do roztoku medziproduktu z časti A tohto príkladu v 3 ml dichlórmetánu sa pridajú 3 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparuje dosucha a po rozotretí s éterom vznikne 0,126 g svetložltej tuhej látky výslednej zlúčeniny. Ή-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,82 (dd, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 5H), 7,30 - 7,20 (m, 2 1/2H), 6,75 (d, 1/2H), 5,19 (dt, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 3H), 4,13 (bd, 1H), 3,90 - 3,68 (m,
4H), 3,25 (t, IH), 2,90 - 2,70 (2s, 4H), 1,98 (dt, 1/2H), 1,85 - 1,65 (m, 3 1/2H), 1,62 (s, 2H), 1,59 (s, 4H).
Príklad 38
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-1 -[ 1 -metoxykarbonyl-1 -metyletylsulfonylspiro [3 H-indol-3,4'-piperidin]J-1 ’-yl)karbonyl] -2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-mctylpropánaniid triíluóracetát
Časť A 1,2-Dihydro-l-[l -metoxykarbonyl-1 -metyletylsulfonyl]-spiro[3H-indol-3,4'-piperidín]
Do 5,06 g 1,2-dihydro-1-benzylkarbonylspiro [3 H-indol-3,4'-piperidin]hydrochloridu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 3,0 ml trietylamínu a 3,40 g di-t-butylkarbonátu a vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti mieša 3 hodiny. Reakčná zmes sa odparuje dosucha, zriedi sa 100 ml éteru a premyje sa 50 ml 0,50 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej, 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým sa zahustení a do vzniknutého zvyšku v 50 ml etanolu pridá 1 g 20 % hydroxidu paládia na aktívnom uhlí a vzniknutá zmes sa cez noc hydrogenuje pod bankou s obsahom vodíka. Do roztoku 0,506 g medziproduktu v 15 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 0,74 ml trietylamínu a 0,41 ml karbometoxymetylsulfonylchloridu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. Po zriedení s 25 ml éteru sa zmes premyje 20 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 25 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4:1. Vznikne 1,79 g hustého oleja medziproduktu.
Po premytí 0,102 g 60 % roztoku hydridu sodného v minerálnom oleji zmesou hexánov sa roztok uvedie do suspenzie v 1 ml dimetylfluoridu. Po pridaní 0,158 g medziproduktu v 5 ml suchého dimetylfluoridu do suspenzie sa vzniknutá zmes 30 minút mieša. Po následnom pridaní 1,85 mmólov metyljodidu sa reakčná zmes mieša 3 hodiny, vleje sa do 15 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dvakrát 15 ml éteru. Zlúčené organické podiely sa premyjú 15 ml vody, 15 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa za vzniku 0,179 g výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (200 MHz, CDClj): 7,32 (d, IH), 7,20 - 6,90 (m, 3H), 4,13 (bd, 2H), 2,83 (bt, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 4H), 1,69 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).
Časť B N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-[l-metoxykarbonyl-l-metyletylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-pipcridin]]-1 '-yl)-karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Do roztoku 0,179 g medziproduktu z časti A tohto príkladu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Reakčná zmes sa odparuje dosucha a pH vzniknutého zvyšku sa upraví na zásadité pH pridaním 10 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného a následne sa extrahuje dvakrát 10 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným, filtrujú sa a zahustia sa za vzniku 0,120 g hustého oleja piperidínu. Do roztoku tejto zlúčeniny v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,132 g kyslého medziproduktu, pripraveného v časti B príkladu 21, 0,055 g 1-hydroxybenztriazolu, 0,102 g EDC a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša. Reakčná zmes sa riedi 25 ml éteru a premyje sa 15 ml 0,05 M kyseliny chlorovodíkovej, 15 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Po absorpcii na stĺpec 20 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a acetónu v pomere 5 : 1 za vzniku 0,094 g výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): 8,60 (s, 2/3H), 8,50 (s, 1/3H),
7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,35 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H), 7,26 - 7,00 (m, 5H), 6,90 (t, 1 1/3H), 6,40 (d, 2/3H),
5,28 - 5,16 (m, IH), 5,05 (široký s, IH), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, IH), 3,50 (bd, IH), 3,20 (dt, IH), 3,15 (ddd, IH), 2,75 (t, IH), 2,42 (m, 1 H), 1,18 (d, 2H), 1,24 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,30 - 1,18 (m, IH), 1,10 - 0,90 (m, 1 1/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
Časť C N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-[l-metoxykarbonyl-l-metyletylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-1 '-yl)-karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Do roztoku 0,094 g medziproduktu vyrobeného v časti B tohto príkladu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša, odparuje sa dosucha a po rozotretí s éterom vznikne 0,082 g výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,35 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H), 7,26 - 7,00 (m, 5H), 6,90 (t, 1 1/3H), 6,40 (d, 2/3H), 5,28 - 5,16 (m, IH), 5,05 (široký s, IH), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, IH), 3,50 (bd, IH), 3,20 (dt, IH), 3,15 (ddd, IH), 2,75 (t, IH), 2,42 (m, IH), 1,18 (d, 2H), 1,24 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,30 -1,18 (m, IH), 1,10 - 0,90 (m, 1 1/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
Príklad 39 N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiiO[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-3-amino-3-metylbutánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-3 -amino-3 -mety lbutánamid
Do suspenzie 1,14 g 1,2-dihydro-1-metylsulfonylspiro[3 H-indol-3,4'-piperidin] hydrochloridu, ktorého príprava je opísaná v časti A príkladu 18 (postup 1) v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 0,80 ml N-metylmorfolínu, 1,00 g N-tBOC-D-tryptofánu, 0,80 g 1-hydroxybenztriazolu, 1,20 g EDC a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml éteru, premyje sa 50 ml 0,05 M kyseliny chlorovodíkovej, 50 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa.
Na roztok takto vzniknutého medziproduktu v 50 ml etylacetátu sa pri teplote 0 °C pôsobí 2 minúty kyselinou chlorovodíkovou a následne sa mieša 1 hodinu. Po pridaní 50 ml suchého éteru sa zrazený tuhý podiel oddelí filtráciou. Vznikne 1,44 g medziproduktu.
Do 0,86 g amínhydrochloridu v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 0,24 ml N-metylmorfolínu, 0,036 g 1-hydroxybenztriazolu, 0,56 EDC a vzniknutá zmes sa mieša cez noc. Po zriedení reakčnej zmesi 100 ml éteru a premytí 50 ml 0,05 M kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného sa reakčná zmes suší nad síranom horečnatým a zahusti sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpec 20 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a acetónu v pomere 5 : 1 za vzniku 0,74 g medziproduktu.
Roztok 0,74 g medziproduktu v 5 ml etylacetátu sa pri teplote 0 °C prebubláva suchou plynnou kyselinou chlorovodíkovou 2 minúty a následne sa 30 minút mieša. Po pridaní éteru do úplného vytvorenia zrazeniny výslednej zlú
Ceniny sa zrazenina oddelí filtráciou a premyje sa pod dusíkom éterom. Po sušení vznikne 0,57 g výslednej zlúčeniny. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,69 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,37 - 6,90 (m, 5H), 6,82 (bt, 1 1/3H), 6,43 (d, 2/3H), 5,31 - 5,18 (m, 1H), 4,40 (bd, 2/3H), 4,30 (bd, 1/3H), 3,63 - 3,38 (m, 4H), 3,22 - 3,05 (m, 2H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,63 (dd, 1H), 2,55 -
- 2,43 (m, 2H), 2,20 (bd, 1H), 1,70 - 1,53 (m, 1H), 1,38 (2H), 1,36 (s, 2H), 1,35 (s, 1H), 1,34 (s, 1H), 1,18 (bd, 1H),
1,20 - 0,94 (m, 1 1/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
Príklad 40 N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(mdol-3-yl)etyl]-[3-[2(R)-3-dihydroxypropyl]amino]-3-metylbutánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-mdol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-[3-
- [2(R)-3 -dihydroxypropy l]amino]-3 -metylbutánamid hydrochlorid
Do roztoku 0,30 g zlúčeniny vyrobenej v časti B príkladu 39 v 5 ml suchého metanolu sa pridá 1,5 g bezvodého acetátu sodného, 0,30 g (R)-l,2-izopropylidénglyceraldehydu (Tetrahedron 1985, 41, 3117) a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. Po pridaní 8,7 ml 1 M roztoku kyánbórhydridu sodného v tetrahydrofuráne sa vzniknutá reakčná zmes mieša 18 hodín, následne sa zriedi 20 ml vody, extrahuje sa trikrát 10 ml dichlórmetánu a zlúčené organické extrakty sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Po vysušení nad uhličitanom draselným a zahustení sa vzniknutý zvyšok po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 98 : 2 za vzniku 0,146 g výslednej zlúčeniny, ktorá vzniká redukčnou amináciou.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,70 - 8,40 (m, 2H), 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,37 (t, 1H), 7,32 (d, 1/3H), 7,28 (d, 2/3H), 7,20 - 6,95 (m, 4 1/3H), 6,52 (d, 2/3H), 5,20 - 5,08 (m, 1H), 4,55 - 4,24 (m, 3H), 4,10 (t, 2/3H), 4,05 (t, 1/3H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 4H), 3,30 - 3,10 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,68 -
- 2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 2H), 1,70 (t, 2/3H), 1,52 (bd, 1/3H), 1,44 (s, 2H), 1,43 (s, 1H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,33 (s, 6H), 1,20 - 1,06 (m, 2H), 0,90 - 0,65 (m, 1/3H), 0,30 (dt, 2/3H).
Časť B
Roztok 0,147 g vzniknutého medziproduktu sa 30 minút mieša v 3 ml metanolu a 0,100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa odparuje dosucha a tuhý podiel sa premyje éterom a suší sa za vzniku 0,109 g výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,41 (d, 2/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,26 (d, 2/3H), 7,21 - 7,10 (m, 4H), 7,08 - 7,00 (m, 2 1/3H), 6,63 (d, 2/3H), 5,25 (dd, 2/3H), 5,19 (dd, 1/3H), 4,36 (bd, 2/3H),
4,30 (bd, 1/3H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,80 - 3,50 (m, 6H),
3,28 - 3,10 (m, 3H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,78 - 2,55 (m, 4H), 1,83 - 1,65 (m, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,32 (s, 1H), 1,36 - 1,20 (m, 1H), 0,04 - 0,18 (m, 2 2/3H), -0,08 (dt, 2/3H).
Príklad 41 N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-[3-[2(R)-hydroxypropyl]amino]-3-metylbutánamid hydrochlorid
Časť A N-[ 1 (R)-[(1,2-Dihydro-1 -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)etyl]-[3-[2(R)-hydroxypropyl]amino]-3-metylbutánamid hydrochlorid
Do roztoku 0,26 g zlúčeniny vyrobenej v časti B príkladu 39 v 5 ml suchého metanolu sa pridá 1,5 g bezvodého acetátu sodného a 0,30 g čerstvo pripraveného 2(R)-(tetrahydropyranyl)oxy-propiónaldehydu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Po pridaní 8,5 ml 1 M roztoku kyánbórhydridu sodného v tetrahydrofuráne sa vzniknutá reakčná zmes mieša 18 hodín, potom sa zriedi 10 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, extrahuje sa dvakrát 15 ml dichlórmetánu a zlúčené organické extrakty sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad uhličitanom draselným a zahustení sa vzniknutý zvyšok po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 98 : 2 za vzniku 0,219 g požadovaného medziproduktu.
Medziprodukt sa mieša v 3 ml suchého metanolu a 0,10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa odparuje dosucha, vzniknutý zvyšok sa rozotrie s éterom za vzniku 0,174 g svetložltej peny výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CDjOD): 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,41 (d, 2/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,26 (d, 2/3H), 7,21 - 7,10 (m, 4H), 7,08 - 7,00 (m, 2 1/3H), 6,63 (d, 2/3H), 5,25 (dd, 2/3H), 5,19 (dd, 1/3H), 4,36 (bd, 2/3H),
4,30 (bd, 1/3H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,80 - 3,50 (m, 4H),
3,28 - 3,10 (m, 3H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,78 - 2,55 (m, 4H), 1,83 - 1,65 (m, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,32 (s, 1H), 1,36 - 1,20 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 0,04 - 0,18 (m, 2 2/3H), -0,08 (dt, 2/3H).
Príklad 42
N-[ 1 (R)-[[3-Oxospiro[izobenzfurán-1 (3H)-indol-3,4'-piperidin] -1 ’-yl)karbonyl] -2-(fenylmetoxy)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Časť A
Do 0,165 g kyslého medziproduktu vyrobeného v časti B príkladu 19 v 10 ml metylénchloridu sa pridá 0,095 g 3-oxospiro[izobenzfurán-l(3H)-indol-3,4'-piperidínu], 0,067 g 1-hydroxybenztriazolu a 0,110 EDC a vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša. Reakčná zmes sa vleje do 10 ml metylénchloridu a premyje sa 5 ml 20 % vodného roztoku kyseliny citrónovej, 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a acetónu v pomere 3 : 1 za vzniku 0,234 g medziproduktu.
Do roztoku 0,024 g medziproduktu v 1 ml metylénchloridu sa pridá 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Podiel prchavých látok sa odparí a zvyšok sa rozotrie s éterom za vzniku 21 mg tuhej látky výslednej zlúčeniny.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,85 (d, 1/2H), 7,80 (d, 1/2H), 7,63 (t, 1/2H), 7,54 - 7,40 (m, 2 1/2H), 7,35 - 7,20 (m, 5 1/2H), 7,06 (d, 1H), 6,58 (d, 1/2H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,69 (bd, 1H), 4,55 - 4,40 (m, 2H), 4,14 (bd, 1H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,18 _ 3,10 (m, 1H), 2,13 (dt, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,70 - 2,50 (m, 2H), 1,47 (s, 1/5H), 1,46 (s, 1,5H), 1,44 (s, 1,5H), 1,43 (s, 1,5H).
Príklad 43
N-[ 1 (R)-[( 1,2-Dihydro-1 -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidinj-1 '-y])karbonyl]-4-fenylbutyl]-2-amino-2-metyl
SK 282166 Β6 propánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-4-fenylbutyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Zlúčenina sa pripraví použitím kyseliny 2(R)-N-t-butoxykarbonyl-5-fenylpentánovej a 1,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin] hydrochloridu a podľa postupu uvedeného v príklade 18. FAB-MS: vypočítané pre C28H38N4O4S: molekulová hmotnosť = 526,2, nájdené m/e = (m+1) 527,9.
Prikla d 44 N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-l'-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyltio)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Časť A N-[l(R)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-píperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyltio)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Zlúčenina sa pripraví použitím bežne dodávaného N-t-BOC-S-benzyl-D-cysteínu a 1,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin] hydrochloridu podľa postupu uvedenom v príklade 18.
FAB-MS: vypočítané pre C27H36N4O4S2: molekulová hmotnosť = 544,7, nájdené m/e = (m+1) 548,5.
Príklad 45
N-[ 1 (R,S)-[( 1,2-Dihydro-1 -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(2'-pyridometyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Časť A l,l-DimetylesterN-[l(R,S)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4,-pipcridin]-ľ-yl)karbonyl]-2-hydroxyj-karbamínovej kyseliny
Do roztoku 56 mg (274 mmólov) N-t-BOC-D-serínu v 2,5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridá 83 mg (0,274 mmólov) medziproduktu vyrobeného v časti A príkladu 18 l,2-dihydro-l-metylsulfonyl-spiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-hydrochloridu, 45 ml (0,33 mmólov) trietylamínu, 44 mg (0,33 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu a 63 mg (0,33 mmólov) EDC a vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša. Po zriedení reakčnej zmesi etylacetátom a postupnom premývaní vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného sa organická vrstva suší nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Vzniknutý zvyšok sa čistí MPLC na silikagéli pri elúcii 100 % etylacetátom za vzniku 112 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 90 %.
Časť B 1,1-Dimetylester N-[l(R,S)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonyl spiro [3 H-indol-3,4'-piperidin] -1 '-yl)karbonylj -2-(2'-pyridometyloxy)etyl]karbamínovej kyseliny
Do suspenzie 9 g (0,21 mmólov) hydridu sodného zbaveného oleja, ktorý sa pripraví zo 60 % olejovej disperzie hydridu sodného trojnásobným premytím zmesou hexánov, v 0,3 ml tetrahydrofuránu sa pridá 16 mg (0,1 mmólov) 2-pikolylchloridu v 0,3 ml dimetylfluoridu. Po 5 minútach sa do reakčnej zmesi pridá 45 mg (0,1 mmólov) medziproduktu vyrobeného v predchádzajúcej časti A tohto príkladu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a následne sa zriedi éterom. Éterová vrstva sa päťkrát premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Vzniknutý zvyšok sa čistí po absorpcii na silikagéli preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii 100 % etylacetátom za vzniku 16 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 29 %.
*H-NMR (400 MHz, CDC13, zmes rotamérov): 8,53 (m, IH), 7,77 - 6,83 (m, 7H), 5,75 (m, 1/2H), 4,98 (m, 2H), 4,67 (m, 2 1/2H), 4,25 (m, 1/2H), 4,10 (m, 1/2H), 3,91 -
- 3,67 (m, 4H), 3,17 (m, IH), 2,91 (s, 3/2H), 2,89 (s, 3/2H), 2,79 (m, IH), 1,95 - 1,69 (m, 4H), 1,42 (s, 9/2H), 1,41 (s, 9/2H).
Časť C N-[l(R,S)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin] -1 '-yl)karbonyl]-2-(2'-pyridometyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Roztok 16 mg (0,029 mmólov) medziproduktu pripraveného v časti B tohto príkladu v 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa pri teplote miestnosti 30 minút mieša a následne sa zahustí. Do roztoku vzniknutého zvyšku v 1 ml chloroformu sa pridá 6,5 mg (0,032 mmólov) t-butyloxykarbonyl-a-metylalanínu, 4,3 mg (0,032 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu, 10 ml (0,064 mmólov) trietylamínu a 6 mg (0,032 mmólov) EDC. Po 12 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes zriedi metylénchloridom a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na silikagéli čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii 100 % etylacetátom. Čistená zlúčenina sa zahustí a do vzniknutého zvyšku sa pridá pri teplote miestnosti kyselina trifluóroctová. Po 1 hodine sa zmes zahustí za vzniku 5,3 mg výslednej zlúčeniny.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD, zmes rotamérov): 8,70 (široký s, IH), 8,30 (m, IH), 7,84 (m, IH), 7,77 (m, IH), 7,36 (m, IH), 7,24 (m, 1 1/2H), 7,06 (m, 1 1/2H), 5,24 (t, 6 Hz, IH), 4,86 (m, 2H), 4,56 (d, 13 Hz, IH), 4,08 (m, IH), 3,95 (m, 4H), 3,36 (m, IH), 2,97 (s, 3/2H), 2,96 (s, 3/2H), 2,01 -
- 1,78 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,59 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H).
Príklad 46 N-[l(R,S)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(2'-pyridotio)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Časť A 1,1-Dimetylester N-[l(R,S)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-mdol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)-karbonyl]-2-(2'-pyridotio)etyl]karbamínovej kyseliny
Do suspenzie 600 mg (7,5 mmólov) hydridu sodného zbaveného oleja v 20 ml dimetylfluoridu sa pridá 1,2 mg (5,4 mmólov) N-t-BOC-D-serínu v 20 ml dimetylfluoridu pri teplote -10 °C. Zmes sa zohreje na teplom miestnosti a 1 hodinu sa mieša. Do reakčnej zmesi sa pridá roztok 0,514 ml (5,4 mmólov) brómpyridínu v 10 ml dimetylfluoridu. Po 20 hodinách zohrievania pri teplote 80 °C sa do reakčnej zmesi pridá 1,03 g (5,4 mmólov) jodidu med’ného a zmes sa pri rovnakej teplote mieša ďalších 20 hodín. Zmes sa ochladí na teplom miestnosti a vleje do 0,5 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom. Éterová vrstva sa oddelí filtráciou cez celit, suší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa čistí MPLC na silikagéli pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 10 : 1. Do 170 mg (0,57 mmólov) čistenej zlúčeniny v metylénchloride sa pridá 172 mg (0,57 mmólov) 1,2-dihydro-1 -metylsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-piperidm] hydrochloridu, ktorého príprava je opísaná v časti A príkladu 18, 95 ml (0,68 mmólov) trietylamínu, 92 mg (0,68 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu a 130 mg (0,68 mmólov) EDC. Reakcia prebieha podľa postupu uvedenom v časti A príkladu 45 za vzniku 310 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 99 %.
Časť B N-[l(R,S)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(2'-pyridotio)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Zlúčenina sa vyrobí s použitím 290 mg (0,53 mmólov) medziproduktu, ktorého príprava je uvedená v predchádzajúcej časti A. Zlúčenina sa zbaví svojich ochranných skupín s použitím kyseliny trifluóroctovej. Vzniklo 102 mg zmesi rotamérov výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD, zmes rotamérov): 8,45 (dd, 5, 1 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,39 - 7,05 (m, 6H), 5,27 (m, 1H), 4,52 (t, 12 Hz, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,10 - 1,79 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2H), 1,60 (s, 3/2H), 1,59 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H). FAB-MS: 532,7 (M+1).
Príklad 47
N-[ 1 (R,S)-[( 1,2-Dihydro-1 -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-(cyklohexyltio)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Časť A N-t-BOC-Cyklohexylcystein
Do roztoku 1 ml (8,18 mmólov) cyklohexylmerkaptánu a 1,29 g (9 mmólov) metyl-2-acetamidakrylátu v tetrahydrofúráne sa pridá pri teplote miestnosti katalytické množstvo hydridu sodného. Po 7 dňoch sa reakčná zmes zahusti a roztok vzniknutého zvyšku sa v 20 ml 6 M kyseliny chlorovodíkovej 4 hodiny refluxuje a následne ochladí na teplotu miestnosti. Vzniknutý roztok sa nechá 12 hodín stáť a potom sa filtruje. Tuhý podiel sa suší pod vákuom a do zmesi tohto hydrochloridu v 15 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného sa pridá 1,68 g (7,7 mmólov) di-t-butyldikarbonátu v 15 ml 1,4-dioxánu. Po 12 hodinách sa zmes vleje do 0,5 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a zahustení vznikne 2,23 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 92 %.
Časť B l,l-DimetyletylestcrN-[l(R,S)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-mdol-3,4'-piperidin]-l'-yl)-karbonyl]-2-(cyklohexyltio)etyl]karbamínovej kyseliny
Zlúčenina sa vyrobí s použitím 303 g (1,0 mmólov) medziproduktu, ktorého príprava je uvedená v časti A tohto príkladu a podľa postupu uvedenom v časti A príkladu 45. Vzniklo 40 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 76 %.
Časť C N-[l(R,S)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin] -1 '-yl)-karbonyl]-2-(cyklohexyltio)etyl] -2-[[(l, 1 -dimetyletyloxy)karbonyl]-amino] -2-metylpropánamid
Roztok 420 mg (0,76 mmólov) medziproduktu v 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa 0,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti, zahustí sa a suší. Do roztoku vzniknutého zvyšku v 10 ml chloroformu sa pridá 170 mg (0,84 mmólov) t-butyloxykarbonyl-d-metylalanínu, 113 mg (0,84 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu, 116 ml (0,84 mmólov) trietylamínu a 160 mg (0,84 mmólov) EDC. Po 12 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes zriedi metylénchloridom a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organický podiel sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Vzniknutý zvyšok sa čistí po absorpcii na silikagél MPLC pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 1 : 1 za vzniku 430 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 89 %.
Časť D N-[l(R,S)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H
-indol-3,4'-piperidin]-1 '-yl)-karbonyl]-2-(cyklohexyltio)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid trifluóracetát
Roztok 35 mg (0,055 mmólov) medziproduktu pripraveného v časti C tohto príkladu v 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote miestnosti 0,5 hodiny a následne sa zahustí za vzniku 33 mg výslednej zlúčeniny. ’H-NMR (400 MHz, CDjOD, zmes rotamérov): 7,38 (d, 8 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,90 - 2,71 (m, 3H), 2,05 -1,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,60 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3/2H), 1,32 (m, 5H). FAB-MS: 537,9 (M + 1).
Príklad 48
N-[ 1 (R,S)-[( 1,2-Dihydro-l -metylsulfonylspiro[3H-mdol-3,4'-piperi din] -1 ’-yl)karbonyl]-2-(cyklohexylsulfinyl)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do roztoku 35 mg (0,055 mmólov) pripraveného v časti C príkladu 47 v 1 ml metanolu sa pridá pri teplote miestnosti jodistan sodný v 1 ml vody. Po niekoľkých hodinách sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje sa vodným roztokom siričitanu sodného. Organická vrstva sa súši nad síranom sodným, filtruje sa a zahusti. Odštiepením ochranných skupín s použitím metódy s kyselinou trifluóroctovou podľa postupu uvedeného v časti D príkladu 47 vznikne surový produkt, ktorý sa po absorpcii na silikagél čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 10 : 1 : 0,1. Čistený produkt sa znova privedie na kyslé pH pridaním kyseliny chlorovodíkovej v éteri za vzniku 21 mg výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD, zmes diastereomérov a rotamérov): 7,38 - 7,04 (m, 4H), 5,43 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,90 - 2,71 (m, 3H), 2,05 - 1,74 (m, 9H), 1,62 (m,6H), 1,51-1,32 (m, 5H).
Príklad 49
N-[ 1 (R,S)-[( 1,2-Dihydro-l -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(cyklohexylsulfonyl)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do roztoku 35 mg (0,055 mmólov) pripraveného v časti C príkladu 47 v 1 ml metanolu sa pridá pri teplote miestnosti Oxon v 1 ml vody. Po niekoľkých hodinách sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje sa vodným roztokom siričitanu sodného. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Odštiepením ochranných skupín s použitím metódy s kyselinou trifluóroctovou podľa postupu uvedeného v časti D príkladu 47 vznikne surový produkt, ktorý sa po absorpcii na silikagél čisti preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 10 : 1 : 0,1. Čistený produkt sa znova privedie na kyslé pH pridaním kyseliny chlorovodíkovej v éteri za vzniku 12 mg výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD, zmes rotamérov): 7,36 (dd, 7, 2 Hz), 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,98 (s, 3/2H), 2,97 (s, 3/2H), 2,91 (m, 1H), 2,20 - 1,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H), 1,51-1,32 (m, 5H).
FAB-MS: 569,9 (M + l).
Príklad 50 N-[l(R)-[Spiro[benzo[b]tiofén-3(2H),4'-piperidin]-ľ-yl]
SK 282166 Β6 karbonyl-2-indol-3-yl-etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A l-[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-3-hydroxy-4-metylén-1,2,5,6-tetrahydropyridín
Do suspenzie alebo do roztoku 30 g (74 mmólov) metyltrifenylfosfínjodidu v 150 ml tetrahydrofúránu sa pomaly pri teplote 0 °C pridá 25,5 ml (63,7 mmólov) 2,5 N butyllítia. Po hodine miešania pri teplote miestnosti sa pomaly pridá N-t-BOC chránený 4-piperidón (príprava z 4-piperidón monohydrát hydrochloridu je opísaná T. W. Greenom, Johnom Wileyom a synmi v Protective Groups in Organic Synthesis, NY, 1981) v 50 ml tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom sa filtruje. Filtrát sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na silikagél čisti MPLC pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 10 : 1 za vzniku 7,9 g Wittigovho produktu s výťažkom 82 %.
Do suspenzie oxidu seleničitého na silikagéli, ktorého príprava je opísaná v Chem. lett. 1981, 1703, v 30 ml metylénchloridu sa pridá 1,23 ml t-butylhydroperoxidu. Po 15 minútach sa pridá 0,72 g (3,69 mmólov) Wittigovho produktu v 5 ml metylénchloridu. Zakalený roztok sa 3 hodiny mieša a potom sa filtruje cez celit. Filtrát sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Organický podiel sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpec silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 4:1 za vzniku 0,41 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 52 %.
Časť B 1-((1,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-4-chlórmetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridín
400 mg (1,88 mmólov) medziproduktu pripraveného v časti A tohto príkladu sa rozpustí v 10 ml benzénu a po pridaní 165 ml (2,26 mmólov) tionylchloridu sa vzniknutá reakčná zmes zohrieva 25 minút na teplotu 60 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa vleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa éterom. Eterová vrstva sa suší nad síranom horečnatým a následne sa zahustí za vzniku 333 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 77 %.
Časť C 1-((1,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-4-[((2-brómfenyl)tio]metyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridín
V 10 ml acetónu sa rozpusti 330 mg (1,43 mmólov) medziproduktu pripraveného v časti B tohto príkladu a do vzniknutého roztoku sa pridá 172 ml (1,43 mmólov) 2-brómtiofenolu a 390 mg (2,86 mmólov) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zohreje 1 hodinu na teplotu 60 °C a následne sa filtruje cez silikagél pri elúcii 100 % éterom. Organický podiel sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 10 : 1 za vzniku 460 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 84 %.
Časť D 1-((1,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-spiro[benzo[bjtiofén-3(2H),4'-piperidín]
V 60 ml benzénu sa rozpustí 450 mg (1,17 mmólov) medziproduktu pripraveného v časti C tohto príkladu a do vzniknutého roztoku sa pridá 10 mg AIBN a 644 ml (2,39 mmólov) tributylhydridu cínu. Po 2 hodinách zohrievania pod refluxom sa reakčná zmes zahustí a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v éteri. Do reakčného roztoku sa pridá bróm do vzniku nahnedlej farby roztoku. Po kvapkách sa do nahnedlého roztoku pridá 650 ml DBU a vzniknutý zakalený roztok sa filtruje cez silikagél a premyje sa éterom. Éterový roztok sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na silikagéli čistí radiálnou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 10 : 1 za vzniku 157 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 43 %.
Časť E N-[l(R)-[Spiro[benzo[b]tiofén-3(2H),4'-piperidin]-ľ-yl]karbonyl-2-indol-3-yl-etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Roztok 50 mg (0,164 mmólov) medziproduktu pripraveného v časti D tohto príkladu v 0,5 ml TFA sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Zvyšok sa zriedi chloroformom a premyje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organický podiel sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí za vzniku 32 mg voľného amínu s výťažkom 95 %. Do roztoku 5,1 mg (0,025 mmólov) voľných amínov v 1 ml chloroformu sa pridá pri teplote miestnosti 9,2 mg (0,0246 mmólov) medziproduktu, ktorého príprava je opísaná v časti C príkladu 21, 4,0 mg (0,0295 mmólov) 1-hydroxybenztriazolu a 5,6 mg (0,0295 mmólov) EDC. Po 12 hodinách miešania sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa chloroformom. Chloroformová vrstva sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpec silikagélu preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 1 : 1 za vzniku 13 mg bezfarebnej peny s výťažkom 94 %. Výsledná zlúčenina sa vyrobí z bezfarebnej peny podľa postupu v časti C príkladu 18.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD, zmes rotamérov): 7,62 (d, 8 Hz, 2/3H), 7,54 (d, 8 Hz, 1/3H), 7,39 (d, 8 Hz, 2/3H), 7,35 (d, 8 Hz, 1/3H), 7,19 - 7,00 (m, 6 1/3H), 2,62 (m, IH), 1,72 - 1,65 (m, 2 1/3H), 1,61 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 0,94 (m, IH), 0,10 (m, 2/3H).
FAB-MS 477 (m+1).
Príklad 51
Časť A ľ,2-Dimetylspiro[izoindolin-l-on-3,4'-piperidín]
Do miešaného roztoku 1,47 g (10 mmólov) 2-metylizoindol-l-onu, ktorý dodáva Aldrich Chemical Company a 2,9 g (15 mmólov) mechlóretamín hydrochloridu v 50 ml dimetylfluoridu sa pri teplote 0 °C pod argónom pomaly pridá 4,5 g (40 mmólov) 35 %-ného hydridu draselného v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa následne pomaly zohreje na teplotu miestnosti a mieša ďalšie 3 hodiny. Skončenie reakcie sa potvrdí chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii 60 % etylacetátom v hexáne. Reakčná zmes sa pomaly vleje do ľadu a šesťkrát sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa sušia nad síranom sodným a odparujú sa. Vzniknutý zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom 5 až 10 % metanolu v dichlórmetáne za vzniku 1,17 g výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,85 (dd, J = 1,5 Hz, 6,5 Hz, IH), 7,81 (d, J = 7,1 Hz, IH), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,71 (dt, J = 2,6 Hz, 11,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (dt, J = 4,7 Hz, 13 Hz, 2H), 1,44 (dd, J = = 1,6 Hz, 13 Hz, 2H).
FAB-MS vypočítané pre C14H18N2O, 230. nájdené 231 (M + H).
Časť B 2-Metylspiro[izoindolin-l-on-3,4'-piperidín]
Demetylácia sa vykoná podľa postupu opísaného Tidwellom a Buchwaldom v J. Org. Chem. 1992, 57, 6380 až 6382. Do miešaného roztoku 1,0 g (4,35 mmólov) výslednej zlúčeniny časti A tohto príkladu v 10 ml 1,2-dichlóretánu sa pri teplote 0 °C pridá 0,56 ml (5,2 mmólov) 1-chlóretylchloroformátu a zmes sa 20 minút mieša. Po pridaní 10 ml metanolu sa vzniknutá reakčná zmes zohrieva 1 hodinu pod refluxom. Po odparení a čistení rýchlou stĺpcovou chromatografiou pri elúcii 10 až 20 % zme
SK 282166 Β6 sou hydroxidu sodného a metanolu v pomere 1 : 10 v chloroforme vznikne 0,63 g výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 1,72 (široký d, J =14 Hz, 2H).
EI-MS vypočítané pre C|3HI6N20,216. nájdené 301 (M4,5%), 216 (M4), 185,160.
Časť C l,l-Dimetylester2-metylspiro[izoindolin-l-on-3,4'-piperidín] -1 -karboxylovej kyseliny
Do miešaného roztoku 100 mg 2-metylizoindolin-l-onu v 2 ml dimetylfluoridu sa v prebytku pridá hydrid draslíka v minerálnom oleji pri teplote 0 °C pod argónom. Po 5 minútach sa pridá 300 mg bis(2-brómmetyl)-t-butylkarbamátu a vzniknutá reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a následne sa cez noc zohrieva pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa vleje do ľadu a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa sušia nad síranom sodným a odparia sa. Vzniknutý zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii 60 % etylacetátom v hexáne za vzniku 16 mg výslednej zlúčeniny.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): 7,89 (dd, J = 1,3 Hz, 5,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 4,35 -
- 4,10 (široký m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (dt, J = 5,3 Hz, 13 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,46 - 1,40 (m, 2H).
FAB-MS vypočítané pre Ci8H24N3O3,316. nájdené 317 (M + H, 100%).
Časť D 2-Metylspiro[izoindolin-l-on-3,4'-piperidín]
Na 16 mg medziproduktu pripraveného v časti C sa pôsobí 2 hodiny pri teplote miestnosti kyselinou chlorovodíkovou a metanolom a následne sa reakčná zmes odparuje za vzniku výslednej zlúčeniny.
Všetky spektrálne hodnoty zodpovedajú výsledkom uvedeným pre zlúčeninu časti B tohto príkladu.
Časť E N-[l(R)-[(2-Metylspiro[izoindolin-l-on-3,4'-piperidin] -1 '-yl]karbonyl-2-(indol-3-yl)etyl]-2-[[( 1,1 -dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2-metylpropánamid
Zlúčenina sa pripraví zvyčajným postupom na väzbu peptidov z 25 mg kyseliny a(R)-[[2-[[(l,l-dimetyletyloxy)karbonyl]amino]-2,2-dimetyl-l-oxoetyl]amino]-ÍH-indol-3-propiónovej a zlúčeniny pripravenej v časti B tohto príkladu.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,58, 8,44 (2 široký s, 1H), 7,80 - 7,15, 6,44 (m, d, J = 7,6 Hz, celkom 10H), 5,43 -
- 5,36, 5,22 - 5,15 (2m, 1H), 4,98 (široký s, 1H), 4,60 - 4,50 (široký m, 1H), 3,64 - 3,50 (široký m, 1H), 3,40 - 3,05, -
- 2,72 - 2,64 (2m, 4H), 2,88, 2,51 (2s, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,52, 1,51 (2s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45, 1,44 (2s, 9H), 1,40-0,40 (niekoľko m, 2H).
FAB-MS vypočítané pre ΰ33Η41Ν5Ο5, 587. nájdené 588 (M + H), 532, 488.
Časť F N-[l(R)-[(2-metylspiro[izoindolin-l-on-3,4'-piperidin]-ľ-yl]karbonyl-2-(indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Výsledná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej v časti E tohto príkladu ako východiskovej zlúčeniny s použitím kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,84 - 6,89 (m, 9H), 5,30, 5,15 (2 dd, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m), 3,40 - 3,15 (m), 2,95, 2,58 (2s, 3H), 2,95 -
- 2,85 (m), 2,55 - 2,47 (m), 2,22 - 2,15 (m), 2,09 - 2,00 (m), 1,65, 1,64, 1,60 (3s, 6H), 1,50 - 1,20 (m), 1,15-1,05 (m), 0,9 - 0,8 (m), 0,61 - 0,62 (m).
FAB-MS vypočítané pre C28H33N5O3,471. nájdené 472 (M + H).
Príklad 52 N-[l(R)-[[l-[[[[[6-[[[4-Azido-2-hydroxy-5-jódfenyl]karbonyl] aminojhexyl] aminojkarbonyljmetyl] sulfonyl] -2,3-dihydrospiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Do roztoku bežne dodávaného N-hydroxysukcínimidyl-4-azido-2-hydroxybenzoátu v 5 ml metylénchloridu sa pridá 6-N-t-butylkarbonyl-n-hexylaminhydrochlorid a 0,10 ml Huningovej bázy a vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša. Reakčná zmes sa odparuje dosucha a po absorpcii na stĺpci 15 g silikagélu sa čisti chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 2 : 1 za vzniku 0,229 g acylovaného produktu. Do 29 mg tohto produktu sa pridajú 2 ml tetrahydrofiiránu, 2 ml 0,01 M vodného roztoku hydroxidu sodného a 25 mg jodidu draselného. Po pridaní 15 mg chlóramínu-T sa vzniknutá zmes mieša 30 minút. Reakcia sa skončí pridaním 2 ml nasýteného roztoku tiosíranu sodného, riedi sa 5 ml 0,05 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dvakrát 5 ml etylacetátu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a sušia sa nad síranom horečnatým. Po zahustení sa vzniknutý zvyšok po absorpcii na stĺpci 5 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a éteru v pomere 3:1. Vznikne 26 mg jodovaného medziproduktu. Oddelením N-t-BOC ochrannej skupiny 4 M kyselinou chlorovodíkovou v etylacetáte vznikne 21,4 mg hydrochloridu.
Do roztoku tohto hydrochloridu v 5 ml metylénchloridu sa pridá 49 g kyslého medziproduktu pripraveného v časti A príkladu 33, 0,016 ml NMM, 19,8 mg 1-hydroxybenztriazolu a 29 mg EDC a vzniknutá reakčná zmes sa 18 hodín mieša. Reakcia a čistenie produktu sa vykoná podľa zvyčajného postupu.
Oddelenie N-t-BOC ochrannej skupiny sa vykoná s použitím 4 M kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte za vzniku žltohnedej tuhej látky. Pridaním 2 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa pH tohto medziproduktu upraví na bázické pH a extrahuje sa dvakrát 3 ml metylénchloridu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a zahustia sa za vzniku výslednej zlúčeniny. ’H-NMR (400 MHz, CDC13): Produkt existuje ako zmes dvoch rotamérov (3:2): 8,40 - 8,20 (m, 1H), 7,95 (s, 2/3H), 7,90 (s, 1/3H), 7,40 - 6,90 (m, 9 1/3H), 6,70 (s, 2/3H), 6,55 (m, 1H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,70 - 4,40 (m, 4H), 4,10 -3,80 (m, 5H), 3,80 - 3,50 (m, 4H), 3,40 - 3,10 (m, 4H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,90 - 1,20 (m, 14H),
1,30 (s, 6H).
Príklad 53
N-[ 1 (S)-[(1,2-Dihydro-1 -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-(fenylmetylsulfonyl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Časť A N-[l(S)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin] -1 '-yl)karbonyl] -2-(fenylmetylsulfonyl)ety l] -2-amino-2-mety lpropánamid
V 0,5 ml metanolu sa rozpusti 72 mg výslednej zlúčeniny z časti C príkladu 44 N-[l(S)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonyl-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)-karbonyl]-2-(fenylmetyltio)-etyl]-2-[[(l,2-dimetyletyloxy)-karbonyl]amino]-2-metylpropánamidu a následne sa zmes chladí v ľadovom kúpeli. Za stáleho miešania sa do tejto zmesi pridá po kvapkách roztok 101 mg Oxonu (TM) v 0,5 ml vody.
SK 282166 Β6
Reakčná zmes sa niekoľko hodín sleduje chromatografiou na tenkej vrstve na doskách silikagélu GF pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 2:1. Dve polárnej šie škvrny sa vyvíjajú súčasne s vymiznutím východiskového materiálu. Po spotrebovaní východiskových zlúčenín sa reakčná zmes odparuje takmer dosucha pod prúdom dusíka a vzniknutý zvyšok sa extrahuje chloroformom. Extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a vzniknutý zvyšok sa spracuje po absorpcii na 20 cm x 20 cm x 1000 μ dosky silikagélu GF preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu pri vývoji dvoch pruhov. Menej polárna časť sa rozpustí v 0,5 ml anizolu, ochladí sa v ľadovom kúpeli. Po pôsobení 0,5 ml TFA sa banka s reakčnou zmesou zazátkuje a vyberie z kúpeľa. Po 30 minútach sa hlavný podiel TFA odstráni pod vákuom udržovaným čerpadlom a hlavný podiel anizolu za oddelí odparovaním pod prúdom dusíka. Vzniknutý zvyšok sa prenesie do chloroformu, pretrepe sa 1 M hydrogenfosforečnanom draselným a do zmesi sa pridá dostatok hydroxidu sodného na dosiahnutie hodnoty pH väčšej než 9. Chloroform sa odstráni a vodný podiel sa extrahuje niekoľkokrát chloroformom, zlúčené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a zahustia sa za zníženého tlaku za vzniku gumy. Po absorpcii na dosku silikagélu GF sa zlúčenina čistí preparatívnou chromatografiou pri elúcii zmesou hydroxidu amónneho, metanolu a chloroformu v pomere 0,5 : 5 : 95. Vypočítané pre C27H36N4O6S2:
molekulová hmotnosť = 576,7, nájdené m/e = (m+l) 577,5.
Časť B N-[l(S)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4l-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetylsulfony l)ety 1] -2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Výsledná zlúčenina sa pripraví už uvedenými postupmi.
Príklad 54
Príprava dvoch N-[l(S)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidm]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetylsulfinyl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochloridov
Časť AN-[l(S)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenyímetylsulfiny l)ety 1] -2-amino-2-metylpropánamid
Východisková zlúčenina je pruh vyššej polarity zlúčeniny vyrobenej v časť A príkladu 53. Ochranné skupiny sa oddelia už uvedeným postupom s použitím TFA a anizolu a zlúčenina je spracovaná chromatografiou na tenkej vrstve. Vzniknú dva pruhy, ktoré zodpovedajú dvom diastereomérom sulfoxidu.
Vypočítané pre C27H36N4O6S2: molekulová hmotnosť = 560,7, nájdené m/e = (m+l) 561,7. Pre polárnej ší diastereomér:
Vypočítané pre C27H36N4O6S2: molekulová hmotnosť = 560,7, nájdené m/e = (m+l) 561,7.
Časť B N-[l(S)-[(l,2-Dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-Índol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetylsulfinyl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid hydrochlorid
Zlúčenina vznikne substitúciou zlúčeniny pripravenej v časti A príkladu 53 alebo časti B príkladu 53.
Príklad 55
N-[l (R)-[( 1,2-Dihydro-1 -metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid mesylát
Na voľnej báze výslednej zlúčeniny z časti C príkladu 18 sa pôsobí kyselinou metylsulfónovou. Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 166 až 168 °C sa získa kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu, etanolu a vody.
Príklad 56 6-[[[[[ľ-[[(29R')-[[2-Amino-2-metyl-l-oxopropyl]amino]-3-(fenylmetyloxy)-l-oxopropyl]-2,3-dihydrospiro[3H-mdol-3,4'-piperidin]-ľ-yl]sulfonyl]metyl]karbonyl]aminojhexylester trifluóracetát kyseliny 2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-2-oxo-lH-tieno[3,4-d]imidazol-4(S)pentánovej
Do roztoku 0,108 g medziproduktu pripraveného v časti A príkladu 33 v 5 ml metylénchloridu sa pridá 20 mg 6-aminohexanolu, 28 mg 1-hydroxybenztriazolu a 42 mg EDC a vzniknutá reakčná zmes sa 4 hodiny mieša. Po zriedení 10 ml metylénchloridu a premytí 5 ml 0,5 M kyseliny chlorovodíkovej, 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa reakčná zmes suší nad síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpec 10 g silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a acetónu v pomere 1 : 1.
Do 56,2 mg medziproduktu v 2 ml metylénchloridu a 2 ml dimetylfluoridu sa pridá 23 mg biotínu, 14 mg 4-N,N-dimetylaminopyridínu (DMAP), 28 mg EDC a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša. Reakčná zmes sa spracuje podľa zvyčajného postupu. Zvyšok sa čistí po absorpcii na stĺpec 5 g silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii metylénchloridom a acetónom v pomere 1 : 1 za vzniku 22 mg konjugátu biotínu. Po oddelení N-t-BOC ochranných skupín metylénchloridom a TFA vznikne 18,9 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny ako zmesi rotamérov v pomere 3:2.
'H-NMR (CDC13): 8,45 - 8,23 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,40 -
- 7,28 (m, 4H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,00 (dt, 2/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5,21 - 5,14 (m, 1H), 4,60 - 4,42 (m, 4H), 4,28 (bt, 1H), 4,15 - 4,00 (m, 6H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,20 -
- 3,10 (m, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,83 (dt, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,00 - 0,60 (m, 18H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s, 3H).
Biologické testy
Uvedená tabuľka znázorňuje vnútornú sekrečnú schopnosť rastového hormónu v pokuse s hypofyzámymi bunkami. „Stereo“ znázorňuje stereochémiu na atóme uhlíka, na ktorom sú naviazané substituenty R1 a R2. EC50 pre polo-maximálne vylučovanie rastového hormónu v pokuse s hypofyzámymi bunkami potkana normalizované pre L-692,429 je 60 nM.
Tabuľka «-μ
Zlúčenina R' Ra X Stereo ECs (nM)
2 3-indolylmetyl- ch2 D, L 50
3 3-indolylmetyl- NHC(O)C(CH3)jNHí CHj L 10/100
4 3-indolylmetyl- NHC/OXXCHjIíNHz ch2 D 14
5 3-indolylmetyl- NHC/OjCHjCtCHjjr nh2 ch2 D 76
6 3-indolylmetyl- NHQOjCH^CH^NHCH£H(-OH)CH3 ch2 D 26
7 3-indolylmetyl- NHQOjaWHjihNHCHjCHL-OHlCHr OH CHj D 16
8 benzyloxymetyl- NHQOXýCILhNH, ch2 D 17
9 3-indolylmetyl- NHQOXXCHjENHi c=o D U
10 3-indolylmetyl- NHQOXXCHjJíNH: CH-OH D 062
11 3-indolylmetyl- NHQOKXCHjENHj O II ncch3 D 42
12 3-indolylmetyl- NHQOjCÍCHj^NHj NSOjCHj D 13
13 benzyloxymetyl(L-163, 191; MK.-0677) NHQO)C(CH3)2NH2 NSOjCHs D 13
14 benzyloxymetyl- NHC(O)C(CHjÍNH2 NSQCHj L 500
Účinná, orálne aktívna látka L-163,191 podporujúca vylučovanie rastového hormónu, uvoľňuje rastový hormón z hypofyzámych buniek v kultúre s EC50 = 1,3 ± 0,09 nM. L-163,191 zvyšuje hladinu rastového hormónu pri psoch už pri nízkych orálnych dávkach ako 0,125 mg/kg, a ukázal sa byť špecifickým vzhľadom na vylučovanie rastového hormónu bez podstatného ovplyvnenia plazmových hladín aldosterónu, luteinizačného hormónu, tyroxínu a prolaktínu po orálnom podaní v dávke 1 mg/kg. Bol pozorovaný len mierny vzostup kortizolu. Na základe týchto vlastností bol L-163,191 vybraný na klinické skúšky.
L-163,191 stimuloval vylučovanie rastového hormónu v pokuse s hypofyzámymi bunkami potkanov s výsledkom EC50 = 1,3 ± 0,09 nM. Jeho vlastná aktivita je teda podstatne vyššia ako pri benzolaktáme L-692,429 (EC5o = 59,6 ± + 7,3 nM) a rastový hormón uvoľňujúceho peptidu 6 (EC5o = 10,3 ± 1,9 nM) a priblížil sa aktivite hormónu sti mulujúceho uvoľňovanie rastového hormónu v tomto pokuse (ECS0 = 0,47 ± 0,09 nM).
Zlúčenina 2 je s EC3o = 50 nM značne účinná ako zmes štyroch diastereomérov, ale má slabú aktivitu vzhľadom na vylučovanie rastového hormónu pri psoch pri orálnom podaní. Na zvýšenie účinku a na zlepšenie vlastností in vivo, boli uskutočnené modifikácie zlúčeniny 2 syntézou viacerých analógov, aby bola optimalizovaná každá štruktúrna zložka zlúčeniny 2. V uvedenej tabuľke je uvedený účinok niektorých týchto analógov.
Pokusy s hypofyzámymi bunkovými kultúrami
V typickom pokuse boli hypofyzáme žľazy aseptický získané zo samcov potkanov Wistar (150-200 g) a kultúry hypofyzámych buniek boli pripravené podľa Cheng et al. Na bunky sa aplikovali rôzne látky podporujúce vylučovanie rastového hormónu a bola sledovaná sekrečná aktivita. Intraceluláme hladiny cAMP boli tiež merané podľa Cheng et al.
Analýza kalcia v somatotropoch potkanov
Po troch dňoch kultivácie boli hypofyzáme bunky potkana dispergované trypsínom (0,25 mg/ml). Bunky boli nanesené na sklíčko potiahnuté poly(L-lyzínom) a somatotropy boli identifikované reverzným hemolytickým plakovým testom. Bunky na sklíčku boli potom napustené 1 μΜ fura-2/AM {l-[2-(5-karboxyoxazol-2-yl)-6-aminobenzofurán-5-oxy]-2-(2'-amino-5'-metylfenoxy)etán-A,,jV,A’7ť'Pentaacetoxymetylester kyseliny tetraoctovej) a bola meraná vnútorná voľná koncentrácia Ca2+ v každom somatotrope prostredníctvom fluorescenčnej techniky.
Štúdie s potkaními somatotropmi demonštrujú zvýšenie hladín intracelulámeho voľného kalcia prostredníctvom L-163,191 aktiváciou Ca2+ kanálov L-typu.
Štúdie intravenóznej a orálnej účinnosti pri psoch
Pri intravenóznej štúdii bola látka L-163,191 podaná dvom alebo štyrom psom pri vedomí v dávkach 0,01, 0,025, 0,05 a 0,1 mg/kg. Vek psov bol 1,5- až 2,5- roka, váha 8 až 16 kg, a v pokuse boli použité aj samce aj samice. Psy boli katetrizované cez vena cephalica a látka bola infúzne podávaná počas 5 minútovej periódy s obsahom fyziologického roztoku 2 ml per kg telesnej hmotnosti. Psom sa odobrala krv z vena jugularis po - 5,0 (pred začiatkom infúzie), 5, 15, 25, 35 a 45 minútach. Z krvi odobratej v každej vzorke boli izolované séra a boli testované na rastový hormón prostredníctvom RIA.
Pri orálnej štúdií boli podané dávky 8 psom (4 samce a 4 samice) náhodným vyváženým crossover princípom. Látka bola podávaná v 7-dňových intervaloch počas 4 týždňov. Podanie sa realizovalo prostredníctvom žalúdočnej trubičky, objem vody bol 5 ml per kg telesnej hmotnosti. Psom bola odobraná krv z vena jugularis - 5, 0,15, 25, 35, 45, 65, 90 a 120 minút po podaní. Z krvi odobratej v každej vzorke boli izolované séra a boli testované na rastový hormón. Pri obidvoch štúdiách hladovali psy 15 hodín pred a počas pokusov.
Najlepšia z testovaných látok podporujúcich sekréciu, L-163,191, zvýšila hladiny rastového hormónu pri intravenóznom podaní psom pri nízkej dávke 0,025 mg/kg, pri ktorej je vrchol odpovede rastového hormónu a trvanie aktivity porovnateľné s L-692,429 pri dávke 0,1 mg/kg. Signifikantné zvýšenia rastového hormónu boli pozorované pri orálnych dávkach 0,125 mg/kg pri 8 z 10 psov. Porovnaním plazmových koncentrácií L-163,191 po orálnom a intrave
SK 282166 Β6 nóznom podaní psom bola zistená orálna biologická dostupnosť > 60 %.
8-hodinové hormonálne profily pri psoch
Pokus prebiehal so šiestimi samcami psov (vek 1,5-2,0 roka) s hmotnosťou 9,5-12,5 kg. Psy hladovali 15 hodín pred a počas pokusov. Trom psom bola podaná orálna dávka 1 mg/kg látky L-163.191 atrom psom bolo podané placebo (voda). Liečivo bolo podané s objemom vody 5 ml per kg telesnej hmotnosti prostredníctvom žalúdočnej trubičky. Psom bola odobraná krv z vena jugularis - 10, 0, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360 a 480 minút po podaní. Z krvi odobratej v každej vzorke boli izolované séra a boli uskladnené pri -20 °C na determináciu rastového hormónu, kortizolu, aldosterónu, luteinizačného hormónu, prolaktínu tyroxínu a inzulínu podobnému rastovému faktoru L
Pri dávke 1,0 mg/kg L-163,191 bol zaznamenaný značný vzostup hladiny rastového hormónu v priebehu 8 hodín, zatiaľ čo hladiny aldosterónu, luteinizačného hormónu, prolaktínu a tyroxínu sa signifikantne nezmenili.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spiropiperidínové deriváty všeobecných vzorcov (I) a (Π)
    R1-Č-Ň-C—a—N, θ
    c=o I (D «3b
    C=O (Π), e3b kde
    R1 znamená alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylalkyl s 0 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 0 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, kde K znamená O, S/O)™ N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O alebo -CR2=CR2- alebo OC-, pričom R2 a alkylové skupiny môžu byť ďalej substituované 1 až 9 atómami halogénu, S(O)mR2a, 1 až 3 OR2a alebo C(O)OR2a a arylové skupiny môžu byť ďalej substituované fenylovým zvyškom, fenoxyskupinou, halogénfenylovým zvyškom, 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR2, metyléndioxyskupinami alebo S(O),nR2, 1 až 2 skupinami CF3, OCFj, nitroskupinami, N(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)S(O)2-arylovou skupinou alebo N(R2)SO2R2,
    R2 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka a v prípade, že sa na jednom atóme nachádzajú dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu byť prípadne spojené za vzniku cyklického kruhu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne obsahujúceho kyslík, síru alebo NR2a.
    R2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, OR2, kyanoskupinu, OCF3, metyléndioxyskupinu, nitroskupinu, S(O)mR, CF3 alebo C(O)OR2 a v prípade, že R3a a R3b sú navzájom v polohe orto, môžu byť spojené za vzniku alifatického alebo aromatického kruhu s 5 až 8 atómami uhlíka, prípadne obsahujúceho jeden alebo dva heteroatómy zo skupiny kyslík, síra alebo dusík,
    R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom substituenty môžu byť 1 až 5 atómov halogénu, 1 až 3 hydroxyskupiny, 1 až 3 alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, fenoxyskupina, 2-furyl, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R4 a R5 spoločne tvoria skupinu -(CH2)rLa(CH2)s-, kde La znamená skupinu C(R2)2, O, S(O)m alebo N(R2), r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R2 má uvedený význam,
    R6 znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka,
    A znamená
    -(CHj)x-C-(CH2)yI
    R7® alebo
    R7
    I
    -z-(ch2)x-c-(ch2)yI
    R’· kde x a y znamenajú nezávisle 0 až 3,
    Z znamená skupinu N-R2 alebo O,
    R7 a R7a nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, OR2, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, na ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR2, 1 až 3 atómy fluóru, S(O)mR2, C(O)OR2, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, N(R2)(R2) alebo C(O)N(R2)(R2), alebo môžu byť R7 a R7a spojené nezávisle s jednou alebo oboma skupinami R4 a R5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupín R7 alebo R7a, pričom tieto mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka,
    B, D, E a F nezávisle znamenajú C(R8)(R10), O, C=O, S(O)m alebo NR9, pričom jedna alebo dve skupiny vo význame B, D, E alebo F môžu chýbať za vzniku 5, 6 alebo Ί-členného kruhu za predpokladu, že B, D, E a F môžu znamenať skupinu C(R8)(R °) alebo C=O len v prípade, že jeden zo zvyšných symbolov B, D, E a F znamená O, S(O)m alebo NR9, pričom B a D alebo D a E môžu spoločne tvoriť skupinu N=CR10- alebo CRIO=N, alebo môže B a D alebo D a E spoločne tvoriť skupinu CR8=CR10 za predpokladu, že jeden zo zvyšných symbolov B a E alebo F súčasne znamenajú O, S(O)m alebo NR9,
    R8 a R0 nezávisle znamenajú atóm vodíka, R2, OR2, (CH2)q-aryl, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)q-aryl alebo (CH2)q(lH-tetrazol-5-yl) a aryl môže byť substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, 1 až 3 skupinami OR2 alebo 1 až 2 skupinami C(O)OR2,
    SK 282166 Β6
    R’ znamená R2, (CH2)q-aryl, C(O)R2, C(O)(CH2)q-aryl, SO2R2, SO2(CH2)q-aryl, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q-aryl, C(O)OR2, lH-tetrazol-5-yl, SO3H, SO2NH& N, SO2N(R2)aryl, SO2N(R2)(R2) a skupina (CH2)q môže byť substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka a R2 a arylová skupina môžu byť prípadne ďalej substituované 1 až 3 skupinami OR2a, O(CH2)q-aryl, 1 až 2 skupinami C(O)OR2a, 1 až 2 skupinami C(O)O(CH2)q-aryl, 1 až 2 skupinami C(O)N(R2a)(R2a), 1 až 2 skupinami C(O)N(R2a)(CH2)q-aiyl, 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1,2,4-triazolyl, lH-tetrazolyl-5-yl, C(O)NHSO2R2a, S(O)mR2a, C(O)NHSO2-(CH2)q-aryl, SO2NHC=N, SO2NHC(O)R2a, SO2NHC(O)(CH2)q-aryl, N(R2)C(O)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)q-aryl, N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)(R2a),
    N(R2a)C(O)(CH2)q-aryl, OC(O)N(R2a)(R2a), OC(O)N(R2’)(CH2)q-aryl, skupina SO2(CH2)qCONH-(CH2)wNHC(O)R1', kde w znamená číslo 2 až 6 a R znamená biotin, aryl alebo aryl substituovaný 1 alebo 2 skupinami OR2, 1 až 2 atómami halogénu, azidoskupinami alebo nitroskupinami, m znamená celé číslo 0,1 alebo 2, n znamená celé číslo 1 alebo 2, q môže prípadne znamenať 0,1,2,3 alebo 4 a
    G, H, I a J sú atómy uhlíka, dusíka, síry alebo kyslíka, pričom aspoň jeden z týchto symbolov znamená heteroatóm a jeden zo symbolov G, H, I alebo J môže chýbať za vzniku heterocyklických aromatických kruhov s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ako aj farmaceutický prijateľné soli s jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
  2. 2. Spiropiperidínové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca (III)
    H H »4 r1_C-N-C~A—N. 5 ľ o c=o >
    R3b (III), kde
    R1 znamená alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v časti-K-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkyl s 0 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 0 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kde K znamená O, SjO)™ -CR2=CR2-, -CsC- alebo N(R2)C(O), kde R2 a alkylové skupiny môžu byť ďalej substituované 1 až 7 atómami halogénu, S(O)ra-alkyl, 1 až 4 atómami uhlíka, OR2’ alebo C(O)OR2’ a arylové skupiny môžu byť ďalej substituované
    1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až
    2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR2, CF3, OCF3, metyléndioxyskupinami, S(O)mR2, C(O)OR2, SO2N(R2)(R2) alebo N(R2)SO2R2,
    R2 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka a v prípade, že sa na jednom atóme nachádzajú dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu byť prípadne spojené za vzniku cyklického kruhu so 4 až 6 atómami uhlíka, prípadne obsahujúceho 1 alebo 2 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra alebo skupina NR2a.
    R2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, OR2, metyléndioxyskupinu, nitroskupinu, S(O)m-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CF3 alebo C(O)OR2,
    R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom substituenty môžu byť 1 až 5 atómov halogénu, 1 až 2 hydroxyskupiny, 1 až 2 alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 2 alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo S(O)m-alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    A znamená
    R7
    I
    -<CH2)X-C-(CH2)YI
    R7a alebo
    I
    -Z-(CHj)x-C-(CHj)YI R7a kde x a y nezávisle znamenajú 0,1 alebo 2,
    R7 a R7a nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, na ktorom sa substituenty volia zo skupiny 1 až 3 atómy fluóru alebo imidazolyl, fenyl, indolyl, S(O)m-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(O)OR2 alebo môžu byť R7 a R7“ nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupín R7 alebo R7’, pričom tento mostík obsahuje 1 až 3 atómov uhlíka,
    B, D a F nezávisle znamenajú C(R8)(R10), O, C=O, S(O)m alebo NR9, pričom jeden zo symbolov B, D alebo F môže chýbať za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu za predpokladu, že jeden zo symbolov B, D a F znamená skupinu C(R8)(R10) alebo C=O len v tom prípade, že jeden zo zvyšných symbolov B, D a F znamená súčasne O, S(O)m alebo NR9,
    R8 a R10 nezávisle znamenajú atóm vodíka, R2, OR2, (CH2)q-aryl, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)q-aryl alebo (CH2)q(lH-tetrazol-5-yl), pričom aryl môže byť substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až 3 skupinami OR2 alebo 1 až 2 skupinami C(O)OR2,
    R9 znamená R2, (CH2)q-aryl, C(O)R2, CfOXCH^-aryl, SO2R2, SO2(CH2)q-aryl, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q-aryl, lH-tetrazol-5-yl, SO2NHC=N, SO2N(R2)-aryl, SO2N(R2)(R2) a skupina (CH2)q môže byť substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 2 atómami uhlíka a skupina R2 môžu byť prípadne ďalej substituovaná 1 až 2 skupinami OR2’, O(CH2)q-aryl, C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2’, lH-tetrazol-5-yl, C(O)NHSO2R2’, C(O)NHSO2(CH2)q-aryl, N(R2a)C(O)N(R2a)(R2’) alebo N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)q-aryl, aryl môže byť prípadne ďalej substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny OR2,1 až 2 atómami halogénu, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CÍOJOR28 alebo lH-tetrazol-5-yl, ďalej skupinu SO2(CH2)qNH(CH2)w-NHC(O)RH, kde w znamená číslo 2 až 6 a R11 môže byť zvyšok biotínu, aryl alebo aryl, substituovaný jednou alebo dvoma skupinami OR2, 1 až 2 atómami halogénu, azidoskupinami alebo nitroskupinami, m znamená celé číslo 0,1 alebo 2, q môže prípadne znamenať 0,1,2 alebo 3 a arylovou skupinou je fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, indolyl, tiazolyl alebo pyrimidinyl, ako aj farmaceutický prijateľné soli s jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
  3. 3. Spiropiperidínové deriváty podľa nároku 2, všeobecného vzorca (III), v ktorých chýba symbol F.
  4. 4. Spiropiperidínové deriváty podľa nároku 3, všeobecného vzorca (IV)
    R1 znamená alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v časti-K-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, arylalkyl s 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlika v cykloalkylovej a s 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti-K-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, kde K znamená O alebo S(O)m a arylové skupiny môžu byť ďalej substituované 1 až 2 substituentmi zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, atómami halogénu, OR2, C(O)OR2, CF3 alebo S(O)mR2,
    R2 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a v prípade, že sa na jednom atóme nachádzajú dve alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, môžu byť prípadne spojené za vzniku 5až 6-Členného kruhu, prípadne obsahujúceho ako heteroatómy kyslík alebo skupinu NR2“,
    R2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(O)OR2, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, S(O)ra-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo CF3,
    R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, v ktorom substituenty môžu byť 1 až 2 hydroxyskupiny alebo S(O)m-alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, A znamená skupinu časťou skupín R7 alebo R7a, za vzniku 5- alebo 6-členných kruhov, obsahujúcich koncový atóm dusíka,
    B a D nezávisle znamenajú C(R8)(R10), O, C=O, S(O)m alebo NR9, pričom jeden zo symbolov B a D môže znamenať skupinu C(RS)(R10) alebo C=O len v tom prípade, že druhý z týchto symbolov znamená O, S(O)m alebo NR9,
    R8 a R10 nezávisle znamenajú atóm vodíka, R2 alebo (CH2)q-aryl, pričom aryl môže byť substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinami OR2 alebo C(O)OR2,
    R9 znamená C(O)R2, C(O)(CH2)q-aryl, SO2R2, SO2(CH2)q-aryl, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q-aryl a skupina (CH2)q môže byť substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 2 atómami uhlíka a skupina R2 môžu byť prípadne ďalej substituovaná 1 až 2 skupinami OR2a, O(CH2)q-aryl, C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), SOJť23, 1H-tetrazol-5-yl, C(O)NHSO2R2a alebo N(R2a)C(O)N(R2a)(R2“), pričom aryl môže byť prípadne ďalej substituovaný jedným až dvoma substituentmi zo skupiny OR2, atóm halogénu, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, C(O)OR2a, 1H-tetrazol-5-yl alebo S(O)mR2a, ďalej môže R9 znamenať skupinu SO2(CH2)qNH(CH2)w-NHC(O)R, kde w znamená číslo 2 až 6 a R11 môže byť zvyšok biotínu, aryl alebo aryl, substituovaný jednou alebo dvoma skupinami OR2, atómami halogénu, azidoskupinami alebo nitroskupinami, m znamená celé číslo 0, 1 alebo 2, q môže prípadne znamenať 0,1, 2 alebo 3 a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, indolyl alebo tetrazolyl, ako aj farmaceutický prijateľné soli s jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
  5. 5. Spiropiperidínové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca (V) kde R1 znamená niektorú zo skupín θ- CH2CH,; θ-ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2,θ-ΟΗ2οεΗ8.
    CH2CH2CHz:
    -<CH2)x-CI R7a,
    R3a znamená atóm vodíka alebo fluóru,
    D znamená O, S, S(O)m, N(R2), NSO2(R2), NCO2(CH2)t-aryl, NC(O)(R2), NSO2(CH2)qOH, NSO2(CH2)„COOR2, NSO2(CH2)qC(O)N(R2)(R2), NSO2(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)WOH, kde x znamená 0 alebo 1,
    R7 a R,a nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo môžu byť R7 a R7a nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou
    N-NH
    N-SOjtCHjJq—j N=N aryl je pyridyl alebo fenyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu,
    R2 vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, m znamená číslo 1 alebo 2, t znamená 0,1 alebo 2, q znamená 1, 2 alebo 3, w znamená číslo 2 až 6, ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
  6. 6. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 zo skupiny
    N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsul fonyl spiro-[3 H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-( 1 H-indol-3-yljety 1]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[l (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylkarbonylspiro-[3H-indol-3,4,-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(lH-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[l (R)-[( 1,2-dihydro-1 -benzénsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin] -1 '-yl)karbonyl]-2-( 1 H-indol-3 -yljetyl] -2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[l(R)-[(3,4-dihydro-spiro-[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(lH-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[l(R)-[(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrospiro-[izochinolín-4,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-( 1 H-indol-3-yl)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[l (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamidmesylát,
    N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4,-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(2',6'-difluórfenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonyl-5-fluórspiro-[3H-indol-3,4'-piperídin]-1 '-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl] -2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[l (S)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-l'-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyltio)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-l'-yl)karbonyl]-3-fenylpropyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[l(R)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-3-cyklohexylpropyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[l(R)-[(l,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4,-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-4-fenylbutyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidinJ-1 '-yl)karbonyl]-2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[ 1 (R)-[(l ,2-dihydro-1 -metylsulfonyl-5-fluórspiro-[3H
    -indol-3,4'-piperidin]-ľ-yl)karbonyl]-2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -(2-etoxykarbonyl)metylsulfonylspiro-[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-yl)karbonyl]-2-( 1H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[ 1 (R)-[(l ,2-dihydro-1,1 -dioxospiro-[3H-benzotiofén-3,4'-piperidin]-1 ’-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxyl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
  7. 7. Spiropiperidínový derivát všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1 kde R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, A, B, D, E, F a n majú význam, uvedený vo vzorci (I).
  8. 8. Spôsob výroby spiropiperidínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (4) alebo (4a) .2 R6 i 1
    R1_j~N-H
    CO
    I
    R3»
    14) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo vzorci (I), so zlúčeninou všeobecného vzorca
    R4 /
    HOOC-A-N alebo \
    R4 /
    HOOC-A-N \
    L kde
    R4 a R5 majú význam, uvedený vo vzorci (I) a L znamená ochrannú skupinu, ktorá je neskoršie odstránená, potom sa prípadne získaný produkt prevedie na soľ.
  9. 9. Spôsob výroby spiropiperidínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (2) alebo (2a) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo vzorci (I), so zlúčeninou všeobecného vzorca (12) alebo (12a)
    SK 282166 Β6
    R2?6? *4I Rl—f-N-C-A-N- Rs OR gl—[-N-C-A-N-L COOHCOOH (12)(12a) > kde L znamená ochrannú skupinu, ktorá sa v ďalšom kroku odstráni a ostatné symboly majú význam, uvedený vo vzorci (I), potom sa získaný produkt pripadne prevedie na svoju soľ.
  10. 10. Spiropiperidínový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na použitie na zvýšenie koncentrácie endogénneho rastového hormónu u človeka alebo pri iných živočíchoch.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok na zvýšenie endogénnej produkcie alebo na uvoľnenie rastového hormónu u človeka alebo pri iných živočíchoch, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo spiropiperidínového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a inertný nosič.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok na zvýšenie endogénnej produkcie alebo na uvoľnenie rastového hormónu u človeka alebo pri iných živočíchoch, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje inertný nosič a účinné množstvo spiropiperidínového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v kombinácii s ďalšími látkami na zvýšenie sckrécic rastového hormónu, ako sú GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, faktor na uvoľnenie rastového hormónu GRF, niektorý z jeho analógov alebo IGF-1 alebo IGF-2.
  13. 13. Spiropiperidínový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v kombinácii s bifosfonátom na použitie na liečbu osteoporózy.
  14. 14. Derivát podľa nároku 13, kde bifosfonátom je alendronát.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok na liečbu osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inertný nosič, bifosfonát a spiropiperidínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, v y značujúci sa tým, že ako bifosfonát obsahuje alendronát.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[l(R)-[( 1,2-dihydro-l-metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]-ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetoxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[l(R)-[( 1,2-dihydro-1 -metylsulfonilspiro [3 H-indol-3,4'-piper idí n] - ľ-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid mesylát.
SK759-95A 1992-12-11 1993-11-15 Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK282166B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98932292A 1992-12-11 1992-12-11
US08/147,226 US5536716A (en) 1992-12-11 1993-11-03 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
PCT/US1993/011038 WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1993-11-15 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK75995A3 SK75995A3 (en) 1995-11-08
SK282166B6 true SK282166B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=26844709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK759-95A SK282166B6 (sk) 1992-12-11 1993-11-15 Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5652235A (sk)
EP (1) EP0615977B1 (sk)
JP (1) JP2509530B2 (sk)
CN (1) CN1034733C (sk)
AT (1) ATE220071T1 (sk)
AU (1) AU673552B2 (sk)
BG (1) BG61979B1 (sk)
CA (1) CA2110670C (sk)
CZ (1) CZ151495A3 (sk)
DE (1) DE69332075T2 (sk)
DK (1) DK0615977T3 (sk)
DZ (1) DZ1736A1 (sk)
ES (1) ES2177538T3 (sk)
FI (1) FI952863A0 (sk)
HR (1) HRP931486B1 (sk)
HU (2) HUT72076A (sk)
IL (1) IL107837A0 (sk)
MX (1) MX9307850A (sk)
NO (1) NO952295L (sk)
NZ (1) NZ258412A (sk)
PL (1) PL176993B1 (sk)
PT (1) PT615977E (sk)
RO (1) RO115804B1 (sk)
RU (1) RU2168512C2 (sk)
SI (1) SI9300646A (sk)
SK (1) SK282166B6 (sk)
WO (1) WO1994013696A1 (sk)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
PL314003A1 (en) * 1993-10-19 1996-08-05 Merck & Co Inc Combination of bisulphonates and substances enhancing secretion of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
JPH09505601A (ja) * 1993-11-24 1997-06-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インドリル基含有化合物類および成長ホルモン放出を促進するためのそれらの使用
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1995034311A1 (en) * 1994-06-13 1995-12-21 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
US5783582A (en) * 1994-07-20 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
GB9415996D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
AU5486396A (en) * 1995-04-19 1996-11-07 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of spiroindolines
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
JP3133073B2 (ja) * 1995-05-29 2001-02-05 ファイザー・インコーポレーテッド 成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類
CN1067687C (zh) * 1995-10-27 2001-06-27 麦克公司 生长激素促分泌素的多晶型物
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
HUP9902095A3 (en) * 1995-10-27 2001-05-28 Merck & Co Inc New process for the preparation of a growth hormone secretagogue
CA2240186A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Assays for growth hormone secretagogue receptors
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1997022367A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Merck & Co., Inc. Radiolabeled growth hormone secretagogue
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US6071926A (en) * 1996-05-22 2000-06-06 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
US5877182A (en) * 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
WO1998016527A1 (en) * 1996-10-15 1998-04-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxepine derivatives which promote release of growth hormone
US6046333A (en) * 1996-10-25 2000-04-04 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
AU4993497A (en) * 1996-10-25 1998-05-22 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
JP2000514838A (ja) * 1997-05-14 2000-11-07 藤沢薬品工業株式会社 成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
UA53716C2 (uk) * 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
ATE356139T1 (de) * 1997-06-25 2007-03-15 Pfizer Dipeptidderivate zur förderung der sekretion von wachstumshormon
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
IL140044A0 (en) * 1998-06-30 2002-02-10 Novo Nordisk As Compounds with growth hormone releasing properties
US6919315B1 (en) 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
JP2002520011A (ja) 1998-07-13 2002-07-09 メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド 成長ホルモン分泌促進物質関連受容体および核酸
WO2000009538A2 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
AU2686899A (en) * 1998-08-18 2000-03-14 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
KR100699404B1 (ko) * 1999-02-18 2007-03-23 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
JP2002523368A (ja) * 1999-02-19 2002-07-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6462053B1 (en) 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
US6803372B2 (en) 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
WO2001025228A1 (fr) * 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Derives d'amines
WO2001060796A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. PHENOXYALKYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS OPIOID δ RECEPTOR AGONISTS
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
DE60140285D1 (de) 2000-05-31 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts
MXPA03001771A (es) 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
US7186715B2 (en) 2001-01-08 2007-03-06 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
US7169777B2 (en) 2001-01-23 2007-01-30 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
AP1699A (en) * 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
WO2002094825A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
WO2003041641A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
CA2473036A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Paul Leslie Ornstein Melanocortin receptor agonists
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
DE60306636T2 (de) * 2002-04-09 2007-07-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Wachstumhormonsekretionsförderer
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
MXPA04011960A (es) 2002-06-05 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas de receptores de peptidos relacionados con el gen de calcitonina.
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
MXPA05009850A (es) * 2003-03-14 2005-12-06 Merck Sharp & Dohme Metodo para tratar el deterioro cognitivo leve y para prevenir o atrasar la enfermedad de alzheimer.
CN1297557C (zh) * 2003-04-10 2007-01-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺环类模板化合物的制备
GB0313772D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
CA2544602A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
GB0328906D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CN100345851C (zh) * 2004-01-02 2007-10-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法
US20050261332A1 (en) * 2004-04-02 2005-11-24 Distefano Peter Sulfonamides and uses thereof
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
EP1781311A4 (en) 2004-08-18 2010-02-17 Elixir Pharmaceuticals Inc WACHSTUMSHORMONSEKRETAGOGE
WO2006023852A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
KR20070086756A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
CA2634456A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ570497A (en) 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
CN101426499A (zh) * 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7696201B2 (en) 2006-08-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051715A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008056687A1 (fr) * 2006-11-09 2008-05-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Nouveau dérivé de spiropipéridine
ES2602789T3 (es) 2007-02-09 2017-02-22 Ocera Therapeutics, Inc. Productos intermedios conectores para la síntesis de moduladores macrocíclicos del receptor de la grelina
WO2008134828A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Katholieke Universiteit Leuven Tissue degeneration protection
JP2010540640A (ja) * 2007-10-03 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン作用性レセプターのモジュレーター
WO2010093578A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Glaxo Group Limited Indolinyl-, benzofuranyl-, and benzothienyl- amides as modulators of chemokine receptors
EP2275421A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
AU2011284801B2 (en) * 2010-07-28 2016-01-28 The University Of Queensland Modulators of protease activated receptors
US8546416B2 (en) * 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
US9873695B2 (en) * 2014-08-05 2018-01-23 Raqualia Pharma Inc. Serine derivatives as ghrelin receptor agonists
TW201607927A (zh) * 2014-08-28 2016-03-01 愛沃特股份有限公司 異喹啉類之製造方法
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
BR112020016256A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 AI Therapeutics, Inc. Terapia de combinação com apilimod e agentes gluta-matérgicos
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5536716A (en) * 1992-12-11 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
BG61979B1 (bg) 1998-11-30
CZ151495A3 (en) 1995-12-13
FI952863A (fi) 1995-06-09
SI9300646A (en) 1994-09-30
NO952295D0 (no) 1995-06-09
MX9307850A (es) 1994-06-30
RO115804B1 (ro) 2000-06-30
HU211301A9 (en) 1995-11-28
CA2110670C (en) 2001-04-17
DE69332075T2 (de) 2003-01-16
BG99710A (bg) 1996-01-31
AU5232093A (en) 1994-06-23
DZ1736A1 (fr) 2002-02-17
IL107837A0 (en) 1994-04-12
WO1994013696A1 (en) 1994-06-23
AU673552B2 (en) 1996-11-14
EP0615977A1 (en) 1994-09-21
JPH06263737A (ja) 1994-09-20
JP2509530B2 (ja) 1996-06-19
SK75995A3 (en) 1995-11-08
RU2168512C2 (ru) 2001-06-10
CN1034733C (zh) 1997-04-30
PT615977E (pt) 2002-10-31
PL309331A1 (en) 1995-10-02
ES2177538T3 (es) 2002-12-16
ATE220071T1 (de) 2002-07-15
PL176993B1 (pl) 1999-08-31
DK0615977T3 (da) 2002-07-22
NZ258412A (en) 1997-01-29
HUT72076A (en) 1996-03-28
CA2110670A1 (en) 1994-06-12
US5652235A (en) 1997-07-29
CN1092071A (zh) 1994-09-14
EP0615977B1 (en) 2002-07-03
HRP931486A2 (hr) 1995-02-28
NO952295L (no) 1995-08-10
HRP931486B1 (en) 2003-08-31
FI952863A0 (fi) 1995-06-09
DE69332075D1 (de) 2002-08-08
HU9501683D0 (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282166B6 (sk) Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5536716A (en) Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
US5492916A (en) Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5783582A (en) Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
US5777112A (en) Piperazine compounds promote release of growth hormone
US5767118A (en) 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US5804578A (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1997034604A1 (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
WO1996032943A1 (en) 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1998010653A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US5880125A (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
JP2509147B2 (ja) 成長ホルモンの放出を亢進させるスピロピペリジン及び同族体
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
WO1997036873A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
GB2298647A (en) Bridged piperidines promoting release of growth hormone
US5656606A (en) Camphor compounds promote release of growth hormone
WO1998025897A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
AU6343200A (en) Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
SK51398A3 (en) Polymorphic forms of n-[1(r)-[(1,2-dihydro-1- -methanesulfonylspiro[3h-indole-3,4&#39;-piperidin]-1&#39;-yl)carbonyl]- -2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methyl-propanamide- -methanesulfonate, the preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use